抗 PD-1 抗 體 之 癌 症 治 療 基 礎 及 臨 床 應 用 2013 台 日 科 技 高 峰 論 壇 轉 譯 醫 學 與 生 技 產 業 發 展 2013 年 9 月 23 日 静 岡 縣 公 立 大 學 法 人 理 事 長 京 都 大 學 大 學 院 醫 學 研 究 科 客 座 教 授 本 庶 佑
主 題 PD-1 分 子 的 基 礎 PD-1 與 癌 症 的 基 礎 發 現 從 小 白 鼠 到 人 類, 臨 床 應 用 與 展 望
PD-1 分 子 的 基 礎
免 疫 反 應 控 制 的 原 則 1. 免 疫 反 應 的 第 一 步 是 辨 識 抗 原 ( 點 火 ) 2. 若 無 正 向 的 共 同 刺 激 ( 油 門 ), 則 無 法 充 分 活 化 3. 若 無 負 向 的 共 同 刺 激 ( 煞 車 ), 則 會 失 控 4. 處 於 免 疫 耐 受 狀 態 ( 煞 車 過 度 ) 時, 無 論 如 何 踩 油 門, 皆 不 會 產 生 任 何 反 應
副 訊 息 主 宰 T 細 胞 的 命 運 主 訊 息 ( 抗 原 特 異 性 ) 黏 著 分 子 T 細 胞 抗 原 提 示 細 胞 所 有 的 細 胞 癌 細 胞 等 副 訊 息 ( 與 抗 原 非 特 異 性 決 定 命 運 相 關 ) CD28: 增 生 活 化 CTLA-4: 抑 制 ICOS: 分 化 PD-1: 抑 制 ( 煞 車 )
PD-1/PD-1 配 體 路 徑 主 要 組 織 適 合 複 合 體 樹 狀 細 胞 PD-1 配 體 (PD-L1, PD-L2). 在 樹 狀 細 胞 心 臓 肺 胎 盤 癌 細 胞 中 呈 高 度 表 現.PD-L1 在 京 都 大 學 與 GI 的 共 同 研 究 中 發 現 (2000).PD-L2 在 京 都 大 學 與 GI 哈 佛 大 學 的 研 究 中 發 現 (2001) 主 訊 息 副 訊 息 PD-1 (Programmed cell death -1). 在 京 都 大 學 進 行 鑑 定 (1992) T 細 胞 感 受 體 T 細 胞. 表 現 在 活 化 T 細 胞 B 細 胞 骨 髓 系 細 胞 中. 誘 發 周 邊 免 疫 耐 受 性
PD-1 為 具 備 自 體 免 疫 耐 受 性 的 分 子 C57BL/6 BALB/c 腎 炎 關 節 炎 WT PD-1 KO 擴 張 型 心 肌 症 NOD MRL 具 自 體 免 疫 體 質 的 小 鼠 PD-1 KO 自 體 免 疫 糖 尿 病 的 惡 化 心 肌 炎 PD-1 KO PD-1 基 因 剔 除 小 鼠 的 自 體 免 疫 疾 病 Nishimura et al. Immunity(1999 年 ) 等
PD-1 缺 損 小 鼠 對 病 毒 感 染 具 抵 抗 力 WT LacZ 重 組 腺 病 毒 感 染 模 式 PD-1KO WT PD-1KO Day 7 Day 30 Lac Z 染 色 HE 染 色 Iwai et al. J. Exp. Med. (2003 年 )
PD-1 為 製 造 抗 體 時 不 可 或 缺 的 一 環 Maruya et al. 引 用 自 Gut Microbes 2013 PD-1 在 CD4 陽 性 T 細 胞 的 功 能 中 亦 扮 演 重 要 的 角 色
利 用 PD-1 抑 制 免 疫 反 應 的 分 子 機 制 共 受 體 抗 原 受 體 α N N β PD-1 N γ/ε s-s s-s δ/ε N N s-s s-s s-s s-s s-s s-s s-s Activation signal ζ ζ P P 激 酶 P SHP-2( 去 磷 酸 酶 ) P ZAP70 P P P negative signal ITSM Okazaki et al. PNAS(2001 年 )
利 用 PD-1 抑 制 IL-2 生 成, 引 發 免 疫 耐 受 性 PD-1-WT 抗 原 特 異 性 刺 激 IL-2 PD-1-KO IL-2 MHC T 細 胞 受 體 PD-1ligands PD-1 IL-2 自 體 耐 受 性 自 體 免 疫 Chikuma et al. J. Immunol (2009)
PD-1 與 CTLA-4 路 徑 的 差 異 PD-1 CTLA-4 表 現 活 化 T 細 胞 ( 殺 手 細 胞 輔 助 細 胞 ) FoxP3+T 細 胞 的 部 份 活 化 B 細 胞 活 化 T 細 胞 FoxP3+ 部 份 T 細 胞 缺 損 小 鼠 的 表 現 型 局 部 自 體 免 疫 根 據 Genetic background 重 症 度 將 有 所 差 異 發 病 慢 劇 烈 全 身 性 自 體 免 疫 5 週 後 病 例 全 數 死 亡 顯 示 PD-1 阻 斷 的 副 作 用 較 CTLA-4 少
基 礎 研 究 的 演 進 新 分 子 PD-1 的 鑑 定 Ishida et al. EMBO Journal(1992 年 ) Shinohara et al. Genomics(1994 年 ) 利 用 PD-1 的 免 疫 耐 受 控 制 機 制 Nishimura et al. Immunity(1999 年 ) 等 Okazaki et al. PNAS(2001 年 ) Chikuma et al. J. Immunol (2009 年 ) 利 用 PD-1 控 制 殺 手 細 胞 與 輔 助 細 胞 Iwaie et al. (2003 年 ) Okazaki et al. (2003 年 ) 人 類 小 鼠 PD-1 的 DNA 蛋 白 質 對 PD-1 的 抗 體 各 種 與 PD-1 結 合 的 藥 物 相 關 基 本 專 利
癌 症 免 疫 中 PD-1 所 扮 演 的 角 色
利 用 抗 PD-1 抗 體 的 癌 症 治 療 原 理 活 化 訊 息 殺 手 T 細 胞 癌 細 胞 攻 撃 一 般 的 癌 症 免 疫 反 應 癌 細 胞 抑 制 訊 息 PD-1 PD1 配 體 產 生 免 疫 耐 受 性 即 使 已 誘 發 免 疫 反 應, 但 隨 著 時 間 經 過, 仍 會 產 生 免 疫 耐 受 性 利 用 PD-1 阻 斷, 避 免 產 生 免 疫 耐 受 性 癌 細 胞 攻 撃 利 用 PD-1 阻 斷, 有 效 產 生 癌 症 免 疫
PD-1 與 PD-1 配 體 的 結 合 阻 斷 可 抑 制 小 鼠 的 骨 髓 瘤 攻 撃 投 予 PD-L1 阻 斷 抗 體 Iwai et al. PNAS(2002 年 )
PD-1 的 阻 斷 抗 體 可 抑 制 黑 色 素 瘤 的 轉 移 Iwai et al. Int. Immunol. (2005 年 )
PD-1 的 阻 斷 可 增 強 既 有 的 免 疫 療 法 MC38 腸 癌 皮 下 移 植 投 予 IFNα 投 予 IFNα 與 PD-1 阻 斷 抗 體 Terawaki et al. J. Immunol. (2011)
PD-1 阻 斷 產 生 的 抗 癌 作 用 相 關 臨 床 應 用 ~ 從 小 鼠 到 人 類 ~
癌 症 患 者 生 存 率 與 PD-1 配 體 表 現 之 間 的 逆 相 關 PD-L1 low (n=21) 生 存 率 PD-L1 high (n=49) P=0.0164 術 後 年 數 Hamanishi et al. PNAS(2006 年 )
人 類 卵 巢 癌 中 PD-1 配 體 的 表 現 High expression Low expression 高 度 表 現 中 度 表 現 低 度 表 現 Clear cell carcinoma 胎 盤 ( 控 制 ) Serous adenocarcinoma ( 200) Hamanishi et al. PNAS, 2006
在 許 多 癌 症 中,PD-1 配 體 的 表 現, 與 預 後 之 間 呈 逆 相 關 腎 臓 癌 PD-L1 high, 預 後 不 良 Thompson et al. PNAS, 2004 食 道 癌 PD-L1 high, 預 後 不 良 Ohigashi et al. Clin Cancer Res, 2005 胃 癌 PD-L1 high, 預 後 不 良 Wu et al. Acta Histochem., 2006 尿 路 上 皮 癌 PD-L1 high, 預 後 不 良 Nakanishi et al. Cancer Immunol. Immonother., 2007 胰 臓 癌 PD-L1 high, 預 後 不 良 Nomi et al. Clin. Cancer Res., 2007 黑 色 素 瘤 PD-L1 high, 預 後 不 良 Hino et al. Cancer, 2010
臨 床 應 用 的 出 發 點 透 過 PD-1 阻 斷 免 疫 抑 制 作 用, 活 化 免 疫 反 應, 治 療 腫 瘤 或 感 染 症 的 用 途 專 利 (2002 年 7 月 3 日 ) 建 議 企 業 利 用 人 類 化 抗 PD-1 抗 體 開 發 癌 症 治 療 藥 物
日 本 國 內 外 的 企 業 臨 床 試 驗 狀 況 美 國 企 業 2006 年 ~ 至 今 phase I, II, III 復 發 及 難 治 性 固 體 型 腫 瘤 患 者 ( 非 小 細 胞 型 肺 癌 大 腸 癌 黑 色 素 瘤 腎 癌 前 列 腺 癌 ) 共 同 研 究 日 本 國 內 企 業 2009 年 ~ 至 今 日 本 國 內 第 1 期 試 驗 (phase I,II,III) 復 發 及 難 治 性 固 體 型 腫 瘤 患 者 (2011/9/11 BMS press release)
完 全 人 類 抗 PD-1 抗 體 使 用 人 類 免 疫 球 蛋 白 基 因 表 現 小 鼠 ( 基 因 轉 殖 鼠 ) 製 作 ( 專 利 小 野 Medarex 共 同 申 請 2005 年 5 月 9 日 ) 抗 體 類 型 :IgG4S228P 藉 由 改 變 為 變 異 型 IgG4(S228P), 使 抗 體 穩 定, 減 弱 ADCC 活 性 KD = 2.6 nmol/l 一 般 抗 體 的 結 構 ( 示 意 圖 ) IND(Investigation New Drug) 申 請 獲 美 國 FDA 認 可 (2006 年 8 月 1 日 )
美 國 phase Ia 試 驗 腎 細 胞 癌 黑 色 素 瘤 非 小 細 胞 型 肺 癌 大 腸 癌 39 個 病 例 投 予 抗 PD-1 抗 體 0.3, 1, 3 10 mg/kg 點 滴 (6 例 )(6 例 )(6 例 )(21 例 ) 安 全 性 : 無 法 否 定 2 者 因 果 關 係 的 重 度 不 良 反 應 ( 同 一 患 者 出 現 大 腸 炎 與 貧 血 ) 有 效 性 : 反 應 率 7.7% (CR 1 + PR 2 / total 39 ) 藥 物 動 態. 試 驗 藥 物 的 半 衰 期 為 12-20 天. 試 驗 藥 物 在 血 液 T 細 胞 中 佔 70% 的 期 間 為 2 個 月 (Brahmer et al, JCO, 2010)
美 國 phase Ib 試 驗 有 效 性 : 整 體 反 應 率 28.8 % CR1 + PR 20 / total 73 投 予 量 (n) CR PR SD PD NE RR (%) 腎 癌 黑 色 素 瘤 1 mg/kg (2) 1 1-10mg/kg (14) - 4 8 2-1 mg/kg (16) - 5 5 3 3 3 mg/kg (14) - 5 4 5-10 mg/kg (16) - 5 1 7 3 5/16 (31.3) 15/46 (32.6) 非 小 細 胞 型 肺 癌 3 mg/kg (1) - 1 - - - 1/11 (9.1) 10 mg/kg (10) - 5 5 合 計 (73) 1 20 26 34 6 21/73 (28.8) 此 外, 關 於 前 列 腺 癌 (n=12) 大 腸 癌 (n=6), 無 CR,PR 病 例 腎 細 胞 癌 和 黑 色 素 瘤 的 反 應 率 皆 高 達 30% 以 上 (ASCO 2010)
(ASCO 2010)
Topalian et al. NEJM 2012 より
資 料 摘 要 針 對 296 名 患 者 實 施 在 非 小 細 胞 型 肺 癌 黑 色 素 瘤 或 腎 細 胞 癌 中 出 現 CR or PR Cumulative response rates ( 採 所 有 容 量 ): 18% (14 of 76 patients) among 非 小 細 胞 型 肺 癌, 28% (26 of 94 patients) among 黑 色 素 瘤, 27% (9 of 33 patients) among 腎 細 胞 癌 14% 出 現 Grade 3 or 4 的 治 療 相 關 副 作 用 ( 包 含 因 免 疫 相 關 肺 病 變 死 亡 的 病 例 (3 名 )) Topalian et al. 引 用 自 NEJM 2012
PD-1 阻 斷 劑 的 效 果 持 久 Responses were durable; 20 of 31 responses lasted 1 year or more in patients with 1 year or more of follow-up. From Topalian et al. 引 用 自 NEJM 2012
併 用 其 他 免 疫 療 法 ( 抗 CTLA-4 抗 體 ) PD-1 抗 體 CTLA-4 抗 體 第 一 期 試 驗 Wolchok et al. 引 用 自 NEJM Jun 2, 2013
nivolumab and ipilimumab 的 併 用 效 果 針 對 53 名 受 試 對 象, 同 時 投 予 nivolumab and ipilimumab 針 對 33 名 受 試 對 象, 依 序 投 予 nivolumab and ipilimumab 同 時 投 予 的 ORR (CR&PR) :40%. Evidence of clinical activity (conventional, unconfirmed, or immune-related response or stable disease for 24 weeks:65% 同 時 投 予 時, 與 Grade 3 or 4 治 療 相 關 的 副 作 用 為 53%, 但 在 質 量 上, 與 過 去 報 告 的 單 獨 投 予 並 無 落 差, 為 可 逆 症 狀 依 序 投 予 時,ORR (CR&PR) :40% 及 18% 出 現 與 grade 3 or 4 治 療 相 關 的 副 作 用 Wolchok et al. 引 用 自 NEJM Jun 2, 2013
nivolumab and ipilimumab 的 併 用 效 果 ( 黑 色 素 瘤 ) 可 容 許 的 副 作 用 等 級 最 大 容 量 (nivolumab: 1 mg/kg, ipilimumab 3 mg/kg) 中 的 ORR (CR&PR) :53% ( 所 有 病 例 中, 有 80% 以 上 的 癌 病 變 消 失 ) 治 療 前 治 療 後 Wolchok et al. 引 用 自 NEJM Jun 2, 2013
開 發 治 療 新 癌 症 的 可 行 性 ~ 復 發 卵 巢 癌 的 醫 師 主 導 臨 床 試 驗 ~
卵 巢 癌 半 數 以 上 的 卵 巢 癌 屬 於 晚 期 癌 症 (stage III IV 期 ) 晚 期 卵 巢 癌 復 發 率 約 高 達 80%, 皆 已 產 生 化 學 抗 藥 性, 預 後 不 良 5 年 生 存 率 約 30% 10 年 生 存 率 約 10% 考 量 藥 敏 性 的 化 療 法 第 1 選 擇 藥 為 白 金 製 劑 與 紫 杉 烷 製 劑 的 併 用 療 法 第 2 選 擇 藥 為 單 劑 或 併 用 拓 璞 異 構 酶 抑 制 劑 烷 化 劑 抗 癌 抗 生 素 等 第 3 選 擇 藥 以 後 無 有 效 的 治 療 方 法 需 建 立 新 的 治 療 策 略 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 抗 癌 劑 治 療
在 京 都 大 學 展 開 的 醫 師 主 導 臨 床 試 驗 2011 年 ~ 與 京 都 大 學 婦 產 科 學 教 室 的 共 同 研 究
癌 症 治 療 契 機 的 PD-1 開 發 史 1992 年 發 現 PD-1 分 子 1999 年 闡 明 免 疫 抑 制 受 體 的 功 能 2002 年 發 現 可 作 為 癌 症 治 療 契 機 2003 年 用 途 專 利 申 請 核 可 2006 年 申 請 人 類 抗 體 專 利 2006 年 企 業 的 臨 床 試 驗 2011 年 在 京 都 大 學 展 開 醫 師 主 導 第 II 期 臨 床 試 驗 2012 年 FDA 指 定 為 Fast Track ( 肺 腎 黑 色 素 瘤 ) 2013 年 1 月 ( 美 國 ) 6 月 ( 日 本 ) 指 定 為 孤 兒 藥 ( 罕 見 疾 病 藥 :Orphan Drug) Stage III, IV 黑 色 素 瘤
PD-1 抗 體 治 療 有 效 性 方 面 已 釐 清 的 事 項 1. 癌 症 患 者 處 於 免 疫 耐 受 狀 態 ( 猛 採 煞 車 ) 2. 因 此 只 要 阻 斷 免 疫 耐 受 性, 自 然 的 免 疫 監 視 機 制 即 會 發 揮 作 用, 可 有 效 治 療 所 有 癌 症 3. 免 疫 監 視 機 制 將 有 效 發 揮 功 能
PD-1 抗 體 治 療 的 好 處 1. 副 作 用 少 2. 對 各 種 癌 症 皆 有 效 3. 可 與 其 他 抗 癌 治 療 併 用, 擴 大 及 增 強 有 效 性
何 謂 生 命 科 學 的 創 新? 偶 然 發 現 PD-1 至 今 20 多 年, 已 開 發 出 抗 癌 藥 基 礎 研 究 的 重 要 性
總 結 結 合 PD-1 分 子 與 PD-1 配 體 可 將 T 細 胞 免 疫 控 制 為 負 向 利 用 抗 體 藥 阻 斷 此 結 合, 可 解 除 免 疫 的 煞 車 狀 態, 有 效 活 化 腫 瘤 免 疫 功 能 針 對 免 疫 性 患 者, 今 後 將 陸 續 展 開 與 其 他 抗 癌 治 療 併 用 的 臨 床 試 驗
謝 辭 本 庶 研 究 室 京 都 大 學 醫 學 部 京 都 大 學 醫 學 部 附 屬 醫 院 ( 含 過 去 曾 於 此 工 作 者 ) 婦 產 科 ( 探 索 醫 療 中 心 ) 石 田 靖 雅 縣 保 年 篠 原 隆 司 西 村 泰 行 岡 崎 拓 岩 井 佳 子 寺 脇 正 剛 竹 馬 俊 介 加 藤 悠 吉 田 拓 江 芳 王 鍵 Sidonia Fagarasan 小 西 万 代 濵 西 郁 生 昌 紀 潤 三 京 都 大 學 醫 學 部 免 疫 學 教 室 湊 石 田 田 中 長 博 昌 義 義 正 清 水 川 上 横 出 章 浩 司 正 之