TITLE OF PRESENTATION 如何利用 Reaxys 和 RMC 辅助全新药物分子设计和专利评估吴鹏 p.wu.1@elsevier.com m +86 150 2127 0371
TITLE OF PRESENTATION 2 提纲 Reaxys 中药化数据 + 天然产物模块介绍 RMC 中的药化数据 天然产物模块 +embase 数据库数据补充检索 Reaxys 数据库辅助新药设计案例 Case 1 Me better 药物的辅助设计 Case 2 天然产物的改性应用 Case 3 通过已知的活性片段辅助药物设计 小结
TITLE OF PRESENTATION 3 药物 Discovery 的过程 疾病, 适应症, 副作用跟踪 确认靶点 DMPK, 代谢稳定性 (P450), 细胞渗透性 (caco-2), 药理学, 毒理学等 化合物结构计算,SAR 构效分析等 (pre)clinical 化合物初步筛选, 生物初筛活性数据 (IC50, EC50 等 ) 动物模型, 动物毒理等, 生物利用率, 越早成功, 成本越少
TITLE OF PRESENTATION Elsevier 生命科学解决方案产品线 Characterize & understand disease Design effective approach & validate lead Cull leads more quickly for safety & efficacy Improve clinical trial design by better selecting patient cohorts Manage risk & compliance & improve patient care Target ID & Validation Lead ID & Validation PRE- CLINICAL CLINICAL POST- MARKET Text Mining & Data Integration 4
TITLE OF PRESENTATION 5 Discovery 中常见的科学性问题 是否能利用这些片段进行全新化合物设计,SAR 分析 影响活性的片段 DMPK 的研究 不同靶点之间的选择性问题 DMPK,P450, caco-2, 药理, 毒理研究的方法 化合物生物活性数据 化合物对于不同靶点, 是否可以, 双抑制, 选择性抑制, 公开报道的化合物在靶点上的生物活性数据 今天探讨的问题 : 如何利用 RMC 解决这些科学性问题, 并用 Reaxys 解决可专利性问题
TITLE OF PRESENTATION 6 药物成药性需要关注数据 弹幕来袭, 有 10000+ 信息即将出现 ic50 target EC50 clint herg Cmxa gi% LogP F% Tmxa Caco2 BBB BRPP
查看具体的生物数据 TITLE OF PRESENTATION 7
TITLE OF PRESENTATION 8 文献中的生物活性数据形式 文献通过图表的形式表达一些列结构构在 EGFR,erbB2 以及不同的 5 种细胞系上的 IC50 构效关系 专利中表达实施例化合物, 与多个靶点的 IC50 构效关系
TITLE OF PRESENTATION 9 Reaxys 中的生物活性数据呈现形式 可转换成 结构式 且可导出 smile 式
TITLE OF PRESENTATION 10 RMC 的检索方式 Quick Search Quick Search 中可以使用的方式 : 1. 靶点, 或者基因名称, 5-ht1a 2. 靶点活性, PIP4K2C Activity 3. 靶点抑制性, Inhibitors of CXCR4 4. 物质在靶点上的抑制性, PIP4K2C by imatinib 5. 靶点作用机制, Agonist of GLP-1 6. 物质作用效果, Atenolol Pharmacological effect 7. 物质药物代谢动力学研究, Pharmacokinetic of lmatinib 8. 结构
TITLE OF PRESENTATION 11 RMC 检索方式 Query Builder Fields Query Builder 模块下,Fields 中 MedChem 进行字段组合检索
TITLE OF PRESENTATION 12 MedChem 中的检索模块 一共 31 种检索模块, 可以自由组合
TITLE OF PRESENTATION 13 RMC 检索方式 Query Builder Forms Query Builder 模块下,Forms 中 RMC 预设模块的检索
TITLE OF PRESENTATION 14 RMC Forms 预设模块检索 RMC Forms 预设了一些常见的检索策略, 只需要选择对应模块, 并添加相应条件, 即可进行检索
TITLE OF PRESENTATION 15 提纲 Reaxys 中药化数据 + 天然产物模块介绍 RMC 中的药化数据 天然产物模块 +embase 数据库数据补充检索 Reaxys 数据库辅助新药设计案例 Case 1 Me better 药物的辅助设计 Case 2 天然产物的改性应用 Case 3 通过已知的活性片段辅助药物设计 小结
Reaxys 数据库中天然产物检索 +embase 数据库对文献的补充 TITLE OF PRESENTATION
TITLE OF PRESENTATION 17 天然产物检索模块的应用 1. 检索某类植物报道过的天然提取物, Artemisia annua Linn, Camptotheca acuminata 等 2. 嵌套检索天然产物, 含有 30 个碳的抗菌天然提取物
天然产物模块, 检索有天然提取标记的化合物 TITLE OF PRESENTATION 18 为了便于大家应用检索, 可以用通配符检索方法, 检索部分词汇即可
TITLE OF PRESENTATION 19 天然提取物嵌套检索 Query biulder 中的自定义检索可以很方便尽型, 概念 检索, 可以任意组合
TITLE OF PRESENTATION 20 Embase 数据库的数据补充 药理学 & 毒理学 12% 临床医学 11% 遗传学, 生化 & 分子生物学 10% 神经病 & 行为医学 8% 微生物 & 传染病学 7% 心脏病 & 血液学 6% 精神病 & 精神卫生学 6% 肿瘤学 5% Healthcare Policy & Management 4% 过敏 & 免疫学 4% 儿科学 4% 内分泌 & 代谢学 3% 产科 & 妇科学 3% 生物医学工程 & 医疗器械 3% 麻醉 & 重症监护学 3% 肠胃病学 2% 呼吸道医学 2% 肾脏 & 泌尿学 2% 皮肤病学 2% 其他学科 28% Including public health, basic biomedical MEDLINE 包含公共卫生 基础生物医学以及 Medline 包含的学科领域
TITLE OF PRESENTATION 21 Embase 数据库对于相关关键词信息的补充 简单输入关键词, 就可以检索到, 该关键词在医学, 药学, 甚至是 ASCO 等重要肿瘤学会议上的最新报道, 能够得到很多有用的补充信息
TITLE OF PRESENTATION 22 结果集快速的分类和筛选 embase 数据库的筛选器, 可以快速的把 关键词 相关的, 药学信息, 和疾病信息分类出来
TITLE OF PRESENTATION 23 提纲 Reaxys 中药化数据 + 天然产物模块介绍 RMC 中的药化数据 天然产物模块 +embase 数据库数据补充检索 Reaxys 数据库辅助新药设计案例 Case 1 Me better 药物的辅助设计 Case 2 天然产物的改性应用 Case 3 通过已知的活性片段辅助药物设计 小结
CASE 1 Me Better 药物的开发 TITLE OF PRESENTATION
TITLE OF PRESENTATION 25 Me Better 药物往往和原研药物有一个相同或相似的母核 获得同母核化合物在同靶点上全部的数据 寻找潜在的对活性有影响的片段, 设计新化合物 初步的专利评估 如何利用 SAR 构效关系优化实验设计 清除率 Clint Cmax, Tmax, Caco2, herg, P450 生物利用度 %F
TITLE OF PRESENTATION 26 利用 Query Builder 构建检索 结构 靶点 参数 Tips: 在 Query Builder 下, 添加结构, 同时添加 MedChem 中的字段进行检索,Target, Parameter
TITLE OF PRESENTATION 27 添加的过程 结构 Tips: 1. 用亚结构检索获得所有母核相同的化合物 2. Additional Ring Closures 保护环系 3. 去除所有的盐 4. 允许有互变
TITLE OF PRESENTATION 28 添加的过程 靶点 输入 EGFR 并回车, 一键转化所有 EGFR 靶点
TITLE OF PRESENTATION 29 添加的过程 参数 直接输入 IC50 即可 选择检索物质
TITLE OF PRESENTATION 30 Reaxys 中的结果 包含这个母核, 且在 EGFR 上有 IC50 数据的化合物
TITLE OF PRESENTATION 31 Heat Map 的设置 利用任意两个选项生成可视化热图, 寻找靶点, 物质, 效用, 细胞系, 参数之间的关系
TITLE OF PRESENTATION 32 Heat Map Substance and Target Tips: 直接给出不同化合物在靶点上的生物活性数据,RMC 将文献中报道的数据全部进行标准化处理, 用 PX 数据并配以颜色呈现在面前
参考数据筛选的过程 TITLE OF PRESENTATION 33
TITLE OF PRESENTATION 34 种属,PX 值进行筛选后的结果 可以利用排序功能, 对结果进行排序
TITLE OF PRESENTATION 35 继续利用靶点筛选后的结果 文献中的以 Mol 为单位的数值全部转换成 PX
局部的截屏 TITLE OF PRESENTATION 36
一些高活性的化合物 TITLE OF PRESENTATION 37
TITLE OF PRESENTATION 38 基于这些高活性的片段, 设计的新化合物 一般都会有上百个化合物
TITLE OF PRESENTATION 39 利用 Reaxys 中的 Markush 检索判断这些新化合物的可专利性 Tips: 盐, 混合物去掉,Related Markush 勾选, 亚结构勾选
利用分子量筛选, 筛出 Markush 结构 TITLE OF PRESENTATION 40
TITLE OF PRESENTATION 41 其中的一个 Markush 结构 Reaxys 中的 Markush 标记出该结构在专利 Claim 中的位置
TITLE OF PRESENTATION 42 专利中 Claim 的 Markush 结构 Reaxys 不单单是摘结构, 更多的对结构的解读
TITLE OF PRESENTATION 43 专利原文中对该结构的描述 专利原文用文字进行结构的描述
TITLE OF PRESENTATION 44 Reaxys 将结构翻译成图表 图表形式的解读更容易帮助理解结构保护的范围
TITLE OF PRESENTATION 45 假设 这里的化合物没有专利方面的问题 Compound 1 R1 R2 R3 Compound 2 优化的问题 : 1. 都合成? 2. 所有活性都测? 3. 能否用 RMC 评估侧链的影响情况, 从而决定化合物合成的顺序, 省钱, 省人工, 优化实验进程 Compound 3 Compound 4 Compound 5
TITLE OF PRESENTATION 46 Me Better 药物的评估侧链方式 Tips: 1. 通过阳性化合物开放 1 个位点, 判断这个侧链上的修饰对成药的影响 2. As Draw 检索, 3. 去除盐, 混合物, 保留互变异构体
TITLE OF PRESENTATION 47 直接检索物质后的结果 利用 Parameters 筛选数据类型, 帮助评估侧链, 这里选择 清除率
含有清除率数据的结构 TITLE OF PRESENTATION 48
TITLE OF PRESENTATION 49 因为清除率不是以 M 为单位, 所以没有 PX 虽然没有 PX, 但是依然可以进行排序
TITLE OF PRESENTATION 50 按照清除率从大到小进行排序 从而筛选出一些在清除率上可能存在负面影响的片段
TITLE OF PRESENTATION 51 和阳性化合物比较的结果 案例值得思考的地方 : 1. 从清除率上看, 这一系列侧链的对母核分子在 清除率 数据上贡献并不好, 2. 作为参考, 如果是同母核的化合物, 是否可以将这类侧链化合物的合成和检测退后, 合理安排资源 3. 作为参考, 如果是其他母核, 是否在 IC50 结果好的情况下, 优先测试 clint, 以避免成本浪费
Case 2 天然产物的改性应用 TITLE OF PRESENTATION
TITLE OF PRESENTATION 53 紫衫提取物的药学优化信息检索 获得报道过的红豆杉属 (Taxus) 类植物的药学相关信息 检索紫衫醇或多西他赛衍生物及各种剂型药学相关信息 如何利用 SAR 构效关系优化实验设计 清除率 Clint Cmax, Tmax, Caco2, herg, P450 生物利用度 %F
TITLE OF PRESENTATION 54 紫衫提取物的相关药学信息检索 检索红豆杉属提取物相关信息, 可以直接输入相关关键词 taxus*
TITLE OF PRESENTATION 55 检索结果 可以通过, 多种多样的筛选器, 对结果进行进一步筛选, 如 结构筛选器 -by structure ; 靶点筛选器 -target 等
TITLE OF PRESENTATION 56 SAR 构效关系应用 - 靶点筛选 Reaxys 的靶点筛选器, 快速的告诉大家 红豆杉属 众多的提取物, 已经做过了什么样的靶向研究
TITLE OF PRESENTATION 57 筛选结果 通过筛选, 很快就能找到, 红豆属提取物中报道过的各种 靶点 的构效关系, 既可以浏览, 单个靶点化合物的具体数据 也可以整个导出构效关系图, 便于应用 数据导出 通过数据库的换算, 既能直观的看到 活性数量级 也可以看到 具体数值 也能够导出数据
TITLE OF PRESENTATION 58 分析 紫衫醇 -taxol 成药性数据 名字快速导入结构 以 taxol 为为母核进行检索, 检索出所有的光学异构体, 衍生物, 盐型, 剂型等, 进行该化合物的成药性数据的综合分析
TITLE OF PRESENTATION 59 Parameter 筛选器的应用 非蓝色部分为修改结构 打开 测量数据 一次组间需要的数据构效关系图 联合用药的信息也会列出
数据选择 TITLE OF PRESENTATION 60
TITLE OF PRESENTATION 61 构建 SAR 构效关系 阳性化合物 taxol 的检测过的数据为基础 我们可以看到 锁定特定测量数据, 分析各结构改变以后, 对 特点数据组 起到到了什么改变 从而辅导, 我们自己的分子设计
CASE 3 通过已知的一些活性片段进行结构设计 TITLE OF PRESENTATION
TITLE OF PRESENTATION 63 包含以下片段的化合物检索 结构中需要有 已经报道的化合物都在哪些靶点上有比较好的活性 这些结构都有什么样的核
TITLE OF PRESENTATION 64 Reaxys 中的检索 Tips: 把 Markush 勾选上, 一次性获得将对应的 Markush 结构也获得
TITLE OF PRESENTATION 65 Reaxys 中的检索结果 Limit to 看 Markush 结构 Exclude 获得结构
TITLE OF PRESENTATION 66 其中的 Markush 结构 可以看到一些可能将这些片段链接在一起的骨架结构
TITLE OF PRESENTATION 67 Exclude 没有分子量的结果 只知道片段, 找连接方法, 核结构, 可以从靶点和 PX 找到主要的方向
TITLE OF PRESENTATION 68 Reaxys 中的筛选 唾液酸酶, 神经胺酶
Reaxys 中的结果 TITLE OF PRESENTATION 69
TITLE OF PRESENTATION 70 Reaxys 中的结构分析 不同的分类规则可以帮助对批量结构进行归纳处理 Richter 分类 杂环化合物 6 元含有 1 个 N 原子的杂环
TITLE OF PRESENTATION 71 Reaxys 中的结构分析 Function Group Classification 官能团分类 官能团中有 C=C 脂肪族结构 烯醇醚结构
TITLE OF PRESENTATION 72 Reaxys 中的结构分析 Ring Classification 环分类 环己烯及衍生物 苯环及衍生物
这些结构的 SAR 热图 TITLE OF PRESENTATION 73
TITLE OF PRESENTATION 74 提纲 Reaxys 中药化数据 + 天然产物模块介绍 RMC 中的药化数据 天然产物模块 +embase 数据库数据补充检索 Reaxys 数据库辅助新药设计案例 Case 1 Me better 药物的辅助设计 Case 2 天然产物的改性应用 Case 3 通过已知的活性片段辅助药物设计 小结
TITLE OF PRESENTATION 75 小结 1. Reaxys 数据其本身有 16000 本左右的刊物,RMC 模块又添加了 5000 药化方面的刊物 同时数据库含有 IPC 分类 C07( 化学 ),A61K( 药学 ) 等专精于医药研究的专利数据 帮助药物化学家快速的搜集, 分析药学数据, 辅助新药的研发 2. 构建在 Reaxys 检索逻辑下的各种 SAR 构效关系和 SPR 性效关系的分析可以, 保证药物化学家极大的提高收集, 分析信息的效率, 快速完成新药设计的大部分准备和验证工作
TITLE OF PRESENTATION 吴鹏 Customer Consultant Research Solutions- Life Sciences p.wu.1@elsevier.com m +86 150 2127 0371