2 1 图 1. 宫颈癌的估计发病人数和发病率染等很明显, 缺少对癌前病变的筛查和治疗也会增加由感染发展为癌症的风险北美洲欧洲中南美洲非洲亚洲世界范围内 HPV 感染状况乳头瘤病毒是组织特异性 DNA 病毒, 易于传播和流行 HPV 是最常见的性传播感染, 据信全球约有 6.3 亿

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缔秩赵
7 years ago
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1 刊内目录宫颈癌和 HPV 抗 HPV 疫苗 HPV 预防接种策略筛查和治疗成本 - 效益和资金支持沟通和培训对于相关政策和规划的启示 27 卷第 2 期中文版出版日期 2010年 8 月中文译本由福特基金会北京办事处资助宫颈癌预防进展 : 预防接种和筛查的最新证据每年有超过 2 7 万的女性死于宫颈癌, 其中 80% 以上发生在欠发达国家 1,2 这种疾病导致的死亡不仅造成了巨大的个人痛苦, 也是卫生保健上性别不公平的严峻警示母亲祖母和其他可以照顾孩子提供收入在社区工作的重要家庭成员, 一旦死亡也将造成严重的经济窘迫在撒哈拉以南非洲地区拉丁美洲和加勒比海地区以及南亚和东南亚的宫颈癌的发病率和死亡率最高 ( 图 1) 3,4 即使在发病率大幅下降的工业化国家, 部分地区因卫生保健服务不充分或存在妨碍宫颈癌筛查和早期治疗的因素, 死亡率仍然很高 5 不管怎样, 我们现在已经有了适合低资源地区的有效的低成本筛查手段, 我们也有了可以有效预防癌前病变的疫苗, 具体如下 6,7 : 安全有效地预防 16 型和 18 型人乳头瘤病毒 (HPV) 的疫苗, 这两型病毒造成了大约 70% 的宫颈癌患者迄今在非洲亚洲和拉丁美洲的 HPV 疫苗应用展示项目以及在拉丁美洲公共卫生项目的经验, 都是令人鼓舞的研究者和项目负责人看到来自决策者和社会的强大支持与兴趣采用肉眼观察技术的宫颈筛查新方法至少与巴氏检查一样敏感, 在低资源地区更容易持久开展, 尤其是与冷冻治疗联合使用时 HPV DNA 筛查的新技术高度敏感较巴氏涂片更加敏感并且更适合发展中国家, 更有潜力拯救很多生命综合性预防策略包括免疫接种 ( 如果负担得起 ) 和筛查 ( 初始筛查或扩展筛查及治疗 ) 两方面将拯救大多数生命这样的策略得到了世界卫生组织泛美卫生组织宫颈癌预防联盟 PATH 以及其他机构的支持宫颈癌和 HPV 在上世纪 80 年代初,zur Hausen 教授及同事们发现了某些人类乳头瘤病毒和宫颈癌之间的关系, 到现在 HPV 已被认为是几乎所有宫颈癌的病因 8 经由性传播的 HPV 感染是发生宫颈癌的必要条件, 而其他因素则增加了癌症进展的风险 1,9,10 这些协同因素包括初次性生活年龄早妊娠次数多性伴侣多吸烟长期使用激素类避孕药以及合并 HIV 感 1

2 2 1 图 1. 宫颈癌的估计发病人数和发病率染等很明显, 缺少对癌前病变的筛查和治疗也会增加由感染发展为癌症的风险北美洲欧洲中南美洲非洲亚洲世界范围内 HPV 感染状况乳头瘤病毒是组织特异性 DNA 病毒, 易于传播和流行 HPV 是最常见的性传播感染, 据信全球约有 6.3 亿人感染 HPV 11,12 在美国, 大约 40% 的年轻女性在初次性生活后 3 年内感染 HPV, 而全球范围内 50%- 80% 性活跃女性在其一生中至少感染过一次 HPV 13,14 幸运的是, 绝大部分 HPV 感染是暂时性的, 在自然免疫反应下将被清除,6 至 18 个月后不再被检出然而如果感染持续存在将产生癌前病变, 而且随着时间的推移, 癌前病变细胞可变成癌细胞如果在暴露于感染前接种 HPV 疫苗, 可以预防疫苗所针对的 HPV 类型的感染, 因此推荐在青少年女性初次性生活前接种 HPV 致癌类型人类乳头瘤病毒家族庞大, 已知类型超过 100 种有些种类可以感染生殖道, 其中部分种类具有高致癌性 ( 致癌型 ), 而其他类型可造成非癌性病变致癌型 HPV 导致多种肛门生殖道癌和其他部位的癌症 ( 如口腔癌等 ) 非致癌型 HPV 导致生殖道疣宫颈细胞学异常反复呼吸道多发性乳头瘤或其他最终被清除的隐匿感染和 18 型 HPV 是致癌型, 与 70% 的宫颈癌有关 18,19 至少还有另外 11 种类型的 HPV 可以致癌, 但不大常见, 其中 4 5 和 3 1 型 HPV 各造成 4% 的宫颈癌致癌型 H P V 感染宫颈表面细胞, 是宫颈癌发生的开始如上所述, 绝大部分感染很快就被自动清除了, 但是一小部分感染了致癌型 HPV 的女性会发展为持续感染, 导致癌前改变或癌前病变 19,20 短期感染和持续感染都不会有什么症状, 因此女性应该定期筛查以明确是否有持续感染或者已经发生病变有些病变会自动消退, 但有些可以发展为浸润癌 ( 图 2) 21 从感染发展为癌前病变甚至癌症的过程十分缓慢 16,18,22, 因此宫颈癌大多见于中年女性因为病程较长, 所以有很好的机会在疾病早期 (HPV 感染或癌前病变 ) 得到识别并治疗如果病变得到早期治疗, 治疗成功率很高, 基本上不会发展为癌症宫颈癌的预防妇女可以通过一级预防和二级预防降低发生宫颈癌的风险一级预防意味着避免致癌型 H P V 的初次感染, 可以通过在开始性生活前接种 HPV 疫苗防止那两型导致大多数宫颈癌的 HPV 感染而得以实现如果感染已经存在, 那么二级预防对癌前病变的筛查和治疗可以阻止发展成宫颈癌节欲或相互忠诚的一夫一妻制也可预防 H P V 感染, 但是对很多女性而言这并不是现实的选择抗 HPV 疫苗 2006 年, 美国食品和药物管理局 ( F D A ) 批准了首个对抗 H P V 感染的疫苗来自默克公司的 Gardasil 此后 Gardasil 和葛兰素史克的 Cervarix (2007 年首次在澳大利亚和欧盟得到批准 ) 在全世界 100 多个国家注册这两种疫苗都由不含病毒 DNA 的病毒样外鞘和名为佐剂的能激动免疫系统的化合物构成疫苗不会造成 HPV 感染 Gardasil 23 和 Cervarix 24 都可以预防最常见的两种致癌型 HPV 16 型和 18 型 Gardasil 还可预防 6 型与 11 型, 这两型 HPV 病毒造成了 90% 的生殖道疣这两种疫苗都需要在 6 个月内完成三次肌肉注射, 每针

3 0.5ml, 但具体的时间安排略有差别疫苗的有效性 HPV 疫苗预防感染和病变这两种 HPV 疫苗的临床试验均以宫颈病变 ( 通常是高度病变, 如宫颈内上皮瘤变 2 级或更高 CIN2+) 作为主要的研究终点也就是说, 比较免疫接种组和对照组发生癌前病变的病例数, 以明确 HPV 疫苗对于那些能进展到宫颈癌的病变的预防效果 25,26 癌症发展的过程可能需要几十年, 临床研究要等待那么长的时间等宫颈癌病例出现并不可行, 更重要的是, 对已发现癌前病变的患者还任其癌症发生有悖于伦理道德 27 世界卫生组织和其他科研机构均认同将 CIN2+ 作为研究终点来评价疫苗效力是合乎逻辑符合伦理原则的, 而对于 CIN2+ 的预防也强烈地提示对于最终癌症发生的预防要看到疫苗对于实际宫颈癌病例的预防效果还需要时日既往没有感染 16 或 18 型 HPV 病毒的女性中, 疫苗预防由这两种病毒感染引起的癌前病变效果非常好超过 92% 的接种者避免了癌前病变的出现 25,26,28 ( 需要注意的是, 这一效果针对的是由这两种病毒所致的那 70%, 而非全部的宫颈癌 ) 因此, 对于青少年女性在她们因性生活而暴露于病毒之前进行预防接种十分重要疫苗保护时限已发表的临床试验结果显示,HPV 疫苗预防感染和高度病变的保护时间至少在 5 年 (Gardasil 29 ) 到 6 年以上 (Cervarix 30 ) 一项关于 Gardasil 图 2. 宫颈癌发生机制 HPV 感染正常宫颈摘自 :Wright TC Jr., Schiffman M 21 中 16 型成分的初步试验结果显示, 其保护作用可达 8.5 年 31 这是基于大型临床试验随访资料到目前为止的保护时限报告结果令人鼓舞, 显示疫苗效力不会随着时间推移而减弱, 而且随着资料的积累, 可能证明疫苗会在更长时间内保持有效 29,32 确切的结果只有在临床试验的参加者接受更长期随访后才能得到芬兰的研究者正在对 22,000 例年轻女性进行至少 15 年的随访以期帮助回答这一问题 33 对于其他 HPV 类型的保护作用有限 Gardasil 和 Cervarix 似乎都可以对非疫苗靶向致癌型病毒提供一定的预防作用, 主要是针对与 16 型有关的 31 型病毒 ( 目前 HPV 疫苗的靶向病毒是 16 和 18 型 ) Cervarix 对 45 型病毒也有效 26,36 但是, 迄今报道的临床试验并非针对非免疫类型而设计, 对其他非靶向型 HPV 的预防作用达不到对 16 和 18 型的效果水平疫苗的联合接种暂时性感染清除轻度细胞学异常感染 HPV 的宫颈青少年同卫生保健系统打交道的机会通常不如其幼儿期频繁对于这一类人群, 如果 HPV 疫苗能和其它进展消退癌前病变持续感染侵润推荐的青少年预防接种或者健康干预同时进行, 则接种计划可能将达到更好的覆盖率至少有三项研究已经显示, 将 H P V 疫苗与其他疫苗联合使用是安全的在这些研究中, 研究者对于接种肝炎疫苗的人群 ( 两项研究 ) 或白喉 - 破伤风 - 百日咳的人群同时进行 HPV 疫苗接种, 两种情况下接种者对疫苗都耐受很好, 其中两项有抗体数据的研究也显示其免疫反应良好宫颈癌 HPV 疫苗的安全性包括疫苗在内的药物安全性通过两种方式加以评价 : 临床试验数据以及批准上市后针对公众使用的上市后监测报告来自大规模随机临床试验的数据通常比较可靠, 因为对严重副反应的报告可以进行调查和证实, 并有内置对照组做比较但是, 极端罕见的严重不良反应很难在成千上万的疫苗试剂使用之前被发现因此, 上市后的监测对于 HPV 疫苗在内的所有药物的安全性评估是非常重要的到年 8 月, 超过 5 千万支 Gardasil 在全世界得到应用 40 ( 到 2008 年 12 月美国的使用量超过 2 千 3 3

4 亡病例数几乎一样 47 来自上市后监测的安全性报告在疫苗批准应用后, 来自服务提供者和公众的可疑不良反应的报告可以提交给美国的疫苗不良事件报告系统 (Vaccine Adverse Event Reporting System,VAERS) 或英国的类似系统黄卡计划 (Yellow Card Scheme), 其他国家则提交给相应的管理机构报告的事件并不被认为是确定的疫苗不良事件, 仅仅是接种后相关问题 ( 即便是数周甚至数月之后 ) 的文档记录另 4 百万支 41 ), 严重不良反应的发生率非常低, 未见已证实的疫苗相关死亡病例 42 在澳大利亚, 到 2009 年 12 月,6 百万支 Gardasil 投入使用, 很少有不良反应且大部分症状很轻 43 从 2008 年 9 月到 2009 年 9 月, 在英国投入使用了 140 万支 Cervarix 44, 全世界大约使用了 9 百万支 45, 严重不良反应的发生率仍然很低, 没有疫苗相关的死亡发生来自临床试验的安全性数据在 Gardasil 23 和 Cervarix 24 的临床试验报道中, 最常见的不良反应是注射部位的不适使用 Gardasil 时, 大约 60% 的接种者有注射部位的疼痛肿胀瘙痒瘀血和发红, 但只接受佐剂 ( 一种铝盐混合物 ) 的对照组也有 50% 的比例存在这些症状其他常见的不良反应包括头痛发热恶心头晕呕吐和昏厥绝大部分不良反应持续时程很短 ( 从数小时到几天不等 ) 除了这些不良反应外, 疫苗和其他药物可能导致严重的不良事件 (serious adverse events,saes) SAEs 由监管机构定义为能导致死亡的事件, 它们威胁生命安全需要住院治疗或延长住院时间可导致严重残疾或出生缺陷有些 SAEs 被认为与 HPV 疫苗有关比如, 在将近 30,000 名 Gardasil 临床试验的参加者中,0.04% 的 SAEs 被研究者判定为与疫苗有关 23, 包括 3 例严重的头痛 3 例胃肠炎 1 例注射部位严重疼痛虽然 126 例 Gardasil 临床试验参加者报告有 SAEs, 但 129 例安慰剂使用者也报告了 SAEs 经过 5 年多的随访, 临床试验中没有 HPV 疫苗引起的死亡发生在临床试验期间及其后续随访中死亡的病例都很少, 而且在疫苗组和安慰剂组的数目相似, 说明接种后的死亡病例是偶然情况, 并非疫苗所致 44,46,47 Cervarix 的不良反应与 Gardasil 报告的情况类似在临床研究中, 注射部位的反应是最常见的不良反应, 其他常见反应还有头痛恶心呕吐以及肌肉痛至于 SAEs, 在大型的含有对照的试验中, 没有发现疫苗组和对照组存在明显的不平衡研究中疫苗组和对照组的死外, 这些事件是从未知范围的人群中报道的, 因此不可能得到其可靠发生率但这些报告很有价值, 因为它们能够揭示接种后疫苗事件的模式, 可以推动进一步的监测或其他作为关于 Gardasil 的 VAERS 报告中, 疫苗接种后最常见的不良事件与临床试验的发现类似所有 VAERS 报告中严重不良反应仅有 6 例而且均未证实为疫苗所致美国疾病控制和预防中心的调查者发表了一份 Gardasil 从 2006 年得到批准应用到 2008 年 12 月间相关数据的综述, 结论认为这种四价 HPV 疫苗是安全和有效的, 利益持续超过任何风险 41 英国黄卡计划收到的 Cervarix 最常见不良反应报告也与临床试验类似根据英国药物和保健品管理局的报告, 可疑不良反应的数量和性质与预期相符卫生部人用药物委员会回顾了截止到 2009 年 9 月的数据后表示,Cervarix 在英国大规模应用之后, 未发现任何新的或严重的风险, 疫苗使用的好处仍远远超过其风险 48

5 孕妇安全性两种疫苗的制造商和管理机构都不推荐对孕妇进行接种, 因为在这一人群中尚未开展随机对照试验以评价疫苗的安全性尽管在所有的临床试验中都要求避孕并且在每次注射疫苗前做尿妊娠试验, 还是有妇女在 3 针疫苗接种期间妊娠临床试验中凡发现妊娠的女性都不再接受后续的疫苗注射直到妊娠终止 Gardasil 疫苗在对四价疫苗 Gardasil 的五项临床试验的汇总分析中, 数据显示在超过 20,000 名妇女中, 疫苗组大约有 1,800 位妊娠, 安慰剂组妊娠的数目也差不多研究者报告, 两组在活产胎儿丢失和自然流产的比例上总体没有明显的差异 49 对注射后 30 天内妊娠的少量女性进行单独分析 (Separate analyses) 显示, 疫苗组先天畸形的数量多些, 但没有统计学差异, 且绝对数目很小研究者认为畸形可能与疫苗无关, 但是仍然建议在这一组中继续严密关注后续的结局 50 疫苗注射后 30 天内妊娠的女性其自然流产率在疫苗组和安慰剂组相同 49 除已发表的临床试验结果外, 还有一篇报告分析了采自于一项大众人群 Gardasil 预防接种两年登记数据的妊娠结局 51, 接种人群的自然流产率和重大出生缺陷发生率并不高于没有接种的一般人群 Cervarix 疫苗调查者还对接种后很快妊娠的重视人类福祉使两者的联系变得清晰 Cervarix 临床试验中为避免对孕妇进小部分女性做了大量的妊娠结局分行接种所采取的预防措施与 Gardasil 析其中一项分析显示, 疫苗组自很相似不过,13 项临床试验的合然流产率在数字上略高于对照组, 并结果显示, 在总计约 38,000 位参与虽然在统计上没有显著差异, 但研试验的女性中, 疫苗组大约有 3,600 究者很谨慎地不完全排除疫苗在妊位妊娠, 安慰剂组妊娠的数目类娠最初 9 0 天内有轻微影响的可能似性随着临床试验收集到更多的数对所有孕妇的总体分析显示, 据, 这个问题将得到进一步证明 H P V 疫苗组和对照组在具体的妊另外, 葛兰素史克公司也建立了一娠结局发生率上 ( 如正常分娩死个登记系统, 在临床试验之外的人产自然流产先天畸形等 ) 47 无任群中追踪那些在孕期因疏忽而接种何失衡情况 Cervarix 者的妊娠情况世界卫生组织关于 HPV 疫苗的立场文件世界卫生组织 (WHO) 为全球范围内疫苗的使用提供政策建议策略推荐和多种形式的指南 WHO 立场文件是其中的一种指南, 提供关于疫苗及其所针对疾病的背景信息, 同时还详述了 WHO 在诸如疫苗配送事宜恰当的目标人群以及在何种情形下推荐开展预防接种等主题上的政策立场根据 WHO 关于 HPV 疫苗的立场文件 : WHO 认同宫颈癌和其他 HPV 相关疾病是重要的全球性公共卫生问题, 并且在满足如下条件的情况下推荐在国家免疫规划中应包含常规 HPV 预防接种 : 预防宫颈癌和 ( 或 )HPV 相关疾病是需要优先考虑的一个公共健康问题 ; 疫苗的引入在程序上可行 ; 能够保证实质性的财政支持 ; 预防接种策略在拟开展的国家或地区具成本效益 HPV 疫苗对于未感染过其靶向 HPV 者最为有效, 因此, 主要的目标人群应根据初始性生活年龄的数据以及经由学校保健机构或社区场所等覆盖低龄青少年女孩的可行性来决定首要的目标人群可以是 9-13 岁或岁的女孩 27 除了在 HPV 疫苗的引入上提供政策建议和指南外,WHO 还为联合国机构购买疫苗提供一种叫做资格预审的服务 52, 检查不同来源疫苗在大体上的可接受性, 内容包括对生产商的总体生产方法和质量控制程序的验核以及实地考察和对不同批号疫苗进行检验在 WHO 的资格预审之后, 联合国机构通过与制造商进行大宗购买价格谈判以及争取比私人市场更多的折扣, 起到不可或缺的作用 Cervarix 和 Gardasil 都经 WHO 预审合格, 可供联合国相关机构购买以在发展中国家的国家免疫规划中开展预防接种 5

6 6 HPV 预防接种策略推荐的接种年龄很多国家采取 WHO 美国疾控中心以及英国医药和保健品管理局的推荐方案, 即在女性青少年首次性生活前 ( 大约是 9-13 岁, 不同国家有所变动 ) 接受预防接种法国则是对岁的女性预防接种, 德国是岁, 墨西哥 9-26 岁, 澳大利亚 9-45 岁尽管在更早年龄进行接种理论上没有风险, 但是尚没有已发表的研究支持对更低幼女孩或婴儿进行接种很多国家的管理机构已经批准对直至 20 多岁甚至更大龄的女性进行接种, 但目前不推荐公共卫生规划尤其是发展中国家把免疫接种资源分配给已经经历性生活的大龄女性, 因为现有的两种疫苗在 H P V 感染之后效力明显降低对这类人群进行宫颈筛查更为合适 27,53 接种规划到位后的筛查尽管 HPV 疫苗能够显著降低宫颈癌的风险和发生率, 但它们不能代替筛查, 而且疫苗联合筛查将使整体防治效果最大化有过活跃性生活的 30 岁以上女性可能受到过 HPV 感染, 因而需要筛查因为疫苗不是治疗性的, 不能对已经感染的女性提供益处 ( 尽管受到某一型病毒感染, 如 16 型而非 18 型, 会得到部经实施, 已开展筛查规划的国家仍应继续支持筛查并积极改进筛查的质量和覆盖面高资源国家的接种项目一些工业化国家已经引入政府资助的 HPV 接种规划, 而另一些则批准私立机构提供 HPV 预防接种服务英国在 2008 年 9 月开始了为岁学龄儿童接种的国家规划, 到 2009 年 9 月,87% 符合接种条件的女孩接受了首次接种,70% 已完成全部的三次接种 58 在美国, 接种还未纳入全国规划, 但推荐所有岁的女孩接种疫苗, 最早可从 9 岁开始接种 2009 年的一项调查报告了当时岁女孩的疫苗覆盖情况结果显示, 大约 37% 至少接受过一次 HPV 疫苗注射, 大约 18% 完成了推荐的全部三次注射 59 澳大利亚在 2008 年 4 月针对岁女孩开始了全国性以学校为基础的免疫规划, 在后续两年内接着为 26 岁以下的女性进行补种 HPV 疫苗在学龄期女性青少年中的覆盖率估计最高可达 80% 60 其他几个国家同样也将 HPV 疫苗纳入国家公共卫生规划, 但其经验尚早, 有关信息还未广泛公开低资源国家的接种项目 2006 年,PATH 开始了一个探索为中低收入国家青少年女性提供免疫接决策提供基础到 2009 年末, 在秘鲁越南和乌干达几个地区入组的女孩都很好地完成了接种, 在印度进行得也不错这四项展示计划显示 HPV 接种在这些地区是可以接受的可行的, 并可达到较高的覆盖率在开始分配这些 H P V 疫苗之前, 研究小组进行了大量研究以确定在这些国家中如何最好地沟通交流和发放疫苗 61 在所有四个国家中, 宫颈癌与 HPV 的关联并不为人熟悉, 因此推荐进行全面的社区教育让教师父母女孩卫生工作者以及媒体都了解这种关联另外, 由于某些外行媒体和利益团体提供一些有关 HPV 接种的相互矛盾的宣传, 因此必须事先设法消除社会上对此的担心在全部四个国家中接种规划都达到了很高的覆盖率也就是说, 目标地区中符合接种条件的女孩都接受了全部三针注射接种规划在学校中进行得十分成功, 很多地区几乎只应用这种策略, 还有很多规划是在其他社区场所中进行, 也取得了很好的效果在这些项目中, 所有的接种都是免费的, 如果需要家庭为 HPV 接种付费, 覆盖率有可能会降低其它一些资源有限的国家也开始或准备开始 HPV 预防接种, 但他们还没有发表相关经验或数据分保护 ) 另外, 因为现有的疫种的最有效策略的项目, 并评估其未来的疫苗苗只能针对导致 70% 宫颈癌的两型可接受性可行性和实施该策略的未来的一个关键目标是开发更适合 HPV 病毒, 必须继续筛查以发现其相关成本 61 该计划首先在四个国家资源不足地区的预防型疫苗在这他类型病毒所致病变和癌症 ( 印度秘鲁乌干达和越南 ) 的些地区使用的疫苗, 最理想的特点 WHO 27,PAHO 57, 以及其他机部分地区进行, 旨在小范围内模拟包括低成本剂量更少而有效经构一致认为, 即使预防接种计划已国家 HPV 预防接种规划, 并为后续口或鼻接种有效而且在不同温度

7 下仍保持稳定等同样还需要能预防多种致癌型 H P V 病毒感染的疫苗研究者正在开发第二代预防性疫苗以期望满足上述要求 62,63 目前还没有什么治疗方法可以消除持续性 HPV 感染, 但是研究者正致力于开发这样的疫苗其它治疗性疫苗可通过产生对抗那些表达病毒 DNA 或蛋白的 HPV 感染细胞的免疫力, 从而有效地清除现有病变和肿瘤尽管开发这样的疫苗具有挑战性, 但动物模型中已经诱导出 HPV 特异的抗肿瘤免疫反应, 数项有希望的治疗策略已用于临床试验 64,65 HPV DNA 检查从阴道或宫颈收集的样本中检查致癌病毒的遗传物质低资源条件下的细胞学筛查虽然巴氏涂片在工业化国家可以显著降低宫颈癌的发生率和死亡数, 但是在低资源国家情况并非如此已经证明在缺乏供应训练有素的人员设备质控基础保健设施和有效随访安排的国家, 很难开展并维持常规或液基巴氏筛查方案 66,67 因此, 在低资源地区要在全国醋酸染色肉眼检查醋酸染色肉眼检查 (VIA) 具有可以和细胞学媲美甚至更高的敏感性, 在包括南非中国印度和秘鲁在内的很多国家进行的大规模调查中 70,71,79- 显示其敏感性在 41-79% 之间 81 VIA 需在窥器检查时用 3-5% 的醋酸 ( 醋 ) 涂抹宫颈, 等上一分钟后观察宫颈如果出现特征性的边界清晰的白色区域, 认为是存在有癌前病变或早期浸润癌的阳性结果对宫颈的肉眼观察所需设备简单训练相对容易, 可由中等卫生保健人员施行因为肉眼观察主观性较强, 进修训练将很有帮助, 而筛查和治疗筛查即使开展了 H P V 接种规划, 筛查在相当长的时间内依然必不可少, 在低资源环境下发现并治疗癌前病变最高效的有效策略是通过 VIA 或者 HPV DNA 检测进行筛查, 并且立即行冷冻治疗且需要监督以保证质量控制检查结果立时可得, 如果必要, 当时即可提供治疗 ( 参考即查即治一节 ), 因此可减少患者的失访 HPV DNA 测定 7 因为现有疫苗提供的保护作用仅能用小刷子或棉签收集的阴道或宫颈针对造成 70% 宫颈癌病例的部分感涂片可以通过分子方法检测致癌型染如果没有新疫苗提供包括 16 及 HPV 的 DNA 宫颈样本的采集须由 18 型在内的所有致癌型病毒的免疫范围内建立组织并正常运转细胞经过训练的卫生服务人员进行, 但保护提供 100% 的预防效力并形成学实验室并不现实阴道样本也可以由妇女自己采集终身免疫力, 预防规划就必须将筛即使细胞学检查可行并得到广虽然自我收集的样本检测敏感性不查包括在内要使接种达到较高的泛应用, 它的敏感性仍很低, 这意如专业采集者, 但由于不需要进行覆盖率也需要时间另外, 临床试味着将漏诊很多癌前病变或癌症患窥具检查, 这样可以提高某些人群验显示现有的疫苗对于已经暴露于 68 者在北美和欧洲以及拉丁美洲的的接受程度, 增加筛查覆盖率 66 一 16 和 18 型 HPV 的女性作用很少, 仍城市中心 69, 细胞学检查的敏感性估项回顾研究显示 HPV DNA 检测对于需对这一大类人群进行筛查计大约是 53%, 但秘鲁农村的研究 30 岁以上妇女高度癌前病变的检测对性活跃或既往性活跃的女性 70 发现敏感性仅有 26% 在高资源条很有价值 72,73, 而 30 岁以下的妇女中进行筛查可以检查她们是否有发生件下, 低敏感性问题可以通过每年 HPV 感染可能是暂时性的, 对这些年宫颈癌的风险这种检查可以通过或每几年的重复检查来克服但是轻女性的检查 (HPV DNA 检测或其以下几种方案实现 54,66 : 在低资源地区, 绝大部分女性从未他筛查方法 ) 可能对那些可自然消退巴氏涂片检查从宫颈上轻轻接受过筛查, 终身能够得到一次或的病变造成不必要的转诊或治疗搔刮下的细胞两次筛查机会已是十分幸运即使现有得到批准的 HPV DNA 检肉眼检查使用染色液检查宫如此, 通常在检查发现有异常时她测较肉眼检查或细胞学检查更为敏颈表面们也无力接受治疗 22,54 感, 但迄今在低资源地区仍负担

8 在低资源环境下发现和治疗癌前病变的最有效策略是通过 VIA 或者 HPV DNA 检测进行筛查, 并且立即行冷冻治疗, 而无需进一步确诊 66 尽管在有些情况下 VIA 检查后行有指证的冷冻治疗已经证明是有效的 , 但是两项在南非和印度进行的大型研究显示,HPV DNA 检查 + 冷冻治疗与肉眼检查 + 冷冻治疗相比, 能够更大幅度地减少宫颈病变发生率然而,HPV DNA 检查仍然需要类选最佳治疗方案 ( 冷冻治疗或进一步的治疗 ), 而 VIA 能够胜任这一任务因此,HPV DNA 检查阳不起 HPV DNA 检测敏感性在 66- 为宫颈癌现有治疗方法中, 冷冻性的女性行 VIA 检查或许是一种合理 95%, 大多数研究报道在 30 岁以上治疗特别适合于低资源条件下应的诊断策略女性中敏感性都超过 85% 70,71,74,75 标用冷冻治疗通过低温探针冻结受不幸的是, 因为低资源地区的本必须在实验室中经过特殊仪器由累的宫颈区域, 从而破坏癌前病变筛查有限, 且 HPV 感染和癌前病变 8 培训过的专业人员处理, 数小时之后才能得到结果成本和实验室设备成为发展中国家开展该技术的障细胞所用设备和治疗过程都相对简单, 如果局限于治疗小的 (20 毫米左右 ) 且肉眼完整可见 ( 没有延没有任何症状, 妇女们很可能只会在已出现出血体重下降疼痛等明显症状时才去寻求医学帮助, 但碍, 这与巴氏涂片类似 71,76 伸进入宫颈管 ) 的病变, 治疗有效这些都提示癌变已到晚期, 治疗效 care HPV 是凯杰公司 (Qiagen, 率可达 85-95% 75 有些病例不适用冷果并不理想如果能够早期发现, Inc.) 开发的一种新的检测方法并冻治疗, 比如受累面积太大或者探浸润性宫颈癌可以成功治疗 ; 最早在低资源条件下进行了实地检验针不能触及, 或者可疑有浸润癌的期宫颈癌的五年生存率估计在 95- care HPV 方法可在 2.5 小时内检测出情况等某些冷冻治疗设备所存在 98%, 但是晚期癌症的五年生存率 14 种致癌型 HPV 的 DNA, 而且不需的技术问题已促使了一些研究来加跌至 5-10% 75 要大量的实验室装备但是值得注意的是, 无论 carehpv 还是其他高成本的检测方法, 都是设计用来同时检测多份样本的, 这可能会影响到筛查规划中的实际应用到 2011 或 2012 年 carehpv 应能商品化供应如果该方法证明为简便快速准确和可负担得起, 它将可能成为低资源环境下合适的筛查工具 74,76 以改善, 以便在低资源环境下更稳健地运转 77,78 即查即治一项有前景的诊治策略开始在发展中国家使用即查即治或单次就诊方案在这个方案中, 凡 VIA 或 HPV DNA 检查阳性的女性不再行进一步的诊断性检查, 而是立即或在筛查后不久接受治疗 HPV 疫苗接种时代的新筛查模式如果 HPV 预防接种势头强劲而且比巴氏涂片或 VIA 更加敏感的检测方法得到广泛应用, 目前常用的筛查策略 ( 如一些高资源国家中每 2-5 年重复一次巴氏涂片 ) 可能会有所改变一种推荐方案是在初次性生活前进行接种, 然后在女性 30 来岁或 40 来岁时以 HPV DNA 检测 ( 或其治疗 75 如果治疗发生在同一次就诊中而它能更好地指示癌前病变高风险的癌前病变 (CIN2+) 的女性如能及非转诊至其他场所进行, 这就是单未来分子学检查 ) 进行少数几次筛时治疗, 可有很好的机会避免发展次就诊方案根据最近一项研究, 查 82 这样的一种策略在低资源地区

9 切实可行 83, 而且在富裕国家也可节非和泰国的研究发现, 在妇女一生活动等 ) 提供很多有益的机会, 青省相当多的费用在还没有筛查规划中于 35 岁时利用 VIA 或 HPV DNA 检少年还能从中得到有关性暴力计的国家中, 决策者应该在对尚未开始测做一次筛查, 仅需要 1 2 次门诊划生育 HIV 和 STIs 预防的信息和建性活跃的年少女性进行疫苗接种的同就诊, 宫颈癌的终身风险就可以降议 89,90 利用一个系统进行多元干预时, 考虑在 30 岁以上的妇女中开始筛低 25 36% 在 35 岁和 40 岁进行两可以降低所有干预的总费用查, 一生中至少筛查 1-2 次 22,55,84 次筛查可以额外降低 40% 的宫颈癌考虑到卫生保健的财政支持在成本 - 效益和资金支持相对风险 88 很多地方都很有限, 未来在 HPV 疫苗以及癌前病变筛查和治疗上的资数学模型研究显示, 在疫苗价格金筹措将需要有持续而强有力的宣规划相关开支人群中宫颈癌发生率可能达到的覆盖率疫苗的效力以及免疫力的有效时间等方面做多种假设条件分析, 对女孩进行 HPV 疫苗接种都是划算的 85,86 一项模型研究发现, 如果在全球最贫穷的 72 个国家中每年对 70% 的 12 岁女孩接种 16 和 18 型病毒疫苗并且持续十年, 将在已接种妇女一生中预防 3 百万以上宫颈癌所导致的死亡 86 在采用国家特征性假设变量 ( 即收入水平既往接种经历女孩受教育程度等 ) 时, 情况不那么乐观, 结果要更加保守些, 比如说在 10 年免疫规划中挽救 200 万生命假若通过某项公共免疫规划每接种一名女孩的成本不到 10 美元 ( 一些国家中 ) 或不到 25 美元 ( 另一些国家中 ), 那么青少年 16 和 18 型 HPV 预防接种即使在相对贫穷的国家中都是有成本 - 效益的显而易见, 疫苗价格越高, 免疫规划的成本 - 效益越差在疫苗价格下降或者更加便宜的疫苗进入市场之前, 很多国家的免疫接种规划只有在实质性补贴下才成为 87 可能 GAVI 联盟已经把以降低的成本为最贫穷国家提供 HPV 疫苗作为优先目标有关筛查的成本 - 效益研究也已进行在印度肯尼亚秘鲁南 HPV 预防接种规划可以在其接种程序中带上其它健康干预活动, 比如为性暴力计划生育以及 HIV/ STIs 预防提供建议等宫颈癌预防规划中还包括有疫苗价格和筛查检测之外的费用免疫接种规划相关花费包括注射耗材 ( 如注射器针头医用垃圾清理物品等 ) 人员费用( 根据发放疫苗所花费的工作时间估算 ) 以及诸如疫苗运输冷链系统和车辆等资本成本的份额等对于癌前病变的筛查和治疗, 需要培训工作人员并将他们送到诊所需要购买冷冻治疗设备及耗材而且需要就出诊时间进行协商因为大多数发展中国家并没有对大龄儿童和青少年进行常规接种,HPV 接种规划要么是整合到现有的免疫接种规划及其他拓展活动如儿童健康日等 56, 要么去创造新的系统这样的系统也可以为其他的卫生干预行动 ( 如治疗寄生虫预防性治疗间歇疟提供蚊帐或营养补充普通卫生和生活技能教育以及关于洗手烟草和药物的教育传措施和创新性的策略 54,88,91 沟通和倡导进入社区要提升保健工作者教育者决策者父母和青少年对于 H P V 感染和宫颈癌的了解, 准确的信息必不可少很多人并不清楚宫颈癌的病因和疾病负担, 有必要帮助他们了解 HPV 疫苗和宫颈癌筛查的价值如果缺少这种了解, 个人社会甚至政府就不可能支持各类干预措施 5,7,61,92,93 让决策者和社会支持宫颈癌筛查和 HPV 疫苗可采取很多方式同所有的健康教育一样, 了解宣教对象并根据文化背景和教育水平精心设计适当的信息至关重要创设易于理解的行动项目 (action items) 如约个时间做次筛查来保护你自己不得这种疾病或者确保你的女儿接受所有三针疫苗等, 同时根据听众的兴趣和受教育水平解释干预措施的细节 ( 比如这些干预怎么发挥作用 ) 在低资源国家开展的一些接种项目发现, 对于一般人群用宫颈癌疫苗的说法最为有效, 而专业工作者可以理解 HPV 疫苗的说法 9

10 10 培训保健工作者因为保健服务人员通常是父母和青少年最主要的信息来源, 对他们进行培训可以帮助家庭了解疫苗和其他卫生措施的好处 92,93 很多发展中国家的保健工作者可能并不十分了解 HPV 感染及其与宫颈癌发生预防的关系这种情况因为 HPV 感染和宫颈癌的沉默性质 ( 直到病变进入晚期才出现症状 ) 而变得更糟需要培训健康工作者如何帮助患者理解筛查和接种所提供的巨大好处无论在工业化国家还是发展中国家, 都不确定是哪类服务人员来投放疫苗, 社区健康工作者全科医师或护士儿科医生助产士甚至妇产科医师都有可能传统上妇产科医师并不执行免疫接种工作, 而免疫界却对宫颈癌和 H P V 的知识了解有限因此, 需要对这两类健康工作者进行培训以便顺利执行 HPV 接种规划 66,96,97 预防策略必须包括对成年女性进行宫颈病变或 HPV 感染的筛查, 因为疫苗不能预防所有类型致癌病毒的感染, 而且很多女性并不是合适的免疫接种对象将宫颈癌预防规划与其他卫生干预整合在一起, 将为女孩和妇女提供更高水平的卫生服务并改善成本 - 效益预防宫颈癌是为满足女性健康需求而开展的更广泛工作计划的有机部分, 是女性权利和健康公平所必需通过对女孩进行接种对成年女性进行筛查再加上政治家的决心和资源投入来创造一个强有力的卫生系统, 我们能降低并最终战胜宫颈癌 ( 李雷, 田秦杰译 ; 罗宏志审阅 ) 参考文献对于相关政策和规划的启示近来三件相关的事件对于推动宫颈癌的诊治至关重要, 分别是 : 发现宫颈癌由某种感染原 ( H P V ) 所致 ; 针对 HPV 感染的疫苗的出现 ; 以及研究显示了替代巴氏涂片的筛查方法的有效性目前的挑战是在低资源地区建立工作计划推动工作进程, 因为这些地区疾病的负担最为集中对于综合性预防规划而言, 重要几点启示包括 : 除非疫苗是可负担得起的卫生基础设施能够支撑免疫规划且政府建立国家性 HPV 免疫规划, 否则发展中国家的人民很难得到 HPV 接种

11 宫颈癌预防和青少年健康资源世界卫生组织 (WHO) 宫颈癌出版物 topics/cancers WHO 关于 HPV 疫苗的立场文件泛美卫生组织 new.paho.org/hq/index. php?option=com_content&task=vie w&id=292&itemid= GAVI 联盟宫颈癌预防联盟宫颈癌行动联盟 RHO 宫颈癌资料库宫颈癌预防行动计划助手联合国人口基金 WHO/ICO HPV 信息中心

12 12 Outlook ISSN: Outlook 由 PATH 出版 PATH 以通过促进技术强化系统和鼓励健康行为来改善世界各地人民的健康为己任本刊精选一些期号出版中文法文印地文葡萄牙文俄文和西班牙文版本 Outlook 重视发展中国家读者所感兴趣的生殖健康问题的信息其中所表示的意见不一定反映捐资者 Outlook 顾问委员会个体成员或 PATH 的观点订刊 Outlook 免费向发展中国家读者赠刊订刊请联系 : Outlook Editor PATH Mail: PO Box Seattle,WA USA Street: 2201 Westlake Avenue,Suite 200 Seattle,WA USA Phone: Fax: outlook@path.org 过期期刊 Outlook( 英文版 ) 过往期刊可从网上查询, 网址为 outlook_issues. 如需 PATH 更多有关宫颈癌信息, 请访问 : and 顾问委员会 Paul Blumenthal,MD,MPH,Stanford University,USA Lawrence Corey,MD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, USA Peter J.Donaldson,PhD,Population Council,USA Judith A.Fortney,PhD, Family Health International,USA Christine Kaseba,MD,University Teaching Hospital, Zambia Mary Kawonga,MD,University of the Witwatersrand,South Africa Nuriye Ortayli,MD,MPH,United Nations Population Fund,USA Pamela Philipose,Women's Feature Service,India Roberto Rivera,MD, Family Health International,USA Pramilla Senanayake,MBBS,DTPH,PhD,Global Forum for Health Research,Sri Lanka and UK 贡献者本期由 Marjorie Murray 撰写, 由 Jennifer Kidwell Drake, Scott Wittet 和 Beth Balderston 编辑与制作由 Geoff Adlide, Jon Andrus, Hedia Belhadj, Nathalie Broutet, Juncal Plazaola-Castano, Sue Goldie, Tracey Goodman, Jose Jeronimo, Aisha Jumaan, Laura Laski, Scott LaMontagne, Carol Levin, Silvana Luciani, Carsten Mantel, Meredith O Shea, Nuriye Ortayli, Elisa Prieto, Nina Schwalbe, Steven Sweet, Vivien Tsu, 和 Susan Wang 审阅,Outlook 感谢审阅者们的意见和建议版权 : 2010, Program for Appropriate Technology in Health (PATH) 保留所有版权本刊中的资料可自由引用, 只要能在致谢中说明来源本译刊由国家人口计生委科学技术研究所组织有关单位翻译并发行免费赠阅 ( 只限中文版, 其他文版请与 PATH 联系, 地址见上栏 ) 地址 : 北京海淀区大慧寺路 12 号邮政编码 : 联系人 : 贾孟春

Outlook. Preventing cervical cancer: Unprecedented opportunities for improving women's health.

Outlook. Preventing cervical cancer: Unprecedented opportunities for improving women's health. Volume 23 Number 1 June 2007 23 1 2007 8 1 40 HPV HPV HPV 50 15 1 80-85% 1. 71,862 Globocan 2002