征稿标准

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狮匡
7 years ago
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托拉塞米片说明书药品名称托拉塞米片商品名伊迈格英文名 Torasemide Tablets 汉语拼音 Tuolasaimi Pian 成份本品主要成分为托拉塞米, 其化学名称为 N-[[(1- 甲基乙基 ) 氨基 ] 羰基 ]-4-[(3- 甲基苯基 ) 氨基 ]-3- 吡啶磺酰胺, 其化学结构式为 : 分子式 :C 16H 20N 4O 3S 分子量 :348.

1 托拉塞米片说明书药品名称托拉塞米片商品名伊迈格英文名 Torasemide Tablets 汉语拼音 Tuolasaimi Pian 成份本品主要成分为托拉塞米, 其化学名称为 N-[[(1- 甲基乙基 ) 氨基 ] 羰基 ]-4-[(3- 甲基苯基 ) 氨基 ]-3- 吡啶磺酰胺, 其化学结构式为 : 分子式 :C 16H 20N 4O 3S 分子量 : 性状本品为白色片药理毒理作用机制 : 本品主要作用于髓袢升支粗段, 抑制 Na + /K + /2Cl - 转运体系临床药理学研究亦证实了这是本品在人体中的作用位点, 且对肾的其他部位没有作用因此本品的利尿作用与药物在尿中的排泄速率的关联程度高于在血液中的浓度托拉塞米可增加钠氯和水在尿中的排泄量, 但不显著改变肾小球滤过率肾血浆流量和酸碱平衡 1 / 8

2 致癌作用 : 大鼠和小鼠进行终生致癌试验, 剂量分别至 9mg/kg/ 天和 32mg/kg/ 天时的肿瘤总发生率未见增加上述剂量相当于人用 20mg 剂量的倍 ( 以 mg/kg 计 ) 或 5-8 倍 ( 以体表面积计 ) 在对大鼠的试验中, 高剂量组雌鼠发现肾小管损伤间质炎症, 肾腺瘤和肾癌的发生率显著增加, 但肿瘤的发生率并未高于参考值在动物试验中, 其他的利尿剂如呋塞米氢氯噻嗪在高剂量组亦发现类似的非肿瘤性肾损伤致突变作用 : 在各种体内体外试验中, 托拉塞米及其在人体的主要代谢物均无致突变作用上述试验包括 Ames 试验 ( 加或不加 S9) 人淋巴细胞染色体畸变试验及姐妹染色单体交换试验, 仓鼠骨髓微核畸变试验小鼠大鼠的程序外 DNA 合成试验等生殖毒性 : 本品剂量至 25mg/kg/ 天 ( 以 mg/kg 和体表面积计, 剂量分别相当于人用 20mg 剂量的 75 倍和 13 倍 ) 对雌雄大鼠的生殖能力无影响药代动力学托拉塞米片的生物利用度约为 80%, 个体间差异很小,90% 可信限为 75%-89% 药物的吸收受首过代谢影响很小, 口服给药后 1 小时内血清浓度达峰值 (Cmax), 剂量在 mg 范围内, 本品的 Cmax AUC 值与剂量呈比例与进食同时服药使本品的血药浓度达峰时间延迟约 30 分钟, 但总生物利用度 (AUC 值 ) 及利尿作用不改变本品的吸收基本不受肝肾功能障碍的影响本品在健康成年人轻至中度肾衰及充血性心衰患者中的分布容积为 12-15L, 肝硬化患者的分布容积大约加倍本品在健康志愿者中的半衰期约为 3.5 小时肾功能正常患者服用本品后, 肝代谢率和尿排泄率分别约为 80% 和 20% 本品在人体内的主要代谢物为没有药理活性的羧酸代谢物,2 个次要代谢物可能有一些利尿作用, 但由于代谢的原因使其利尿作用无法显示托拉塞米的血浆蛋白结合率很高 (>99%), 通过肾小球滤过进入肾小管的量很少, 通过肾清除的大部分托拉塞米是经近球小管主动分泌进入肾小管失代偿性充血性心衰患者在使用托拉塞米后的肝肾清除率均减少, 可能分别由于肝充血和肾血浆流量减少所致, 托拉塞米的总清除率大约相当于健康志愿者的 50%, 血浆半衰期和 AU C 值增加由于肾清除率减少, 只有少量的本品能进入髓袢内的作用位点, 所以本品对充血性心衰患者的排钠作用低于健康志愿者肾衰患者在使用本品后的肾清除率显著下降, 但总的血浆清除率无显著变化只有少量的本品能进入髓袢内的作用位点, 所以排钠作用下降肾衰患者若服用高剂量本品仍能获得利尿 2 / 8

3 作用由于经肝代谢消除后仍为原形药, 所以本品在肾功能受损患者中的总血浆清除率和消除半衰期仍保持正常肝硬化患者使用本品后的分布容积血浆半衰期和肾清除率均增加, 但总清除率不改变除与老年患者肾功能下降有关的肾清除率下降 ( 但总血浆清除率和消除半衰期不变 ) 外, 托拉塞米在健康老年受试者中的药动学与年轻受试者相近适应症 1. 因充血性心衰引起的水肿 ;2 原发性高血压用法用量充血性心衰 : 口服, 起始剂量为每次 10mg, 每日一次, 根据病情需要可将剂量增至每次 20mg, 每日一次原发性高血压 : 通常的起始剂量为每次 5mg, 每日一次若在服药 4-6 周内降压作用不理想, 剂量可增至每次 10mg, 每日一次若 10mg/ 天仍未取得足够的降压作用, 可考虑合用其他降压药不良反应托拉塞米的不良反应一般持续时间短, 且与年龄性别种族或疗程无关托拉塞米停药的最常见原因依次为头晕头痛恶心虚弱呕吐高血糖排尿过多高尿酸血症低钾血症极度口渴血容量不足阳萎食道出血消化道不良, 因上述不良反应的停药率为 0.1%-0.5% 在临床试验中, 不能排除与药物有关的严重不良事件有房颤胸痛腹泻洋地黄中毒胃肠道出血高血糖高尿酸血症低钾血症低血压血容量不足旁路血栓皮疹直肠出血晕厥和室性心动过速禁忌症 1 已知对托拉塞米或磺酰脲类药物过敏的患者禁用本品 2 无尿的患者禁用本品注意事项 1 由于体液和电解质平衡突然改变可能导致肝昏迷, 有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品此类患者最好在医院开始使用本品 ( 或其他任何利尿剂 ) 为了防止低钾血症和代谢性碱中 3 / 8

4 毒, 最好与醛固酮拮抗剂或排钾量小的药物一起合用本品 2 耳毒性: 快速静脉注射其他髓袢类利尿剂或口服本品后曾观察到耳鸣和听力下降 ( 通常可恢复 ), 不能肯定这些不良反应与本品有关在动物试验中, 托拉塞米在极高的血浆浓度下可观察到耳毒性静脉注射时, 应缓慢注射, 时间在 2 分钟以上, 单次用药的剂量不能超过 200mg 3 体液量和电解质耗损: 使用利尿剂的患者可观察到电解质失衡血容量不足或肾前性氮血症, 可能会造成以下一种或一种以上的症状 : 口干口渴虚弱嗜睡瞌睡不安肌肉痛或痉孪乏力低血压少尿心动过速恶心呕吐过度的利尿作用可能引起脱水体液量减少形成血栓或栓塞 ( 特别是老年患者 ) 产生体液和电解质失衡血容量不足肾前性氮血症的患者, 实验室检查可观察到血钠升高或降低血氯升高或降低血钾升高或降低酸碱水平异常血尿素氮增加若发生以上症状, 需停用本品直至症状恢复, 在低剂量下重新使用本品 4 对美国进行的对照试验中, 高血压患者服用本品 (5-10mg/ 天 )6 周后, 血钾平均大约下降 0.1mEq/L 在治疗过程中的任何时间, 试验组血钾量低于 3.5mEq/L 的患者百分率 (1.5%) 基本与安慰组 (3%) 相近服药 1 年后, 患者的平均血钾水平未发生进一步的变化充血性心衰患者肝硬化患者或肾病患者服用本品的剂量高于在美国降压试验中的剂量时, 剂量依赖性的低钾血症的发生率较高心血管病患者, 特别是使用洋地黄毒苷的患者, 利尿剂诱发的低钾血症是引起心律失常的一个风险因素肝硬化患者快速给予利尿剂的患者电解质摄取量不足的患者同时使用皮质激素类药物或促肾上腺皮质激素类药物的患者发生低钾血症的风险最大使用托拉塞米的患者需定期监测血钾及其他电解质 5 其他电解质 (1) 钙 : 健康志愿者单次使用本品后尿钙排泄量增加, 但在对高血压患者的 4-6 周试验中, 患者的血钙水平仅轻度增加在一项对充血性心衰患者的长期试验中, 患者的血钙水平平均 1 年下降 0.10mg/dL(0.02mmol/L) 在使用本品治疗 11 个月的 426 名患者中, 未将低钙血症作为一项不良反应报道 (2) 镁 : 健康志愿者单次使用本品后, 尿镁的排泄量增加, 但在对高血压患者的 4-6 周试验中, 患者的血镁水平只轻度增加在对高血压患者的长期试验中, 患者的血镁水平平均 1 年增加 0.03mg/dL(0.01mmol/L) 在使用本品治疗 11 个的 426 名患者中, 只有 1 例低镁血症 (1.3m 4 / 8

5 g/dl, 相当于 0.53mmol/L) 作为一项不良反应的报道在一项对充血性心衰患者的长期试验中, 估计患者平均 1 年的血镁水平增加 0.2mg/dL(0.08m mol/l), 但由于许多患者服用镁补充剂, 所以这些数据是混淆不清的在一项 4 周的试验中, 患者并未使用镁补充剂, 托拉塞米 5mg 10mg 组血镁水平低于 1.7mg/dL(0.70mmol/L) 的患者百分率分别为 6% 和 9% 6 血生化: (1) 血尿素氮肌酐和尿酸 : 托拉塞米使以上参数呈剂量依赖性轻度增加高血压患者连续 6 周每日服用本品 10mg 后, 患者的血尿素氮平均增加 1.8mg/dL(0.6mmol/L), 血清肌酐平均增加 0.05mg/dL(4mmol/L), 血清尿酸平均增加 1.2mg/dL(70mmol/L) 长期服药后以上参数可进一步产生轻度的变化, 但停药后均可恢复使用本品的患者可产生有症状的痛风, 但发生率与安慰剂组相近 (2) 血糖 : 高血压患者每日服用本品 10mg,6 周后的血糖水平平均增加 5.5mg/dL(0.3mmol/ L), 在随后 1 年中, 血糖水平进一步增加 1.8mg/dL(0.1mmol/L) 在对糖尿病患者的长期试验中, 与基值相比, 患者的平均空腹血糖水平并无显著变化有血糖升高的病例报道, 但并不常见 (3) 血脂 : 在美国进行的对高血压患者的短期对照试验中, 每天服用托拉塞米 5mg 10mg 20mg 后, 患者的血浆总胆固醇水平分别增加 4 4 和 8mg/dL( mmol/L), 长期服药后症状消失 (4) 在同一项对高血压患者的短期试验中, 每日服用托拉塞米 5mg 10mg 20mg 后, 患者的血浆甘油三酯水平分别平均增加 mg/dL( mmol/L) 在一项长期试验中, 患者每日服用本品 5-20mg, 经 1 年治疗后, 与基值相比, 患者的血脂水平并未观察到临床显著变化 7 在对高血压患者的长期试验中, 试验组患者的血红蛋白红细胞压积及红细胞数轻度减少, 白细胞数血小板数及血清碱性磷酸酶轻度增加尽管有显著的统计学差异, 但这些变化在医学上并不具有重要意义除碱性磷酸酶外, 在对其他肝酶的试验中均未观察到有显著变化的趋势孕妇及哺乳期妇女用药 1 孕妇 : 本品对大鼠的剂量至 5mg/kg/ 天 ( 以 mg/kg 和体表面积计, 剂量分别相当于人用 2 0mg 剂量的 15 倍和 10 倍 ) 对兔子的剂量至 1.6mg/kg/ 天 ( 以 mg/kg 和体表面积计, 剂量分别 5 / 8

6 相当于人用 20mg 剂量的 5 倍和 1.7 倍 ) 未发现胚胎毒性或致畸作用, 兔子和大鼠的剂量分别增加 4 倍和 5 倍以上时, 胎儿和母体的毒性包括平均体重下降吸收胎增加胎儿骨化延迟由于未在孕妇中进行过充分的对照试验, 且对动物的生殖毒性试验结果并不总能预示对人体的反应, 故孕妇服用本品时必须权衡利弊 2 哺乳期妇女: 目前尚不知本品是否能在人乳汁中分泌由于许多药物可在人乳汁中分泌, 故哺乳期妇女应慎用本品儿童用药儿童服用本品的疗效和安全性资料尚未建立, 应慎用本品早产儿服用另一种髓袢利尿剂后, 观察到因动脉导管未闭和透明膜病引起的水肿, 偶尔与肾钙化作用有关, 结石有时在 X 线片中几乎看不见, 但有时呈鹿角形填充在肾盂中有一些结石可以自行消失, 氯噻嗪在与其他髓袢利尿剂合用后高尿钙症的发生率下降其他患有透明膜病的早产儿服用另一种髓袢类利尿剂后, 持续性动脉导管未闭的风险增加, 可能与前列腺素 E 介导作用有关未对此类患者使用本品进行过研究老年患者用药在美国进行的临床试验中,24% 的患者年龄在 65 岁以上, 大约 4% 的患者的年龄在 75 岁以上, 结果显示老年患者服用本品的疗效及安全性与年轻患者相比并未显示与年龄有关的差异药物相互作用 1 原发性高血压患者将本品与 β 受体阻断剂 ACE 抑制剂和钙通道阻断剂合用, 充血性心衰患者将本品与洋地黄糖甙 ACE 抑制剂和硝酸盐类合用, 均未发现新的或预料之外的不良反应 2 本品对格列本脲华法林与血浆蛋白的结合率无影响, 对苯丙香豆素的抗凝作用无影响, 对洋地黄或卡维地洛的药动学无影响健康志愿者将本品与螺内酯合用, 后者的肾清除率下降,AUC 值增加但临床经验表明无需调整两药的剂量 3 由于水杨酸类药物与本品竞争肾小管分泌, 所以在与本品合用后, 水杨酸高剂量组可观察到水杨酸毒性尽管未对本品与非甾体抗炎药的药物相互作用进行过研究, 但上述药物与呋塞米合用后偶尔可导致肾功能障碍 4 与许多利尿剂一样, 吲哚美辛会部分地抑制本品的促尿钠排泄作用在限制钠摄取 (50 meq/ 天 ) 的患者中可观察到上述现象, 但在钠摄取正常 (150mEq/ 天 ) 的患者中未观察到此 6 / 8

7 现象 5 西咪替丁和螺内酯对本品的药动学及利尿作用均无影响同时服用地高辛使本品的 AUC 值增加 50%, 但勿需调整本品的剂量 6 未对合用本品和考来烯胺的人体药物相互作用进行过研究, 但在动物试验中, 考来烯胺使口服本品的吸收率下降, 不推荐两药合用 7 同时服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量减少, 使本品的利尿作用下降 8 已知其他利尿剂可降低锂的肾清除率, 使发生锂毒性的风险增加, 所以两类药物合用必须慎重未对本品与锂合用后的药物相互作用进行过研究 9 其他利尿剂可增加氨基糖甙类抗生素和依他尼酸的潜在耳毒性, 尤其是肾功能损伤患者情况更为严重, 未对本品与上述药物的相互作用进行过研究药物过量目前尚没有过量服用本品的报道, 但若过量服用本品, 预计的症状有脱水血容量不足低血压低钠血症低钾血症低氯血性碱中毒血液浓缩过量服用本品后应采用补液和补充电解质实验室测定本品及其代谢物的血清浓度的方法尚未广泛获得应用没有数据表明一些生理的手段如调整尿液的 ph 值可促进本品及其代谢物的消除血液透析无法清除本品规格 5mg 贮藏遮光, 密闭保存包装铝塑包装,14 片 / 板,1 板 / 盒 ;14 片 / 板,2 板 / 盒有效期暂定二年批准文号国药准字 H 生产企业 7 / 8

8 企业名称 : 湖北百科亨迪药业有限公司地址 : 湖北省荆门市杨湾路 122 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 : / 8

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (