图书在版编目 (CIP) 数据肺高压治疗学 / 周达新, 管丽华, 葛均波主编. 上海 : 上海科学技术出版社, ISBN Ⅰ 1 肺 Ⅱ 1 周 2 管 3 葛 Ⅲ 1 肺性高血压治疗学 Ⅳ.1R 中国版本图书馆 CIP 数据核字 (20

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1 主编周达新管丽华葛均波

2 图书在版编目 (CIP) 数据肺高压治疗学 / 周达新, 管丽华, 葛均波主编. 上海 : 上海科学技术出版社, ISBN Ⅰ 1 肺 Ⅱ 1 周 2 管 3 葛 Ⅲ 1 肺性高血压治疗学 Ⅳ.1R 中国版本图书馆 CIP 数据核字 (2014) 第号本书出版由上海科技专著出版资金资助肺高压治疗学主编周达新管丽华葛均波上海世纪出版股份有限公司上海科学技术出版社出版 ( 上海钦州南路 71 号邮政编码 ) 上海世纪出版股份有限公司发行中心发行上海福建中路 193 号常熟市华顺印刷有限公司印刷开本 /16 印张 10.5 字数 :210 千字 2015 年 1 月第 1 版 2015 年 1 月第 1 次印刷 ISBN /R 830 定价 :.00 元本书如有缺页错装或坏损等严重质量问题, 请向工厂联系调换

3 ,!"#$ % &', ( )* +, -. /01 2+,, :78341)*+,; & CD E /01 /0,F1GD H,IJKL!" M+,NO,6 G M P Q 34 R-56STU %&VWX +,!" 7Y, KL!" +,NO,ZS[ \]

5 主编周达新管丽华葛均波编写者 ( 按姓氏拼音排序 ) 陈丹丹复旦大学附属中山医院管丽华复旦大学附属中山医院葛均波复旦大学附属中山医院姜林娣复旦大学附属中山医院刘岽同济大学附属上海市肺科医院潘文志复旦大学附属中山医院谢迪杨复旦大学附属中山医院徐卓明上海交通大学附属上海儿童医学中心颜艺同济大学附属上海市肺科医院张晓春复旦大学附属中山医院张卓君复旦大学附属中山医院周达新复旦大学附属中山医院

7 (pulmonaryhypertension,^_`a ) Jb c1881 E.vonRomberg *c 1907,J.G.Monckeberg K (, KE.vonRomberg ;1935,O.Brenner 2 原发性肺血管硬化对肺动脉硬化进行了阐述, 他强调诊断该病必须排除继发性因素, 且需伴有右心室肥厚 1940 年,DeNavasquez 在报道中引入了肺动脉高压一词 20 世纪 50 年代, 由于导管技术的发展, 该疾病患者肺动脉压力升高的说法得到了证实 20 60~70,; J /0, K; +,, JK /0) * Y ;D )* (COPD))* )* H +,NO20 90, K / L!",' K /0, 6ZS, W ;56,2002 S W c, 26 WS16 10 B+,, +, 21, 7 ' L!" 1

8 +, ; [,, 1 L,' L!"+, ;, Y L!"+, S 1973 $! " #$% C& ' 2003 F,; c& ',%& W_&,' c6 W _' +,,; JKL)* (),*+,N-./I 2(BMPR 2)V0 ()H 2003 Venice(1 ) " #$, & K M CD 22 & $3,42,% C5 D, $ D, 6 D 7)*, 8 D 9: (9):; )*, D (9) )*, 5 D & 9W $CD +, < DanaPoint #12013 Nice #$ % 2K VeniceCD => /0 L 4AB K CD /0E 8 )*, /I F GH DI0F1J $; KLM /0H N O, PH QRK$S NO +,QRK[,TU% +,NOV WX Y,F # Zc, [c W,\] ^ 34_` a, $b c L!" +, c, V K %& %&% +, K Y, $? K 2/0 K /0S $,* G G G H;S %$,* %& c 34,_ cw S, #, < 周达新管丽华葛均波 2014 年 10 月 2

9 第一章概述 1 第二章肺动脉高压的遗传学研究及进展 7 第三章肺高压的分类 23 第四章肺高压的诊断和评估 36 第五章肺动脉高压的传统治疗 52 第六章肺动脉高压的靶向药物治疗 57 第一节传统扩血管药 57 第二节新型肺血管扩张药 59 第七章肺动脉高压药物治疗的不良反应 93 第八章房间隔造口术 100 第九章肺动脉高压的外科治疗肺移植 105 第十章先天性心脏病相关性肺动脉高压的治疗 111 第一节概述 111 第二节介入手术时机的选择 114 第三节急性血管反应试验在先天性心脏病相关性肺动脉高压中的应用 117 1

10 第四节基础治疗 118 第五节靶向药物治疗 119 第六节艾森门格综合征的治疗 120 第七节复杂先天性心脏病相关性肺动脉高压 121 第八节术后反应性和迟发性肺动脉高压 123 第十一章小儿先天性心脏病相关性肺动脉高压的术前评估和术后监护 126 第十二章左心疾病相关性肺高压的治疗 143 第十三章风湿性疾病相关性肺动脉高压的治疗 147 第十四章慢性血栓栓塞性肺动脉高压外科治疗的现状与进展 154 2

11 陈丹丹管丽华肺高压 (pulmonaryhypertension,ph) 是指肺内循环系统发生高血压整个肺循环中, 任何系统或局部病变引起的肺循环血压增高均可称为肺高压 2013 年在法国尼斯 (Nice) 召开的世界卫生组织 (WHO) 第五届肺高压国际会议 (Nice 会议 ) 对肺高压的诊断标准略做了修改, 将肺高压定义为经右心导管测量的平均肺动脉压 (mpap) 25mmHg,mPAP 介于 20~25mmHg 者为临界肺高压肺高压实际上是由多种原因 ( 包括基因突变药物免疫性疾病分流性心脏畸形病毒感染等 ) 侵犯肺小动脉, 引发肺小动脉发生闭塞性重构, 导致肺血管阻力 (PVR) 增加, 进而发生右心室肥厚扩张的一类恶性心脏血管疾病患者早期诊断困难, 治疗棘手, 预后恶劣, 症状出现后多因难以控制的右心衰竭而死亡新的 Nice 分类根据舒张压差 [DPG,DPG= 肺动脉舒张压 - 肺小动脉楔压 (PAWP)] 对肺高压进行分类, 将 PAWP 15mmHg DPG 10mmHg 定义为毛细血管前性肺高压, 即肺动脉高压 (PAH, 又称动脉性肺高压 ), 将 PAWP>15mmHg DPG<7mmHg 定义为孤立性毛细血管后性肺高压 ;PAWP>15mmHg DPG 7mmHg 定义为毛细血管前后结合的肺高压对于肺高压患者, 右心导管检查时应行急性肺血管扩张试验以明确是否存在肺血管痉挛因素, 这类患者服用钙通道阻滞剂预后良好, 存活时间在 5 年以上根据病因可将肺高压分为五大类 : 第一大类是肺动脉高压, 主要包括特发性肺动脉高压 (IPAH) 以及结缔组织疾病艾森门格综合征 [Eisenmenger 综合征, 由先天性心脏病 (CHD) 发展而来 ] 肝脏疾病人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染等相关肺高压 ; 第二大类是左心疾病 ( 包括瓣膜性心脏病心肌病缺血性心脏病等 ) 相关性肺高压 ; 第三大类是呼吸系统疾病和 ( 或 ) 低氧血症相关性肺高压 ; 第四大类是由于机化血栓或栓子导致肺动脉闭塞引起的慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH); 第五大类是原因不明和 ( 或 ) 多种机制所致肺高压肺动脉干位于心包内, 粗而短它起自右心室, 在升主动脉前方向左后上方斜行, 至主动脉弓下方分为左右肺动脉左肺动脉较短, 在左主支气管前方横行, 分 2 支进入左肺上下叶右肺动脉较长而粗, 经升主动脉和上腔静脉后方向右横行, 至右肺门处分为 3 支进入右肺上中下叶从右肺动脉走向和口径来看, 似肺动脉干的延续在肺动脉干分叉处稍 1

12 肺高压治疗学左侧有一纤维性的动脉韧带, 连于主动脉弓下缘, 是胚胎时期动脉导管闭锁后的遗迹肺静脉每侧有 2 条, 分为左上左下肺静脉和右上右下肺静脉肺静脉起自肺门, 向内穿过纤维心包, 注入左心房后部肺静脉将含氧量高的血液输送到左心房左肺上下静脉分别收集左肺上下叶的血液, 右肺上静脉收集右肺上中叶的血液, 右肺下静脉收集右肺下叶的血液肺动脉为功能性血管, 左右侧支气管动脉为营养性血管, 通常有 1~4 支, 左侧主要起自胸主动脉和主动脉弓, 右侧主要来自第 3~5 肋间后动脉在肺门处支气管动脉互相吻合, 广泛交通成网, 进入肺内后伴随支气管走行, 经肺段门进入肺段内, 形成 1~3 支肺段支气管动脉支气管动脉最终在支气管壁的外膜和黏膜下层分别形成供应支气管的毛细血管网其大部分血液经肺静脉回流入心脏, 仅在肺门附近的较大支气管有支气管静脉, 汇集肺门及其附近胸膜的静脉血返回心脏 ( 图 1 1) 图 1 1! "#$#%& 肺高压的病理生理特征是异质性的病理细胞与分子作用于直径 <500μm 的中小动脉而导致肺动脉重塑, 常见原因包括血栓栓塞性疾病流量介导的血管功能障碍慢性肺循环缺氧血管因子失调遗传因素左心功能不全等, 这些因素导致肺血管反应性损伤, 进一步导致肺血管阻力增加肺动脉压力升高, 最终导致右心室重塑 ( 图 1 2) 关于肺高压形成机制的双重打击假说指出, 有特定遗传背景的患者暴露于引起肺循环损伤的环境下可导致耗氧增加, 线粒体功能损伤, 上调特定 microrna, 下调负责保证肺血管结构与功能正常的细胞信号通路, 最终导致肺血管内皮损伤丛样病变肺血管收缩与微血栓栓塞 ( 图 1 3) 2

13 )*+, - 图 1 2 犔犞 :!; 犚犞 :"! 图 1 3 #$%&' ( 3

14 肺高压治疗学 ' 根据最新诊断分类标准, 肺高压共分为 5 大类 21 亚类 30 余小类, 因此只有根据规范的诊断流程才能对肺高压患者进行准确的分类诊断 ( 表 1 1) 肺高压的诊断和鉴别诊断要点 :1 首先应有肺高压的诊断意识, 以便早期诊断 ;2 判断是否存在肺高压的危险因素 ; 3 完善相关实验室检查, 对肺高压进行详细的分类诊断 ;4 通过右心导管检查及急性肺血管扩张试验进行病情评估及指导药物治疗 ;5 对患者心肺功能进行评估, 确定治疗策略表犖犻犮犲 /01 1 肺动脉高压 1.1 特发性肺动脉高压 1.2 遗传性肺动脉高压犅犕犘犚 2 基因犃犔犓 1 犲狀犱狅犵犾犻狀犛犕犃犇 9 犮犪狏犲狅犾犻狀 1 犓犆犖犓 3 基因未知基因 1.3 药物和毒物所致肺动脉高压 1.4 相关疾病所致肺动脉高压结缔组织疾病 HIV 感染门静脉高压先天性心脏病血吸虫病 1 肺静脉闭塞病和 ( 或 ) 肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性肺动脉高压 2 左心疾病相关性肺高压 2.1 收缩功能不全 2.2 舒张功能不全 2.3 瓣膜疾病 2.4 先天性及获得性左心流入道流出道梗阻和先天性心肌病 3 呼吸系统疾病和 ( 或 ) 低氧血症相关性肺高压 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 间质性肺疾病 3.3 其他伴有限制性阻塞性或混合性通气障碍的肺部疾病 3.4 睡眠呼吸暂停 3.5 肺泡通气不足 3.6 慢性高原病 3.7 肺泡毛细血管发育不良 4 慢性血栓和 ( 或 ) 栓塞性疾病相关性肺高压 5 原因不明和 ( 或 ) 多种机制所致肺高压 5.1 血液系统疾病 : 慢性溶血性贫血骨髓增生性疾病脾切除术 5.2 系统性疾病 : 结节病肺朗格汉斯细胞组织增多症淋巴管肌瘤病多发性神经纤维瘤血管炎 5.3 代谢性疾病 : 糖原贮积症戈谢病甲状腺疾病 5.4 其他 : 肿瘤样阻塞纤维纵隔炎行透析的慢性肾衰竭节段性肺高压肺高压根据病因不同分为五大类, 需根据分类进行治疗以下简单介绍其治疗策略 1. 肺动脉高压 (1) 一般治疗 : 限制爬山跑步等活动女性患者需严格避孕, 因为妊娠可增加病死率加重病情患者出现右心衰竭时可加用利尿剂和 ( 或 ) 强心药, 如地高辛多巴酚丁胺 ; 出现明显缺氧时需吸氧抗凝药物, 如华法林, 在 IPAH 和结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者中被推荐应用 4

15 (2) 新型肺血管扩张剂 : 目前有三大类针对不同作用途径的肺血管扩张剂 1) 前列环素类似物 : 代表药物是依前列醇, 通过中心静脉持续输注它是目前最有效的药物, 但在药物输注方面需特别护理, 且价格昂贵最新的西方国家治疗指南指出, 对于心功能 Ⅳ 级的患者首先推荐使用依前列醇, 说明依前列醇是患者处于危重状态时最有效的药物目前前列环素类似物口服制剂有日本生产的长效贝前列素其效果相对温和且价格便宜, 适用于临床症状不是非常严重的肺动脉高压患者 2) 内皮素受体拮抗剂 : 波生坦是第一个在临床上应用的内皮素受体拮抗剂, 有专家认为双重内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压更有效研究表明, 波生坦可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量和预后, 常见不良反应有肝功能异常白细胞和血小板减少等, 并且存在较多药物间相互作用安立生坦为选择性内皮素受体 A 拮抗剂, 不良反应较少, 偶尔可引起水肿或间质性肺炎加重 3)5 型磷酸二酯酶抑制剂 (PDE 5 抑制剂 ): 可减少一氧化氮 (NO) 的分解, 最早因治疗男性勃起功能障碍而闻名其除了分布于睾丸血管外, 其在肺血管中分布也非常丰富已有诸多研究证实 5 型磷酸二酯酶抑制剂西地那非可改善肺动脉高压患者活动耐量血流动力学指标及其预后他达那非是长效 5 型磷酸二酯酶抑制剂, 几年前已上市, 其改善症状减少临床恶化的作用也已得到证实利奥西呱 (riociguat) 是最新研发的一类鸟苷酸环化酶激动剂 NO 激活可溶性鸟苷酸环化酶, 使其转化为环鸟苷酸 (cgmp), 起到舒张血管平滑肌的作用利奥西呱是首个鸟苷酸环化酶激动剂, 通过增加对低水平 NO 的敏感性而介导血管舒张目前利奥西呱的相关临床试验已完成, 已在美国上市, 很快将在日本和中国等亚洲国家上市 (3) 药物的使用方法 : 当单个药物无法有效改善症状和 ( 或 ) 血流动力学时, 建议加用另一种药物, 即启动联合治疗, 该治疗策略称为序贯联合治疗初始联合治疗指一开始就使用一种以上的血管扩张剂, 即以最大的效应开始使用, 但要注意血压下降等不良反应各类药物的临床证据水平及推荐等级详见表 1 2 表犖犻犮犲 2 34 推荐证据 WHO 肺动脉高压功能分级等级水平 Ⅱ 级 Ⅲ 级 Ⅳ 级 Ⅰ A 或 B 安立生坦波生坦安立生坦波生坦依前列醇静脉使用依前列醇马昔腾坦利奥西 (iv) 吸入伊洛前列素马昔腾呱西地那非他达坦利奥西呱西地那非他达那那非非皮下注射及吸入曲前列素 Ⅱa C 伊洛前列素吸入曲前列素 Ⅱb B 贝前列素 C 初始联合治疗初始联合治疗 )*+, - 安立生坦波生坦吸入用伊洛前列素马昔腾坦利奥西呱西地那非他达那非皮下注射及吸入曲前列素 5

16 肺高压治疗学 2. 左心疾病和肺部疾病相关性肺高压基本治疗策略是治疗原发疾病和诱发因素 3. 慢性血栓和 ( 或 ) 栓塞性疾病相关性肺高压 (1) 药物治疗 : 以上所提及的肺血管扩张剂可缓解此类患者的症状和预后血栓栓塞性狭窄和较大肺动脉阻塞可导致继发性肺动脉病变, 如肺小动脉血管壁增厚, 这些血管扩张剂对肺血管异常病变的治疗有效 (2) 肺动脉内膜剥脱术 (PEA): 是将增厚的肺动脉内膜剥除, 像大多数心脏病手术一样需要使用体外循环和超低温冷却技术, 技术要求高该手术最先于 1980 年在美国开始应用, 目前世界范围内均能开展此种手术 (3) 球囊血管成形术 : 该技术最早于 20 世纪初期在美国开展, 但因频繁出现严重不良反应而被摒弃 20 世纪后期日本更新了此项技术, 有效地减少了致命并发症, 使这项以导管为基础创伤性较小的治疗技术效果与 PEA 相当 4. 原因不明和 ( 或 ) 多种机制所致肺高压目前无临床研究可供参考参考文献 [1]GalieN,CorisPA,ForstA,etal.UpdatedtreatmentAlgorithmofpulmonaryarterialhypertension [J].JAmColCardiol,2013,25(62):S62 S70. [2]MaronBA,LoscalzoJ.Pulmonaryhypertension:pathophysiologyandsignalingpathways[J].Handb ExpPharmacol,2013,218: [3]SimonneauG,GatzoulisMA,AdatiaI,etal.Updatedclinicalclassificationofpulmonaryhypertension [J].JAmColCardiol,2013,25(Suppl):S34 S41. 6

欧洲指南还指出, 不支持运动状态下 mpap > 30mmHg 作为肺动脉高压的诊断标准, 并依据肺动脉楔压 (pulpawp) 将肺动脉高压分为毛细血管前性和毛细血管后性肺动脉高压 2008 年 Dana Point 全球肺动脉高压大会根据 PAWP 和跨肺压差 (TPG,TPG=mPAP-PAW

欧洲指南还指出, 不支持运动状态下 mpap > 30mmHg 作为肺动脉高压的诊断标准, 并依据肺动脉楔压 (pulpawp) 将肺动脉高压分为毛细血管前性和毛细血管后性肺动脉高压 2008 年 Dana Point 全球肺动脉高压大会根据 PAWP 和跨肺压差 (TPG,TPG=mPAP-PAW 欧美肺动脉高压诊疗指南解读郭航远荫肺动脉高压专题报道郭航远, 浙江大学绍兴医院 ( 绍兴市人民医院 ) 院长绍兴文理学院医学院院长二级教授主任医师博士研究生导师浙江大学医学博士日本福井大学博士后享受国务院政府特殊津贴的心内科青年专家医学科普作家, 人文医学的积极倡导者浙江省跨世纪学科带头人浙江省卫生高层次创新人才浙江省高技能人才创新工作室负责人中华医学会心电生理与起搏分会心脏起搏学组委员