中国临床肿瘤学会 ( ) 乳腺癌诊疗指南 GUIDELINES OF CHINESE SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY (CSCO) BREAST CANCER 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 组织编写

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1 中国临床肿瘤学会 ( ) 乳腺癌诊疗指南 GUIDELINES OF HINESE SOIETY OF LINIAL ONOLOGY (SO) BREAST ANER 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 组织编写

2 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 组长赫捷李进副组长 ( 以姓氏汉语拼音为序 ) 程颖樊嘉郭军江泽飞梁军马军秦叔逵王洁吴一龙徐瑞华于金明

3 中国临床肿瘤学会 (SO) 乳腺癌诊疗指南 2020

4 组长 江泽飞中国人民解放军总医院第五医学中心 ( 内科 ) 副组长 ( * 为执笔人 ) 宋尔卫中山大学孙逸仙纪念医院 ( 外科 ) * 王晓稼 中国科学院大学附属肿瘤医院 ( 浙江省肿瘤医院 )( 内科 ) 王海波青岛大学附属医院 ( 外科 ) 王翔中国医学科学院肿瘤医院 ( 外科 ) 吴炅复旦大学附属肿瘤医院 ( 外科 ) * 殷咏梅 江苏省人民医院 ( 内科 ) 张清媛哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 ( 内科 ) 专家组成员 ( 以姓氏汉语拼音为序 )( * 为执笔人 ) * 陈佳艺 上海交通大学医学院附属瑞金医院 ( 放疗科 ) 陈文艳南昌大学第一附属医院 ( 内科 )

5 陈晓媛清华大学医学院 ( 临床试验中心 ) 陈占红中国科学院大学附属肿瘤医院 ( 浙江省肿瘤医院 )( 内科 ) 傅佩芬浙江大学附属第一医院 ( 外科 ) 耿翠芝河北医科大学第四医院 ( 外科 ) 郭宝良哈尔滨医科大学附属第二医院 ( 外科 ) 郝春芳天津市肿瘤医院 ( 内科 ) 何英剑北京大学肿瘤医院 ( 统计学 ) 金锋中国医科大学附属第一医院 ( 外科 ) 廖宁广东省人民医院 ( 外科 ) 李南林中国人民解放军空军军医大学西京医院 ( 外科 ) 刘健福建省肿瘤医院 ( 内科 ) * 刘强 中山大学孙逸仙纪念医院 ( 外科 ) 刘运江河北医科大学第四医院 ( 外科 ) * 刘月平 河北医科大学第四医院 ( 病理科 )

6 马杰唐山市人民医院 ( 外科 ) 聂建云云南省肿瘤医院 ( 外科 ) 潘跃银安徽省立医院 ( 内科 ) 宋传贵福建医科大学附属协和医院 ( 外科 ) 孙涛辽宁省肿瘤医院 ( 内科 ) * 王坤 广东省人民医院 ( 外科 ) 王殊北京大学人民医院 ( 外科 ) * 王涛 中国人民解放军总医院第五医学中心 ( 内科 ) 王昕中国医学科学院肿瘤医院 ( 外科 ) 王碧芸复旦大学附属肿瘤医院 ( 内科 ) * 王树森 * 王永胜 中山大学附属肿瘤医院 ( 内科 ) 山东省肿瘤医院 ( 外科 ) 徐玲北京大学第一医院 ( 内科 ) * 闫敏 河南省肿瘤医院 ( 内科 )

7 * 严颖 北京大学肿瘤医院 ( 内科 ) 袁芃中国医学科学院肿瘤医院 ( 内科 ) 杨俊兰中国人民解放军总医院第一医学中心 ( 内科 ) 张帆中国人民解放军总医院第一医学中心 ( 内科 ) 张钧河北医科大学第四医院 ( 放疗科 ) 张少华中国人民解放军总医院第五医学中心 ( 内科 ) * 曾瑄 北京协和医院 ( 病理科 ) 学术秘书组 李健斌 许凤锐 军事科学院军事医学研究院 中国人民解放军总医院第五医学中心

8 前言 基于循证医学证据 兼顾诊疗产品的可及性 吸收精准医学新进展, 制定中国常见癌症的诊断和治疗指南, 是中国临床肿瘤学会 (SO) 的基本任务之一 近年来, 临床诊疗指南的制定出现新的趋向, 即基于诊疗资源的可及性, 这尤其适合发展中国家或地区差异性显著的国家和地区 中国是幅员辽阔, 地区经济和学术发展不平衡的发展中国家,SO 指南需要兼顾地区发展差异 药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面 因此,SO 指南的制定, 要求每一个临床问题的诊疗意见, 需根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别, 同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级 证据级别高 可及性好的方案, 作为 Ⅰ 级推荐 ; 证据级别较高 专家共识度稍低, 或可及性较差的方案, 作为 Ⅱ 级推荐 ; 临床实用, 但证据等级不高的, 作为 Ⅲ 级推荐 SO 指南主要基于国内外临床研究成果和 SO 专家意见, 确定推荐等级, 便于大家在临床实践中参考使用 SO 指南工作委员会相信, 基于证据 兼顾可及 结合意见的指南, 更适合我国的临床实际 我们期待得到大家宝贵的反馈意见, 并将在更新时认真考虑 积极采纳合理建议, 保持 SO 指南的科学性 公正性和时效性 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 9

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10 目录 SO 诊疗指南证据类别 / 1 SO 诊疗指南推荐等级 / 2 SO 乳腺癌诊疗指南 (2020) 更新要点 / 3 一 乳腺癌的诊断及检查 / 11 ( 一 ) 早期乳腺癌确诊检查 / 12 ( 二 ) 病理学诊断 / 15 ( 三 ) 分子分型 / 18 二 乳腺癌的术前新辅助治疗 / 23 ( 一 ) 治疗前检查 / 24 ( 二 ) 术前新辅助治疗适应证 / 26 ( 三 )HER-2 阳性乳腺癌术前治疗 / 27 ( 四 )HER-2 阴性乳腺癌术前化疗 / 34 ( 五 ) 激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗 / 39 三 乳腺癌的术后辅助治疗 / 41 ( 一 ) 辅助治疗前评估及检查 / 42 ( 二 ) 未行新辅助治疗的 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治疗 / 44 11

11 目录 ( 三 )HER-2 阴性乳腺癌的辅助化疗 / 52 ( 四 ) 激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 / 60 ( 五 ) 乳腺癌术后辅助放疗 / 68 四 晚期乳腺癌的解救治疗 / 75 ( 一 ) 晚期乳腺癌的检查及评估 / 76 ( 二 )HER-2 阳性晚期乳腺癌的治疗 / 79 ( 三 )HER-2 阴性晚期乳腺癌的解救化疗 / 85 ( 四 ) 激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗 / 93 五 乳腺癌骨转移 / 99 ( 一 ) 骨转移诊断 / 100 ( 二 ) 骨转移治疗 / 101 ( 三 ) 骨改良药物推荐 / 102 六 乳腺癌脑转移 / 109 ( 一 ) 脑转移临床表现 / 110 ( 二 ) 脑转移诊断基本原则 / 111 ( 三 ) 脑转移治疗 /

12 目录 七 乳腺癌的治疗管理 / 117 ( 一 ) 化疗管理 : 止吐 / 118 ( 二 ) 化疗管理 : 骨髓抑制的预防和治疗 / 122 ( 三 ) 化疗管理 : 心脏毒性的监测及防治 / 124 ( 四 ) 内分泌药物耐受性及用药注意事项 / 127 ( 五 ) 曲妥珠单抗的心脏毒性管理 / 129 八 循环肿瘤标记物和二代测序 / 131 九 人工智能 / 135 参考文献 /

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14 SO 诊疗指南证据类别 证据特征 类别 水平 来源 1A 高 严谨的 Meta 分析 大型随机对照临床 研究 1B 高 严谨的 Meta 分析 大型随机对照临床 研究 2A 稍低 一般质量的 Meta 分析 小型随机对照 研究 设计良好的大型回顾性研究 病 例 - 对照研究 2B 稍低 一般质量的 Meta 分析 小型随机对照 研究 设计良好的大型回顾性研究 病 例 - 对照研究 3 低 非对照的单臂临床研究 病例报告 专 家观点 SO 专家共识度一致共识 ( 支持意见 80%) 基本一致共识, 但争议小 ( 支持意见 60%~80%) 一致共识 ( 支持意见 80%) 基本一致共识, 但争议小 ( 支持意见 60%~80%) 无共识, 且争议大 ( 支持意见 <60%) 1

15 SO 诊疗指南推荐等级 2 推荐等级 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐不推荐 / 反对 标准 1A 类证据和部分 2A 类证据一般情况下,SO 指南将 1A 类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的 2A 类证据作为 Ⅰ 级推荐 具体来说,SO 指南 Ⅰ 级推荐具有如下特征 : 可及性好的普适性诊治措施 ( 包括适应证明确 ), 肿瘤治疗价值相对稳定, 基本为国家医保所收录 ;Ⅰ 级推荐的确定, 不因商业医疗保险而改变, 主要考虑的因素是患者的明确获益性 1B 类证据和部分 2A 类证据一般情况下,SO 指南将 1B 类证据和部分专家共识度稍低或在中国可及性不太好的 2A 类证据作为 Ⅱ 级推荐 具体来说,SO 指南 Ⅱ 级推荐具有如下特征 : 在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据, 但是可及性差或者效价比低, 已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施 ; 对于获益明显但价格昂贵的措施, 以肿瘤治疗价值为主要考虑因素, 也可以作为 Ⅱ 级推荐 2B 类证据和 3 类证据对于正在探索的诊治手段, 虽然缺乏强有力的循证医学证据, 但是专家组具有一致共识的, 可以作为 Ⅲ 级推荐供医疗人员参考 对于已有充分证据证明不能使患者获益的, 甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术, 专家组具有一致共识的, 应写明 专家不推荐 或者必要时 反对 可以是任何类别等级的证据

16 SO 乳腺癌诊疗指南 (2020) 更新要点 一 乳腺癌的诊断及检查 ( 三 ) 分子分型 注释 3,4 : 新增 二 乳腺癌的术前新辅助治疗 ( 一 ) 治疗前检查 注释 1,3,5 : 新增 ( 二 ) 术前新辅助治疗 标题 : 增加 适应证 注释 2 : 肿物 >3cm 调整为 乳房原发肿物大小 2.0 ~ 5.0cm 之间 ( 三 )HER-2 阳性乳腺癌术前治疗 Ⅰ 级推荐 : 新增 TbHP 和 THP Ⅱ 级推荐 : 新增 曲妥珠单抗联合紫杉类, 新增 A-THP 方案, 新增 科学 合理设计的 临床研究, 删除 A-TH 注释 1 : 新增 随着双靶向时代的到来, 专家组普遍认可在新辅助治疗阶段, 凡是符合单靶向 治疗的患者都可以考虑双靶向治疗 注释 2,3 : 新增 3

17 注释 5 : 删除 A-TH 和 TAH 方案也是可选方案 注释 6 : 新增 HER-2 阳性乳腺癌术前治疗常用方案 : 新增 TbHP 和 THP- 手术 -FE, 删除 A-TH 和 TAH 新辅助治疗后 HER-2 阳性患者的辅助治疗新增 ( 四 )HER-2 阴性乳腺癌术前化疗 Ⅱ 级推荐 : 删除 部分初始使用 AT 方案效果欠佳的患者, 可选择 NP 方案序贯治疗, 该内容 1 调整至注释中 注释 2~4 : 新增 HER-2 阴性术前化疗常用方案 : 新增 TP ( 五 ) 激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗 1: 新增 对于部分需要接受新辅助内分泌治疗的局晚期患者, 也可考虑内分泌联合 DK4/6 抑 制剂, 或参加临床研究 三 乳腺癌的术后辅助治疗 ( 一 ) 辅助治疗前评估及检查 注释 3 : 新增 MINDAT 研究显示,70 基因结果也可筛选部分无需化疗的低危患者 ; 多 基因检测 调整为 基因表达测定 4

18 ( 二 ) 未行新辅助治疗的 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治疗 腋窝淋巴结阳性患者 :Ⅰ 级推荐调整为 A-THP 和 TbHP ;Ⅱ 级推荐调整为 A-TH 和 TbH ;Ⅲ 级推荐新增 H 后序贯来那替尼, 删除 化疗后再用 H 腋窝淋巴结阴性但伴高危因素者 :Ⅰ 级推荐调整为 A-TH 和 TbH ;Ⅱ 级推荐调整为 A-THP 和 TbHP,Ⅲ 级推荐新增 H 后序贯来那替尼, 删除 化疗后再用 H 激素受体阳性 :Ⅱ 级推荐中 H+ 内分泌治疗方案证据等级由 2B 调整为 2A 注释 1 : 新增 但专家并不认可适合单靶辅助治疗的患者都需要考虑双靶向治疗, 对于腋窝淋 巴结阴性的患者, 需综合其他危险因素 ( 如肿瘤大小 ER 状态等 ), 选择最佳的治疗方案 ; 删除 但 TbH+P 的安全性数据不足, 因此不做推荐 注释 3 : 新增 对于已完成了曲妥珠单抗且存在复发风险的患者, 可考虑序贯来那替尼 但对 于初始抗 HER-2 辅助治疗的患者, 应首先考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗 HER-2 阳性辅助治疗常用方案 : 新增 TbHP ( 三 )HER-2 阴性乳腺癌的辅助治疗 Ⅰ 级推荐 : 新增 dda-ddt 方案 注释 4 : 新增 注释 10 : 21 基因检测 调整为 基因表达测定 ( 四 ) 激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 ER 阳性率为 1%~9% 的患者 调整为 对 ER 弱阳性患者 ( 阳性率 1%~9%), 其生物学行为与 5

19 6 ER 阴性相似 ( 五 ) 乳腺癌术后辅助放疗 保乳术后 : 细化了前哨淋巴结阳性 (1~2 枚和 3 枚 ) 且未接受腋窝清扫患者的放疗推荐 乳房切除术后 : 前哨淋巴结阳性但未行腋窝清扫患者, 先建议腋窝清扫 四 晚期乳腺癌的解救治疗 ( 一 ) 晚期乳腺癌的检查及评估 注释 1 : 新增 包括患者术前新辅助 术后辅助治疗和复发转移阶段 询问既往放疗靶区 治 疗射线 剂量和疗效 注释 2 : 新增 帕妥珠单抗 注释 3 : 删除 并推荐对复发转移患者进行转移灶活检明确病变性质, 重新评估转移灶的激素 受体和 HER-2 状态 ( 二 )HER-2 阳性晚期乳腺癌的治疗 分层因素 : 抗 HER-2 一线治疗 调整为 1 未用过曲妥珠单抗 ;2 曾用曲妥珠单抗但符合 再使用, 其中 Ⅰ 级推荐新增 THP, TXH 方案中的 多西他赛 调整为 紫杉类 ;Ⅲ 级推 荐新增 吡咯替尼 + 卡培他滨 (2B) 和 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 其他化疗 (2B), 删除 TbH 分层因素 : 抗 HER-2 二线治疗 调整为 曲妥珠单抗治疗失败, 其中 Ⅰ 级推荐新增 吡咯替 尼 + 卡培他滨 (1A) ;Ⅱ 级推荐新增 LX(2B) ;Ⅲ 级推荐新增 吡咯替尼单药

20 注释 4 :( 2) 新增 注释 5 : 新增 有研究显示, 抗 HER-2 靶向治疗联合内分泌 +DK4/6 抑制剂具有一定的疗效, 因此部分患者也可以选择靶向联合 内分泌 + 的治疗策略 注释 6 : 新增 (± 帕妥珠单抗 ) ( 三 )HER-2 阴性晚期乳腺癌的解救化疗 蒽环类治疗失败 :Ⅰ 级推荐 : 白蛋白紫杉醇证据等级为 1A, 多西他赛和紫杉醇为 2A ; Ⅲ 级推荐 : 新增 紫杉醇脂质体 (2B) 蒽环和紫杉类治疗失败 :Ⅰ 级推荐 : 单药方案证据等级为 1A ;Ⅱ 级推荐 : 新增 艾立布 林 (2B), 新增 白蛋白紫杉醇 + 其他化疗, 新增 优替德隆 + 卡培他滨 (2B), 另一类紫杉 调整为 白蛋白紫杉醇 ;Ⅲ 级推荐 : 新增 紫杉醇脂质体 (2B) 注释 2 :( 2) 新增 紫杉醇脂质体 ;(3) 新增 艾立布林 优替德隆 另一类紫杉 ( 如白蛋白 紫杉醇等 ) 注释 7 : 新增 复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案 : 新增 口服长春瑞滨软胶囊, 新增 艾立布林, 新增 紫杉醇脂质体 AI ( 四 ) 激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗 未经内分泌治疗 :Ⅰ 级推荐调整为 AI+DK4/6 抑制剂,Ⅱ 级推荐调整为 氟维司群 与 7

21 8 TAM 治疗失败 :Ⅰ 级推荐调整为 AI+DK4/6 抑制剂 和 氟维司群 +DK4/6 抑制剂, 新 增 AI+HDA 抑制剂 (1A) ;Ⅱ 级推荐调整为 氟维司群 与 AI 非甾体类 AI 治疗失败 : 新增 甾体类 AI 治疗失败 : 新增 注释 1 : 新增 (3) ( 4) 五 乳腺癌骨转移 ( 一 ) 骨转移诊断 新增 且 MRI 也不应作为骨转移疗效依据 ( 二 ) 骨转移治疗 新增 地舒单抗 ( 三 ) 骨改良药物推荐 : 新增 注释 4 : 对必须手术的患者, 建议骨活检以明确骨转移 调整为 对影像学发现和临床不符时, 建议针对可疑部位行骨活检以明确是否存在骨转移诊断 注释 6 : 新增 需要结合患者症状 肿瘤标记物和影像学改变综合分析, 既要避免仅靠症状变 化的主观判断, 也要避免只看影像变化而忽视患者疼痛症状和生活质量变化 六 乳腺癌脑转移 ( 三 ) 脑转移治疗 新增 治疗目的是治疗转移病灶 改善患者症状 提高生活质量, 最大限度延长患者生存时间

22 乳腺癌脑转移治疗手段包括手术 放疗 药物治疗和对症支持治疗 有限脑转移病灶数目,Ⅰ 级推荐 : 新增 对不需要手术或者活检证实转移灶的患者, 可直接选 择 SRT, 删除 因为缺乏生存获益数据, 且有神经认知障碍风险, 手术或 SRT 治疗后, 不常规推 荐全脑放疗 弥散脑转移病灶,Ⅰ 级推荐 : 全脑放疗新增 ( 含海马回保护 ), 删除 或 SRT 治疗 ;Ⅱ 级推荐 : 新增 HER-2 阳性患者, 局部症状可控, 可以首先考虑抗 HER-2 药物治疗 (2B) 注释 2 : 新增 注释 3 : 新增 也可考虑 SRT 联合海马回保护的全脑放疗, 并联合美金刚 ; 如果转移灶体积超 过 SRT 适应证且不适合再次手术, 考虑全脑放疗 注释 4 : 新增 七 乳腺癌的治疗管理 ( 一 ) 化疗管理 : 止吐 静脉化疗药物致吐性分级 : 对高 中致吐风险药物进行了调整 化疗急性及延迟性呕吐预防 : 新增 方案的药物用法及用量 : 新增 ( 二 ) 化疗管理 : 骨髓抑制的预防和治疗 高风险 FN 概率 >20%: 新增 TbH 和 T+H 中风险 FN 概率 10%~20%: 新增 A 方案, 新增 A-THP 方案 9

23 注释 3 : 新增 体重 45kg,PEG-rhG-SF 剂量每个周期推荐使用 3mg 八 循环肿瘤标记物和二代测序 二代测序 (NGS) 技术 : 调整了表述方式 10

24 乳腺癌的诊断及检查一 乳腺癌的诊断及检查 11

25 ( 一 ) 早期乳腺癌确诊检查 部位 基本原则 12 乳腺癌的诊断及检查原发肿瘤评估 区域淋巴结评估 远处病灶的评估 1. 体格检查 2. 双侧乳腺 X 线摄片 3. 超声 4. 乳腺磁共振 1 5. 空芯针穿刺 2 1. 体格检查 2. 超声 3. 可疑病灶空芯针穿刺 / 细针穿刺 3 1. 体格检查 2. 胸部 T 腹部 ± 盆腔影像学检查 6 4. 骨放射性核素扫描 5. PET-T 7

26 乳腺癌的诊断及检查 注释 乳腺磁共振 (MRI) 检查可用于分期评估, 以确定同侧乳腺肿瘤范围 多灶及多中心性肿瘤, 或在初诊时筛查对侧乳腺肿瘤 ; 有助于评估手术治疗前后的肿瘤范围及疗效评估 ; 有助于在制订手术计划前评价肿瘤对周围软组织的浸润情况, 并且帮助判定能否行保乳手术 ; 有助于发现一些其他检查未发现的隐匿性肿瘤 需要注意, 乳腺 MRI 有一定的假阳性, 不能仅凭 MRI 结果决定手术, 建议先对可疑病灶行活检 治疗前原发灶和区域淋巴结的病理学检查至关重要, 推荐在影像引导下行空芯针穿刺, 可大幅度提高活检准确性 部分难以穿刺的散在钙化灶等情况, 或影像学不可见的肿物, 可选择肿物切除活检 一些簇状分布的可疑钙化灶, 可采取 X 线引导下金属丝或放射性粒子定位性病灶切除活检, 切除后需 X 线确认是否完整切除钙化灶 建议对高度怀疑恶性的区域淋巴结进行病理学检查, 推荐行空芯针活检, 淋巴结较小 难以操作时可选择细针穿刺 另外, 对于原发灶已经明确诊断为乳腺癌的病例, 淋巴结的细针穿刺也被大部分专家所认可 建议对确诊乳腺癌的患者行胸部 T 检查, 特别是肿瘤分期较晚, 具有高复发危险因素的患者 建议对确诊患者先行腹部超声检查, 怀疑脏器转移时再行腹部 T 或 MRI 检查 骨放射性核素扫描 (ET) 是最常用于初筛骨转移的方法, 其优点是灵敏度高, 缺点是特异性较低 无法显示骨破坏程度 临床分期 ⅢA 期以上患者建议进行 ET 筛查 临床分期 Ⅰ~ ⅡB

27 7 期患者如出现骨痛, 发生病理骨折, 碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移时应进行 ET 检查 [1] 在常规分期检查结果难以判断或者存在疑问, 特别是在局部晚期或转移性患者中,PET-T 联合常规的分期检查方法, 可以有效地协助诊断, 但并不推荐常规用于临床 Ⅰ Ⅱ 期乳腺癌的分期诊断 14 乳腺癌的诊断及检查

28 ( 二 ) 病理学诊断乳腺癌的诊断及检查15 诊断手段基本病理 1,2 分子病理 ( 详见 分子分型 相关内容 ) 1. 明确病灶大小 3 基本原则 2. 病理组织学类型 4 3. 组织学分级 4. 有无脉管侵犯 5. 有无合并原位癌 6. 病灶切缘情况 7. 淋巴结情况 1. 对所有乳腺浸润性癌病灶进行 ER PR HER-2 Ki-67 的检测 2. 多基因表达谱检测 5

29 16 乳腺癌的诊断及检查 注释 组织学病理检测标本包括粗针穿刺活检标本 真空辅助微创活检标本 乳腺肿物切除标本 保乳切除标本 全乳切除标本 ( 包括单纯切除术和改良根治术 ) 前哨淋巴结活检标本及腋窝淋巴结标本 标本的固定 取材和大体描述规范详见 肿瘤病理诊断规范 ( 乳腺癌 ) [2] 浸润性乳腺癌的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容, 如肿瘤大小 组织学类型 组织学分级 有无脉管侵犯 有无合并原位癌 切缘和淋巴结情况等 若为治疗后乳腺癌标本, 则应对治疗反应进行评估 导管原位癌的病理诊断应报告核级别 有无坏死及手术切缘情况 对保乳标本的评价宜包括显微镜检查中肿瘤距切缘最近处的距离, 若切缘阳性, 应注明切缘处肿瘤的类型 浸润性癌和原位癌混合存在时, 需明确浸润灶的范围 浸润灶最大径 组织学类型宜参照 WHO 乳腺肿瘤分类, 某些组织学类型的准确区分需行免疫组化检测后确认 组织学分级参照 乳腺癌组织学分级 (Nottingham 分级系统 ) 多基因表达谱分型可为临床病理分型提供信息, 已有大量循证医学数据证实了其在乳腺癌预后评估和疗效预测中的作用 目前国际上常用的多基因表达谱检测包括 :21 基因表达复发风险评估 (Oncotype DX) MammaPrint PAM-50 ROR EndoPredict 以及 Breast ancer Index 等, 用于早期患者标准治疗后 5 年内的预后评估 根据国际临床数据, 目前 21 基因表达复发风险评估 (Oncotype DX) 可用于对激素受体阳性 HER-2 阴性 淋巴结阴性 传统病理因素评估预

30 (T1-2N0M0) 的患者, 在标准辅助内分泌治疗上是否进行辅助化疗的决策参考 但目乳腺癌的诊断及检查后良好 17 前基于华裔人群基因检测数据较少, 国内缺乏相应的行业标准与共识, 因此我们并不提倡所有 患者都进行多基因表达谱检测, 应根据不同危险度合理选择

31 ( 三 ) 分子分型 随着驱动基因重要性的不断增强, 首先明确判断 HER-2 状态成为分子分型的重要原则 指标 HER-2 1,2 ER 3 PR 3,4 Ki-67 5,6 HER-2 阳性 (HR 阴性 ) 任何 HER-2 阳性 (HR 阳性 ) + + 任何 任何 8 三阴型 任何 7 Luminal A 型 且高表达低表达 18 乳腺癌的诊断及检查Luminal B 型 (HER-2 阴性 ) 低表达或 - 高表达

32 乳腺癌的诊断及检查 注释 19 1 HER-2 检测参考我国 乳腺癌 HER-2 检测指南 (2019 版 ) [3] 和 人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2016 [4] 应当对所有乳腺浸润性癌进行 HER-2 状态检测 HER-2 的检测须在资质良好的病理实验室进行免疫组织化学 (IH) 检测或原位杂交 (ISH) 检测 当临床医生对患者既往 HER-2 检测结果存在疑虑时 ( 如检测时间早于全国推行标准化检测, 或检测机构无资质认可, 或检测机构的检测经验缺乏等 ), 建议重新检测并以最新结果为参考

33 20 乳腺癌的诊断及检IH3+ IH2+ 查2 HER-2 阳性定义 : 免疫组化结果为 3+ 或 ISH 阳性 具体判读方法如下 : IH1+/IH0 HER-2 免疫组化 (immunohistochemistry,ih) 结果判读 HER-2 阳性 HER-2 结果不确定, 应进一步通过 ISH 方法进行 HER-2 基因状态检测 HER-2 阴性 HER-2 原位杂交 (in situ hybridization,ish) 双探针检测结果判读 HER-2/EP17 比值 2.0, 且平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 4.0 HER-2/EP17 比值 <2.0 且平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 <4.0 HER-2/EP17 比值 <2.0, 平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 HER-2/EP17 比值 <2.0 且平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 <6.0, 但 4.0 HER-2/EP17 比值 2.0, 但平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 <4.0 4 HER-2 阳性 HER-2 阴性 建议对此种情况增加计数细胞, 如果结果维持不变, 则判为 FISH 阳性 此种情况建议重新计数至少 20 个细胞核中的信号, 如果结果改变, 则对两次结果进行综合判断分析 如仍为上述情况, 需要在 FISH 报告中备注, 此类患者 HER-2 状态的判断需结合 IH 结果, 若 IH 结果为 3+, HER-2 状态判为阳性 若 IH 结果为 0 1+ 或 2+,HER-2 状态应判为阴性 建议对此种情况增加计数细胞, 如果结果维持不变, 则判为 FISH 阴性 建议在报告中备注

34 3 乳腺癌的诊断及检查 对于 HER-2/EP17 比值 <2.0, 平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 6.0 的病例, 研究显示, 若采用第 17 号染色体上的其他探针替代 EP17, 此组病例中相当一部分的检测结果转变为 HER-2/ 第 17 号染色体替代探针的比值 >2.0, 平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 6.0 此组特殊人群宜有更多循证医学依据的积累 对于 HER-2/EP17 比值 2.0, 但平均 HER-2 拷贝数 / 细胞 <4.0 的病例, 在现有的临床试验数据中, 缺乏充分依据显示此部分患者能从抗 HER-2 靶向治疗中获益, 对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据 雌 孕激素受体检测参考我国 乳腺癌雌 孕激素受体免疫组织化学检测指南 (2015 版 ) 应对所有的乳腺浸润性癌和非浸润性癌进行激素受体状态检测 ER 检测中有循证医学证据的是 ERα 抗体, 建议使用国际认证批准的检测试剂 建议将 ER PR 免疫组织化学检测的阳性阈值定为 1%, 阳性应报告染色强度和阳性肿瘤细胞的百分比 [5] 专家普遍认同 PR 是重要的乳腺癌预后指标, 建议将 PR 20% 阳性作为 Luminal A 型和 Luminal B 型的临界值 应对所有乳腺浸润性癌病例进行 Ki-67 的检测, 并对癌细胞核中阳性染色细胞所占的百分比进行报告, 阳性的强弱并不是目前的评估参数 在评估区域选择方面, 对于阳性细胞分布较均匀的肿瘤细胞, 只需随机选取 3 个或以上浸润性癌高倍镜视野计数, 得出平均 Ki-67 指数 ; 对于阳性细胞分布不均匀的肿瘤细胞, 建议对阳性细胞热点区域的 3 个或以上浸润性癌高倍镜视野进行评估

35 22 乳腺癌的诊断及检 查2011 年 乳腺癌 Ki-67 国际工作组推荐评估指南 建议应在评估整张切片后, 选取有代表区域的 1000 个浸润性癌细胞进行计数, 不能少于 500 个癌细胞 基于日常工作中每张切片计数 500 个以上癌细胞的可行性, 建议对 Ki-67 指数为 10%~30% 的临界状态时, 尽量评估 500 个以上癌细胞, 提高准确性 Ki-67 临界值定义应根据各实验室具体情况, 大部分中国专家认同 <15% 为低表达 ;>30% 为高表达 当 Ki-67 为 15%~30% 时, 建议再次行病理会诊或依据其他指标进行临床决策 对初次检测为三阴性乳腺癌, 应采取标准诊断方法对 ER PR HER-2 进行复核

36 乳腺癌的术前新辅助治疗二 乳腺癌的术前新辅助治疗 23

37 ( 一 ) 治疗前检查 基本原则 24 乳腺癌的术前新辅助治疗1 肿瘤相关评估 5 自身状况评估 2,3 1. 病理诊断和肿瘤临床分期 2. 肿瘤病理类型 组织学分级 分子特征 (HER-2 ER PR Ki-67) 4 3. 肿瘤瘤床定位 1. 既往史 ( 尤其需关注与治疗相关的重要病史信息 ) 2. 体格检查 3. 一般血液学检查 4. 评估主要脏器功能 ( 包括肝 肾 心脏 ) 5. 心理评估及疏导 6. 育龄期女性必要时进行生育咨询

38 乳腺癌的术前新辅助治疗 注释 新辅助治疗是指在手术前进行的化疗 内分泌治疗和分子靶向治疗等全身药物治疗 治疗前充分评估患者的局部肿瘤和全身情况, 对制订科学 合理的治疗方案至关重要 肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会 (American Joint ommittee on ancer,aj) 编写的 第 8 版 AJ 癌症分期手册 对初诊患者, 应合理选用检查手段进行 TNM 分期, 包括肿块数目 位置 大小, 区域淋巴结状况及远处病灶等, 原发肿瘤的诊断详见 一 乳腺癌的诊断及检测 相关内容 由于术前新辅助治疗会影响腋窝淋巴结状态, 因此在新辅助治疗前需明确腋窝淋巴结状态 腋窝淋巴结临床阴性患者, 新辅助治疗前后均可进行前哨淋巴结活检, 以确定腋窝状况 腋窝淋巴结临床阳性患者, 建议行穿刺活检明确诊断 ; 新辅助治疗后腋窝淋巴结转阴的患者, 前哨淋巴结活检具有一定的假阴性率, 其临床应用目前尚存在争议 在术前新辅助治疗开始以前, 建议对原发灶进行瘤床定位, 可在肿瘤内放置标志物, 或对肿瘤表面皮肤进行标记, 为后续确定手术范围和可能的保乳机会提供依据 ; 术前穿刺阳性的腋淋巴结, 亦应放置标志物进行标记 合理选用检查手段于治疗前后进行肿瘤评价, 原则上每周期查体和 B 超评价肿瘤大小, 建议每两个周期通过乳腺 MRI 评价肿瘤大小, 根据通行的评价标准 ( 参考实体瘤疗效评价标准 REIST 1.1 版本 ) 进行疗效评估, 原则上应连续使用同一检查方法进行评价

39 ( 二 ) 术前新辅助治疗适应证 满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗 1 : (1) 肿块较大 (>5cm) 2 ; (2) 腋窝淋巴结转移 ; (3)HER-2 阳性 3 ; (4) 三阴性 3 ; (5) 有保乳意愿, 但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者 26 乳腺癌的术前新辅助治疗 注释 术前药物治疗包括化疗 靶向治疗和内分泌治疗, 详见本部分相关章节 若乳房原发肿物大小 2.0 ~ 5.0cm 之间, 应综合其他生物学指标选择是否先行药物治疗 大部分 SO B 专家组成员认同, 仅以 HER-2 阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时, 肿瘤应大于 2cm; 或可以加入严格设计的临床研究

40 ( 三 )HER-2 阳性乳腺癌术前治疗乳腺癌的术前新辅助治疗27 Ⅰ 级推荐 1. TbHP 2 (1A) 2. THP 3 (1A) 注释 1 1 Ⅱ 级推荐 1. 抗 HER-2 单抗联合紫杉类为基础的其他方案 4,5 (2B) 如 :TbH 4 (2A) A-THP(2B) 2. 科学 合理设计的临床研究 注 :T. 紫杉类, 包括多西他赛 白蛋白紫杉醇 6 紫杉醇 A. 蒽环类, 包括表柔比星 吡柔比星 多柔比星. 环磷酰胺 b. 卡铂 H. 曲妥珠单抗 P. 帕妥珠单抗 临床研究证明,HER-2 阳性患者新辅助治疗, 曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高 pr 率, 奠定了曲妥珠单抗在 HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位 随着双靶向时代的 到来, 专家组普遍认可在新辅助治疗阶段, 凡是符合单靶向治疗的患者都可以考虑双靶向治疗

41 28 乳腺癌的术前新辅助治 疗[6] [7] KRISTINE 研究证明 TbHP 方案在新辅助治疗中的有效性和安全性,TRAIN-2 研究显 示在 TbH 基础上增加帕妥珠单抗并不增加患者的心脏毒性 因此, 术前治疗可以首选 TbHP 方案 [8] NeoSphere 研究证实了 TH 基础上增加帕妥珠单抗可以进一步提高 HER-2 阳性患者 pr 率 [9] PEONY 研究验证了亚洲人群中 THP 方案的有效性和安全性 因此 THP 可以作为 HER-2 阳 性患者的新辅助治疗方案 但临床研究设计时,THP 新辅助治疗 4 个周期后手术, 术后暂停双 靶向治疗, 完成 3 个周期 FE 后再继续双靶向治疗, 专家对此方案的临床可行性存有争议 [10] NOAH 研究最早证明曲妥珠单抗用于新辅助治疗的效果, 因此, 曲妥珠单抗联合紫杉类化 疗为基础的方案, 成为 HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗的基本方案 TbH 方案在术前新辅助治 疗和术后辅助治疗研究中均显示有效性和安全性, 可推荐用于新辅助治疗 [11] 基于 A-TH 方案在单靶时代研究, 部分专家同意 A-THP 可作为新辅助治疗的可选方案, 但 目前并无有利的临床研究证据 [12] GBG69 研究结果提示, 新辅助治疗中白蛋白紫杉醇比溶剂型紫杉醇有更高的 pr, 同时能 够改善患者 DFS, 因此新辅助治疗中也可以选用

42 HER-2 阳性乳腺癌术前治疗常用方案乳腺癌的术前新辅助治疗29 方案 剂量 用药时间 TbHP 多西他赛 75mg/m 2 d1 卡铂 AU 6 d1 曲妥珠单抗首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d 6 帕妥珠单抗 首剂 840mg, 之后 420mg d1 THP 多西他赛 80~100mg/m 2 d1 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d 帕妥珠单抗 首剂 840mg, 之后 420mg d1 TbH 多西他赛 75mg/m 2 d1 卡铂 AU 6 d1 1/21d 6 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1

43 30 乳腺癌的术前新辅助治疗HER-2 阳性乳腺癌术前治疗常用方案 ( 续表 ) 曲妥珠单抗首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 帕妥珠单抗首剂 840mg, 之后 420mg d1 1/21d 4 方案 剂量 用药时间 THP- 手术 -FE 多西他赛 80~100mg/m 2 d1 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d 4 帕妥珠单抗 首剂 840mg, 之后 420mg d1 手术氟尿嘧啶 500mg/m 2 d1 表柔比星 75~100mg/m 2 d1 1/21d 3 环磷酰胺 500mg/m 2 d1 A-THP 多柔比星 60mg/m 2 d1 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 1/21d 4 序贯紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12

44 HER-2 阳性患者的辅助治疗乳腺癌的术前新辅助治疗新辅助治疗后 31 随着越来越多 HER-2 阳性乳腺癌接受术前新辅助治疗, 术后辅助治疗的策略也随之改变, 为此 2020 版指南就 HER-2 阳性患者新辅助治疗后的辅助治疗推荐如下 : 1. 术前抗 HER-2 治疗仅使用曲妥珠单抗 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 2 病理学完全缓解 (pr) 未达病理学完全 缓解 (non pr) 4 H: 曲妥珠单抗 P: 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 3 (1A) HP( 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 )(2A) 1. HP( 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 )(2A) 2. T-DM1(1B) 1 曲妥珠单抗 (2B)

45 2. 术前抗 HER-2 治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 病理学完全缓解 (pr) HP 3 ( 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 )(1A) 曲妥珠单抗 (2B) 未达病理学完全缓解 (non pr) H: 曲妥珠单抗 P: 帕妥珠单抗 T-DM1(1B) HP( 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 )(2A) 32 乳腺癌的术前新辅助治疗 注释 1 2 HER-2 阳性新辅助治疗应该完成预先计划的治疗周期, 只有完成足疗程后手术, 术后才能根据新辅助治疗靶向药物使用情况, 以及术后是否达到 pr, 来决定后续的辅助治疗 手术病理评估是术前新辅助化疗疗效评估的重要手段, 术后是否达到病理学完全缓解 (pr), 对评价新辅助治疗效果 决定术后辅助治疗方案具有重要参考价值 pr 的定义有两种 :1 一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据, 或仅存原位癌成分 ;2 严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据, 或仅存原位癌成分

46 3 乳腺癌的术前新辅助治疗33 4 对于足疗程新辅助治疗后已经达到 pr 的患者, 术后辅助治疗应继续原来的靶向治疗 对于术前仅使用曲妥珠单抗的患者, 基于术后辅助治疗临床的数据, 也可考虑双靶向治疗 临床研究证明, 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗, 优于单用曲妥珠单抗, 而 KATHERINE 研究 [13] 结果显示, 术前治疗使用曲妥珠单抗未达到 pr 的患者, 术后辅助治疗 使用 T-DM1 可以进一步改善预后 因此, 术前抗 HER-2 治疗仅使用曲妥珠单抗的患者, 若未达到 pr, 可考虑 T-DM1 但目前为止并无 T-DM1 优于 HP 双靶向治疗的阳性结果, 以及考虑到 T-DM1 药物可及性, 本指南目前优先推荐 H+P 方案 对于术前抗 HER-2 治疗使用双靶向治疗未达 pr 者, 可考虑 T-DM1

47 ( 四 )HER-2 阴性乳腺癌术前化疗 Ⅰ 级推荐 1 1. 选择同时包含蒽环类和紫杉类的治疗方案 联合使用 :TA 方案 (1A) AT 方案 (2A) Ⅱ 级推荐 1. 以蒽环和紫杉为主的其他方案 A-T 方案 (1B) 2. 年轻 三阴性, 尤其 BRA 基因突变的患者, 2,3 可选择紫杉联合铂类的方案 如 :TP(2A) 34 乳腺癌的术前新辅助治疗注 :T: 紫杉类, 包括多西他赛 白蛋白紫杉醇 4 紫杉醇 A: 蒽环类, 包括表柔比星 吡柔比星 5 多柔比星 : 环磷酰胺 P: 铂类

48 乳腺癌的术前新辅助治疗 注释 根据不同治疗目的, 在新辅助化疗前决定治疗方案和周期 原则上, 蒽环联合紫杉治疗有效者, 应按照既定方案完成新辅助化疗, 并及时讨论手术时机和合理的术式 但那些疗效欠佳的可手 术患者, 可考虑更换化疗方案, 如部分初始使用 AT 方案效果欠佳的患者, 可选择 NP 方案, 序贯治疗疗效仍欠佳时应调整治疗策略, 及时手术 三阴性患者完成术前治疗后未达 PR 者, 术后可给 6~8 周期的卡培他滨 已有研究显示铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的 pr 率 [14,15], 但由于随机对照 Ⅲ 期 临床研究数据不多, 目前并不常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌新辅助治疗, 年轻 三阴性 患者, 尤其有 BRA 突变时, 可考虑术前采用含铂方案 KEYNOTE-522 研究提示, 三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中, 加用 PD-1 抑制剂可提高患者的 pr 率, 目前仅推荐患者参加严格设计的临床研究 [12] GBG69 研究显示, 新辅助治疗中白蛋白紫杉醇比溶剂型紫杉醇有更高的 pr, 同时能够改 善患者 DFS 吡柔比星的国际循证医学数据有限, 基于国内临床使用经验, 专家组认为术前新辅助治疗可考 虑选择吡柔比星

49 36 乳腺癌的术前新辅助治疗HER-2 阴性术前化疗常用方案方案 剂量 用药时间 TA 多西他赛 75mg/m 2 d1 多柔比星 50mg/m 2 d1 环磷酰胺 500mg/m 2 d1 AT( 蒽环联合紫杉类 ) 多柔比星 60mg/m 2 或表柔比星 75mg/m 2 d1 多西他赛 75mg/m 2 d1 A( 蒽环类联合环磷酰胺 )-T( 序贯紫杉类 ) 蒽环类 + 环磷酰胺序贯周疗紫杉醇 多柔比星 60mg/m 2 或表柔比星 100mg/m 2 d1 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 1/21d 6 1/21d 1/21d 4

50 剂量用药时间乳腺癌的术前新辅助治疗方案 37 HER-2 阴性术前化疗常用方案 ( 续表 ) 序贯紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12 蒽环类 + 环磷酰胺序贯多西他赛 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯多西他赛 80~100mg/m 2 d1 1/21d 4 AT-NP( 蒽环联合紫杉序贯铂类 ) 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 75mg/m 2 1/21d 4 多西他赛 75mg/m 2 d1

51 38 乳腺癌的术前新辅助治疗HER-2 阴性术前化疗常用方案 ( 续表 ) 方案 剂量 用药时间 序贯长春瑞滨 25mg/m 2 d1 8 1/21d 4 顺铂 75mg/m 2 分 d1~3 TP( 紫杉联合铂类 ) 白蛋白紫杉醇 125mg/m 2 d1 8 顺铂 75mg/m 2 分 d1~3 1/21d 6 TP( 紫杉联合铂类 ) 白蛋白紫杉醇 125mg/m 2 d1 8 卡铂 AU 6 d1 1/21d 6 注 : 化疗过程中需要注意避免骨髓功能抑制, 合理地预防性使用 SF( 详见 七 乳腺癌的治疗管理 )

52 ( 五 ) 激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗乳腺癌的术前新辅助治疗39 术前内分泌治疗的适宜人群 : 需要术前治疗而又不适合化疗 暂时不适合手术 或无须即刻手术的激素依赖型患者, 可考虑术前内分泌治疗 1. 绝经后激素受体阳性患者, 术前内分泌治疗推荐第三代芳香化酶抑制剂, 包括阿那曲唑 来曲唑 依西美坦 ; 部分不适合芳香化酶抑制剂的患者 ( 如骨密度 T<-2.5), 可考虑使用氟维司群 绝经前激素受体阳性患者, 术前内分泌治疗可选卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂 对于部分需要接受新辅助内分泌治疗的局晚期患者, 也可考虑内分泌联合 DK4/6 抑制剂, 或参加临床研究 2. 术前内分泌治疗一般应每两个月进行一次疗效评价, 治疗有效且可耐受的患者, 可持续治疗至 6 个月 完成术前内分泌治疗后, 接受手术治疗, 根据术后病理, 选择后续治疗方案 ( 方案详见 辅助内分泌治疗 部分 ) 绝经前患者术前内分泌治疗与术前化疗比较的临床研究结果尚有限, 除临床研究外, 目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗

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54 三 乳腺癌的术后辅助治疗

55 ( 一 ) 辅助治疗前评估及检查 基本原则 42 乳腺癌的术后辅助治疗肿瘤相关评估 4 自身状况评估 1 1. 明确肿瘤临床分期 2. 明确肿瘤病理类型 组织学分级 分子特征 (ER PR HER-2 Ki-67) 2 3. 多基因表达谱检测 3, 如 21 基因复发风险评估 (Oncotype DX ),70 基因检 测 (MammaPrint ) 1. 既往史 ( 尤其需关注与治疗相关的重要病史信息 ) 2. 体格检查 3. 一般血液学检查 4. 评估主要脏器功能 ( 包括肝 肾 心脏 ) 5. 心理评估及疏导 6. 育龄期女性必要时进行生育咨询 7. 遗传性乳腺高危患者进行遗传学咨询

56 乳腺癌的术后辅助治疗 注释 肿瘤临床分期参考 第 8 版 AJ 癌症分期手册, 对于手术后的患者, 应依据手术后的病理 情况进行 TNM 分期, 包括肿块数目 位置 最大径和区域淋巴结状况及切缘情况 远处病灶 评估 (M 分期 ) 详见 早期乳腺癌确诊检查 相关内容 详见 病理学诊断 及 分子分型 相关内容 国外指南推荐将基因表达测定作为部分激素受体阳性 HER-2 阴性患者选择辅助化疗的重要依 [16] 据,TAILORx 研究显示 T1-2N0M0,ER(+) HER-2(-) 进行 21 基因表达测定时, 约 70% 的患者 RS 评分 11~25 分, 这部分患者可以免除化疗 MINDAT 研究显示 [17],70 基因 结果也可筛选部分无需化疗的低危患者 但目前基于中国人群的基因表达测定相关研究仍然较 少, 国内缺乏相应的行业标准与共识, 因此需谨慎选择检测人群 需详细评估患者一般状况, 评估其对治疗的耐受性, 综合制订治疗方案

57 ( 二 ) 未行新辅助治疗的 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治疗 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 1 腋窝淋巴结阳性 A-THP(1A) TbHP(1A) A-TH 2 (1A) TbH 2 (1A) 3 H 后序贯来那替尼 (2A) 1 腋窝淋巴结阴性但伴高危因素 1. 肿瘤 >2cm 2. 其他危险因素 ( 如 ER 阴性 ) A-TH(1A) TbH(1A) A-THP(2A) TbHP(2A) H 后序贯来那替尼 (2B) 4 腋窝淋巴结阴性且肿瘤 2cm T+ H(2A) 5 wth(2b) 6 化疗后再用 H 7 (2B) 激素受体阳性且无须化疗或不能耐受化疗者 H + 内分泌治疗 (2A) 8 44 乳腺癌的术后辅助治疗注 :A: 蒽环类, 包括表柔比星 吡柔比星 多柔比星 T: 紫杉类, 包括多西他赛 紫杉醇 : 环磷酰胺 b: 卡铂 H: 曲妥珠单抗 P: 帕妥珠单抗

58 乳腺癌的术后辅助治疗 注释 [18] APHINITY 研究结果显示, 与使用含曲妥珠单抗的方案相比, 使用含帕妥珠单抗和曲妥珠 单抗的双靶向治疗方案能够降低 19% 的 idfs 事件 (HR 0.81;95% I 0.66~1.00;P=0.045), 4 年 idfs 提高 1.7%, 其中淋巴结阳性患者获益最显著 因此, 对于有高危复发风险, 尤其是腋 窝淋巴结阳性的患者, 推荐使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗 但专家并不认可适合单 靶的患者都需要考虑双靶向治疗, 对于腋窝淋巴结阴性的患者, 需综合其他危险因素 ( 如肿瘤 大小 ER 状态等 ), 选择最佳的治疗方案 [19] NSABP B-31/-N9831 研究确立了 A-TH( 蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗 ) 优于常规 A-T 化疗 BIRG 006 确立了 TbH 方案 ( 多西他赛 卡铂联合曲妥珠单抗 ) 也优 于 A-T, 可作为辅助治疗方案的另一个选择, 该研究经 10 年长期随访显示 TbH 和 A-TH 两种方案的远期疗效相似, 但 TbH 方案心功能不全发生率较低, 因此对于心脏安全性要求更 高的患者, 可以选择 TbH 方案 [20] ExteNET 研究探索了另一种抗 HER-2 双靶向治疗策略,Ⅱ~ Ⅲ 期 HER-2 阳性乳腺癌患者, 在曲妥珠单抗辅助治疗结束后 2 年内开始口服来那替尼 1 年辅助治疗 相比安慰剂组, 来那替 尼组的 2 年 idfs 提高 2.3%,3/4 级腹泻是最常见的不良事件 对于已完成了曲妥珠单抗且存 在复发风险的患者, 可考虑序贯来那替尼 但对于还未完成曲妥珠单抗治疗的患者, 应首先考 虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗

59 46 乳腺癌的术后辅助治 疗腋窝淋巴结阴性的 HER-2 阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗辅助治疗适应证 : (1)T1c 及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗 (2)T1b 患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗 (3)T1a 患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗, 尤其伴高危因素患者, 如激素受体阴性 分级差 Ki-67 高等 目前尚无 HER-2 阳性的微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据, 因此这部分患者不在 辅助治疗人群的讨论范围内 但当病理诊断为微浸润时, 应严格遵循病理诊断标准, 避免将 T1a 诊 断为微浸润, 造成低估, 必要时可以再次病理检测 以往临床研究入组病例大多为 T2 以上患者, 但 HER-2 阳性 淋巴结阴性的小肿瘤患者, 相对 于 HER-2 阴性的小肿瘤仍有较高的复发风险 因为, 研究显示 HER-2 阳性 T1abN0M0 患者 5 年复发转移风险是 HER-2 阴性患者的 5 倍以上 既往研究提示, 早期乳腺癌患者使用 T+H 治疗,2 年 DFS 和 2 年 OS 率高达 97.8% 和 99.2% [21] [22] APT 研究提示 HER-2 阳性小肿瘤 ( 3cm) 患者使用 wth 方案, 其 3 年无侵袭性疾病生 存率可达 98.7% 因此, 对原发灶 1cm, 淋巴结阴性 HER-2 阳性的患者, 可考虑选择毒性更 低的 wth 方案 建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗, 对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者, 化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗 ; 即使辅助化疗已经结束, 但 5 年内尚未出现复发转移 的患者, 仍可以考虑使用曲妥珠单抗 目前 1 年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗, 大量临床研

60 , 短疗程曲妥珠单抗 (6 个月或 9 周疗法 ) 并不能达到与 1 年标准疗法同样的疗效, 尽乳腺癌的术后辅助治疗究验证 47 8 [23] 管 PERSPHONE 研究验证了 6 个月疗法在某些人群中可以获益, 但专家认为, 目前尚无法 精确定位最佳获益人群, 因此不做推荐 由于曲妥珠单抗可能增加心脏毒性, 不建议与蒽环类化疗药同时使用, 但可与辅助放疗 辅助 内分泌治疗同时使用 对于激素受体阳性患者, 如低危患者无须化疗, 或虽需化疗但无法耐受 化疗的患者, 可以考虑内分泌联合靶向治疗 HER-2 阳性辅助治疗常用方案 方案剂量用药时间时间及周期 A( 蒽环类联合环磷酰胺 )-THP( 紫杉类联合曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 ) 多柔比星 + 环磷酰胺序贯紫杉醇 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 多柔比星 60mg/m 2 d1 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯 1/21d 4 紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12 曲妥珠单抗首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 帕妥珠单抗首剂 840mg, 之后 420mg d1 1/21d, 完成 1 年

61 48 乳腺癌的术后辅助治疗HER-2 阳性辅助治疗常用方案 ( 续表 ) 帕妥珠单抗 首剂 840mg, 之后 420mg d1 方案 剂量 用药时间 时间及周期 多柔比星 + 环磷酰胺序贯多西他赛 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 多柔比星 60mg/m 2 d1 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯多西他赛 80~100mg/m 2 d1 1/21d 4 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d, 完成 1 年 帕妥珠单抗 首剂 840mg, 之后 420mg d1 TbHP 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 6 卡铂 AU 6 d1 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d, 完成 1 年

62 剂量用药时间时间及周期乳腺癌的术后辅助治疗方案 49 HER-2 阳性辅助治疗常用方案 ( 续表 ) A( 蒽环类联合环磷酰胺 )-TH( 紫杉类联合曲妥珠单抗 ) 蒽环类 + 环磷酰胺序贯多西他赛 + 曲妥珠单抗 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯多西他赛 80~100mg/m 2 d1 1/21d 4 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d, 完成 1 年 蒽环类 + 环磷酰胺序贯紫杉醇 + 曲妥珠单抗 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯

63 50 乳腺癌的术后辅助治疗HER-2 阳性辅助治疗常用方案 ( 续表 ) 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d, 完成 1 年 方案 剂量 用药时间 时间及周期 紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12 曲妥珠单抗 首剂 4mg/kg, 之后 2mg/kg d1 1/7d, 完成 1 年 密集多柔比星 + 环磷酰胺序贯密集紫杉醇 + 曲妥珠单抗 多柔比星 60mg/m 2 d1 1/14d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯紫杉醇 175mg/m 2 d1 1/14d 4 曲妥珠单抗 首剂 4mg/kg, 之后 2mg/kg d1 1/7d, 完成 1 年 TbH 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 6 卡铂 AU 6 d1

64 剂量用药时间时间及周期乳腺癌的术后辅助治疗方案 51 HER-2 阳性辅助治疗常用方案 ( 续表 ) T+H 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 曲妥珠单抗 首剂 8mg/kg, 之后 6mg/kg d1 1/21d, 完成 1 年 TH( 周疗紫杉醇 + 曲妥珠单抗 ) 紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12 曲妥珠单抗 首剂 4mg/kg, 之后 2mg/kg d1 1/7d, 完成 1 年

65 ( 三 )HER-2 阴性乳腺癌的辅助化疗 1~3 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 52 乳腺癌的术后辅助治疗高复发风险的患者 : 1. 腋淋巴结 4 个阳性 2. 淋巴结 1~3 个阳性并伴有其他复发风险 4 3. 三阴性乳腺癌 复发风险较低的患者, 符合以下危险因素之一 : 1. 淋巴结 1~3 个 (Luminal A 型 ) 9 2. Ki-67 高表达 ( 30%) >2cm 4. 年龄小于 35 岁 A-T 5,6 (1A) dda-dd T 7 (1A) A 11 (1A) T 12 (1A) TA 8 (1B) FE-T(1B) A-T(2A) 注 A: 蒽环类 13, 包括表柔比星 吡柔比星 多柔比星 ; E: 表柔比星 T: 紫杉类, 包括紫杉醇 多西他赛 F:5-FU : 环磷酰胺 FA 6 (2B)

66 乳腺癌的术后辅助治疗 注释 53 1 考虑辅助化疗的因素 ( 具备以下之一者 ) (1) 腋窝淋巴结阳性 (2) 三阴性乳腺癌 (3)HER-2 阳性乳腺癌 (T1b 以上 ) (4) 肿瘤 >2cm (5) 组织学分级为 3 级 需要注意的是, 以上指标并非辅助化疗的绝对适应证, 辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病 理学特征 患者生理条件和基础疾患 患者的意愿以及化疗可能获益与由此带来的不良反应等决定 2 3 辅助化疗的相对禁忌证 (1) 妊娠期患者, 应慎重选择化疗 (2) 年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者 辅助化疗原则 (1) 早期乳腺癌辅助化疗的目的是争取治愈, 所以要强调标准 规范的化疗, 包括标准的药物 剂量 治疗周期和治疗疗程 (2) 化疗药物的选择 剂量和应用以及相关毒性的处理很复杂, 考虑到毒性反应 个体差异及合并症等因素, 可根据患者危险度 耐受程度 个人意愿并结合临床研究的背景选择化疗

67 54 乳腺癌的术后辅助治方案, 并制订预防呕吐 骨髓抑制的管理方案 ( 详见 七 乳腺癌的治疗管理 ) (3) 化疗时应注意化疗药物的给药顺序 输注时间和剂量强度, 严格按照药品说明和配伍禁忌使用 (4) 若无特殊情况, 一般不建议减少的标准化疗计划周期数 (5) 辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行, 化疗周期结束后再开始内分泌治疗, 放疗与内分泌治疗可先后或同时进行 4 对部分三阴性乳腺癌患者, 如存在已知的 BRA 突变, 如在蒽环和紫杉基础上需考虑铂类 ( 顺铂 卡铂 ) 药物用于辅助治疗, 大多数专家认为这类患者应该在新辅助治疗中提前考虑铂类 5 [24] ALGB 9344 研究比较了 A- 紫杉醇三周方案与 A 辅助化疗的疗效, 试验共入组了 例淋巴结阳性的患者, 结果显示, 在激素受体阴性的亚组人群中, 序贯紫杉醇组取得更好的 DFS 因此, 目前推荐对于复发风险相对较高的患者行 A-T 的化疗方案 6 [25] 关于 A-T 方案中紫杉类药物的选择,E1199 研究显示多西他赛三周方案或紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好, 所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案 7 [26] 根据 ALGB 9741 研究及 EBTG meta 分析结果, 剂量密集型 A-T 可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者 8 [27] BIRG005 研究显示 A-T 与 TA 辅助化疗疗效在 DFS 和 OS 上无明显差异, 但序贯组血液疗学毒性显著低于联合组 因此, 考虑到患者耐受性, 对于高危患者优先推荐 A-T 的辅助化疗 9 对于 Luminal 型患者, 其化疗方案的制订取决于疾病对化疗的反应性与疾病复发风险 大部分

68 Luminal A 型乳腺癌 对化疗反应较差, 若存在需要化疗的指标 ( 如淋巴结 1~3 阳性 ), 乳腺癌的术后辅助治疗专家认为 则可推荐 A 或 T 方案 ; 但对于淋巴结 4 个的高危患者, 可推荐 A-T 的方案 Ki-67 表达水平是选择化疗的重要因素之一 对于其他危险因素较低的患者 (HR 阳性, T1N0), 若 Ki-67>30%, 推荐进行辅助化疗 ; 若 Ki-67<15%, 由于获益不明确, 目前并不推荐 辅助化疗 ; 若 Ki-67 为 15%~30%, 可考虑多基因检测, 综合考虑患者的意愿 对化疗的耐受程 度及化疗可能带来的获益及风险, 充分与患者沟通后决定是否需要进行辅助化疗 ( 关于基因 表达测定可见 辅助治疗前评估 章节 ) NSABP B-15 [28] 比较 A 方案 MF 方案及 A+MF 方案的疗效, 共入组了 例术后腋 窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者, 结果显示,4 个周期的 A 等效于 MF 方案, 且应用更加简 单 疗程更短, 两者副作用也无很大差别 因此,A 方案可作为部分中 低危且需要接受辅 助化疗的患者的基本方案 [29] US 9735 研究比较了 T 与 A 用于乳腺癌辅助化疗的疗效, 该试验入组了较多的中 低危 患者 ( 共入组 例患者, 其中 909 例患者腋窝淋巴结转移 3 个,719 例患者激素受体表 达阳性 ), 结果显示,T 方案带来了无病生存期及总生存的提高 因此目前对于部分中 低危 且需要接受辅助化疗的患者, 尤其是存在蒽环类心脏毒性隐患时, 也可优先推荐选择 T 方案 的辅助化疗 吡柔比星的国际循证医学数据有限, 但考虑到药物可及性, 结合我国临床实践, 蒽环类药物也 可以考虑选择吡柔比星, 常用推荐剂量为 50mg/m 2

69 HER-2 阴性辅助化疗常用方案方案 剂量 用药时间 时间及周期 A( 蒽环类联合环磷酰胺 )-T( 紫杉类 ) 蒽环类 + 环磷酰胺序贯多西他赛 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 1/21d 4 序贯 多西他赛 80~100mg/m 2 d1 1/21d 4 56 乳腺癌的术后辅助治疗蒽环类 + 环磷酰胺序贯周疗紫杉醇 多柔比星 60mg/m 2 或表柔比星 100mg/m 2 d1 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯 1/21d 4

70 剂量用药时间时间及周期乳腺癌的术后辅助治疗方案 57 HER-2 阴性辅助化疗常用方案 ( 续表 ) 紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12 密集型蒽环 + 环磷酰胺序贯密集型紫杉醇 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 1/14d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯紫杉醇 175mg/m 2 d1 1/14d 4 密集型蒽环类 + 环磷酰胺序贯周疗紫杉醇 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 1/14d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 序贯紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 12

71 HER-2 阴性辅助化疗常用方案 ( 续表 ) 58 乳腺癌的术后辅助治疗环磷酰胺 500mg/m 2 d1 方案 剂量 用药时间 时间及周期 A( 蒽环类 + 环磷酰胺 ) 多柔比星 60mg/m 2 d1 或表柔比星 100mg/m 2 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 T 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 4 环磷酰胺 600mg/m 2 d1 TA 多西他赛 75mg/m 2 d1 多柔比星 50mg/m 2 d1 1/21d 6

72 剂量用药时间时间及周期乳腺癌的术后辅助治疗方案 59 HER-2 阴性辅助化疗常用方案 ( 续表 ) FE-T 氟尿嘧啶 500mg/m 2 d1 表柔比星 100mg/m 2 d1 1/21d 3 环磷酰胺 500mg/m 2 d1 序贯多西他赛 80~100mg/m 2 d1 1/21d 3 FA 氟尿嘧啶 500mg/m 2 d1 8 多柔比星 50mg/m 2 d1 1/21d 6 环磷酰胺 500mg/m 2 d1 注 : 化疗过程中需要注意避免骨髓功能抑制, 合理地预防性使用 SF( 详见 七 乳腺癌的治疗管理 )

73 ( 四 ) 激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 60 乳腺癌的术后辅助治疗1. 辅助内分泌治疗对激素受体 (ER/PR) 阳性的乳腺癌患者至关重要, 激素受体阳性的判断标准详见 分子分型 相关内容 2. 对 ER 弱阳性患者 ( 阳性率 1%~9%), 其生物学行为与 ER 阴性相似, 因此不建议放弃辅助化疗, 在完成辅助化疗后, 可酌情考虑进行辅助内分泌治疗 但对于绝经前患者, 如 ER 阳性率为 1%~9%, 不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物的方案 3. 辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用 4. 由于卵巢功能的判断对辅助内分泌治疗方案的选择非常重要, 无论患者是否化疗, 均应于全身治疗前了解患者的月经状况, 判定患者的卵巢功能状态, 制订患者的全程辅助治疗方案 绝经的定义 : 绝经可分为自然绝经和人工绝经, 一般是指月经永久性终止, 提示卵巢合成的雌激素持续性减少 满足以下任意一条者, 都可认为达到绝经状态 : (1) 双侧卵巢切除术后 (2) 年龄 60 岁 (3) 年龄 <60 岁, 自然停经 12 个月, 在近 1 年未接受化疗 三苯氧胺 托瑞米芬或卵巢去势的情况下,FSH 和雌二醇水平在绝经后范围内 (4) 年龄 <60 岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者,FSH 和雌二醇水平连续两次在绝经后范围内

74 乳腺癌的术后辅助治疗绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略 初始治疗 治疗阶段 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 初始治疗 2. 延长治疗 1. AI 5 年 1 (1A) 2. 初始使用 TAM 的患者, 治疗 期内可换用 5 年 AI 治疗 2,3 (1A) TAM 2~3 年 序贯 AI 2~3 年 (2A) TAM 5 年 (2B) 治疗阶段 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 初始辅助 AI 治疗已满 5 年且耐受性良好, 符合 以下条件之一者, 考虑需要延长内分泌治疗 4,5 : 1. 淋巴结阳性 2. G3 3. 其他需要行辅助化疗的危险因素 继续 AI 6 (2A) 换用 TAM 7 (2B)

75 62 乳腺癌的术后辅助治疗 注释 [30] ATA 研究随访 10 年结果显示,5 年 AI 治疗较 5 年 TAM 治疗可明显改善患者的无病生存, 降低复发风险, 确立了 AI 作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位 BIG1-98 研 [31] 究的结果除验证了上述结果之外, 还显示辅助治疗 5 年内 TAM 与 AI 的换药方案较 5 年 AI 治疗在疗效上并无明显差异 因而建议初始辅助内分泌治疗时为绝经后的患者使用 AI 5 年治 疗 确实存在 AI 使用禁忌的患者, 初始辅助内分泌治疗可考虑选择 TAM MA17 研究 [32] DATA 研究 [33] [34] ABSG 6a 研究纳入了在初始辅助内分泌为 TAM 的患者, 在使用 TAM 2~5 年后换用 AI 类药物, 辅助内分泌治疗总时间至少为 5 年 研究结果证实了对 于初始辅助治疗选择为 TAM 的患者 ( 初始治疗时为绝经前, 治疗过程中确认为绝经后状态的 患者 ; 或绝经后初始选择了 TAM 的患者 ), 在治疗期换用 AI 治疗 2~5 年的可行性和有效性 结合 BIG1-98 研究结果, 换药方案更适宜于那些无法耐受原方案的患者 在使用 AI 或 TAM 的 治疗过程中, 需指导患者正确应对药物不良反应, 如不能耐受者, 可考虑 AI 与 TAM 换药 如 初始治疗使用 AI 患者不能耐受其不良反应, 可换用 TAM 绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用 AI 已满 5 年可以停药 低危 定义为同时满足以 下情况的患者 : 术后 pt 2cm;G1; 淋巴结阴性 ; 无瘤周脉管肿瘤侵犯 ;ER 和 / 或 PR 阳性 ; HER-2 阴性 初始辅助 AI 治疗已满 5 年且耐受性良好的患者, 符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗 :

76 乳腺癌的术后辅助治疗 (1) 淋巴结阳性 (2)G3 (3) 其他需要行辅助化疗的危险因素, 如 Ki67>30% [35] MA17R 研究结果显示, 对于使用了 3~5 年 TAM 后使用 5 年 AI 后的患者, 如继续 5 年 AI, 即 AI 治疗时间达 10 年, 较安慰剂组进一步降低了复发风险 ;NSABP-B42 研究中, 对于使用 了 5 年 AI 后的患者或者 2.5 年 TAM 换用 2.5 年 AI 的患者, 继续 5 年 AI 治疗, 较安慰剂组降 低了乳腺癌复发风险 ; 为选择 AI 延长治疗提供了证据 但 IDEAL 研究 ABSG-16 研究对比 了完成 5 年辅助内分泌治疗的患者 ( 含辅助 AI 治疗 5 年 ) 继续 5 年 AI 对比 2~2.5 年 AI, 未见 显著 DFS 获益 因此对于耐受性良好, 需要选择延长 AI 治疗的年限尚存争议 绝经后患者,5 年 AI 后继续 5 年 TAM 或 AI, 目前无随机对照研究结果, 但基于既往研究中 TAM 治疗 5 年后换用 AI 继续治疗 5 年可以获益的证据, 对需要延长治疗但无法继续耐受 AI 治疗的患者也可以考虑换 5 年 TAM 治疗

77 绝经前患者辅助内分泌治疗策略 初始治疗 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 64 乳腺癌的术后辅助治疗复发风险低的患者 ( 全部满足以下条件 ): 1. 淋巴结阴性 2. G1 3. T 2cm 4. 低 Ki-67 满足以下危险因素之一者 : 1. G2 或 G3 2. 淋巴结阳性 1~3 个 3. T>2cm 淋巴结 4 个及以上阳性的患者淋巴结阳性 TAM 5 年 1 (1A) 2,3,5 OFS+TAM 5 年,6 (1A) OFS+AI 5 年 4-7 (2A) TAM(2B) OFS+AI 5 年 4-7 (1A) OFS+TAM 5 年 (2A) TAM(2B)

78 8 乳腺癌的术后辅助治疗延长治疗 65 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 完成初始 TAM 5 年治疗, 需 要延长治疗的患者 9 完成 OFS+TAM 初始 5 年 治疗, 耐受性良好者 10 完成 OFS + AI 初始 5 年治疗, 耐受性良好者 10 注释 1 1. 未绝经患者延长 TAM 治疗 至满 10 年 (1A) 2. 确定绝经者, 可序贯使用 AI 5 年 (1A) 绝经者序贯 AI 治疗 (2A) 绝经者使用 AI 治疗 (2A) 未绝经者使用 TAM 治疗 5 年 (2B) 未绝经患者使用 TAM 5 年 (2B) 或 OFS+AI 5 年 (2B) 既往的 NATO 研究及 Stockholm 研究证实了对于手术后激素受体阳性患者, 辅助治疗使用 TAM 5 年较无内分泌治疗药物或 TAM 治疗 2 年改善无瘤生存率和总生存率, 具有统计学显著 [36] 差异 SOFT 研究中, 在术后标准辅助治疗基础上, 使用 OFS 联合 TAM 对比 TAM 5 年治疗, 其 8 年随访结果显示,OFS 联合方案能够显著改善绝经前患者的 DFS,OFS+AI 方案的 DFS 绝 对获益提高了 7%, 相比单药 TAM,OFS+AI 的 8 年 DRFI 获益提高了 2.8% 研究中预设的术

79 66 乳腺癌的术后辅助治疗 后无辅助化疗亚组患者多为淋巴结阴性 G1 T<2cm, 亚组分析结果显示从 OFS 联合内分泌 治疗中获益有限, 因而建议对于此类患者术后辅助内分泌治疗基本选择策略为 TAM 5 年 卵巢功能抑制的方法包括药物性卵巢功能抑制 (GnRHa 类药物 : 戈舍瑞林 亮丙瑞林等 ) 手 术等 也有卵巢放疗去势方式, 但不常规推荐 警惕有存在药物性卵巢功能抑制不完全的可能 性, 但不建议在使用 GnRHa 期间常规监测激素水平 [37] SOFT 研究中预设的化疗亚组及 2007 年关于 OFS 的 meta 分析中化疗联合 OFS 获益患者的临床特征 分析显示,OFS 联合治疗获益患者更多为淋巴结阳性 组织学分级 2~3 级和肿瘤直径大于 2cm 的患者 [38] TEXT&SOFT 联合分析对比了术后辅助内分泌治疗均使用 OFS 的基础上联合 TAM 5 年和 AI 5 年治疗的疗效 对于接受化疗患者, 远处复发率降低了 2.6%(TEXT 研究 ) 和 3.4%(SOFT [39] 研究 ) 证实了 OFS 联合 AI 治疗 5 年的获益 进一步的综合定量分析方法指出,OFS 联合 AI 的绝对获益相关的因素为 : 年龄 <35 岁, 4 个淋巴结阳性, 组织学 3 级 提示具有上述 因素的患者更能够获益于 OFS 联合 AI 治疗 应注意, 目前 OFS 联合口服内分泌药物的治疗方案, 对于乳腺癌生存获益的影响尚未知晓, 需进一步长期随访 在使用 OFS 联合 TAM 或 AI 过程中, 应充分评估可能发生的不良反应及耐受性 ; 应权衡二者 不良反应进行选择 对于初始治疗时为绝经前, 但 2~3 年内面临可能绝经的患者, 目前无针对这一患者人群的研究 专家组认为可如下选择 :

80 (1) 具有淋巴结 4 个及以上阳性或组织学 3 级的患者, 可建议行卵巢切除后使用 AI 乳腺癌的术后辅助治疗 (2) 对于 G2 1~3 个淋巴结转移的患者, 初始辅助治疗可以先选择 TAM, 待绝经后再使用 5 年 AI 继续治疗 初始治疗已满 5 年且耐受性良好的患者, 符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗 : (1) 淋巴结阳性 (2)G3 (3) 诊断时年龄小于 35 岁 (4)Ki-67 高 (5)pT2 及以上 NSABP B-14 研究中对于雌激素受体阳性 淋巴结阴性的乳腺癌患者, 术后接受 5 年 TAM 治疗组 (570 例 ) 较 10 年 TAM 治疗组 (583 例 ) 并未显示出在生存方面优势 而其后 ATLAS [40] attom 两项大型随机对照研究, 共同证实了 10 年 TAM 治疗较 5 年 TAM 治疗可降低乳腺癌复发率 如初始治疗已经选择了 TAM 治疗, 且完成 5 年 TAM 治疗后仍未绝经的患者, 需要延长治疗的患者, 推荐延长 TAM 治疗至满 10 年 卵巢功能抑制联合口服内分泌药物 5 年治疗后的患者也存在远期复发的风险, 虽然目前缺乏此类患者延长内分泌治疗方案的研究结果, 且无随机对照研究比较 OFS 联合内分泌药物 5 年治疗后延长内分泌治疗的方案与 TAM 治疗 10 年的方案的疗效 但基于延长内分泌治疗获益的证据, 对于可耐受患者可以建议延长内分泌治疗

81 ( 五 ) 乳腺癌术后辅助放疗 68 乳腺癌的术后辅助治疗保乳术后 1 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 导管原位癌全乳放疗 (I)± 瘤床加量 (2B) 1. 部分患者可以考虑减免放疗 (2B) 2 浸润性癌腋窝淋巴结阴性 1. 全乳放疗 ( 常规疗程或大分割 ) 3 (1A)± 瘤床加量 (1B) 2. 部分乳腺短程照射 (APBI)(2A) 5 腋窝淋巴结阳性, 全乳放疗 + 瘤床加量 + 区域淋巴结已行腋窝清扫放疗 7 (1B) 前哨淋巴结 1~2 枚阳性, 未行腋窝清扫 前哨淋巴结 3 枚阳性, 未行腋窝清扫 全乳 ( 乳房高位切线野 ) 6 + 瘤床加量 (1A) 2. 符合 ASTRO 指南推荐条件的患者可考虑部分乳腺短程照射 (APBI)(2A) 5 1. 年龄 70 岁 分期 T1N0M0 激素受体阳性 HER-2(-), 可减免放疗 (1B) 4 2. 高危患者可联合区域淋巴结放疗 (2B) 7 低危 Ⅱ 期患者, 可考虑仅行全乳放疗 + 瘤床加量 (2B) 7 高危患者考虑全乳 + 瘤床 + 包括腋窝的区域淋巴结放疗 (2B) 7 全乳 + 瘤床 + 包括腋窝的区域淋巴结放疗 (2B)

82 乳腺癌的术后辅助治疗乳房切除术后 69 1,8 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 腋窝淋巴结清扫术后 1. T3~4 胸壁 + 区域淋巴结放疗 (2A) 低危 Ⅱ 期患者, 可考虑免除术后放疗 (2B) 7 2. 腋窝淋巴结阳性 前哨淋巴结阳性, 未行腋窝清扫 胸壁 + 包括腋窝在内的区域淋巴结放疗 (2B) 注释 1 2 此放疗适应证同样适用于新辅助化疗后患者 由于新辅助化疗后的辅助放疗决策尚无 Ⅲ 期随机对照临床试验结果可以参考, 目前的推荐为结合患者新辅助治疗前的临床分期和新辅助化疗后的病理分期, 按照病程中的最高分期, 进行放疗决策 术后全乳放疗可以降低导管原位癌患者约 50% 的包括导管原位癌和浸润性癌在内的复发风险 综合患者年龄 组织学分级和切缘距离等各项预后因素, 综合评估复发风险相对低危的导管原位癌, 或者存在放疗相对禁忌证的患者, 在充分评估放疗的风险和获益并结合患者意愿的前提下考虑减免术后放疗 但是目前前瞻性临床研究提示 低危 导管原位癌患者仍可从放疗中获益 [41]

83 70 乳腺癌的术后辅助治 疗对于照射靶区仅需要包括患侧全乳的患者, 术后辅助放疗推荐方案包括 : 常规分割方案 50Gy/25 次, 瘤床加量 10~16Gy/5~8 次 ; 大分割方案 40~42.5Gy/15~16 次 鉴于两个方案在疗效上相等, 而大分割方案可以节约医疗资源和患者就医成本, 推荐大分割方案作为首选方案 该剂量分割方案推荐也适用于乳房高位切线野的全乳放疗 临床研究的长期随访证实, 对于符合上述条件的老年患者, 虽然术后放疗较单纯内分泌治疗仍然有局部控制率的优势 (10 年无复发生存率分别为 98% 和 90%), 但是否接受术后放疗并未影响总生存和无病生存 所以在符合上述条件的患者中, 可以在充分评估放疗的风险和获益并结合患者意愿的前提下考虑减免术后放疗 部分乳腺短程照射 : 建议参照美国放射肿瘤学会 (American Society of Therapeutic Radiation Oncology,ASTRO) 推荐选择合适的患者 [42], 也可以参照 RAPID 和 NSABP B-39 研究的入组标准 [43,44] 推荐采用 IMRT 或者组织间插植技术实施部分乳腺短程照射 乳房高位切线野 : 指将乳房切线野上界向上延伸, 以包括更多的低位腋窝淋巴结, 一般定义为距离肱骨头下缘 2cm [45] 区域淋巴结放疗 : 在接受完整腋窝淋巴结清扫术 ( 基本定义为 Ⅰ Ⅱ 站腋窝淋巴结清扫, 且检出淋巴结数目 10) 的患者, 区域淋巴结清扫范围为患侧锁骨上 / 下区和内乳淋巴结 ( 第一至第三肋间 ) (1) 内乳淋巴引流区预防性照射 : 目前大部分已发表的术后辅助放疗的临床研究和荟萃分析均支持将内乳淋巴结引流区包括在区域淋巴结照射靶区范围内 [46] 2015 年发表的

84 MA20 和 EORT 研究均将内乳淋巴引流区包括在术后区域淋巴结放疗靶乳腺癌的术后辅助治疗71 区范围内 [47,48] 由于内乳淋巴引流区的解剖位置特殊, 需优化放疗技术, 并采用剂量 - 体积直方图 (dose-volume histograms,dvhs) 对关键器官和靶区进行评估, 尽可能降低心肺等关键器官的体积剂量 根据 EBTG 荟萃分析结果, 需确保左侧患者全心平均剂量不超过 8Gy [49] 本指南推荐在下列患者给予内乳淋巴引流区预防性照射可能获益更大, 包括 : 1) 4 枚腋窝淋巴结转移 2) 原发肿块位于中央或内侧象限, 且存在腋窝淋巴结转移 3) 年龄 35 岁, 且存在腋窝淋巴结转移 4) 治疗前影像学诊断内乳淋巴结转移可能较大或者经病理证实为内乳淋巴结转移 (2) 腋窝淋巴结区预防性照射 : 已经行完整清扫的腋窝淋巴结范围, 术后无须再行预防性照射 前哨淋巴结阳性但没有接受完整腋窝清扫的患者, 原则上, 符合 Z0011 研究入组条件的患者, 建议采用乳房高位切线野照射, 也可参考权威的前哨淋巴结预测列线图, 如 mdanderson.org/app/medcalc/bc_nomogram2/index.cfm? pagename=nsln, 列线图参数综合了患者年龄 T 分期 前哨淋巴结活检数目和前哨淋巴结阳性数目 分子分型 组织学分级和脉管侵犯等预后因素 如果预测非前哨淋巴结转移概率超过 25%~30%, 建议将完整的腋窝淋巴结包括在区域淋巴结照射范围内 (3) 腋窝淋巴结阴性的 高危 患者 : 在 EORT 和 MA20 研究中, 都包含有不

85 72 乳腺癌的术后辅助治同比例的淋巴结阴性的 高危 患者, 这些高危因素包括 : 原发肿块位于中央或内侧象限, 组织学 Ⅲ 级, 激素受体阴性, 广泛脉管癌栓和年轻等因素 但因为研究并没有针对这类淋巴结阴性的 高危 人群给予额外的结论, 所以目前临床实践可以参考这些危险因素来帮助决策是否需要补充区域淋巴结照射 (4) 腋窝放疗 :AMAROS 研究经过长期随访证实, 在前哨淋巴结阳性且未做腋窝淋巴结清扫的患者中, 腋窝放疗可以获得和腋窝淋巴结清扫相似的腋窝控制率, 而且腋窝放疗的上肢淋巴水肿发生率显著低于腋窝淋巴结清扫 因此, 在腋窝淋巴结清扫结果不影响治疗策略的情况下, 在前哨淋巴结阳性的患者中可以考虑以腋窝放疗替代腋窝淋巴结清扫 (5) Ⅱ 期患者的区域淋巴结放疗 : 目前尚无单纯针对 Ⅱ 期患者的区域淋巴结放疗获益的 Ⅲ 期随机对照临床试验结果可以参考, 但是大部分已发表的术后辅助放疗的临床研究和荟萃分析均支持 N1 患者可以从区域淋巴结放疗中显著获益 8 乳房重建术后患者的术后放疗指征需遵循同期别的乳房切除术后患者 自体组织重建患者的放疗后并发症发生率低于含假体重建的患者 对于采用扩张器 永久性假体二步法重建的患者, 扩张器替换成永久性假体在术后放疗之前或之后的时序没有绝对定论, 取决于多学科团队对技术的熟悉程度和经验 9 在联合区域淋巴结放疗的患者中, 患侧全乳 / 胸壁和区域淋巴结的术后辅助放疗剂量目前仍推疗荐 50Gy/25 次, 保乳术后患者应该对瘤床加量 10~16Gy/5~8 次 国内已有单中心前瞻性 Ⅲ 期临床研究证实在乳房切除术后患者, 包括锁骨上淋巴结和胸壁的术后放疗大分割方案可以获得

86 乳腺癌的术后辅助治疗与常规分割方案相似的疗效 [50] 推荐在临床实践中, 包含区域淋巴结的非常规分割方案在临床研究的框架下进行 在测算生物等效剂量时, 应同时考虑肿瘤控制和更复杂的正常组织耐受性 需要接受术后辅助化疗的患者, 术后放疗建议在完成化疗后开始 APBI 患者由于放疗疗程非常短, 如果同时有辅助化疗适应证, 也可以将辅助化疗放到放疗结束后开始 内分泌治疗可以与放疗同时进行 抗 HER-2 靶向治疗患者, 只要开始放疗前心功能正常则曲妥珠单抗单药可以与放疗同时使用 ; 左侧患者需要运用精准放射治疗技术, 尽可能降低心脏照射体积剂量 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗与放疗的联合, 可遵循曲妥珠单抗辅助治疗的原则, 考虑到心脏事件随访时间尚不如曲妥珠单抗单药联合放疗充分, 临床实践中还需要更多关注这部分患者的心脏安全性

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88 四 晚期乳腺癌的解救治疗

89 ( 一 ) 晚期乳腺癌的检查及评估 基本原则 76 晚期乳腺癌的解救治疗一般状况评估 确诊性检查 1 1. 既往史 2. 体格检查 3. 血液学检查 4. 评估主要脏器功能 ( 包括肝 肾 心脏 2 ) 5. 心理评估及疏导 3 1. 原发灶病理会诊 3 2. 转移病灶病理活检 3. 胸部 T 4 4. 腹部超声 4 5. 盆腔超声 5 6. 骨扫描 6,7 7. 可疑转移部位的影像学筛查及进一步检查 7 8. PET-T 检查

90 晚期乳腺癌的解救治疗 注释 应详细询问患者既往治疗史, 包括患者术前新辅助 术后辅助治疗和复发转移阶段 询问详细的化疗方案 剂量 周期 疗效评价和停药原因 ; 内分泌治疗药物 剂量 疗效评价和停药原因 ; 既往放疗靶区 治疗射线 剂量和疗效等重要信息 计划进行含蒽环类化疗药 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗药物治疗的患者, 尤其是高龄 有高血压 心血管病史, 治疗前应进行充分的心功能的评估, 以决定是否使用及合理药物和剂量 复发转移患者, 尽可能对原发灶的病理情况再次确认, 必要时对复发病灶进行再活检病理检测 特别是既往肿瘤 ER PR HER-2 状态未知, 或检查结果为阴性 或 HER-2(2+) 未行 FISH 检测 对腹腔 盆腔超声检查存在可疑病灶的患者, 建议行腹 盆腔 T 或 MRI 检查 骨放射性核素扫描 (ET) 是最常用的骨转移初筛方法 对有症状骨及 ET 异常的长骨及承重骨推荐行相应部位的 X 线 T 或 MRI 检查进一步明确 乳腺癌骨转移及骨相关疾病的诊疗详见 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识 (2014 版 ) [1] 存在中枢神经系统症状或体征时, 应行头颅增强 T 或 MRI 检查, 部分无症状三阴性 HER-2 阳性或淋巴结转移较多的高危术后患者, 或复发转移疾病进展迅速者, 可考虑定期头颅影像检查 全身 PET-T 检查有助于明确有无全身转移灶, 当需要明确判断是否为多发病灶时, 可考虑选择 PET-T 检查 但作为复发转移性乳腺癌患者, 解救治疗前基线检测时, 仍需要行 T 或

91 8 9 MRI 检查, 以便于以后治疗疗效评估 不建议将 PET-T 作为评估治疗疗效的常规手段 晚期乳腺癌治疗需定期行疗效评价, 评价标准可参照 REIST(1.1 版 ) 评价的周期和疗效判定应结合患者病情及症状变化和治疗手段 一般每周期应行安全性评估, 包括血液学检查, 评估治疗耐受性 ; 原则上每两个周期对目标病灶进行影像学检查 晚期乳腺癌治疗过程中, 肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标, 其动态变化能够帮助判断病情变化 肿瘤标志物升高, 可能是肿瘤进展的表现, 也可能是治疗有效的一过性表现, 因此建议 1 个月后复查, 并结合患者症状和影像学检查综合判断, 决定是否调整治疗方案 注意, 单纯肿瘤标记物升高不能作为更改治疗方案的依据 78 晚期乳腺癌的解救治疗

92 ( 二 )HER-2 阳性晚期乳腺癌的治疗晚期乳腺癌的解救治疗79 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 1. 未用过曲妥珠单抗 2 ; 2. 曾用曲妥珠单抗但符合 ( 紫杉类 + 曲妥珠单抗 + 3 再使用 4 曲妥珠单抗治疗失败 1. THP 帕妥珠单抗 )(1A) 2. TXH ( 紫杉类 + 卡培他滨 + 曲妥珠单抗 )(1A) 曲妥珠单抗联合化疗 (2A) 包括 : 紫杉类 长春瑞滨 卡培他滨等 吡咯替尼 + 卡培他滨 (1A) 1. T-DM1(1A) 2. 拉帕替尼 + 卡培他滨 (2B) 注 1: 靶向 HER-2 药物包括抗体类 :H. 曲妥珠单抗 ;P. 帕妥珠单抗 TKI( 酪氨酸激酶抑制剂 ): 吡咯替尼 拉帕替尼 1. 吡咯替尼 + 卡培他滨 (2B) 2. 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 其他化疗 (2B) 1. 吡咯替尼单药 2. TKI 联合其他化疗 (2B) 3. 曲妥珠单抗联合其他 化疗 (2B) 注 2: 化疗药物包括 T: 紫杉类药物, 含白蛋白紫杉醇 多西他赛 紫杉醇 ;X: 卡培他滨

93 80 晚期乳腺癌的解救治疗 注释 应充分告知所有 HER-2 阳性复发转移乳腺癌患者, 及时接受 HER-2 靶向治疗的获益及必要性 未用曲妥珠单抗 (1) 治疗的首选应该是曲妥珠单抗为基础的治疗, 根据患者激素受体情况 既往 ( 新 ) 辅助治 疗用药情况, 选择合理的联合治疗方案 (2) H0648g 和 M77001 研究证实, 在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗, 能够显著提高 PFS 和 OS, 确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位 [51,52] HAT 研究证实, 对 于能够耐受双药化疗的患者, 曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨, 比曲妥珠单抗联合多 西他赛效果更好, 尤其适用于考虑维持治疗的患者 [53] HERNATA 研究证实曲妥珠单抗 联合长春瑞滨也能取得相似疗效 [54] 紫杉类药物治疗失败的患者, 曲妥珠单抗还可以联 合卡培他滨 [55] 曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂, 疗效优于曲妥珠单抗联合紫杉醇 [56] [57] (3) LEOPATRA 研究证实, 多西他赛联合帕妥珠单抗 曲妥珠单抗双靶向治疗较多西他 赛联合曲妥珠单抗单靶治疗, 可明显延长 PFS 和 OS, 成为 HER-2 阳性既往曲妥珠单抗和 紫杉类治疗未失败患者的首选治疗方案 曲妥珠单抗的再使用人群为 :1 新辅助治疗有效 ;2 辅助治疗结束 1 年以后复发 ;3 解救治疗 有效后停药 曲妥珠单抗治疗失败

94 (1) 曲妥珠单抗治疗进展后, 持续抑制 HER-2 通路能够持续带来生存获益 因此一线曲妥珠晚期乳腺癌的解救治疗81 5 单抗病情进展后, 推荐二线继续使用抗 HER-2 靶向治疗 [58] (2) PHENIX 研究结果显示, 在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者, 吡咯替尼联合卡培 他滨, 较单用卡培他滨可提高 ORR 和 PFS, 因此, 专家推荐吡咯替尼联合卡培他滨, 用 于治疗曲妥珠单抗和紫杉类失败的患者 同时, 在安慰剂联合卡培他滨治疗组中 71 例患 者在疾病进展后序贯接受吡咯替尼单药治疗, 仍然可以有较好的获益, 中位 PFS 为 5.5 个 月 (95%I=4.1~6.9), ORR 为 38%, 因此专家组认为, 吡咯替尼单药也可作为曲妥珠单 抗失败的后续治疗选择之一 吡咯替尼 Ⅱ 期临床研究 [59], 纳入了部分既往未使用过曲妥 珠单抗的患者, 因此专家组同意对于既往曲妥珠单抗未失败的患者, 也可考虑应用吡咯替 尼联合卡培他滨治疗 [60] (3) EMILIA 研究证实, 相对于拉帕替尼联合卡培他滨, 单药 T-DM1 治疗有显著的 PFS 和 OS 获益, 因此该方案是国际上标准的抗 HER-2 二线治疗方案 (4) 根据 EGF 研究和 GBG26 研究的结果, 曲妥珠单抗进展后, 患者可考虑的治疗策略 有 : 拉帕替尼联合卡培他滨治疗 [61] ; 或继续使用曲妥珠单抗, 更换其他化疗药物 [62] 对 于无法耐受化疗的患者,EGF 研究证实拉帕替尼单药联合曲妥珠单抗治疗也是可 行的策略 [63] HER-2 阳性 激素受体阳性的复发转移乳腺癌, 优先考虑抗 HER-2 治疗联合化疗 ; 部分不适 合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗, 可在 HER-2 靶向治疗的基础上联合内分

95 82 晚期乳腺癌的解救治疗6 7 8 泌治疗 [64,65] 有研究显示, 抗 HER-2 靶向治疗联合内分泌 +DK4/6 抑制剂具有一定的疗效, 因此部分患者也可以选择靶向联合 内分泌 + 的治疗策略 HER-2 靶向治疗联合化疗达到疾 病稳定的患者, 化疗停止后, 可考虑使用 HER-2 靶向治疗联合内分泌的维持治疗 患者接受曲妥珠单抗 (± 帕妥珠单抗 ) 联合化疗时, 有效化疗应持续至少 6~8 个周期, 同时取 决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度 化疗停止后, 建议继续曲妥珠单抗 (± 帕妥珠单抗 ) 维持治疗 如患者获得完全缓解,HER-2 靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性 经济负担等情况, 也可以在病情完全缓解后 2~3 年, 部分患者暂停抗 HER-2 治疗, 病情再度进展后可恢复使用 以前曾获益的抗 HER-2 药物治疗 HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移, 如果颅外病灶未进展, 经有效的脑转移局部治 疗后, 应继续抗 HER-2 靶向治疗, 可考虑继续使用原靶向治疗方案, 或更换为 TKI 药物 HER-2 阳性复发转移乳腺癌患者三线及三线以后的治疗 : 对于体力状态评分较好的患者, 可以选择既往未使用过的方案 ; 对于无法耐受进一步治疗的患 者, 考虑姑息治疗或参加临床研究

96 晚期乳腺癌的解救治疗复发转移乳腺癌曲妥珠单抗联用的方案 83 方案 剂量 用药时间 时间及周期 THP( 紫杉类联合曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗 ) 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 或白蛋白紫杉醇 100~150mg/m 2 d1 1/7d 或紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 曲妥珠单抗 初始 8mg/kg, 后续 6mg/kg d1 1/21d 帕妥珠单抗 初始 840mg, 后续 420mg d1 1/21d TXH 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d 曲妥珠单抗 初始 8mg/kg, 后续 6mg/kg d1 1/21d TH( 紫杉类联合曲妥珠单抗 ) 白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗白蛋白紫杉醇 100~150mg/m 2 d1 1/7d 曲妥珠单抗 初始 4mg/kg, 后续 2mg/kg d1 1/7d 多西他赛联合曲妥珠单抗多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 曲妥珠单抗 初始 8mg/kg, 后续 6mg/kg d1 1/21d NH 长春瑞滨 25mg/m 2 d1 1/7d 曲妥珠单抗 初始 4mg/kg, 后续 2mg/kg d1 1/7d

97 曲妥珠单抗失败后的方案方案 剂量 用药时间 时间及周期 吡咯替尼 + 卡培他滨 吡咯替尼 400mg 每天 每天 卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d 拉帕替尼 + 卡培他滨拉帕替尼 1 250mg 每天 每天 卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d T-DM1 84 晚期乳腺癌的解救治疗T-DM1 3.6mg/kg d1 1/21d 拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 拉帕替尼 1 250mg 每天 每天 曲妥珠单抗 8mg/kg, 后续 6mg/kg d1 1/21d

98 ( 三 )HER-2 阴性晚期乳腺癌的解救化疗晚期乳腺癌的解救治疗85 1,2 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 蒽环类 3 治疗失败 蒽环类和紫杉类 3 治疗失败 1. 单药紫杉类白蛋白紫杉醇 (1A) 多西他赛 (2A) 紫杉醇 (2A) 2. 联合化疗 TX 方案 (1A) GT 方案 (1A) TP 方案 (2A) 1. 单药方案卡培他滨 (2A) 长春瑞滨 (2A) 吉西他滨 (2A) 2. 联合方案 NP 方案 4(2A) GP 方案 4(2A) NX 方案 (2A) 1. 单药化疗卡培他滨 (2A) 长春瑞滨 (2A) 吉西他滨 (2A) 依托泊苷 (2B) 2. 联合化疗紫杉类 + 贝伐珠单抗 (2B) 1. 单药化疗艾立布林 7(2B) 白蛋白紫杉醇 (2B) 依托泊苷 (2B) 2. 联合化疗卡培他滨 + 贝伐珠单抗 (2B) 白蛋白紫杉醇 + 其他化疗 (2B) 优替德隆 + 卡培他滨 8 (2B) 多柔比星脂质体 9 (2B) 紫杉醇脂质体 (2B) 多柔比星脂质体 9 (2B) 紫杉醇脂质体 (2B) 注 :T: 紫杉类药物, 包括白蛋白紫杉醇 多西他赛 紫杉醇 ;X: 卡培他滨 ;G: 吉西他滨 ;N: 长春瑞滨 ; P: 铂类, 包括卡铂 顺铂

99 86 晚期乳腺癌的解救治疗 注释 1 2 解救化疗的适应证, 具备以下 1 个因素即可考虑首选化疗 (1) 激素受体阴性 (2) 有症状的内脏转移 (3) 激素受体阳性, 但对内分泌治疗耐药 解救化疗的治疗原则 (1) 推荐的首选化疗方案包括单药化疗或联合化疗 与单药化疗相比, 联合化疗通常有更高的客观缓解率和无疾病进展时间, 然而联合化疗的毒性较大且生存获益有限, 因此, 仅需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者才选择联合化疗, 而以耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者, 首先选择单药化疗 (2) 对于既往蒽环类术前 / 辅助治疗失败的复发转移性乳腺癌患者, 通常优选紫杉类药物为基础的方案, 一线治疗可选择单药或者联合方案 [66-68] 其他可选的药物包括卡培他滨 [69] 吉西他滨 [70] 长春瑞滨 [71] 多柔比星脂质体 紫杉醇脂质体等 (3) 对于蒽环类和紫杉类术前 / 辅助治疗均失败的复发转移性乳腺癌患者, 目前并无标准的化疗方案, 可以考虑的药物有卡培他滨 长春瑞滨 吉西他滨 铂类 艾立布林 优替德隆 另一类紫杉 ( 如白蛋白紫杉醇等 ) 和多柔比星脂质体药物, 可以考虑单药或联合方案 [72,73]

100 (4) 每个方案的持续时间 ( 周期数 ) 和能否接受多线化疗, 应根据患者的具体情况进行个体化晚期乳腺癌的解救治疗87 3 选择 对于联合化疗有效的患者, 完成 6~8 个周期数后, 可考虑维持治疗策略 [74] 紫杉类 ( 蒽环类 ) 治疗失败的定义, 是紫杉类 ( 蒽环类 ) 药物解救治疗过程中发生疾病进展 ( 至 少完成两个周期 ), 或辅助治疗结束后 12 个月内发生复发转移 以下患者可考虑紫杉类药物再使用 :1 紫杉类药物新辅助治疗有效 ;2 紫杉类药物辅助治疗结 束 1 年以后复发 ;3 紫杉类药物解救治疗有效后停药 [75] BSG 006 [73] TNT [76] 等研究提示, 铂类在三阴性乳腺癌中具有较高的有效率, 含铂方案可 作为三阴性乳腺癌解救化疗的选择之一, 特别是有 BRA 1/2 突变的患者 [77,78] Impassion 130 研究显示,PD-L1 抗体联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除局部 晚期三阴性乳腺癌, 可显著提高 PFS, 特别是在 PD-L1 表达阳性的人群中, 取得了 OS 的获益, 因此专家组鼓励, 三阴性晚期乳腺癌患者积极参与免疫检查点抑制剂相关的临床研究 [79] OlympiAD 研究显示, 对于存在 BRA 1/2 胚系突变的 HER-2 阴性晚期乳腺癌患者, 奥拉 帕利相较于化疗可显著延长 PFS(7 个月 vs 4.2 个月 ), 因此专家组普遍同意存在 BRA1/2 胚系 突变的患者可以接受奥拉帕利的治疗, 或积极入组临床研究 [80] 304 研究显示, 对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者, 艾立布林较长春瑞滨可 明显延长 PFS 和 ORR, 且不良事件发生率相似, 成为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌新的 治疗选择 [81] BG L 研究显示, 对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌, 优替德隆联合卡培

101 88 晚期乳腺癌的解救治疗 他滨对比卡培他滨单药可明显延长 PFS 和 OS, 为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌提供了新的治疗机会 多柔比星脂质体在使用时, 应充分了解患者既往蒽环类药物的使用剂量 疗效 疗程以及患者可能出现的不良反应, 尤其是心脏毒性 合适的化疗剂量和治疗周期 (1) 指南推荐标准的药物剂量是基于临床研究的有效性和安全性数据, 所以专家组建议应该选择标准的药物剂量, 而不要随意降低开始使用剂量 但也要注意, 临床实践中患者的具体情况, 如年龄 一般状况 既往用药和目前身体指标与纳入临床研究的受试者不同, 选择方案时要注意患者是否能耐受标准剂量, 而且所有临床研究都有严格的方案调整和减量原则, 所以临床实践中一定要密切观察每个患者的疗效和不良反应, 并根据疗效和毒性及时合理地调整治疗, 以确保安全 有效治疗 (2) 关于合理的治疗周期, 有限的资料显示, 持续的化疗相对于短期化疗更能延长无进展生存期, 甚至总生存, 但究竟应该采用长期化疗还是短期化疗 (6~8 个周期 ) 后停药或维持治疗, 需权衡疗效 药物不良反应和患者生活质量而决定 维持治疗复发转移乳腺癌的治愈很难, 需要采取 细水长流 延年益寿 的策略, 选择最佳的一线治疗, 可以是内分泌治疗 化疗 ( 或联合分子靶向治疗 ), 有效患者可以考虑合理的维持治疗 联合化疗有效的患者, 如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者, 可以考虑原先联合方案中其中一个单药进

102 , 以尽量延长疾病控制时间 维持化疗的理想选择, 应该是单药治疗有效 相对低毒 晚期乳腺癌的解救治疗行维持治疗 89 便于长期使用, 如口服的化疗药物卡培他滨 长春瑞滨等 激素受体阳性的患者的后续治疗还可以选择内分泌治疗作为维持手段 12 姑息治疗复发转移乳腺癌的治疗, 如果连续 3 种化疗方案无缓解, 或患者 EOG 体力状态评分 3, 则 不再建议化疗, 可以考虑温和的内分泌治疗和分子靶向治疗, 或者仅给予最佳支持治疗, 或者参加新药临床研究 因为这种情况再不断更换化疗方案对于患者没有意义 这里的化疗方案无缓解, 指未曾从以往化疗方案中获益, 甚至从未获得过缓解, 而不包括在化疗后获得缓解停药后再出现病情进展

103 90 晚期乳腺癌的解救治疗复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案 方案剂量用药时间时间及周期 白蛋白紫杉醇 100~150mg/m 2 d1 1/7d 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 紫杉醇 80mg/m 2 d1 1/7d 卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d 吉西他滨 1 000mg/m 2 d1 8 或 d 长春瑞滨 25mg/m 2 或口服 ( 长春瑞滨软胶囊 ) 前 3 周 60 mg/m 2 如果耐受好, 则后续 80mg/m 2 d1 8 或 d /21d 1/28d 1/21d 1/28d 表柔比星 60~90mg/m 2 d1 1/21d 多柔比星 50mg/m 2 d1 1/21d 艾立布林 1.4mg/m 2 d1 8 1/21d 多柔比星脂质体 30~50mg/m 2 d1 1/21d 紫杉醇脂质体 175mg/m 2 d1 1/21d

104 晚期乳腺癌的解救治疗复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案 91 方案 剂量 用药时间 时间及周期 TX( 紫杉类联合卡培他滨 ) 多西他赛 75mg/m 2 d1 1/21d 或白蛋白紫杉醇 100~150mg/m 2 d1 1/7d 卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d GT 吉西他滨 1 000mg/m 2 d1 8 1/21d 紫杉醇 175mg/m 2 d1 1/21d NX 长春瑞滨 25mg/m 2 d1 8 1/21d 卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d NP 长春瑞滨 25mg/m 2 d1 8 1/21d 顺铂或卡铂 75mg/m 2 AU 2 分 d1~3 d1 8 1/21d

105 复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案 ( 续表 ) 92 晚期乳腺癌的解救治方案 剂量 用药时间 时间及周期 GP 吉西他滨 1 000mg/m 2 d1 8 1/21d 顺铂 75mg/m 2 分 d1~3 1/21d 或卡铂 AU 2 d1 8 T+ 贝伐珠单抗白蛋白紫杉醇 100~150mg/m 2 d1 1/7d 贝伐珠单抗 10mg/kg d1 1/21d X+ 贝伐珠单抗卡培他滨 1 000mg/m 2,b.i.d. d1~14 1/21d 贝伐珠单抗 10mg/kg d1 1/21d

106 ( 四 ) 激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的解救治疗93 未经 2 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 内分泌治疗 TAM 治疗失败 非甾体类 AI 治疗失败 甾体类 AI 治疗失败 AI+DK4/6 抑制剂 5 (1A) 1. AI 3 (1A) 1. AI+DK4/6 抑制剂 5 (1A) 2. AI+HDA 抑制剂 9 (1A) 8 3. 氟维司群 +DK4/6 抑制剂 (1B) 9 1. 甾体类 AI+HDA 抑制剂 (1A) 8 2. 氟维司群 +DK4/6 抑制剂 (1A) 氟维司群 +DK4/6 抑制剂 (1A) 8 2. 氟维司群 4 (1A) 1. AI 3 (1A) 2. 氟维司群 6 (1A) 1. 甾体类 AI+DK4/6 抑制剂 (2A) 2. 氟维司群 (2A) 7 3. 甾体类 AI+ 依维莫司 (1B) 氟维司群 (2A) 7 2. 非甾体类 AI+DK4/6 抑制剂 (2A) 1 TAM(2B) 1. 甾体类 AI 11 (2B) TAM 或托瑞米芬 (2B) 3. 孕激素 12 (2B) 1. 非甾体类 AI 11 (2B) TAM 或托瑞米芬 (2B) 3. 孕激素 12 (2B)

107 绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略 可采取有效的卵巢功能抑制手段, 如药物卵巢功能抑制 : 包括戈舍瑞林 亮丙瑞林, 或卵巢手 术切除随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南 94 晚期乳腺癌的解救治疗* 乳腺癌内分泌药物用法及用量 : 1) 枸橼酸他莫昔芬 :10mg,2 次 /d, 口服 枸橼酸托瑞米芬 :60mg,1 次 /d, 口服 2) 芳香化酶抑制剂 (AI) 阿那曲唑 :1mg,1 次 /d, 口服 来曲唑 :2.5mg,1 次 /d, 口服 依西美坦 :25mg,1 次 /d, 口服 3) 氟维司群 :500mg, 肌内注射, 每 4 周注射 1 次 4)DK 4/6 抑制剂哌柏西利,125mg, 口服,1 次 /d, 服 21 天, 停 7 天 5)HDA 抑制剂西达本胺,30mg, 口服, 每周 2 次 ( 两次服药间隔不应少于 3 天, 如周一 周四 ) 6) 孕激素 : 甲羟孕酮,0.5g,2 次 /d, 口服

108 晚期乳腺癌的解救治疗 注释 晚期乳腺癌内分泌治疗的适合人群 : (1) 原发病灶或复发转移病灶病理检查激素受体 (ER/PR) 阳性 (2) 肿瘤进展缓慢 (3) 既往内分泌治疗获益, 包括术后辅助治疗足疗程结束后进展, 或辅助治疗中无疾病进展期 长 ( 如 2 年以上 ), 和复发转移治疗曾经获益的患者 (4) 已有数据显示, 内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期并不亚于化疗, 因此专 家认为, 即使对于一些肿瘤负荷较大的乳腺癌患者 ( 如伴有内脏转移 ), 内分泌联合靶向 治疗 (DK4/6 抑制剂 HAD 抑制剂 ) 也可作为治疗选择 复发转移乳腺癌选择一线内分泌治疗, 需考虑患者的辅助治疗方案, 无病间期, 复发 / 转移的 疾病负荷选择治疗方案 [82] 北美试验 TARGET 试验等研究的结果证实, 在晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中, 第三代 芳香化酶抑制剂较 TAM 延长了无疾病进展时间, 提高了客观缓解率 对于绝经后 激素受体 阳性晚期未经内分泌治疗的患者, 或 TAM 辅助内分泌治疗失败的患者, 晚期一线内分泌治疗 推荐选择第三代芳香化酶抑制剂 [83] Ⅲ 期的 FALON 研究证实, 晚期未经内分泌治疗的患者, 氟维司群较第三代 AI 延长了无 疾病进展时间, 差异具有统计学意义 因此, 晚期一线内分泌治疗可以推荐选择氟维司群

109 96 晚期乳腺癌的解救治5 6 7 疗8 [84] PALOMA-1 研究结果表明, 来曲唑联合 DK4/6 抑制剂 (Palbociclib) 相比单药来曲唑, 显著提高了无进展生存 (PFS), 其中有约 65% 患者未接受过内分泌治疗, 约 30% 患者接受了 [85] 辅助 TAM 治疗 PALOMA-2 研究进一步证实上述结论 ( 联合组 PFS 24.8 个月 vs. 单药组 14.5 个月,HR=0.58,P<0.001), 其中有约 43% 患者未经内分泌治疗, 约 47% 患者接受过辅 [86] 助 TAM 治疗 MONALEESA-2 研究结果显示, 来曲唑联合 DK4/6 抑制剂 (Ribociclib) 相比单药来曲唑显著提高 PFS, 其中约 48% 患者未经内分泌治疗,42% 接受过辅助 TAM 治 疗 我国已批准上市第一个 DK 4/6 抑制剂, 专家组认为其可作为晚期内分泌联合治疗的选择 之一 0020/0021 研究证实, 氟维司群 250mg 在抗雌激素治疗失败的患者治疗中与 AI 疗效等效 Global ONFIRM [87] 及 hina ONFIRM [88] 证实, 在经内分泌治疗 ( 分别有 55% 和 57.5% 的 患者为 TAM 治疗后 ) 的绝经后 HR+ 乳腺癌患者中, 氟维司群 500mg 的疗效优于 250mg Ⅱ [89] 期的 FIRST 研究显示, 研究中完成辅助 TAM 治疗停药 >12 个月以上复发的患者, 使用氟 维司群 500mg 优于阿那曲唑 Global ONFIRM [87] 及 hina ONFIRM [88] 均包含了经 AI 治疗后复发 / 转移的晚期患者, 其 中 hina ONFIRM 研究中经 AI 治疗亚组, 证实氟维司群 500mg 对于 AI 治疗后患者的临床 优势 [90,91] PALOMA-3 研究结果表明, 既往内分泌治疗进展 ( 包括 AI 或 TAM), 包括辅助内分泌 治疗中或停止治疗 12 个月内进展, 或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者,DK4/6 抑制

110 (Palbociclib) 联合氟维司群, 较单独使用氟维司群可改善 PFS(9.5 个月 vs.4.6 个月 ), OS 晚期乳腺癌的解救治疗剂 可延长 6.9 个月, 未达统计学差异 ; 但在既往内分泌治疗敏感的亚组中,OS 显著延长了 10 个 [92] 月, 差异有统计学意义 MONARH2 研究中约有 70% 患者为经 AI 治疗进展, 结论证实 DK4/6 抑制剂 (Abemaciclib) 联合氟维司群, 较单药氟维司群明显延长 PFS(16.4 个月 vs. 9.3 个月,HR=0.55,P<0.001) [93] AE 研究结果表明, 对于绝经后 HR+/HER-2-, 既往接受过他莫昔芬和 / 或非甾体类 AI 治 疗失败的晚期乳腺癌患者,HDA 抑制剂西达本胺联合依西美坦, 较依西美坦可显著延长 PFS (7.4 个月 vs 3.8 个月 ), 客观缓解率和临床获益率方面也明显优于依西美坦 西达本胺乳腺癌适 应证已获批, 指南专家组推荐, 西达本胺联合 AI, 可用于治疗既往内分泌治疗失败的晚期乳 腺癌 [94] BOLERO-2 研究证实, 在非甾体类 AI 治疗失败后, 依西美坦联合依维莫司较单用依西美 坦显著提高 PFS(7.8 个月 vs 3.2 个月 ) 因而联合方案可作为非甾体类 AI 失败后的选择, 但临 床应用中应注意可能出现的不良反应, 包括最常见的口腔炎以及少见但严重的间质性肺炎, 应 酌情进行剂量调整 对于完成 AI 辅助治疗停药大于 12 个月复发的患者可以使用 AIs; 但对于停药 12 个月内复发, 或晚期一线内分泌治疗使用 AI 后进展的患者, 换用另一作用机制的 AI( 如非甾体换用甾体类 AI), 缺乏大型随机对照临床研究的结果 结合我国临床使用中的药物可及性等因素, 可结合 患者综合情况合理选择使用

111 98 晚期乳腺癌的解救治 疗AI 治疗进展后晚期乳腺癌内分泌药物的选择, 还包括孕激素 ( 甲羟孕酮或甲地孕酮 ) 托瑞米芬 TAM 等 缺乏大型随机对照临床研究的结果, 但考虑临床药物可及性等因素, 可结合患者综合情况合理选择使用 原则上不推荐内分泌和化疗联合使用, 对于不适宜解救化疗的激素受体阳性 HER-2 阳性患者, 一线治疗可考虑内分泌联合靶向 HER-2 治疗 ( 具体方案详见 晚期 HER-2 阳性靶向治疗 内容 ) 内分泌治疗获益的患者, 尽可能持续治疗直至疾病进展, 但也应注意评估药物长期使用的耐受性 晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择, 应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况, 尽量不重复使用辅助治疗或复发 / 转移内分泌治疗使用过 并定义为耐药的药物 内分泌耐药的定义 ( 注意 : 本定义应用于临床研究入组评估, 在临床治疗选择中定义仅作参考 ) (1) 原发内分泌耐药 : 辅助内分泌治疗时间小于 2 年复发, 或晚期一线内分泌治疗小于 6 个月出现疾病进展 (2) 继发性 ( 获得性 ) 内分泌耐药 : 辅助内分泌治疗时间大于 2 年且于停药后 1 年内复发的患者, 或晚期一线内分泌治疗 6 个月出现疾病进展

112 五 乳腺癌骨转移

113 ( 一 ) 骨转移诊断 基本原则 1. 乳腺癌患者, 若出现骨痛等症状, 或出现高钙血症 碱性磷酸酶升高 乳酸脱氢酶升高, 或肿 瘤标记物 ( 如 EA A153) 异常升高 ; 或其他影像检查发现存在可疑骨转移时, 应及时行 ET 等检查 2, 以判断是否存在骨转移 但仅仅骨扫描异常浓聚, 不应作为骨转移诊断依据 2. ET 检查如发现异常浓聚, 应对可疑部位行 T 或 X 线摄片检查, 以判断是否存在骨破坏 3 3. MRI 扫描敏感性高于 T, 但特异性低于 T,MRI 在判断神经血管受压迫 椎体累及范围和脊 柱稳定性方面优势更明确, 对了解骨转移的手术和放疗适应证很重要 但单纯 MRI 异常不足以诊 断骨转移, 应结合其他检查帮助判断, 且 MRI 也不应作为骨转移疗效依据 4. 骨活检病理检查能帮助确诊乳腺癌骨转移, 针对临床可疑骨转移, 尤其是那些单发骨病灶者, 4 应进行骨活检以明确诊断 100 乳腺癌骨转移

114 ( 二 ) 骨转移治疗乳腺癌骨转移 根据分类治疗原则决定全身抗肿瘤药物治疗 8 2. 合理使用骨改良药 唑来膦酸或伊班膦酸 (1A) 地舒单抗 (1B) 其他膦酸盐类药物 (1B) 9 3. 手术治疗 局部放疗 基本原则

115 ( 三 ) 骨改良药物推荐 8 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 唑来膦酸 (1A) 伊班膦酸 (2A) 地舒单抗 (1B) 负荷剂量伊班膦酸 (2A) 帕米膦酸二钠 (1B) 氯膦酸二钠 (2B) 102 乳腺癌骨转移* 乳腺癌骨转移骨改良药物用法 : 1) 唑来膦酸 4mg, 静脉滴注 >15 分钟, 每 3~4 周注射 1 次 对于骨转移病变稳定者, 连用 2 年后可改为每 3 个月 1 次 2) 伊班膦酸 6mg, 静脉滴注 >2 小时, 每 3~4 周注射 1 次 负荷剂量伊班膦酸 : 对疼痛较重急需改善生活质量者, 可采用负荷剂量伊班膦酸 :6mg/d, 连续 3 天静注, 以后每 3~4 周 1 次的常规用法 3) 地舒单抗 120mg, 皮下注射治疗, 每 4 周给药 1 次 4) 帕米膦酸二钠 60~90mg, 静脉滴注, 输注时间 >2 小时, 每 3~4 周用药 1 次 5) 氯膦酸二钠 400mg/d, 静脉滴注, 连用 3 天, 而后口服 1 600mg/d, 共 3~4 周为 1 个周期

116 乳腺癌骨转移 注释 临床研究关于骨相关事件 (SREs) 定义 : 出现新的骨痛或骨痛加剧 病理性骨折 ( 椎体骨折 非椎体骨折 ) 椎体压缩或变形 脊髓压迫 骨放疗后症状( 因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫 ) 及高钙血症 骨痛 骨损伤等 SREs 是乳腺癌骨转移常见的并发症, 严重影响患者生活质量 这些都是影响患者自主活动能力和生活质量的主要因素 其中, 脊髓压迫是肿瘤急症, 需要及时组织肿瘤综合治疗专家和骨科专家进行会诊, 并辅以皮质激素等脱水治疗, 以尽快解除压迫, 减少因脊髓压迫带来的肢体功能障碍乃至截瘫 [1] 骨放射性核素扫描 (ET) 是骨转移初筛诊断方法,ET 检查推荐用于乳腺癌出现骨痛 发生病理骨折 碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛, 也可用于局部晚期乳腺癌 (T3N1M0 以上 ) 和复发转移性乳腺癌的常规检查 骨 ET 用作疗效评价时出现浓聚部位增多不一定是病情进展的表现, 需加做 T 骨窗, 如原溶骨病灶转变为骨质钙化, 新增部位也为骨质钙化表现者, 应评价为治疗有效 如新增部位为溶骨性破坏, 则可以判断为病情进展 骨 T X 线检查是临床诊断骨转移的主要影像学手段 对于骨 ET 扫描异常的患者, 应该针对可疑骨转移灶部位进行 T( 骨窗 ) 及 X 线检查, 以确认骨转移情况, 并了解骨破坏的严重程度 骨活检为有创检查, 对影像学发现和临床不符时, 建议针对可疑部位行骨活检以明确是否存在

117 104 乳腺癌骨转移5 6 7 骨转移 ; 对单发可疑病灶有条件患者也应该考虑行骨活检 PET-T 具有与骨 ET 扫描相似的灵敏度, 但专家组认为目前 PET-T 对于骨转移诊断的价值有待进一步研究, 临床不作为常规推荐 乳腺癌骨转移多为溶骨性病变, 有些患者在溶骨病变治疗后的修复, 可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变, 对这部分患者应追溯其首诊时的影像片 (X 线或 T) 是否有溶骨性改变 仅骨 ET 检查异常, 或仅碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶升高,MRI T 或 X 线未发现异常者, 不能诊断骨转移 建议 3 个月内复查骨 ET 或骨 T, 如浓聚部位增多者, 进一步行确诊检查 骨转移的治疗效果评价, 需要结合患者症状 肿瘤标记物和影像学改变综合分析, 既要避免仅靠症状变化的主观判断, 也要避免只看影像变化而忽视患者疼痛症状和生活质量变化 乳腺癌骨转移的治疗应以全身治疗为主, 包括化疗 内分泌治疗 分子靶向治疗 全身治疗的选择要考虑患者肿瘤组织的激素受体 (ER/PR) 及 HER-2 情况, 以及患者年龄 月经状态, 还要考虑疾病进展是否缓慢 乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁, 不合并内脏转移的患者生存期相对较长, 因此对激素受体阳性 疾病进展相对缓慢 非内分泌原发耐药的患者, 应优先考虑内分泌治疗 对 ER 和 PR 阴性 术后无病间隔期短 疾病进展迅速或激素受体阳性对内分泌治疗原发耐药者, 若单发骨转移或合并无症状内脏转移患者, 优先考虑单药化疗, 仅对需快速控制症状或合并有症状内脏转移的骨转移患者考虑联合化疗 对 HER-2 阳性骨转移患者, 治疗原则与其他部位转移患者相同, 应优先考虑联合抗 HER-2 治疗

118 8 乳腺癌骨转移105 9 用药注意事项 (1) 在使用双膦酸盐前, 应该检测患者血清电解质水平, 重点关注血肌酐 血清钙 磷酸盐 镁等指标 (2) 长期使用双膦酸盐联合治疗时, 应每日补充钙和维生素 D, 剂量为钙 1 200~1 500mg/d 及维生素 D3 每日 400~800IU (3) 轻 中度肾功能不全 ( 肌酐清除率 >30ml/min) 的患者无须调整剂量, 但严重肾功能不全 ( 肌酐清除率 30ml/min) 的患者, 应根据不同产品的说明书进行剂量调整或延长输注时间 肌酐清除率 <30ml/min 或透析患者, 在接受地舒单抗治疗时应密切监测, 以防低钙血症发生 (4) 文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险, 所以使用双膦酸盐前应进行口腔检查, 进行恰当的预防性治疗, 用药期间应注意口腔清洁, 并尽量避免拔牙等口腔手术 如用药期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露 不能愈合, 应尽早联系专科医生处理 停药指征 (1) 使用中监测到不良反应, 且明确与骨改良药物相关 ; (2) 治疗过程中出现肿瘤恶化, 出现其他脏器转移并危及生命 ; (3) 临床医生认为有必要停药时 ; (4) 经过治疗后骨痛缓解不是停药指征

119 106 乳腺癌骨转移10 骨转移的手术治疗治疗目的 : 解决神经压迫, 减轻疼痛, 恢复肢体功能, 从而改善患者生活质量 应对骨转移患者密切随访观察, 对具有潜在病理骨折的长骨是否需要手术做出恰当的判断, 争取在骨折前 脊髓压迫前进行有效的外科治疗, 切实提高患者的生活质量 外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括 : 单纯内固定术 病灶清除加内固定术 病灶切除加人工关节置换术 脊髓受压后的减压及脊柱稳定性的重建术 固定术治疗可考虑选择性用于治疗病理性骨折或因脊髓受压而减压后, 预期生存时间 >3 个月的乳腺癌骨转移患者 预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径 >2.5cm, 或股骨颈转移, 或骨皮质破坏 >50%, 预期生存时间 >3 个 月的乳腺癌骨转移患者 专家组建议骨转移患者在肿瘤控制综合治疗基础上, 及时请骨科医生参与决定手术时机 Mirels 评分系统是长骨病理性骨折风险评估和手术适应证的重要参照, 具体如下 :

120 Mirels 评分系统乳腺癌骨转移骨转移患者病理性骨折风险的 107 评分 转移灶部位 上肢 下肢 股骨转子 疼痛程度 轻度 中度 重度 影像表现 成骨为主 混合性 溶骨为主 皮质类及范围 <1/3 1/3~2/3 >2/3 根据 Mirels 评分系统估计的病理性骨折风险和手术建议 7 分 : 10% 骨折风险, 不建议手术 8 分 :15% 骨折风险, 可以考虑固定或观察 9 分 :33% 骨折风险, 建议预防性固定手术 10 分 : 50% 骨折风险, 建议预防性固定手术 11 骨转移的放射治疗治疗目的 : 缓解骨疼痛 减少病理性骨折的危险 放射治疗方法包括体外照射与放射性核素治疗 体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法 体外照射的主要适应证 : 有症状的骨转移灶, 用于缓解疼痛及恢复功能 ; 选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗, 如脊柱或股骨转移 外照射的剂量包括 30Gy/10 次 20Gy/5 次和 8Gy/1 次 急性止痛方面疗效相当, 但是长疗程放疗对疼痛控制时间更长 临床上需要根据患者的预期生存时间和 [95]

121 转移灶相关的正常组织耐受剂量来选择合适的分割剂量 有效的外照射可以在 2/3 的患者获得客观的止痛效果, 在 1/3 患者可以获得疼痛的完全缓解 立体定向放疗对于合适的患者, 可以提高照射剂量, 并更好地保护正常组织 放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效, 但是有些患者核素治疗后骨髓抑制发生率较高, 而且恢复较缓慢, 约需 12 周, 可能会影响化疗的实施 因此, 放射性核素治疗的临床使用应充分考虑选择合适的病例和恰当的时机 108 乳腺癌骨转移

122 六 乳腺癌脑转移

123 ( 一 ) 脑转移临床表现 1 脑转移包括脑实质转移和脑膜转移 脑实质转移临床表现主要有颅内压升高和神经功能障碍 颅内压升高的主要症状和体征是头痛 呕吐和视神经盘水肿, 此外还可出现血压升高 视物障碍 意识障碍 排便失禁等 由于脑转移瘤 部位不同, 可产生不同的定位症状和体征, 如可能会有精神症状 癫痫发作 局部肢体感觉和 / 或 运动障碍, 失语症 视野损害等 脑膜转移常见脑膜刺激症状, 表现为头痛 呕吐 颈项强直 认知障碍 意识模糊 癫痫发作等 可能伴有脑神经受损表现, 颅内压增高表现 如果同时伴有脊膜播散, 还可出现脊髓和脊神经根刺 激表现, 如神经根性疼痛 节段性感觉缺损等 110 乳腺癌脑转移

124 ( 二 ) 脑转移诊断基本原则乳腺癌脑转移111 基本原则 1. 头颅增强 MRI 检查, 对微小病灶 水肿和脑膜转移较增强 T 更敏感, 应作为脑转移诊断首选的影像学检查方法 有头颅 MRI 检查禁忌的患者可行增强 T 检查 2. PET-T 能够反映肿瘤及正常组织的代谢差异, 有助于肿瘤诊断, 但是对脑内较小的转移灶并不敏感, 临床诊断应结合头颅增强 MRI 或增强 T 扫描 3. 有中枢神经转移症状, 但 MRI/T 未发现颅内占位病变者, 应行腰穿检查, 不仅可以测脑脊液压力, 还应对脑脊液进行常规 生化和细胞学检查 但颅内高压患者进行脑脊液检查, 需警惕有脑疝发生的可能