01 中国肾脏病网络 (CK-NET)2015 年度数据报告精要总结 Executive summary for the 2015 Annual Data Report of the China Kidney Disease Network (CK-NET) Fang Wang 1, Chao Ya

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1 01 中国肾脏病网络 (CK-NET)2015 年度数据报告精要总结 Executive summary for the 2015 Annual Data Report of the China Kidney Disease Network (CK-NET) Fang Wang 1, Chao Yang 1, Jianyan Long 2, Xinju Zhao 3, Wen Tang 4, Dongliang Zhang 5, Kunhao Bai 6, Zaiming Su 7, Bixia Gao 1, Hong Chu 1, Jinwei Wang 1, Xiaoyu Sun 7, Song Wang 4, Li Zuo 3, Yue Wang 4, Feng Yu 1,5, Haibo Wang 7,8, Luxia Zhang 1,7 and Ming-Hui Zhao 1,9 1 Renal Division, Department of Medicine, Peking University First Hospital, Peking University Institute ofnephrology, Beijing, China; 2 Clinical Trial Unit, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China; 3 Department of Nephrology, PekingUniversity People s Hospital, Beijing, China; 4 Department ofnephrology, Peking University Third Hospital, Beijing, China; 5 BloodPurification Center of Nephrology Department, Peking University International Hospital, Beijing, China; 6 Department of Endoscopy, SunYat-Sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine,Guangzhou, China; 7 Center for Data Science in Health and Medicine, Peking University, Beijing, China; 8 China Standard MedicalInformation Research Center, Shenzhen, China; and 9 Peking-Tsinghua Center for Life Sciences, Beijing, China Correspondence: Luxia Zhang, Renal Division, Department of Medicine,Peking University First Hospital, Peking University Institute of Nephrology, 8 Xishiku Street, Xicheng District, Beijing , China. zhanglx@bjmu.edu.cn 翻译 : 王芳 ; 审校 : 张宏 摘要作为世界范围内重要的公共卫生问题, 慢性肾脏病 (chronic kidney disease, CKD) 受到人们越来越多的关注 很多国家, 特别是发展中国家, 仍缺乏完善的肾脏疾病监测系统, 这不利于疾病防控措施的制定 中国肾脏病网络 (ChinaKidney Disease Network, CK- NET) 于 2014 年启动, 并按照国家推进大数据应用的战略规划进一步发展 CK-NET 的主要产出之一是生成年度数据报告 (Annual Data Report, ADR), 提供有关中国肾脏疾病的丰富信息 第二次 ADR 在前期报告的基础上, 进一步拓展了研究的范围和深度 2015 年度 ADR 包含两个部分, 涵盖多种数据来源 第一部分以全国住院患者数据源为基础, 描述了 CKD 住院患者的特点 第二部分主要重点介绍接受肾脏替代治疗的患者特征, 资料主要源于基于 2 个全国性保险给付数据库 另外还有一章是根据中国器官分配与共享系统数据, 介绍等待肾移植的患者的信息 某些研究发现, 如代谢性疾病对 CKD 疾病谱的影响, 住院患者中 CKD 以及急性肾损伤的漏诊, 以及透析患者较低的并发症治疗率, 将有助于相关领域研究的深入以及卫生政策的改变 通过整合和挖掘国家级大型数据库, 我们能够全面描述中国 CKD 和终末期肾病的负担, 可供多方肾脏病相关医务人员或机构

2 使用 关键词 : 急性肾损伤 ; 心血管疾病 ; 慢性肾脏病 ; 血液透析 ; 腹膜透析 在过去的几十年里,CKD 作为一个世界性的公共卫生问题越来越受到人们的关注 CKD 的负担不仅是进入终末期肾病需要肾脏替代治疗, 还包括心血管疾病 (cardiovascular 1,2,3 disease, CVD) 增加 认知功能下降 生活质量受损 甚至死亡等不良后果 一些国家已经发展了 CKD 监测系统, 以利群体层面的 CKD 防治 美国肾脏数据系统就是这样的一个监测系统, 反映了 30 多年来美国肾脏疾病流行病学和治疗模式的变化 通过定期发布 ADR 和支持学术研究, 美国肾脏数据系统不断为医疗决策者 医疗提供者和肾脏病学家提供丰富的信息 不幸的是, 在全球范围内, 类似的肾脏疾病监测系统仍然缺乏, 特别是象中国这样的发展中国家 中国正在经历经济繁荣时代, 也发生了深刻的社会变革 城市化和老龄化是导致包括 CKD 在内的慢性非传染性疾病发病率不断 4,5 上升的主要因素 到目前为止, 我国还没有一个全国性的肾脏病监测系统, 这不利于有效预防策略的制定 考虑到在中国群体层面管理 CKD 的迫切需要, 整合和挖掘现有的数据库是一个高效的方法 CK-NET 的产生与发展 2014 年, 王海燕教授在前期全国肾脏病流行病学研究的基础上, 提出了 CK-NET 的概念, 并制定了 CK-NET 的框架 除了工作组成员外, 还有 40 多名来自肾脏病学 流行病学和数据科学领域的国内外著名专家学者参与 CK-NET 的学术活动 目前,CK-NET 工作组在赵明辉教授以及张路霞教授的领导下, 紧密契合国家鼓励大数据应用的战略规划, 进一步扩大了 CK-NET 的应用范围 CK-NET 旨在整合多源肾脏病数据, 并与前沿技术深度融合, 为肾脏病各个层面的决策提供数据依据, 助力肾脏病学术研究, 推动肾脏病的管理与防治 CK-NET 的主要成果之一是产生 ADR, 为中国肾脏疾病提供丰富的信息 2017 年, CK-NET 的第一次 ADR 发表在 美国肾脏病杂志 增刊上 6 该 ADR 主要集中于 CKD 住院患者, 数据源于 2013 年 7 月至 2014 年 6 月 1,950 万住院患者全国数据库 有关肾移植等待名单的信息也作为一个独立的章节列入了 ADR 今年的 ADR 除了既往的国家监管数据库外, 还增加了 2 个全国性的保险给付数据库, 提供了有关透析方面的信息, 这在很大程度上丰富了 ADR 的内容, 后文还将进一步介绍

3 未来,CK-NET 将继续整合中国更多的肾脏疾病相关数据源, 这在很大程度上得益于中国的国家大数据战略 除了监管数据库 保险给付数据库和研究数据外, 区域电子健康记录也将纳入 CK-NET 框架, 以提供真实世界证据 此外, 包括机器学习在内的尖端分析技术将用于肾脏疾病的风险预测 诊断 治疗和管理等领域 我们相信 CK-NET 的概念和构架是可扩展的, 可以复制到其他医学专业, 最终促进大数据在医学上的应用, 2015 ADR 简介此次 ADR 包含两大部分, 是根据 2015 年的多个数据来源生成的 第一部分以医院质量监控系统数据库为数据来源, 描述了 CKD 住院患者的特点 与去年的内容相比, 我们删除了部分与国际读者不相关的内容, 而丰富了例如心血管疾病 (CVD) 等章节 在介绍 CKD 住院患者的总体情况后, 详细描述了 CKD 患者的 CVD 情况 此外, 还提供了有关医疗资源利用方面的信息, 如住院费用 住院时间和住院死亡率等 我们意识到急性肾损伤 (acute kidney injury, AKI)( 诊断依据国际疾病分类 ICD-10)(International Classification of Diseases, ICD) 漏诊较严重, 我们保留了相关章节, 以反映诊断的现状 ADR 中糖尿病肾脏病被定义为同时患有糖尿病和 CKD, 并除外其他 CKD 的病因 大多数患者并没有肾活检结果, 诊断糖尿病的患者并不一定有肾脏疾病 第二部分根据 2 个全国性的大型数据库 ( 中国健康保险研究数据库和商业健康保险给付数据库 ) 对接受肾脏替代治疗的患者进行了研究 本部分共分七章, 分析了我国终末期肾脏病的特点 根据这两个数据源计算接受维持性透析患者的患病率 发病率和死亡率 透析患者的治疗现状通过描述实验室检查的频率 主要并发症的治疗率以及透析通路等进行逐一介绍 此外还描述了透析患者的主要合并症 住院治疗率和医疗花费, 以反映透析的患者的社会经济负担 另有一章根据中国器官分配与共享系统数据, 介绍等待肾移植的患者的信息 第一部分慢性肾脏病第 1 章 CKD 住院患者的基本特点 2015 年,1,850 万住院患者中,CKD 患者占 4.8%, 高于其他慢性非传染性病患者的占比 在糖尿病和高血压患者中,CKD 比例更高达 13.9% 和 11.3% 随着年龄的增长, CKD 占比逐渐增加, 在 60 岁或 60 岁以上的患者达到 6.2%, 这可能与高龄患者有更多合并症相关 应该指出的是, 这些百分数是患病率和诊断率的综合反映 我们曾经使用医

4 院质量监控系统数据中 3 家医院的 67,376 名患者的数据进行过验证研究, 这几家医院 10 是医院质量监控系统提取实验室数据的试点医院 与研究所用的 CKD 定义相比 ( 蛋白尿和 / 或估计肾小球滤过率低于 60ml/min.1.73m 2 ), 若根据 ICD-10 诊断 CKD, 其敏感性和特异性分别为 34.2% 和 97.8% 验证研究同时还表明, 临床诊断的 CKD 患者往往有较高水平的蛋白尿和 / 或较低水平的估计肾小球滤过率 CKD 患者以男性为主 (58.9%), 在各年龄组中均以男性居多 将近一半的 CKD 患者年龄在 60 岁以上 CKD 的病因以糖尿病肾脏病 (diabetic kidney disease, DKD,27.0%) 高血压肾病 (20.8%) 梗阻性肾病(15.6%) 和肾小球肾炎 (15.1%) 最为常见 城市居民和农村居民的疾病谱有所不同 在城市居民中, 超过一半的患者被诊断为 DKD(32.7%) 或高血压肾病 (23.0%) 而农村居民最常见的病因是梗阻性肾病(21.4%), 其次是肾小球肾炎 (18.5%) DKD(17.4%) 和高血压肾病 (17.3%) CKD 病因还存在地域差异 DKD 在我国北方地区发病率较高, 而南方地区梗阻性肾病发病率较高 第 2 章 CKD 住院患者的心血管疾病 (CVD) 在 CKD 患者中, 冠心病 (coronary heart disease, CHD) 是最常见的 CVD, 占 18.2%, 其次是心力衰竭 (16.0%) 中风(12.9%) 和心房颤动 (3.7%) 与糖尿病患者相比,CKD 患者 CHD 和中风的发生率较低 ( 分别为 18.2% vs. 27.6% 和 12.9% vs. 21.7%), 而心力衰竭和房颤的发生率较高 ( 分别为 16.0% vs.12.9% 和 3.7% vs. 3.5%) 另一方面, 尽管 CKD 患者的 CHD 负担相对较高, 但与无 CKD 患者相比, 其冠状动脉造影 经皮冠状动脉介入治疗 冠状动脉搭桥术等血运重建手术所占的比例却较低 ( 分别为 5.4% vs. 12.3% 2.9% vs. 6.0% 以及 0.3% vs.0.5%) 第 3 章 CKD 住院患者对医疗资源的利用 2015 年,CKD 住院患者的医疗花费支出为 亿元人民币 (RMB)( 约合 34.3 亿美元 ), 占数据库总医疗花费的 6.3% CKD 患者住院费用的中位数为 14,965 元 [ 四分位区间 (interquartile range, IQR),8,302-28,282 元 ], 高于糖尿病患者 (13,749 元 ;IQR,7,666-24,955 元 ) 和非 CKD 患者 (11,219 元 ;IQR,5,867-18,556 元 ) 这一趋势在不同年龄 性别以及不同医疗保险类型亚组中是一致的 此外, 与其他合并症相比,CKD 合并心力衰竭患者的医疗费用相对较高 CKD 住院患者的平均住院时间为 13 天 (IQR,8-22 天 ), 高于糖尿病患者 (11 天 ;

5 IQR,7-19 天 ) 和非 CKD 患者 (8 天 ;IQR,5-14 天 ) 第 4 章 CKD 住院患者的院内死亡率 2015 年,CKD 住院患者的院内死亡率为 2.6%, 高于非 CKD 患者 (0.8%), 也高于糖 尿病患者 (1.5%) 在 CKD 患者中, 合并心衰者院内死亡率高达 7.8% 第 5 章急性肾损伤经诊断的 AKI 占全部患者的 0.3%, 特别是在重症监护室内高达 3.9% AKI 患者中, 27.1% 为 CKD 患者,16.7% 为糖尿病患者 1.7% 的 CKD 患者发生 AKI, 其中慢性间质小管病患者 AKI 发生率为 3.6%, 肾小球疾病患者中 AKI 发生率为 2.8% 第二部分终末期肾脏病第 6 章透析患者的患病率 发病率和基本特征我国血液透析 (hemodialysis, HD) 和腹膜透析 (peritoneal dialysis, PD) 估测患病率约为 / 百万和 39.95/ 百万, 相对应的患者人数分别为 553,000 和 55,000 经年龄校正后透析发病率为 / 百万 这些数据高于我国以前发布的数据 4 11, 但低于香港和 12 台湾 根据商业保险理赔数据库估算的透析患者死亡率在 18 至 44 岁年龄段 45 至 64 岁年龄段和 65 岁及以上患者中分别为 11.80/ 千人年 31.57/ 千人年和 91.69/ 千人年 应当指出, 这些数据可能被低估, 因为与一般人口相比, 商业保险覆盖的患者可能具有相对较高的社会经济地位和更好的健康意识 透析患者的平均年龄为 55.0 岁 (18-97 岁 ), 远低于美国和日本 第 7 章透析患者临床指标的检测与治疗情况 15 HD 患者能够按照指南 (KDIGO, 肾脏疾病 : 改善全球预后指南 ) 推荐的频率定期接受血红蛋白, 铁蛋白, 血磷和甲状旁腺激素的检测的百分比分别为 50.0%,47.8%,42.6% 和 44.4% PD 患者则分别为 59.2%,59.4%,53.2% 和 53.9% 接受促红细胞生成素, 磷结合剂和骨化三醇治疗的的患者在 HD 中的百分比分别为 71.3%,40.7% 和 59.6%, 在 PD 患者中分别为 59.7%,47.0% 和 60.1% 能够按照指南推荐频率进行血白蛋白检测的 HD 患者百分比为 31.5%,PD 患者为 46.8% 患有糖尿病的患者能够每年进行至少 1 次眼底检查, 血脂以及糖化血红蛋白检

6 测的比例仅占 HD 患者的 5.7% 和 PD 患者的 6.5% 第 8 章血管通路血透是我国最主要的肾脏替代方式, 占透析患者的 91.0% 自体动静脉内瘘或移植物动静脉内瘘是血透患者的最常用血管通路种类, 占 80.5% 在年龄大于 65 岁, 以及糖尿病患者中, 使用上述血管通路的比例分别为 73.1% 和 57.7% 腹膜透析时间超过 6 个月的患者中, 更换外接短管的比例仅有 33.9% 仅有小于四分之一的患者 (20.1%) 更换过 2 次或 2 次以上的外接短管, 提示腹透患者的管理质量仍需提高 第 9 章透析患者的心血管疾病与糖尿病透析患者 CVD 患病率为 45.5% HD 患者和 PD 患者 CVD 患病率相似, 分别为 45.7% 和 44.6% 在所有 CVD 事件中, 冠心病和心衰最常见 ( 分别为 41.1% 和 10.2%) 相比美国肾脏病数据系统 2017 年 ADR 数据 9, 中国 HD 患者 CHD 患病率与其相近 (41.0% vs 41.8%), 但 PD 患者 CHD 患病率更高 (41.6% vs 33.7%) 我国透析患者卒中 急性心梗 周围血管疾病和心房纤颤的百分比分别为 4.2% 0.8% 0.6% 和 0.3% 随着年龄的增长, CVD 患病率呈增加趋势 透析患者合并糖尿病患病比率为 27.1%, 其中 HD 患者糖尿病患病率为 26.7%,PD 患者糖尿病患病率为 28.8% 第 10 章透析患者的住院情况 2015 年透析患者住院率为 1.8/ 人年 (per patientper year, PPPY), 这与 USRDS 2017 ADR 报告数据相类似 (1.7 PPPY) 透析患者的住院天数为 29.2 天 PD 患者住院率高于 HD 患者 ( 分别为 2.1 及 1.7 PPPY), 住院日也长于血透患者 ( 分别为 38.8 天及 26.9 天 ) 合并糖尿病的 PD 透析患者住院率更高 ( 分别为 2.4 及 1.5 PPPY), 住院日更长 ( 分别为 44.0 天和 23.7 天 ) 关于住院病因的分析显示,CVD 是 HD 患者住院的最主要病因, 占 11% 腹膜透析患者最主要的住院病因为管路相关问题, 占 24.9% 以腹膜炎住院的比例为 1.9% 透析患者院内死亡率 0.5%, 其中 HD 患者为 0.6%,PD 患者为 0.2% 透析患者的 30 天再住院率为 23.2%, 其中 HD 患者为 23.9%, 高于 PD 透析患者

7 (19.3%) CVD 是 HD 患者最主要的再住院病因, 占 30%, 而 PD 患者第一位的再住院 病因为感染性疾病, 占 26.4% 第 11 章透析患者的医疗花费中国健康保险研究数据库中,HD 和 PD 患者数量仅占所有患者的 0.16% 和 0.02%, 但医疗支出却占到 2.1% 和 0.3% 2015 年数据库内透析患者医疗总费用为 4.29 亿元人民币, 其中 76.6% 纳入基本医疗保险 PD 患者人均年医疗支出费用中位数低于 HD 患者 (73,266 vs. 7,125 元人民币 ) 透析操作的直接费用是 HD 和 PD 患者的主要医疗支出 ( 分别为 46.5% 和 42.5%), 其次是药物费用 ( 分别为 26.0% 及 31.1%) 第 12 章肾移植等待名单肾移植等待名单中共有 25,472 名患者, 等待时间的中位数为 17.5 月 (IQR, 月 ) 大多数移植等待者(94.1%) 已经在接受透析治疗 年内共有 5,151 名患者自等待名单上移除, 其中的 88.7% 接受了肾移植 结论第二次的 CK-NET 年度报告, 我们进一步扩大了研究的范围和深度 通过整合和挖掘不同来源的全国性数据库, 我们能够全面描述中国 CKD 和终末期肾脏病的负担 ADR 提供了有关我国透析前 CKD 患者以及终末期肾脏病患者的流行病学 基本特征 治疗情况和医疗资源利用情况等的信息, 可供多方肾脏病医务人员或相关机构使用 此外, 某些发现如代谢性疾病对 CKD 谱的影响, 住院患者中 CKD 和 AKI 的漏诊, 透析患者并发症的治疗不充分等, 将有利相关研究的进行以及卫生政策的改变 CK-NET ADR 将在中国国家卫生委员会和中国肾脏病学会的支持下, 每年或每两年发布一次 今后 CK-NET 将继续丰富数据来源, 提供我国主要 CKD 类型, 如 DKD IgA 肾病的患病率 / 发病率等信息, 以用于与西方国家的患者进行比较 通过对肾脏病管理现状的整理以及引入前沿的分析方法对数据进行分析,CK-NET 框架有望促进我国肾脏疾病的管理水平, 进而改善患者预后 中国疾病预防控制中心将从 2018 年开始在中国慢性病和危险因素监测中增加估测肾小球滤过率和尿白蛋白 - 肌酐比值的指标, 为了解中国人群中 CKD 的患病率提供了更多的信息

8 利益披露 DISCLOSURE All the authors declared no competing interests. 致谢 ACKNOWLEDGMENTS This study was funded by the National Key R&D Program of the Ministry of Science and Technology of the People s Republic of China (2016YFC ), and the University of Michigan Health System-Peking University Health Science Center Joint Institute for Translational and Clinical Research (BMU ). 参考文献 REFERENCES References to this paper are available online at Chinese Edition Link:

9 02 吗替麦考酚酯与左旋咪唑治疗频繁复发的肾病综合征的疗效和安全性研究 : 一项开放性随机对照试验 Efficacy and safety of mycophenolate mofetil versus levamisole in frequently relapsing nephrotic syndrome: an open-label randomized controlled trial Aditi Sinha 1, Mamta Puraswani 1, Mani Kalaivani 2, Pragya Goyal 1, Pankaj Hari 1, vind Bagga 1 1 Division of Nephrology, Department of Pediatrics, Indian Council of Medical Research Advanced Center for Research in Nephrology, India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India; and 2 Department of Biostatistics, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India Correspondence: A. Bagga, Department of Pediatrics, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India. E- mail: arvindbagga@hotmail.com 翻译 : 崔昭 ; 审校 : 张宏 对于激素依赖和频繁复发的肾病综合征, 我们会使用细胞毒性药物和新的 B 细胞耗竭方法给予积极的治疗 在这些患者中, 激素治疗之后的免疫抑制剂的使用顺序尚未确定 Sinha 等人开展了一项单中心 开放标签的随机对照试验, 比较霉酚酸酯吗替麦考酚酯 (mycophenolate mofetil, MMF) 和左旋咪唑作为中间治疗方法, 在频繁复发的肾病综合征患者中降低复发频率的效果 149 例患者,76 例接受 MMF 治疗,73 例接受左旋咪唑治疗 治疗 1 年后,MMF 组与左旋咪唑组的复发率无显著性差异 (P=0.12), 但两种药物的总复发率均显著低于上一年的复发率 两组患者中均有约三分之一的患者获得了持续的缓解, 两组患者中均有约 15% 的患者仍然频繁复发, 需要接受不同的治疗 因此,MMF 和左旋咪唑均可作为治疗儿童频繁复发肾病综合征的第一步选择

10 图 1-1. 原发性肾病综合征的发病机制及药物作用靶点 Chinese Edition Link:

11 03 比较不同剂量 Voclosporin 和安慰剂在狼疮性肾炎患者诱导缓解治疗中的安全性和有效性的随机对照双盲研究 A randomized, controlled double-blind study comparing the efficacy and safety of dose-ranging voclosporin with placebo in achieving remission in patients with active lupus nephritis Brad H. Rovin 1, Neil Solomons 2, William F. Pendergraft III 3, Mary Anne Dooley 3, James Tumlin 4, Juanita Romero- Diaz 5, Lidia Lysenko 6, Sandra V. Navarra 7, Robert B. Huizinga 2 ; for the AURA-LV Study Group 8 1 Department of Internal Medicine Nephrology, Ohio State University, Columbus, Ohio, USA; 2 Aurinia Pharmaceuticals, Victoria, Canada; 3 University of North Carolina Kidney Center, Chapel Hill, North Carolina, USA; 4 GA Nephrology, Atlanta, Georgia, USA; 5 Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran, Mexico City, Mexico; 6 First Moscow State Medical University, Moscow, Russia; and 7 St. Luke s Medical Center and University of Santo Tomas Hospital, Philippines Correspondence: Brad H. Rovin, Department of Internal Medicine Nephrology, Ohio State University, 395 W 12th Avenue, Ground Floor, Co-lumbus, Ohio 43210, USA. Brad.Rovin@osumc.edu 翻译 : 于峰 ; 审校 : 张宏 在狼疮性肾炎诱导治疗标准方案中加入钙调磷酸酶抑制剂有可能会够提高该病的肾脏完全缓解率 (completerenal remission, CRR) AURA-LV 研究探讨了一种新的钙调磷酸酶抑制剂 voclosporin 在狼疮性肾炎治疗中的有效性和安全性 本研究是一个多中心 随机 双盲 安慰剂对照的 2 期临床试验, 在联合吗替麦考酚酯 (2g/ 天 ) 和小剂量口服糖皮质激素的情况下比较使用两种剂量的 voclosporin( 每次 23.7mg 或 39.5mg, 每天两次 ) 和安慰剂分别诱导狼疮性肾炎缓解的效果 其主要终点是在 24 周内达到 CRR, 次要终点是在 48 周内达到 CRR 共有来自 20 个国家 79 个中心的 265 个受试者随机入组, 接受了为期 48 周的治疗 在第 24 周时, 低剂量 voclosporin 组有 29 位受试者 (32.6%), 高剂量 voclosporin 组 24 位受试者 (27.3%), 安慰剂组有 17 位受试者 (19.3%)( OR=2.03, 低剂量组比安慰剂组 ) 分别达到 CRR 在第 48 周时低剂量 voclosporin 组的 CRR 率显著高于安慰剂组, 高剂量 voclosporin 组也明显高于安慰剂组 但是, 在不同剂量的 voclosporin 组均有严重的不良反应, 低剂量组相比于安慰剂组和高剂量 voclosporin 组, 其死亡率更高 ( 分别为 11.2%,1.1%,2.3%) 以上这些结果提示, 和单独使用吗替麦考酚酯及糖皮质醇激素相比, 在对于狼疮性肾炎诱导治疗中联合低剂量的 voclosporin 会获得更好的临床疗效, 但包括死亡在内的不良反应发生率增多

12 Chinese Edition Link:

13 04 mtor 抑制剂可能对患有线粒体疾病的肾脏移植受者有益 mtor inhibitors may benefit kidney transplant recipients with mitochondrial diseases Simon C. Johnson 1,2, Frank Martinez 3,11, Alessandro Bitto 4,11, Brenda Gonzalez 1,11, Cagdas Tazaerslan 1,Camille Cohen 3, Laure Delaval 3, José Timsit 5,6, Bertrand Knebelmann 3,6,7, Fabiola Terzi 7, Tarika Mahal 1,Yizhou Zhu 1, Philip G. Morgan 2,8, Margaret M. Sedensky 2,8, Matt Kaeberlein 4, Christophe Legendre 3,6,7,Yousin Suh 1,9,10 and Guillaume Canaud 3,6,7 1 Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, USA; 2 Center for Integrative Brain Research, Seattle Children s Research Institute, Seattle, Washington, USA; 3 Service de N é phrologie Transplantation Adultes, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France; 4 Department of Pathology, University of Washington, Seattle, Washington, USA; 5 Service d Immunologie-Diabétologie, Hôpital Cochin, Paris, France; 6 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité; 7 INSERM U1151, Institut Necker Enfants Malades, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France; 8 Department of Anesthesiology and Pain Medicine, University of Washington, Seattle, Washington, USA; 9 Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, USA; and 10 Department of Medicine, Endocrinology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, USA Correspondence: G Canaud, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1151, Service de Né phrologie Transplantation Adultes, Hôpital Necker-Enfants Malades, Université Paris Descartes, 149 Rue de Sèvres, Paris, France. guillaume.canaud@inserm.fr 翻译 : 于峰 ; 审校 : 张宏 线粒体疾病是目前临床诊治的一个难题 长久以来, 人们一直努力寻求制定治疗该病的最佳策略, 但效果欠佳 近期, 本课题组基于 Leigh 综合征 ( 亚急性坏死性脑脊髓病 ) 的小鼠模型, 通过干预雷帕霉素 (mechanistic target of rapamycin,mtor) 的作用靶点后发现可以减轻本病的进展 有意思的是, 人类线粒体疾病 ---MELAS/MIDD( 表现为伴有乳酸性酸中毒和卒中样发作 / 母系遗传糖尿病和耳聋的线粒体脑病 ) 与 Leigh 综合征临床表现相似, 但 MELAS/MIDD 病情更重, 常导致多器官衰竭和需要脏器移植, 目前尚无有效的治疗方法 基于我们的前期工作, 为了评价 mtor 抑制剂对人类线粒体疾病的治疗价值, 我们将四名 MELAS/MIDD 接受肾移植的患者的免疫抑制剂方案从钙调神经磷酸酶抑制剂换为 mtor 抑制剂 我们进一步从患者的皮肤组织中提取原代成纤维细胞, 对其使用雷帕霉素在体外进行干预实验 同时, 我们还获取了该四例患者在调整治疗药物前后的代谢组学资料 我们的结果发现, 与未接受干预的对照组相比,MELAS/MIDD 患者细胞中的 mtor 信号 (ps6) 显著升高, 提示其存在 mtor 的过度活化 经过雷帕霉

14 素干预后, 其原代细胞的多种缺陷, 包括线粒体形态 线粒体膜电位和复制能力等都得到改善 在临床方面, 四例患者在换用 mtor 抑制剂后, 他们的健康状况和本病进展的临床指标均得到改善 且所有患者的代谢组学分析与线粒体功能改善是保持一致的 本研究的重要意义线粒体疾病是人类医学的一大难题 近年的研究表明, mtor 通路 ( 雷帕霉素作用靶点 ) 在多种线粒体疾病中上调, 抑制该通路在该类疾病动物模型中已获得成功 线粒体疾病在临床上和遗传学上具有较大的异质性, 重症者可导致多器官衰竭甚至需接受脏器移植 另一方面,mTOR 抑制剂也被用作抗移植排斥的药物之一 本研究发现, 提取自线粒体疾病患者的原代成纤维细胞表现出 mtor 的过度活化和细胞及线粒体的缺陷, 而体外抑制 mtor 可以减弱此表型 我们进一步的发现, 使用 mtor 抑制剂作为肾移植后抗排斥反应的患者临床状态改善明显 本研究为 mtor 抑制剂用于治疗人类线粒体疾病患者奠定了理论基础

15 图 3. mtor 抑制剂对 MELAS/ MIDD 综合症患者肾移植后的临床指标和生物学功能的影响 ( a)1 号患者, (b)2 号患者,(c)3 号患者,(d)4 号患者 图中粉红色部分表示使用钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 的时间, 绿色部分表示使用 mtor 抑制剂 (mtori) 的时间 蓝点表示 4 例患者随时间变化的体重, 黑点表示血清白蛋白的水平, 红点表示血清前白蛋白的水平 3 号患者加入了在使用 mtor 抑制剂前后的心脏射血分数 (EF,%) 最初使用 mtor 抑制剂和随后 个月的随访时间中, 我们评估了其 (e) ECOG 评分和 (f) Karnofsky 评分 P 值采用配对 t 检验 (g) 使用西罗莫司 / 依维莫司和钙调神经磷酸酶抑制剂后样品间氨基酸代谢物水平的平均差异 (Log 10) Chinese Edition Link:

16 05 关于中国人群肾小球滤过率更精确估算公式的建立与验证 Development and validation of a more accurate estimating equation for glomerular filtration rate in a Chinese population Dai-yang Li 1,6, Wen-jun Yin 1,6, Yi-hu Yi 1, Bi-kui Zhang 2, Jun Zhao 3, Chao-nan Zhu 4, Rong-rong Ma 3, Ling-yun Zhou 1, Yue-liang Xie 1, Jiang-lin Wang 1, Shan-ru Zuo 1, Kun Liu 1, Can Hu 1, Ge Zhou 1 and Xiao-cong Zuo 1,5 1 Department of Pharmacy, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China; 2 Department of Pharmacy, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China; 3 Department of Clinical Pharmacy, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, China; 4 School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, China; and 5 Center of Clinical Pharmacology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China Correspondence: Xiao-cong Zuo, Department of Pharmacy and Center of Clinical Pharmacology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Tongzipo Road 138, Changsha , PR China. zuoxc08@126.com 翻译 : 杨超 ; 审校 : 张路霞 既往发表的肾小球滤过率 (glomerularfiltration rate, GFR) 估算公式, 在亚洲人群中的准确性比较有限 本研究利用了 8,571 名成年人的数据, 他们在中国 3 家代表性的医院通过肾动态显像直接测定了 GFR(measurement of GFR, mgfr), 研究目的是建立和验证一个针对中国人群 更准确的估计 GFR(estimated GFR, egfr) 的公式 来自中南大学湘雅第三医院的患者被纳入到我们的开发人群 (n=1,730) 和内部验证人群 (n=1,042), 其他医院的患者被纳入到外部验证人群 (n=5,799) 我们排除了服用影响肾小管肌酐排泌药物的患者 透析患者 肾移植受者 以及肌酐值缺失或肌酐 >700 μmol/l 的患者 通过线性回归分析, 我们得出了一个新的 egfr 公式, 并将其性能与 12 个基于肌酐的 egfr 公式进行了比较, 包括了既往发表的用于中国人群或亚洲人群的公式 在开发群与内部验证人群中, 新的湘雅公式准确性较高,eGFR 与 mgfr 的偏离率 <30% 的百分比 (P30) 分别为 79.21% 和 84.33%; 偏差较低,eGFR 与 mgfr 的平均差值分别为 ml/min/1.73 m 2 和 ml/min/1.73 m 2 ; 精度较高, 差值的四分位区间分别为 ml/min/1.73 m 2 和 ml/min/1.73 m 2 在外部验证人群中, 湘雅公式在所有 egfr 公式中的 P30 最高, 其余 12 个公式的 P30 均 <75% 新的公式针对中国成年人群提供了更为准确的 GFR 估计值, 可以替代现有的 egfr 公式在中国人群中进行使用 关键词 : 准确性 ; 估算公式 ; 肾小球滤过率 ; 肾脏疾病 ; 肾功能 ; 血肌酐

17 表中国人群估算 GFR 的新湘雅公式 * 名称应用人群性别公式 湘雅公式 中国人群 男性 egfr= 肌酐 年龄 女性 egfr= 肌酐 年龄 egfr, 估计肾小球滤过率 ;GFR, 肾小球滤过率 ;mgfr, 测定的 GFR * 基于特定的 mgfr 和性别 ; 血肌酐的测量单位为 μmol/l; 若要将 GFR 单位从 ml/min/1.73 m 2 转换为 ml/s/1.73 m 2, 请乘以 ; 若要将血肌酐单位从 μmol/l 转换为 mg/dl, 请除以 88.4 Chinese Edition Link:

18 06 狼疮性肾炎中肾小球膜攻击复合物沉积并不能提示持续性 C5 活化 Glomerular membrane attack complex is not a reliable marker of ongoing C5 activation in lupus nephritis Hannah R. Wilson 1, Nicholas R. Medjeral-Thomas 1, Alyssa C. Gilmore 1, Pritesh Trivedi 1, Kathleen Seyb 2, Ramin Farzaneh-Far 2, Iva Gunnarsson 3, Agneta Zickert 3, Thomas D. Cairns 1, Liz Lightstone 1, H. Terence Cook 1,4 and Matthew C. Pickering 1,4 1 Centre for Inflammatory Disease, Imperial College London, London, UK; 2 Ra Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, Massachusetts, USA; and 3 Division of Rheumatology, Department of Medicine, Karolinska Institutet and Rheumatology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden Correspondence: H. Terence Cook, Centre for Inflammatory Disease, Imperial College London, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W120NN, UK. t.h.cook@imperial.ac.uk 翻译 : 谭颖 ; 审校 : 张宏 补体在狼疮性肾炎 (lupus nephritis, LN) 的发病机制中起到了重要作用 随着补体抑制治疗的出现, 需要明确哪些狼疮性肾炎患者肾脏损伤主要的致病机制是补体介导的炎症反应 本研究纳入了 57 例经肾活检诊断的 III 型 IV 型和 V 型狼疮性肾炎患者, 回顾性收集了临床和病理数据 同时在肾活检组织进行了 C9 C5b-9 C3c C3d 和巨噬细胞标志物 CD68 染色 C9 和 C5b-9 的染色具有显著相关性 (r=0.92, 毛细血管壁 ) 所有急性 慢性增殖性 LN 的系膜区和 / 或毛细血管壁均可见 C5b-9 沉积, 在 V 型 LN 中仅有一例在毛细血管壁上有 C5b-9 沉积 肾小管基底膜的 C5b-9 染色强度与小管间质损伤标志物相关, 毛细血管壁 C5b-9 染色强阳性与常规治疗反应差有关 急性或慢性病变的肾小球 C5b-9 染色强度没有差异, 而 C3c 和 CD68 阳性与活动性病变有关 通过评价重复肾活检及对急慢性狼疮性肾炎组织染色的比较提示 C5b-9 染色阳性可持续数月到数年 这些结果表明狼疮性肾炎患者常有 C5b-9 染色阳性, 吸收较慢, 并非肾小球 C5 持续活化的标志物 这一结果也限制了 C5b-9 染色用于筛选能够从 C5 抑制治疗获益的患者

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20 07 基质金属蛋白酶 -7 通过促进肾小管生存和再生而在急性肾损伤中发挥保护性作用 Matrix metalloproteinase-7 protects against acute kidney injury by priming renal tubules for survival and regeneration Haiyan Fu 1,2, Dong Zhou 1, Haili Zhu 2, Jinlin Liao 2, Lin Lin 1, Xue Hong 2, Fan Fan Hou 2 and Youhua Liu 1,2 1 Department of Pathology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; and 2 State Key Laboratory of Organ Failure Research, National Clinical Research Center of Kidney Disease, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China Correspondence: Haiyan Fu, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, 1838 North Guangzhou Avenue, Guangzhou, , China. hy_fu426@126.com; or Youhua Liu, Department of Pathology, University of Pittsburgh, S-405 Biomedical Science Tower, 200 Lothrop Street, Pittsburgh, Pennsylvania 15261, USA. yhliu@pitt.edu 翻译 : 朱厉 ; 审校 : 张宏 有研究表明尿中基质金属蛋白酶 -7(Matrix metalloproteinase-7, MMP-7) 可作为心脏手术后急性肾损伤 (acute kidney injury, AKI) 的早期生物标志物 为了明确 MMP-7 是否参与 AKI 的发病, 本文作者及其同事检测了其在缺血性 AKI 和肾毒性物质所致 AKI 动物模型中的表达 他们发现两种类型的急性肾损伤小鼠模型均出现了肾小管上皮细胞 MMP-7 的上调表达, 尤其是近端小管的 S3 段 敲除 MMP-7, 均加重缺血或肾毒性物质所致的 AKI 病情 敲除小鼠的肾脏出现了更多的由 FasL 介导的肾小管细胞凋亡, 间质炎症细胞因子的表达以及间质炎症, 而外源给予 MMP-7 可以部分减轻这些损伤 MMP-7 通过裂解 E-cadherin 释放出自由的 β-catenin 从而启动肾小管细胞增殖, 促进肾小管修复 总的来说, 这些结果表明了一种巧妙的肾小管抵御损伤的内在机制, 对未来 AKI 的治疗具有潜在的提示意义

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22 08 成人慢性肾脏病的单基因病因 Monogenic causes of chronic kidney disease in adults Dervla M. Connaughton 1,2,3, Claire Kennedy 2, Shirlee Shril 1, Nina Mann 1, Susan L. Murray 2, Patrick A. Williams 2,4, Eoin Conlon 2,4, Makiko Nakayama 1, Amelie T. van der Ven 1, Hadas Ityel 1,Franziska Kause 1, Caroline M. Kolvenbach 1, Rufeng Dai 1, Asaf Vivante 1,5, Daniela A. Braun 1, Ronen Schneider 1, Thomas M. Kitzler 1, Brona Moloney 2, Conor P. Moran 6, John S. Smyth 6, Alan Kennedy 3, Katherine Benson 4, Caragh Stapleton 4, Mark Denton 2, Colm Magee 2, Conall M. O Seaghdha 2, William D. Plant 7, Matthew D. Griffin 8, Atif Awan 9, Clodagh Sweeney 9, Shrikant M. Mane 10, Richard P. Lifton 10,11, Brenda Griffin 3, Sean Leavey 12, Liam Casserly 13, Declan G. de Freitas 2, John Holian 14, Anthony Dorman 4,15, Brendan Doyle 15, Peter J. Lavin 16, Mark A. Little 3, Peter J. Conlon 2,4 and Friedhelm Hildebrandt 1 1 Department of Medicine, Boston Children s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA; 2 Department of Nephrology & Transplantation, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; 3 Trinity Health Kidney Centre, Trinity Translational Medicine Institute, Trinity College Dublin, Dublin, Ireland; 4 Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin, Ireland; 5 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; 6 Department of Nephrology, Belfast-Ulster Hospital, Belfast, Northern Ireland; 7 Department of Renal Medicine, Cork University Hospital and University College Cork, Cork, Ireland; 8 Department of Nephrology, Galway University Hospital and School of Medicine, National University of Ireland, Galway, Ireland; 9 National Paediatric Haemodialysis Centre and Renal Transplant Unit, Temple Street Children s University Hospital, Dublin, Ireland; 10 Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA; 11 Rockefeller University, New York, New York, USA; 12 Department of Nephrology, University Hospital Waterford, Waterford, Ireland; 13 Departments of Nephrology and Internal Medicine, University Hospital Limerick, Limerick, Ireland; 14 Department of Nephrology, St. Vincent s University Hospital, Dublin, Ireland; 15 Department of Histopathology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; and 16 Trinity Health Kidney Centre, Trinity College Dublin, Tallaght University Hospital, Dublin, Ireland Correspondence: Friedhelm Hildebrandt, Division of Nephrology, Boston Children s Hospital, 300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA. friedhelm.hildebrandt@childrens.harvard.edu. or Peter J. Conlon, Department of Nephrology and Transplantation, Beaumont Hospital, Dublin 9, Ireland. peterconlon@beaumont.ie 翻译 : 周绪杰 ; 审校 : 张宏 在儿童人群的慢性肾脏病 (chronic kidneydisease, CKD) 中大约已发现 500 个单基因突变 但是缺乏成人 CKD 的单基因病因频率的深入研究 为明确在爱尔兰肾脏病专科就诊的成人 CKD 患者检测出单基因病因的可能性, 我们开展了一个全外显子组测序 (whole exome sequencing, WES) 研究, 研究纳入了 114 个家系, 其中 138 人患有 CKD 成人患者中 78 个家系有家族史,16 个家系有肾外表现,20 个家系既没有家族史也没有肾外表现 我们在 37% 的家系 (42/114) 检测到已知 CKD 基因的突变 发现有单基因突变的患者,36% 有 CKD 家族史,69% 有肾外表现, 仅有 15% 的患者没有家族史或肾外表现 在儿童起病还

23 是成人起病的 CKD 中, 基因诊断的阳性率没有显著差异 在 42 个诊断了单基因病因的家系中,WES 肯定了 17 个家系的临床诊断 (40%), 纠正了 9 个家系的临床诊断 (22%), 在 16 个家系中对不明原因 CKD 建立首次诊断 (38%) 在这个成人 CKD 患者的多中心研究中, 超过 1/3 的家系得到分子基因诊断 在不断进步的精准医学时代, 全外显子组测序可能是发现成人 CKD 病因的重要手段 Chinese Edition Link:

24 09 Ⅱ 型心肾综合征中 Wnt/β-catenin 信号通路介导心脏和肾脏损伤 Wnt/β-catenin signaling mediates both heart and kidney injury in type 2 cardiorenal syndrome Yue Zhao 1,5, Cong Wang 1,5, Xue Hong 1, Jinhua Miao 1, Yulin Liao 2, Fan Fan Hou 1, Lili Zhou 1 and Youhua Liu 1,3,4 1 State Key Laboratory of Organ Failure Research, National Clinical Research Center of Kidney Disease, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China; 2 Division of Cardiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China; 3 Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory, Guangzhou, China; and 4 Department of Pathology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA Correspondence: Youhua Liu, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, 1838 North Guangzhou Ave., Guangzhou , China. liuyh@smu.edu.cn 翻译 : 朱厉 ; 审校 : 张宏 心功能不全患者出现进行性慢性肾衰竭被称为 Ⅱ 型心肾综合征, 而目前尚不清楚本病中肾脏和心脏间的联系 本文作者和他的同事们推测, 二者间的联系可能是通过 Wnt/β-catenin 信号通路介导的 在一种可致肾纤维化的心衰小鼠模型上, 他们证明了在心脏中有多种 Wnt 蛋白以及下游的 β-catenin 的表达 而在应用了一种小分子抑制剂抑制了 β-catenin 介导的基因表达后, 小鼠的心脏组织病变及心功能均得到了改善, 肾脏损伤也因而减轻 来自循环中的促炎细胞因子可诱导肾内 β-catenin 的表达, 包括在心衰时上调表达的肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor, TNF-α) 此外, 该小鼠模型肾内及循环中的 klotho 水平下降, 但在使用 β-catenin 抑制剂后可部分恢复 而在体外培养的心肌细胞中给予外源性 klotho 可阻断 Wnt3a 诱导的 β-catenin 表达 这些数据表明了心脏和肾脏之间通过循环系统的复杂相互作用, 而这可能也解释了心肾综合征的发病

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26 10 螺内酯对血液透析患者左心室质量影响的随机对照试验 A randomized controlled trial of the effect of spironolactone on left ventricular mass in hemodialysis patients Fabian Hammer 1,2,3, Uwe Malzahn 4, Julian Donhauser 5, Christoph Betz 6, Markus P. Schneider 7, Clemens Grupp 8, Nils Pollak 9, Stefan Stӧrk 1,2, Christoph Wanner 2,10 and Vera Krane 2,10 ; MiREnDa Study Group 11 1 Department of Medicine I, Division of Cardiology, University Hospital W ü rzburg, W ü rzburg, Germany; 2 Comprehensive Heart Failure Center, University and University Hospital W ü rzburg, W ü rzburg, Germany; 3 Department of Internal Medicine B, University Medicine Greifswald, Greifswald, Germany; 4 Clinical Trial Center, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany; 5 Department of Diagnostic and Interventional Radiology, University of Würzburg, Würzburg, Germany; 6 Medical Clinic III, Department of Nephrology, University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany; 7 Department of Nephrology and Hypertension, University Hospital Erlangen, Erlangen, Germany; 8 Department of Nephrology and Hypertension, Sozialstiftung Bamberg, Bamberg, Germany; 9 Department of Pharmacy, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany; and 10 Department of Medicine I, Division of Nephrology, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany Correspondence: Fabian Hammer, Department of Internal Medicine B,University Hospital Greifswald, Ferdinand- Sauerbruch-Street, Greifs-wald, Germany. fabian.hammer@uni-greifswald.de 翻译 : 侯婉音 ; 审校 : 吕继成 盐皮质激素受体拮抗剂对心力衰竭中的左心室重构 心脏纤维化和心律异常具有有益作用, 但对透析患者的疗效和安全性尚不清楚 我们评估了螺内酯对血液透析患者左心室质量 (left ventricular mass, LVM) 的影响, 而该指标是全因死亡和心血管死亡的独立预测因子 在本安慰剂对照 平行组临床试验中, 将 97 名血液透析患者 ( 其中 23% 女性 ; 平均年龄 60.3 岁 ) 随机分配到每天一次 50mg 螺内酯 (n =50) 或安慰剂 (n =47) 中 主要疗效终点是通过心脏磁共振成像测定的 LVM 指数 (LVMIndex, LVMi) 从基线到 40 周的变化 安全性评估终点是高钾血症和残余肾功能的改变 与安慰剂相比, 螺内酯组病人 LVMi 变化没有显著差异 (-2.86±11.87 vs. 0.41±10.84 g / m 2 ) 次要结局包括 24 小时动态血压, 左室射血分数 (LVEF), 6 分钟步行测试距离和 NYHA 心功能分级也没有差异 螺内酯治疗组中度高钾血症 ( 透前血钾 mmol / L 水平 ) 发生率更高 (155 vs. 80 次事件 ), 但严重的高钾血症 ( 6.5 mmol / L) 事件并没有显著增加 (14 vs. 24 次事件 ) 两组之间的残余尿量变化和测定的肾小球滤过率无差异 螺内酯组无死亡事件, 安慰剂组有 4 例死亡事件 因此, 在血液透析患者中, 使用 50 mg 螺内酯治疗不能改善左心室质量指数, 心功能和血压 螺内酯增加中度高钾血症的事件, 但不增加严重高钾血症的事件

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28 11 肾脏病学中的大科学和大数据 Big science and big data in nephrology Julio Saez-Rodriguez 1,2,3, Markus M. Rinschen 4,5, Jürgen Floege 6 and Rafael Kramann 6,7 1 RWTH Aachen University, Faculty of Medicine, Joint Research Centre for Computational Biomedicine (JRC- COMBINE), Aachen, Germany; 2 Institute for Computational Biomedicine, Heidelberg University, Faculty of Medicine, and Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany; 3 Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU), European Molecular Biology Laboratory and Heidelberg University, Heidelberg, Germany; 4 Department II of Internal Medicine, and Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany; 5 Center for Mass Spectrometry and Metabolomics, The Scripps Research Institute, La Jolla, California, USA; 6 RWTH Aachen, Department of Nephrology and Clinical Immunology, Aachen, Germany; and 7 Department of Internal Medicine, Nephrology and Transplantation, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands Correspondence: Julio Saez-Rodriguez, Institute for Computational Biomedicine, University Hospital Heidelberg, BioQuant, Im Neuenheimer Feld 267, Heidelberg, Germany. julio.saez@bioquant.uni-heidelberg.de or Rafael Kramann, Division of Nephrology and Clinical Immunology, Medical Faculty RWTH Aachen University, Pauwelsstrasse 30, Aachen, Germany. rkramann@gmx.net 翻译 : 杨超 ; 审校 : 张路霞周绪杰 编辑注 : 在肿瘤领域, 大科学 大型学术联盟和机器学习带来的疾病管理突破性进展已经得到应用 ; 也理应能够用于肾脏疾病 编辑相信这些对于读者将非常重要 因此在接下来的数月中,Kidney International 将对大科学 人工智能和机器学习进行深入评论 这篇综述是本系列的第一篇, 以综述的形式向读者介绍肾脏病学中大科学的概念和框架 摘要近十年来, 在大规模 高通量数据生成, 以及分析这些数据的新型计算方法方面已取得了巨大进步 这些进展对生物医学研究和临床医学产生了深远的影响 基因组学领域正朝着单细胞分析方向迅速发展, 近年来在蛋白质组学和代谢组学方面取得了重大进展 可穿戴设备和电子健康档案的发展有望改变当前的临床试验设计 大数据 的兴起不仅可以改变研究进展, 而且有望使临床决策向精确医学方向转变 如果要产生真正的影响, 需要跨科学 跨机构整合实验 临床和计算的专业力量 肿瘤研究一直处于这类大规模计划 ( 所谓的 大科学 ) 进展的最前沿, 重点放在了精准医学上, 同时其他各个领域也在迅速赶上 肾脏病学则相对落后, 因此开启 ( 或转向 ) 这些前沿进展在肾脏领域的应用恰逢其时 在这篇

29 综述中, 我们总结了在大数据生成 计算分析和大科学计划方面的进展, 特别是 它们在肾脏病学中的应用 关键词 : 慢性肾脏病 ; 基因表达 ; 蛋白质组学分析 过去十年里, 大规模分子数据产生和计算分析领域已取得了巨大的技术进步 这些进步促使了 大数据 时代的到来, 同样也推动了 精准医学 的发展 这些技术和方法已改进了疾病诊断 风险评估和多种疾病的治疗, 特别是在肿瘤领域 已经被应用于临床实践 1 这个时代为肾脏疾病患者的新型诊断和治疗工具的开发提供了良好机遇, 因为肾脏活检具有相同病理诊断的患者, 通常在症状 疾病进展 药物治疗反应上呈现较大差异 因此, 肾脏疾病患者也是非常适合精准医学应用的患者人群 2 在大数据分析方面, 肾脏领域落后于其他学科 主要原因如下 : 首先, 肾脏损伤高度多因素化, 临床表型和形态学复杂 相互重叠, 并且通常诊断较晚 进展较慢 第二, 虽然肾活检常规例行, 但取材量和保存方式 ( 如石蜡包埋 ) 限制了分子图谱分析的可能 此外, 肾脏是非常复杂的器官, 由生理机制复杂的多种特殊生物学特性的细胞群组成 因此, 从肾组织获取的大多数组学数据推导特定 ( 病理 ) 生理过程是困难的 第三, 大数据的应用显然在其他专科领域更为清晰, 比如在肿瘤领域临床上已经证明它的价值, 使用相对成熟的技术 ( 比如基因测序 ) 来评价疾病的驱动因素 ( 通常不多 ) 相对而言, 肾脏病的大数据研究, 比如蛋白质组学驱动的尿生物标志物, 至今仍很难改变已有的临床实践 最后, 正因为上述若干原因, 肾脏病得不到与其他疾病相同水平的资金支持, 尤其与肾脏病的患病率不成比例 同时, 资金的支持水平与公众和基金机构对肾脏病较低的知晓率 以及有限的政府和社会资本合作有关 3 综上, 所有这些原因交杂在一起 并互相影响, 我们认为大数据可能打破这种恶性循环 本文讨论了涉及大数据生成和计算挖掘的各种方法和策略, 他们可能改变肾脏病的诊断 预后和治疗 ( 图 1) 同时, 也探讨 大科学 的相关概念, 大型学术组织协作产生大数据 达成共同目标, 并讨论其如何对肾脏病学产生深远影响

30 图 1. 肾脏病学中的数据生成和分析概览 数据生成进展 新近的技术进步催生了大量的数据, 特别是组学数据 2,4-6 我们总结了一些可 能肾脏专科尤其感兴趣的领域 ( 表 , 图 2) 表 1. 部分与肾脏相关的大型数据集生成技术 名称 全基因组关联研究 (GWAS) 定义 不同个体全基因组水平遗传变异的观察性研究 ; 目 的是观察是否有变异与某一性状相关, 如疾病 肾脏领域实例 ( 参考文献 ) 7,8 编码蛋白质的 DNA( 外显子 ) 的测序 ( 约占人类基全外显子测序 (WES) 因组的 1%) 全基因组测序 (WGS) 整个 DNA 的测序 9 遗传扰动筛选微阵列大批 RNA 测序单细胞 RNA 测序 正向筛选 : 将特定的遗传扰动定位到感兴趣的表型 遗传扰动主要通过大量小干扰 RNA, 短发夹 RNA 库或 CRISPR/Cas9 结合 grna 库来完成 芯片上的多重实验室, 可以用于 DNA 或蛋白质 比如,DNA 微阵列是一组微小的 DNA 点 ( 探针 ), 附着在一个固体表面杂交 cdna 或 crna 杂交通常用荧光团或化学发光底物来检测 大量细胞的混合 RNA 测序 ; 通常从 RNA 合成 DNA 以及随后进行的 DNA 测序中获得单细胞 RNA 的测序, 主要从已分类的单细胞或用微流控技术和单细胞条形码技术 ( 如 DropSeq, 10x chromium) 进行 ,16,17

31 靶向蛋白质组学 非靶向蛋白质组学 利用质谱仪 抗体或核酸适配体在肾组织或体液中定量分析一组明确的蛋白质 ( 和 / 或其修饰 ) 它可以应用于组织和生物流体也可以应用于非常微量的样本 在发现方法中, 质谱对蛋白质 ( 和 / 或其修饰 ) 基于随机频率法进行识别和量化 可以应用于组织和生物流体, 但需要相对大量的样本 ,22-24 基质辅助激光解吸电离 (MALDI)- 成像质谱 (IMS) MALDI-IMS 可以让我们从样品 ( 通常是组织 ) 中获得多分子分布的空间信息 非靶向代谢组学 使用核磁共振或质谱法鉴定和定量分析代谢物 26 靶向代谢组学 代谢产物的靶向质谱定量分析 27,28 25 成像 高通量筛选 形成图像的过程, 如电子 光学和免疫荧光显微镜 超声 计算机断层扫描 磁共振成像大规模测试化合物并研究其对表型的影响, 以筛选潜在的治疗靶点 可穿戴设备一种可以佩戴并追踪心率 运动 血压等信息的设备总结于 31 电子健康档案纵向电子采集患者或队列的健康信息的 32 CRISPR, 成簇规律间隔短回文重复序列 图 2. 最常见的组学技术及其提供的分子过程信息 基因组学许多技术可以检测基因组及其变化 最初在肾脏病学中的应用包括假设驱动 33 的候选基因研究, 如血管紧张素原, 尽管结果不可重复 相对便宜的基因分型芯片的发展, 以及生物样本库的建立, 使得有可能在大量患者中进行全基因组关

32 33-36 联研究, 对多种肾脏疾病的危险因素和发病机制提供了重要的信息 技术的发展使蛋白质编码区 ( 外显子 ) 约 1% 的基因组 ( 全外显子测序 [wholeexomesequencing, WES]) 甚至全基因组测序 (whole-genome sequencing, WGS) 得以实现 WGS 和 WES 是比较全面的技术, 能够揭示有关替换 缺失 插入 重复 拷贝数改变 倒位和转座的信息, 提供基因组及其改变的完整视图 但是目前 WGS 提供的信息已经超过了我们解读遗传变异的能力, 这可能是基因测序并未在临床医学 尤其肾脏病学上得到广泛应用的原因 此外, 遗传变异如果发生在非编码区, 也很难明确其功能 因此, 基因组测序对功能和疾病的认知进展还有限 产前检查 孟德尔遗传病和肿瘤的诊断是 WGS 和 WES 在临床实践中得到有 37 效应用的领域 小儿肾脏病, 经常面对病人和从业人员试图了解终末期肾脏病 38 的遗传原因, 这可能是在肾脏病领域 WGS 和 WES 最主要的应用 然而, 也逐渐 39 出现充分的理由支持在成人肾脏病全面开展基因检测, 因为遗传性肾脏疾病约占成人终末期肾脏病的 10% 例如, APOL1 基因 2 种常见变异被认为是撒哈拉以 40,41 南非洲裔个体终末期肾脏病风险增高的原因 转录组学基因芯片以及后来 RNA 测序 (RNA-seq) 的发展使转录组学 ( 所有 RNA 转录 42 43,44 本的测定 ) 技术变得广泛可及 RNA-seq 是目前领先的技术, 与芯片微阵列相比, 它原则上可以覆盖任何有机体的全部基因组 这一技术的快速发展, 加上 45 测序成本的降低, 导致了数据量的快速增长, 为生物医学的发展奠定了基础 高水平覆盖 ( 转录组水平 ) 相对低的成本和复杂性( 具有完善的数据生成和分析流程 ), 是转录组学技术的主要优势 一个主要的缺点是, 并不是每一 mrna 都能有相应蛋白质的表达, 所以测量的 mrna 表达不一定对应功能效应 然而, 非编码 RNA 的检测同时又是一种优势, 因为各种各样的证据表明, 非编码 RNA 在疾病和稳态中有重要作用 在肾脏病学中许多转录组学的应用研究, 提高了我们对疾病的发生 发展和潜在新型生物标志物 以及治疗方法的认识 版面有效, 在此不详述 一项标志性研究,Tuttle 等和 Woroniecka 等分析了 95 例人微切割 ( 肾小管和肾小球 ) 肾标本 12,46 的芯片微阵列 他们观察到肾小管脂肪酸氧化的关键酶和调节因子的低表达,

33 11 并证明用遗传或药物恢复其表达可以保护小鼠间质性肾纤维化 虽然仍没有临床证据, 但这项研究表明, 纠正脂肪酸氧化可能是预防肾纤维化和慢性肾脏疾病 (chronic kidney disease, CKD) 的策略 转录组学可以与基因数据结合起来, 称之为表达数量性状座位, 用来揭示基因组的变化如何影响基因的表达, 从而了解遗传变异的功能效应 最近的研究发现, 47 溶酶体 βa 甘露糖苷酶 (MANBA) 是 CKD 的潜在靶点, 并发现许多与肾病综合 48 征相关的基因 另一项分离肾小球和肾小管的表达数量性状座位研究发现, 转化生长因子 (transforminggrowth factor, TGF)-β 通路中的调控子 disabled-2(dab2), 49 是 CKD 的一个关键蛋白 单细胞转录组学高通量单细胞 RNA 测序 (single-cell RNA sequencing, scrna-seq) 技术正在迅速发展 ( 总结见表 2 50,51 5,50,52 ), 使我们能够以前所未有的分辨率解析单个细胞 53,54 此外, 新近出现的空间转录组学可以实现在组织空间水平直接测定 RNA 基 55 于板块的方法可以提供全长覆盖范围 其他方案牺牲全长覆盖, 通过条码分析 56 文库的方法增加数据产出, 因此扩增倍数增加 最近, 基于液滴的微流控平台被开发出来, 可以将细胞与条形码化的 DNA 寡核苷酸和细胞裂解缓冲液一起封装 这些技术在降低每个细胞测序成本同时, 实现了极高的数据产出 每种 scrna-seq 50,51 技术都有其优缺点, 包括产出 成本和转录组的覆盖率等 表 2. 主要单细胞 RNA 方法的特点 方法 Smart-seq (v1/v2) Cell-seq(v1/v2) STRT MARS-seq SCRB-seq DropSeq 10x genomics In drops 细胞分离 板子或 C1 流体 (v1) 板子或 C1 流体 C1( 流 体 ) 板子 微流体 TM UMI 否是是 (v2) 是是是是是 全长覆盖是否否否否否否否 cdna 扩增 PCR IVT PCR IVT PCR PCR PCR IVT 剖析能力 ( 细胞数 ) 低低低中高高高高 本表格基于参考文献 55,51 IVT, 体外转录 ;MARS-seq, 大规模并行单细胞 RNA 测序 ;PCR, 聚合酶链反应 ;SCRB-seq, 单细胞 RNA 条形码化和测序 ;STRT, 单细胞标记逆转录 ;UMI, 单分子标签 ( 短核苷酸序列标记单个 mrna 分子以区分原始分子和扩增分子 )

34 scrna-seq 的优势是显而易见的, 可测量单个细胞内 mrna 的表达 目前对肾脏稳态和疾病的转录水平认识, 主要来源于对全肾或者微切割组织的芯片或 RNA 测序分析 这些研究很重要 但也有局限性, 主要因为它们只是描述了肾脏显著异质性细胞群体的基因的一个平均表达水平 scrna-seq 的一个主要缺点是目前尚不能检测一个细胞内所有转录组 此外, scrna-seq 数据质量受很多因素影响, 包括组织分离方法等 因此, 验证很有必要, 可以通过免疫染色和 / 或空间转录组学方法实现 不同的研究组已经开始使用小鼠和人的肾脏 scrna-seq, 来识别新型细胞群 关键的细胞 - 细胞相互作用途径和潜在的治疗靶点 对小鼠 57,979 个肾脏细胞的 scrna-seq 数据分析表明, 孟德尔疾病基因具有细胞特异性, 例如足细胞特异性表 15 达多种与人类有单基因遗传基础的蛋白尿相关的基因 此外, 作者报道了一种新的过渡细胞类型, 在成年小鼠集合管中可产生一群细胞谱, 揭示 Notch 信号可 15 能在集合管可塑性中其关键作用, 参与 CKD 代谢性酸中毒 最近的另一项研究使用了 scrna-seq 来描绘小鼠肾小球, 识别肾小球细胞类型的新型标记基因, 以 16 及内皮细胞的新亚群 在人类研究上,scRNA-seq 数据被用来识别细胞类型特异 性标记物, 发现肾移植排斥反应和狼疮中新的区域特异性促炎反应, 以及 60 比较类肾器官和肾脏 正如这些开创性的研究表明, 来自稳态和疾病中肾脏组织的 scrna-seq 将有助于阐明复杂的肾脏 ( 病理 ) 生理机制, 识别新的细胞群, 并开发新的治疗方法 5,50,52 此外,scRNA-seq 提供的信息, 可用于重新分析传统大体转录组数据 例如, 来自 scrna-seq 特定细胞类型, 可用于评估该特定群里细胞在大体 RNA 样本中的 61 贡献 考虑到目前 scrna-seq 的较高成本, 复合策略, 比如少数样本 scrna-seq 和更大样本传统大体 RNA-seq, 是一种可行的方法 5 全基因组遗传扰动筛查全面的高通量基因扰动筛查技术, 可以极大地帮助阐明基因功能 表观调控和识别新的治疗靶点 它使我们能够确定特定基因是否参与某种细胞表型 最常用的方法是 RNA 干扰 (RNA interference, RNAi) 和成簇规律间隔短回文重复序列 (clusteredregularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR)/Cas9 使用短发夹 RNA 的 RNAi, 可以在转录水平上实现高通量抑制, 从而减少基因表达 相比

35 之下,CRISPR/Cas9 通过基因编辑来真正地敲除或修改基因 值得注意的是, 新技 62 术还允许在基因编辑之外利用 CRISPR/Cas9 来激活或抑制基因的表达 这些技术的力量在于, 它们可以对基因功能进行全面性 全基因组水平的研究 特别是,CRISPR/Cas9 为基础的工具近年来迅速发展, 可以以高通量进行基因 63 编辑 RNAi 的一个限制是它只能导致转录的不完全敲除, 并显示出高的脱靶效 64 应, 导致了低信噪比 而基于 CRISPR 筛选的潜在局限是,Cas9 核酸酶生成的双 65,66 链断裂产生了与基因无关的 DNA 损伤表型, 产生假阳性 此外, CRIPR/Cas9 筛选具有一定挑战性, 比如建立感兴趣表型的报告系统 培养 并筛选数百万个细胞 举肾脏病干扰筛选的一个例子, 有研究者利用一个 80,000 个短发夹 RNA 库, 以 16,000 个人类基因为靶点, 在缺氧和葡萄糖缺乏的体外模型中, 识别关键基因, 10 这些基因的抑制有助于肾上皮存活 在这个筛选中, 发现 NK1R, 这是 TACR1 基 10 因编码产物, 经药物抑制后可保护小鼠缺血损伤 这个例子说明了无偏的筛选可以提供新的治疗靶点 蛋白质组学和代谢组学蛋白质组学质谱技术 抗体技术或核酸适配体技术用于定量蛋白质表达 蛋白修饰 蛋白质间或蛋白质 - 小分子间的相互作用, 都是可以量化的 使用质谱技术获得的数据通常是非靶向的, 这意味着信号是随机提取的, 并且一般不覆盖全部蛋白质组 相反, 靶向蛋白质组学则对预选的肽组进行获取和定量分析, 可靠性较高 最新的超敏方法, 可以从很小的亚活检样本中获取蛋白质组学信息, 这对于研究组织的异质性和疾病的发病机制都有重要意义 质谱流式细胞技术融合了抗体和质谱技术, 甚至可以在单个细胞水平检测几十种蛋白质标志物 复杂的翻译 68 后修饰分析, 包括磷酸蛋白质组学和降解组学, 仅在最近才应用于肾脏疾病, 可能会产生重要发现 基质辅助激光解吸 / 电离成像质谱技术, 使我们能从组织中获取蛋白或其他成 25,69 70,71 分的空间信息 同样, 流式细胞术也可以应用于组织 这些技术提供了比标准免疫组化方法更丰富的信息, 对理解病理学有深远的影响

36 与转录组学相比, 蛋白质组学有三大优势 首先, 转录本数量只是部分解释蛋白质丰度, 特别是在动态系统中 其次, 蛋白质的翻译后修饰可以分析提示蛋白质的活化 蛋白质间以及蛋白质与小分子 DNA RNA 等相互作用, 且这只能用蛋白组学进行检测 第三, 蛋白质组学能捕捉与转录组无关的微环境变化 蛋白质组学也有一些局限性 尽管有了很大的进步, 蛋白质组学并不能提供全基因组的覆盖范围 大规模蛋白质组学分析对高丰度蛋白存在偏倚, 对于小样品中的低丰度蛋白, 应采用靶向性分析策略 另外, 非编码 RNA 的作用只能通过转录组学来检测 即使蛋白上所有的肽段都已经检测到, 获取数据的不完整性, 也给统计分析带来了挑战 蛋白质组学在肾脏病学中的应用包括对活检组织进行分析, 以更好地描述和 重新分类淀粉样变和纤维样肾小球病, 获得新的生物标志物 蛋白质组学方 75 法发现了膜性肾病中磷脂酶 A2 受体 (phospholipase A2 receptor, PLA2R) 抗原 蛋白质组学也被用于机制研究 例如, 糖尿病肾病患者肾活检的蛋白质组学显示 76 丙酮酸激酶 M2 的变化, 这可能有助于对糖尿病潜在保护信号的机制理解 首 77 次应用深层蛋白质组学详细描述了人和小鼠足细胞, 发现 FARP1 是一种既往未被认识的足细胞特异性蛋白质, 在蛋白尿性肾病中具有潜在作用 当前一个正在进行的研究领域, 集中在肾小球组织中的翻译后蛋白修饰 特别是, 结合基因组 78 信息的大规模磷酸化蛋白质组学, 可用于预测临床相关磷酸化位点 尽管信息量很大, 但磷酸化蛋白质组学实验通常需要大量实验材料, 而且非常耗费人力 虽然样本的挑战性和分子的高动态范围, 对生物流体 ( 如尿液或血清 ) 的分析需要专门的高通量设备, 但目前已经产生了可能预测个体 CKD 患者进展的标签 2 例如, 通过一个对 167 种蛋白质的靶向尿蛋白测定实验, 可成功地预测移植肾 79,80 81 功能延迟 外泌体提供大量信息的另外一种来源 尿表皮生长因子蛋白作为 13 一个独立的预测因子, 与 CKD 的进展密切相关 血浆中的预测性蛋白标签也可 82,83 作为生物标志物出现 代谢组学代谢组, 即代谢物和小分子的统称, 特别具有信息性, 因为它通常被认为是蛋白质功能的产物, 因此是合理的生物标志物来源 与蛋白质组学信息相比, 体液和组织的代谢组学数据更容易获得 常用的工具包括质谱技术和低分辨率的核磁共振仪

37 代谢组学数据的普遍优势是其与表型的关系 通常情况下, 代谢组学能够对小分子进行强有力的捕获, 从而实现高通量 另一个优点是这些分子在物种间是通用的, 因为许多代谢物通常是保守的 此外, 这两种技术方法都有自己的优势 : 质谱方法通常更敏感 ( 可以达到飞摩和渺摩级 ), 基于核磁共振的方法则可以进行更可靠地量化 代谢组学也有其局限性 一般来说, 它不如其他组学方法先进 用于质谱分析的代谢物提取本身就是不完整的, 要依据分析需求来准备样品, 分析方面的问题也要考虑 非靶向基于质谱的代谢组学方法, 依赖于高分辨质谱 先进算法 以及综合标准和谱数据库, 均还在发展 相比较而言, 靶向代谢组学虽然准确, 但通常只覆盖有限数量的分析物 基于核磁的代谢组学的灵敏度比质谱方法要低 总体来说, 代谢组学数据集受许多因素影响, 包括基因型 生活方式 昼夜节律 患者暴露的小分子 ( 暴露组 ) 药物 饮食, 还有最明显的微生物组等 所有这些影响因素使得分析具有很大挑战性, 而这些线索在肾脏疾病和生理学中的作用才 84,85 刚刚被阐明 鉴于肾脏在人体新陈代谢中的核心作用, 包括过滤毒素和再吸收营养, 所以肾功能下降时一些代谢物会发生变化 ; 这些代谢物就成为发现肾功能下降和疾病 86,87 进展新的预测指标的来源 此外, 最近的整合研究已将代谢组学特征与基因变异信息关联起来 (m-gwas), 提示了紧密关联, 比如, 尿液中的赖氨酸丰度和溶 27 质载体转运蛋白基因变异相关 例如, 尿甘氨酸和组氨酸浓度, 也被发现与弗 28 明汉后代队列的结局相对应 虽然代谢物通常被认为是蛋白质活性的产物, 但 88 它们也可以调节生物系统, 从而驱动表型 这种活性在肾脏中尤其重要, 例如, 89,90 琥珀酸和 α- 酮戊二酸的代谢受体是肾单位功能的主要调节因子 计算工具和方法这些数据的范围和复杂性要求有足够的基础设施来处理它们, 以及有分析工具进行挖掘 我们简要总结了这方面的一些概念 ( 表 3 6,11,15,48,91-94 ) 表 3. 部分计算概念和肾脏特定资源总结 方法 定义 肾脏领域实例 ( 参考文献 ) 数据降维 使用 PCA 或 t-sne 等方法减少 普遍见于组学数据分析 ( 15 ) 考虑的变量 ( 如基因 )

38 通路分析 基于组学数据估计通路活性 ; 也广泛使用 ( 11,91,92 ) 可以认为是 生物学驱动的 降 维 深度学习机器学习方法子集, 建立在分层的自动化特征选择资源定义 Nephroseq 94 ( 肾脏病遗传 基因表达及临床数据的整合平台 NephQTL 48 ( NEPTUNE 队列 187 名样本的肾小球和肾小管 间质组织的 cis-eqtls 数据库 人类肾脏 eqtl ( 显微微切割健康人肾小球和肾小管的 eqtl 数 据库 小鼠肾脏单细胞图谱 ( 健康小鼠肾脏约 70,000 个单细胞的基因表达 小鼠肾小球单细胞转录组图谱 16 野生型小鼠肾小球约 3000 个单细胞转录体的 ( 基因表达 93 有关工具和资源的详细列表, 见参考文献 6 eqtl, 表达数量性状位点 ;NEPTUNE, 肾病综合征研究网络 ;PCA, 主成分分析 ;t-sne,t- 分 布随机邻域嵌入 提取组学数据信息为了提取信息, 每种数据类型都需要特定的分析方法来处理和标准化 只有标准化之后, 不同的方法, 比如主成分分析 t 分布随机嵌入, 能实现数据的可视化, 并发现其背后的规律 计算方法学的一个共同目的, 是将数据压缩成较少的变量, 以便过滤噪声和提升统计效能 这二者都很重要, 因为组学数据的变量数往往多于样本 ( 图 3) 95 这种压缩可以以单纯数据驱动的模式进行, 但结果特征可能不容易解读 因此, 数据通常需要接受功能性分析, 目的是将观测值组合进入生成生物过程或区域, 比如细胞通路和信号网络 目前已有许多方法被开发出来, 特别是在肿瘤领域 ; 而在很多情况下, 这些方法也可以应用到肾脏领域 与肿瘤相似, 肾病病理变化通常以信号 基因调节过程和代谢过程的失调为特征, 并且涉及相同的途径 ( 转化生长因子 上皮生长因子 Wnt/Notch Hedgehog 等 ) 不同的是, 体细胞 99 突变通常不引起肾脏疾病 ; 但也有特例, 比如囊肿性肾病 失调的原因通常很细微, 且表现不明显, 导致表型变化不大 这种细微使得表型分析比较困难 ; 而结合多组学分析可以提供关于细胞的信号 调控 代谢机制 ( 均在 CKD 中有失调表现 ) 的完整视角 多组学的整合分析是一个具有挑战性 的问题, 也在快速发展之中

39 统计和机器学习一旦大数据经过充分处理 被压缩成较少和更容易解读的特征 ( 比如通路 ), 它们就会用来分析以识别不同样本之间的差异 ( 比如比较 CKD 患者与健康人 ), 或者用来预测感兴趣的表型 ( 比如估计肾小球滤过率 ) 方差分析或线性回归等标准统计模型同样适用于此 另一种方法是采用更为复杂的算法, 通常是机器学习 虽然统计模型和机器学习之间的界限可能比较模糊, 但前者通常更适合了解基本的过程 ( 如判断某基因是否影响血压 ), 而后者更侧重于预测 ( 如尽可能准 103 确地提供血压预测值, 图 3) 图 3. 将统计学和机器学习应用于大数据的计算策略 利用先验知识提取分子特征有助于后续分析 由于所谓的深度学习技术发展, 机器学习近来取得了可观进展 这些方法可以从多种原始数据中自动获得信息特征, 相当于替代了领域专家角色, 在很多领 104 域获得了进步, 比如声音识别 脑回路重建 情感分析等 深度学习技术正越 105 来越多的应用于生物学数据, 包括从图像处理到基因数据分析 例如, 当使用 12 万张图像进行训练时, 良性痣可与恶性黑素瘤相鉴别, 其准确性可媲美有经验 106 的皮肤科专家 同样, 这种方法可能比病理学家从组织学肾活检图像中得出的 93 纤维化评分要好 深度学习还可用于电子健康档案, 用于解决像从电子健康档 107 案中提取信息 预测疾病结局和去标识化等问题 在肾脏领域, 最可能的获益就是用这些方法进行图像和电子健康档案数据分析 如果能够生成高质量的数据,

40 组学数据分析也会从中受益 许多深度学习方法已经存在或正在开发中, 其中大多数是基于人工神经网络, 建立了多层神经元互联节点, 并在层上进行处理 一 105 个代表性的方法就是卷积神经网络, 它建立了多层神经元, 每层神经元参数相同, 并连接到前一层的少数神经元 目前递归神经网络被开发出来 用于对时序 107 数据 ( 如时间序列 ) 进行建模 虽然深度学习是一项非常强大的技术, 但是没 105 有一种方法是普适的 当数据稀缺时, 传统方法比较可靠, 并更能体现优势 计算分析结果的准确性不可能超越它的源数据 大数据, 特别是临床数据, 108 通常是有偏倚的, 所以可能会被错误解读 而且, 大型研究和后续的数据计算分析, 通常只能发现数据中最显著的变化 ; 然而, 它们不太适合于发现罕见但潜在的关键事件 所以, 更聚焦的 知识驱动的策略, 特别是机制模型, 应当与统计和机器学习方法互补使用 6 大科学的技术基础设施除了为大型和复杂的数据集提供适当分析方法的挑战外, 为其提供基础设施也是一大挑战 庞大的数据需要耗费大量成本和后台需求 目前针对组学数据已建立了多个数据库, 主要集中于某一种组学数据, 比如转录组学 蛋白质组学等 ; 109 而大多数是基于一般目的, 只有少数特定性针对肾脏领域, 比如 Nephroseq 94 储存临床数据的一个基本要求是, 分析者能够获得数据, 同时保证患者的隐 110,111 私 在这方面, 一个巨大的挑战是, 基于基因组或其他分子数据对患者的识别 倡议比如基因与健康全球联盟 (Global Alliance forgenomics and Health, GA4GH) 正在积极解决这些问题 比如, 他们正在建立服务只允许数据被查询在特定信息, 如特定等位基因 对于大型的系统性分析, 加密技术正在被开发出来 或者, 也可使用所谓的虚拟化技术, 其允许科学家把分析工具运行在远程服务器上, 不必分享真实数据即可进行分析 ( 算法服务于数据, 而非 数据服务于算法 ) 114 大科学计划生物医学大型联盟进行分析的海量数据, 如前所述, 很难由一个中心单独生成 不仅是因为费用昂贵, 更是由于对大量患者的可及性有限 : 描述越是丰富, 越要求患者样本量大到有足够的统计效能 为了解决这个问题, 共享标准操作规程的学术组织联盟

41 被建立起来 在肿瘤领域, 这样的项目已经运行了很多年, 证实了其可以为研究和临床提供无价资源的可能性, 主要由国际癌症基因组联盟 ( International 115 CancerGenomic Consortium, ICGC) 进行协调工作 比如, 最近完成的癌症基因 116 图谱 (The CancerGenome Atlas, TCGA) 总结了 33 种 11,000 个肿瘤的特征, 包括拷贝数变化 突变 转录组, 以及一部分由临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (Clinical Proteomic TumorAnalysis Consortium, CPTAC) 所做的蛋白质组学研究 这个项目为肿瘤学家提供了大量信息和强大资源 还有更大规模的国家项目也开始为大型队列生成分子和临床数据 英国生物银行从英国各地招募了 50 万人, 进行了各种测量, 包括基因分型, 并包括收集体 117 液标本以备未来检测之用 特征描述还在继续, 尤其对部分亚组人群, 例如 10 万名参与者正在接受主要器官的成像 这个巨大的资源可以被世界各地的研究人员所用, 将有助于阐明多种健康问题 其他地区也有类似的行动, 从单一人群的小国家, 如芬兰和丹麦, 再到美国 美国一项名为 我们所有人 的倡议, 旨在 年前收集 100 万人 面向肾脏病学的大科学在肾脏病领域, 已经启动了几个收集人类肾组织活检生物库的联合组织来开 119 展这项合作研究 针对不同 CKD 亚型肾活检特征综合描述的各种倡议和计划已经启动, 包括 NEPTUNE ( 肾病综合征研究网络 ),ERCB( 欧洲肾脏 cdna 库 ), EURenOmics( 欧洲肾脏组学 ),C-PROBE( 临床表型和资源生物库 ),PKU-IgAN( 北京大学 IgA 肾病 ), 以及新近成立的 TRIDENT ( 针对糖尿病肾病 ),CureGN( 针对肾小球肾炎 ), 和 NIDDK ( 国家糖尿病 消化病和肾病研究所 ) 的肾脏精准医学项目 (Kidney Precision Medicine Project, KPMP) 这些大型生物库可以通过特征分析获得疾病的新认识 比如, 对人类和小鼠 120,121 肾小球转录组分析显示, 糖尿病肾病中 Jak/STAT 通路激活, 于是启动了 II 期临床研究来检验 2 型糖尿病合并糖尿病肾病的患者中 Jak1/Jak2 抑制剂巴瑞克替尼 46 的效果, 目前已取得初步成果 另一项研究中, 利用上述 ERCB,C-PROBE,NEPTUNE 和 PKU-IgAN 的活检资料, 对转录组进行分析, 从而确定尿表皮生长因子是 CKD 进 13 展的独立危险因素 此类许多研究已开展整合队列的事后分析, 包括组学特征, 特别是转录组学 Schena 及其同事最近整合了 19 项不同肾脏疾病患者活检组织

42 显微切割的微阵列研究 在这些研究中, 事后整合与分析的重要局限性是批次效应和其他混杂因素 当我们分析 5 个这样的研究时, 我们必须执行一个非常严格 92 的标准化, 抛弃许多基因, 以便能够可靠地整合它们 跨多个中心的协作努力可以克服这些问题, 例如前面提到的 KPMP 项目, 该项目刚刚开始尝试利用肾活检的前沿技术开发出丰富的分子特征, 其类似于十多年前肿瘤领域的 TCGA 联盟 待 KPMP 项目完成后, 将成为发展精准肾病学的重要资源 ( 图 2) 众包和公众科学对这些复杂数据的分析, 需要广泛的专业知识, 而这些不太可能出自单一群体 尽管上述计划和倡议涉及多个分析小组, 但它们无法涉及整个领域, 更无法包括来自领域外的贡献者 为了使解决复杂工程的科学家数量最大化, 众包正变 122,123 得越来越流行 这样, 大的团体用来帮助解决一个组织提出的问题 124 贡献可以来自于参与者共享医学信息, 到支持资源开发 ( 如维基百科 ), 再到参与称为挑战的协作竞赛 后者是一种有效的策略, 用于确定解决计算问题 122 的最有效算法和最佳实践, 范围比如从确定蛋白质结构到疾病进展的预测 结论新技术的出现为肾脏病学发展创造了令人兴奋的机会 在这篇综述中, 我们重点讨论了分子技术 其他如成像技术也在迅速发展, 包括评估肾血管的新型高分 125,126 辨率超声造影方法 高性能计算机断层扫描和高分辨率磁共振成像 尽管它们不能代替活检, 但仍为了解肾脏疾病进展过程提供了新的认识 另一类的大规模数据流正在通过可穿戴设备对患者连续监测而迅速获得, 借 127 力于我们日益增强的网络连接性 这些技术在肾脏病领域有很大的潜力, 可以测量体力活动以及与糖尿病和心血管状态相关的参数, 比如血压 血糖 外周血氧饱和度 (peripheral oxygen saturation, SpO 2) 和心电图 此外一些与 CKD 相关的 128,129 参数可能很快也会获得, 比如汗液中钾的含量 这些参数可用于发现高危患 者, 并可用指导治疗和预后判断 以及指导临床试验 当然还有很多重要的 130,131 挑战仍有待解决, 包括从准确性到缺乏足够监管等等

43 132 CKD 患者的大量信息以电子健康档案的形式常规储存 CKD 的高患病率 检测和管理上的待改进空间 以及主要基于实验室数据的定义, 使 CKD 成为利用 133 电子健康档案的理想选择 云监测设备的最新发展, 促进了远程参与和强化监 134 控, 从而为临床试验中的大数据获得奠定了基础 需要克服的主要障碍有: 数据结构复杂, 难以与其他生物医学资源链接 同时数据也很难使用 ( 例如, 包含 错误和缺失信息 ), 需要适当的报告, 并且受到回顾性队列偏倚的影响 在大数据的应用 研究, 尤其是在诊断和治疗决策方面, 肾脏领域还落后于许多其他领域 ( 图 4) 然而, 这种滞后也意味着研究者有机会开始 ( 或转向 ) 肾病领域的工作, 并对该领域产生巨大影响 图 4. 技术发展的时间线及其与肾脏和肿瘤 ( 癌症 ) 领域的基础和转化研究的结合 任何更大规模的数据采集工作, 都将面临当前的大数据问题, 不仅包括基础设施, 还包括伦理问题 这一挑战适用于所有类型的数据, 特别是电子健康档案, 它的规范访问 共享以及商业价值与开放数据之间的平衡非常重要 然而, 这些问题并不是肾脏病学特有的, 也许该领域的滞后可以转化好事 引用亚历山大 蒲

44 柏的话 : 不要做第一个尝试新事物的人, 也不要做最后一个抛弃旧事物的人 致谢 ACKNOWLEDGMENTS This work was supported by grants to RK from the German Research Foundation (KR /3-1, SCHN1188/5-1, SFB/TRR57, SFB/TRR219), the European Research Council (ERC-StG ), and the State of Northrhine Westfalia (return to NRW), and grants to JF from the German Research Foundation (SFB/TRR57, SFB/TRR219). MMR was supported by the German Research Foundation (RI-2811/1-1 and RI-2811/2-1). JS-R has received funding from the Joint Research Center for Computational Biomedicine (which is partially funded by Bayer AG). Thanks to Nicolas Palacio for help with the figures. 利益披露 DISCLOSURE All the authors declared no competing interests. 参考文献 REFERENCES Referencesto this paper are available online athttps://doi.org/ /j.kint Chinese Edition Link: qw

45 12 纤维样肾小球肾炎患者血清 DNAJB9 水平升高 Serum levels of DNAJB9 are elevated in fibrillary glomerulonephritis patients Samih H. Nasr 1,5, Surendra Dasari 2,5, John C. Lieske 3, Linda M. Benson 4, Patrick M. Vanderboom 4,Carrie J. Holtz- Heppelmann 4, Callen D. Giesen 1, Melissa R. Snyder 1, Stephen B. Erickson 3,Fernando C. Fervenza 3, Nelson Leung 3, Paul J. Kurtin 1 and Mariam P. Alexander 1 1 Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; 2 Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; 3 Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; and 4 Mayo Genomics Facility-Proteomics Core, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA Correspondence: Mariam P. Alexander, Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905, USA. Alexander.Mariam@mayo.edu 翻译 : 周绪杰 ; 审校 : 张宏 纤维样肾小球肾炎 (fibrillary glomerulonephritis, FGN) 是一个少见的肾小球疾病 肾活检有助于明确诊断 新进研究发现肾小球大量 DNAJB9 沉积是 FGN 的特征性病理标志 我们开发了一个基于免疫沉淀的多反应监测方法去检测血清 DNAJB9 水平 FGN 患者血清 DNAJB9 水平比对照包括其他小球病的疾病对照高 4 倍 在 FGN 患者, 血清 DNAJB9 水平与估测的肾小球滤过率负相关 血清 DNAJB9 水平可精确预测 FGN, 敏感性 67%, 特异性 98%, 阳性预测值 89%, 阴性预测值 95% ROC 曲线下面积 (AUC)0.958 这些结果提示血清 DNAJB9 水平可以作为重要标志物预测 FGN, 作为肾活检的潜在辅助手段诊断 FGN

46 Chinese Edition Link:

47 13 肾脏中的细胞器对话 Organelle crosstalk in the kidney Tsuyoshi Inoue 1,Hiroshi Maekawa 1 and Reiko Inagi 1 1 Division of Chronic Kidney Disease Pathophysiology, The University of Tokyo Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan Correspondence: R Inagi, Division of Chronic Kidney Disease Pathophysiology, The University of Tokyo Graduate School of Medicine, Hongo Bunkyo-ku, Tokyo , Japan. inagi-npr@umin.ac.jp 翻译 : 姬静 ; 审校 : 杨莉 摘要细胞器损伤可导致多种肾脏疾病 尤其是细胞器应激, 例如内质网 (endoplasmic reticulum, ER) 中的蛋白水解活性降低和线粒体中能量代谢的改变, 均可导致肾小球和肾小管间质损伤, 从而导致肾脏疾病的发生发展 内质网可通过未折叠蛋白反应 (unfolded protein response,upr) 通路调控蛋白质特性 而病理性 ER 应激可导致该通路的失调,UPR 的失调会严重损伤肾细胞功能, 因而与多种肾脏疾病的病理生理学相关 ER 中的 UPR 通路还可调节线粒体的代谢状态, 表明 ER 和线粒体可以通过 UPR 通路进行细胞器间对话, 并具病生理学意义 近年来, 已经明确细胞器之间的相互作用是在膜接触位点 (membrane contact sites,mcs) 直接进行的 细胞器在 MCS 处交换包括脂质, 离子和蛋白质在内的物质 这些通讯网络的改变 ( 例如 ER- 线粒体 MCS 受损 ) 与多种疾病 ( 例如神经退行性疾病和糖尿病 ) 有关 在这篇综述中, 我们描述了细胞器在肾脏疾病中的作用以及细胞器间通过 MCS 相互作用的机制, 特别关注了与线粒体相连的 ER 膜的作用 除了阐述这种现象与各种疾病尤其是肾脏疾病之间的关系, 我们还讨论了基于细胞器间相互作用的潜在治疗方案 关键词 : 内质网应激 ; 肾脏疾病 ; 膜接触位点 ; 线粒体内质网结构耦联 ; 细胞器交互作用 ; 未折叠蛋白反应 在细胞中, 细胞器与细胞的形态和功能直接相关 细胞器通常分为膜结合型 ( 由脂质膜形成 ) 和非膜结合型 ( 不具有脂质膜 ) 各种对于生存必不可少的生化反应均在生物膜上进行 但是, 若只有细胞膜, 其所包绕的面积是不足的, 而细胞器的存在增加了膜覆盖面积 由于这些结构形成了与细胞质分开的局部环境, 因此可以通过增加代谢反

48 应物的浓度来加速反应同时可以隔离危险物质如降解酶 每个细胞器依据其所处的细胞膜和内环境而具有特定作用, 通过承担不同的细胞功能分配来支持真核细胞的复杂活动 因此, 传统上认为这些结构独立存在并且彼此无相互作用 然而, 最近的研究表明, 细 1.2 胞内的膜结构通过膜接触直接或间接地进行广泛交流, 如图 1 所示 由于细胞器间的交流控制着例如脂质代谢和细胞死亡等重要过程, 因此这种互相作用对于细胞功能以及组织和有机体稳态是必不可少的 实际上, 已经发现细胞器间的通讯与多种疾病有关, 这其中就包括肾脏疾病 在这篇综述中, 我们将重点关注细胞器间对话在肾脏损伤中的作用 细胞器细胞核, 内质网 (endoplasmic reticulum, ER), 高尔基体, 胞内体, 溶酶体, 过氧化物酶体和线粒体被膜包裹, 被归类为膜结合型细胞器, 而细胞骨架, 中心小体, 纤毛和核糖体被归类为非膜结合型细胞器 代表性的细胞器功能将在后续部分描述 如上所述, 这些细胞器具有各种不同作用, 其结构损伤会引起多种肾脏疾病 ER ER 是最大的细胞器之一, 与外层核膜相连 它是由单层膜包绕构成的一个板 状或网状膜系统, 负责产生细胞成分 蛋白质, 脂质和固醇 此外, 其特有的功能对于细胞至关重要 各种病理改变, 包括基因突变, 病毒感染, 炎症, 有毒化学物质和氧化剂, 都可能干扰内质网功能, 导致内质网应激和细胞死亡 因此, 细胞本身具有避免 ER 应激和维持 ER 稳态的机制 未折叠蛋白反应 (unfolded protein response,upr) 通路是对内质网应激的细胞应答, 存在于多种细胞器中, 将在下一部分中详细介绍 这一信号通过 ER 应激传感器进行传递,ER 应激传感器包括需肌醇激酶 1, 转录激活因子 6 (activating transcription factor 6,ATF6) 和蛋白激酶 RNA 样内质网激酶, 它们均可激活下游的 UPR 通路 如果发生重度或持续性内质网应激, 会破坏适应性 UPR 通路, 并诱导 UPR 相关性细胞凋亡 ( 图 2) 3

49 图 1 细胞器间相互作用小结图中显示了各种细胞器相互作用, 突出了细胞器间相互作用的病理生理学效应 例如,mitofusin 2(Mfn2) 将内质网 (endoplasmic reticulum,er) 和线粒体连在一起, 使线粒体在 ER- 线粒体膜接触位点 (membrane contact sites,mcs) 融合 当感受到 ER 中 Ca 2+ 浓度降低时, 位于 ER 上的基质相互作用分子 1(Stromal interaction molecule 1,STIM1) 在 ER- 等离子膜 MCS 处聚集, 形成 STIM1-Orai 复合物, 激活 Orai, 并介导细胞外 Ca 2+ 的内流 通过肌醇三磷酸盐受体 (inositol trisphosphate receptor,ip3r) 从 ER 释放的 Ca 2+ 由线粒体通过电压依赖性离子通道 (voltage-dependent anion channel,vdac) 接收 神经酰胺转移蛋白 (ceramide transfer protein,cert) 介导神经酰胺从 ER 转移到高尔基体 肾小管上皮细胞中纤毛异常引起的线粒体功能紊乱可加重常染色体显性多囊肾病, 表明线粒体 - 纤毛相互作用在囊肿形成中的病理生理意义 Orai1, ORAI calcium release-activated calcium modulator 1,ORAI 钙释放激活钙调节剂 1;PGC-1α,peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivation-1α, 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共刺激因子 -1α;SERCA, sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca 2+ adenosine triphosphatase, 肌浆网 / 内质网 Ca 2+ - 腺苷三磷酸酶 致病性 ER 应激导致 UPR 通路失调, 可引起各种疾病如神经退行性疾病和糖尿病的发生 在肾脏中, 内质网应激对肾脏细胞功能和生存能力具有极大的危害性, 因此与多种肾脏疾病的病理生理有关 3 人类遗传学的开创性进展已确定了超过 30 种与人类肾病 4,5 综合征或局灶节段性肾小球硬化症相关的足细胞突变基因 这些遗传突变可导致足细 6- 胞内质网应激, 在肾病综合征或局灶节段性肾小球硬化症的发病机制中发挥重要作用 8 这些突变包括裂孔隔膜相关分子, 如 nephrin 和 podocin 9, 以及足细胞细胞骨架相关分子, 例如 α-actinin-4 10 此外, 在体外研究中发现的大量 nephrin 错义突变可能主要发生在内质网中 ER 应激与 1 型和 2 型糖尿病的发病机制有关, 可能进一步导致糖 14 尿病肾病 Inagi 等人发现,ER 应激使 UPR 通路过度激活, 促进了大鼠胸腺细胞分化抗原 1(Thymocyte differentiation antigen 1,Thy-1) 型肾炎的进展 此外, 研究表明, 通过内质网应激预适应可轻微增强基础的 UPR 活性, 预防肾小球损伤, 提示内质网应激是肾小球损伤的致病性因素

50 图 2 内质网中的未折叠蛋白反应途径概述 ER 蛋白质稳态由适应性 UPR 通路调节, 该通路决定细胞命运并维持细胞的结构和功能 适应性 UPR 通路受 3 种主要的 ER 应激传感器调控, 即肌醇需酶 1(inositol-requiring protein 1,IRE1), 胰腺真核翻译启动子 2α(pancreatic eukaryotic translation initiation factor 2α,eIF-2α) 激酶 (PERK) 和转录激活因子 6(activating transcription factor 6,ATF6) 这些传感器在正常情况下处于失活状态 在致病条件下, 如内质网应激导致内质网功能降低时, 这些传感器通过在高尔基体中磷酸化或剪切而激活 ; 并激活 UPR 转录因子, 例如 X-box- 结合蛋白 1(X-box-binding protein 1,XBP1), ATF4 和被剪切的 ATF6; 并加速能够维持 ER 蛋白质稳态 ( 适应性 UPR 通路 ) 的基因的表达 PERK 使 eif2α 磷酸化而选择性增加 ATF4 的翻译并抑制整体的蛋白质翻译 当内质网应激加重或延长时, 凋亡性 UPR 通路和凋亡相关基因 ( 例如 CEBP 同源蛋白 [CEBP-homologous protein,chop]) 的表达也被诱导, 最终以凋亡的形式导致细胞死亡 线粒体 线粒体 (mitochondria) 是存在于大多数真核细胞中的膜结合型细胞器之 一 ( 成熟的红细胞除外 ) 除了通过电子传递链经氧化磷酸化产生三磷酸腺苷( 由二磷酸腺苷磷酸化形成 ) 外, 线粒体还密切参与了各种代谢过程, 包括类固醇和血红素的合成, 细胞内钙和铁浓度的调节, 以及细胞周期和细胞凋亡的调节 线粒体由双层膜结构组成, 具有自己的环状线粒体双链 DNA 小基因组, 可以进行分裂和增殖 由于缺乏组蛋白保护, 线粒体双链 DNA 对活性氧 (reactive oxygen species,ros) 更为敏感 ; 此外, 线粒体双链 DNA 的大多数编码区缺乏修复机制, 因此线粒体双链 DNA 对各种致损伤和致 15 突变的因素高度敏感, 其突变率比核 DNA 高 10 到 1000 倍 在人类各种代谢活跃的细胞中 ( 包括肾脏细胞 ) 存在着成百上千个线粒体, 约占细胞质的 40% 在肾脏, 线粒体功能障碍引起的三磷酸腺苷生成减少会影响其他细胞器 ( 例如 ER) 的功能, 故线粒体功能障碍是急性肾损伤 (acute kidney injury,aki) 期间影响肾小管损伤发生发展的关键因素 因此, 线粒体功能障碍的研究已成为发现 AKI 治疗手段的新领 域 例如, 肾小管细胞线粒体生物合成的主要调节子 过氧化物酶体增殖物激活受 19 体 γ 共刺激因子 -1α, 可能在脓毒症 AKI 的修复过程中起重要作用 此外, 介导线粒体分裂的动力蛋白相关蛋白 1(dynamin-related protein,drp1), 在 AKI 后立即被激活, 诱 20 导线粒体裂解以及肾小管细胞凋亡 Perry 等发现, 近端肾小管特异性缺失 Drp1 可保

51 护缺血再灌注引起的肾脏损伤 内质网和线粒体均有表达的线粒体融合蛋白 2(mitofusin, 18 Mfn2) 对线粒体融合至关重要 据报道, 近端肾小管条件性 Mfn2 敲除可加速肾缺血 21 损伤后的恢复并提高生存率 这些发现表明, 线粒体分裂和融合不平衡产生线粒体片段化增加进而导致肾小管损伤, 而 Drp1 升高 Mfn2 降低, 或两者共存可以加重这一过 22,23 程 功能障碍的线粒体是 ROS 的主要来源, 并导致氧化应激, 这一过程在任何病因导致 24,25 的慢性肾脏疾病 (chronic kidney disease,ckd) 进展过程中, 以及 CKD- 心血管疾病 26 发病过程中均起重要致病作用 据报道, 保护线粒体可预防高脂饮食诱导的 CKD 27 线 28 粒体片段化是高糖诱导的线粒体 ROS 产生增加的关键机制 此外,2 型糖尿病患者 Mfn2 表达降低和分裂蛋白 ( 如 Drp1) 活性增加是发生 CKD 的主要原因 此外, 研究发现, 在糖尿病小鼠分离的足细胞中敲除 Drp1 可抑制 ROS 的产生, 而 Drp1 的药理学抑制剂, 线粒体分裂抑制剂 1(mitochondrial division inhibitor 1,Mdivi-1) 可降低高糖诱 31 导的足细胞线粒体 ROS 水平 有研究表明, 新型抗糖尿病药物钠 - 葡萄糖协同转运蛋 32 白 2 抑制剂可使糖尿病小鼠肾脏葡萄糖代谢正常化并降低其氧化应激水平 因此, 由肾脏线粒体产生的 ROS 加剧了 CKD 的病理改变 溶酶体 溶酶体 (lysosomes) 是被生物膜包裹的细胞器, 并充当细胞内消化的位点 溶酶体系统对蛋白质的降解包括自噬空泡中隔离的细胞内蛋白或通过胞吞作用从细胞外部摄取的细胞外蛋白, 这些空泡与初级溶酶体融合, 进而在溶酶体中由蛋白酶对蛋白 33 质进行讲解 这些蛋白质的有用分子随后被细胞质重吸收, 废物则通过胞吐排出细胞外或作为残余小体留存在细胞内 目前已知溶酶体功能障碍可引起 30 多种遗传性疾病 ( 溶酶体疾病 ) 许多遗传性疾病是由于必须在溶酶体降解的物质蓄积而导致的 例如, 法布里 (Fabry) 疾病是由 α- 半乳糖苷酶 ( 一种细胞内溶酶体酶 ) 的缺失或活性降低引起的糖脂代谢紊乱, 可以导致包括肾脏损伤在内的多种损伤 肾小球上皮细胞, 肾小球系膜细胞和近端肾小管细胞的损伤可导致蛋白尿和近端肾小管功能障碍, 进而导致肾衰竭 15 先前的研究发现, 氨基糖苷类抗生素的肾损伤机制与近端肾小管的溶酶体有关 这些分子大部分通过肾小球滤过从体内排出, 少部分通过胞吞作用被近端肾小管上皮细胞重吸收, 在内体 (endosomes) 中蓄积, 通过与溶酶体融合, 导致溶酶体酶漏出, 引发细胞自我消化, 继而发生肾小管坏死

52 过氧化物酶体 过氧化物酶体 (peroxisomes) 是在几乎所有真核细胞中存在的细胞 器, 氧化多种物质 其直径为 0.1 至 2.0 微米, 由单层生物膜包被, 多数呈球形 哺乳动物的 1 个细胞中存在数百至数千个过氧化物酶体, 其中肝脏和肾脏含量最高 与过氧化物酶体相关的代谢途径包括长链脂肪酸 β- 氧化 胆固醇和胆汁酸合成, 以及氨基酸和嘌呤代谢 过氧化物酶体与线粒体密切合作, 在细胞能量代谢中形成战略伙伴关系 肾皮质, 特别是近端肾小管高度依赖于长链脂肪酸的 β- 氧化, 为这部分肾单位众多转运系 15 统提供主要的能量来源 目前已知大约 30 种遗传性疾病可导致过氧化物酶体的功能障碍 过氧化物酶体的生物合成异常可引起诸如肾上腺皮质营养不良等疾病 此外, 当过氧化物酶体中的酶功能受抑制时, 会发生诸如 Zellweger 综合征等疾病, 这些疾病可能发展为与肾皮质囊肿相关的肾衰竭 细胞器间对话 细胞器间对话概述 为了维持细胞稳态, 各细胞器协同工作 囊泡运输是介导细胞 器之间通信的已知机制, 其相关研究起始于 1980 年左右 囊泡沿着细胞骨架运输, 从而使相距较远的细胞器之间能够进行通讯 但是, 近年来的研究显示, 细胞器间的通讯 34 也可以在膜接触位点 (membrane contact sites,mcss) 通过直接相互作用得以实现 MCSs 的发现表明, 细胞器间往往通过非囊泡机制来交换包括脂质, 离子和蛋白质在内的物质, 而这一机制需要不同细胞器之间的相互接触 在 1950 年代, 人们使用电子显微镜发现了 MCSs, 随后在 1970 年代至 1990 年代通过生物化学方法分离了 ER 和线粒体之间的接触位点 此后在多种细胞器之间发现了 MCSs, 例如 ER- 线粒体,ER- 细胞核,ER- 质膜和 ER- 高尔基体 这些 MCS 为包括脂质 钙和其他离子在内的信号及小分子提供了在细胞内不同区室间进行交换的区域, 从而协助调控膜动力学 MCS 受到越来越多的关注, 因为其功能涉及了细胞器动力学 / 性能 离子和脂质稳态, 以及细胞凋亡或免疫反应调节, 并由此与多种人类疾病如癌症 神经退行性变 糖尿病 心血管疾病和感染有关 尽管最初认为细胞内不同组分和结构之间是独立存在的, 但现在人们认识到这些结构, 例如过氧化物酶体 脂滴和细胞膜, 是细胞内的子网络, 需要对其活动进行充分整 39 合 蛋白质的质量控制网络就是一个很好的例证, 其子网络的功能依赖于蛋白质在这

53 些结构间的持续流动 38 MCS 的其他重要功能包括控制线粒体代谢 通过钙池操控性 Ca 2+ 内流将 Ca 2+ 导入细胞, 以及自噬体的生物合成 ER- 线粒体对话的作用如前所述, 细胞器间的 MCS 在细胞器对话中发挥重要作用, 而 ER 的 MCS 具有中心调节作用 迄今为止, 与线粒体形成接触的内质网部分已得到充分研究, 被称为线粒体内质网结构耦联 (mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes,mams) MAMs 的改变对多种细胞内活动具有多重效应, 包括导致线粒体损伤 Ca 2+ 动力学 / 信号传导 内质网应激 细胞凋亡 线粒体形状和大小改变, 以及脂质代谢与自噬缺陷 已知 5% 至 20% 的线粒体位于 ER 附近 ( 在 nm 之内 ) 这些 ER 膜结构域即为 MAMs 通过这种临近关系, 内质网与线粒体之间通过肌醇三磷酸受体 肌浆 / 内质网 Ca 腺苷三磷酸酶和电压依赖性阴离子通道进行 Ca 2+ 交换 ( 图 1) Ca 2+ 浓度适度增加会激活三羧酸循环脱氢酶, 促进三磷酸腺苷的产生 与之相反, 过度且持续性 Ca 2+ 浓度增加会打开线粒体通透性转换孔 释放细胞色素 -c, 导致细胞凋亡 由于 MAMs 含有丰富的脂质合成酶, 因此它们部分显示出类筏样结构 与 ER 的其他区域不同,MAMs 还包含多种分子, 参与调节与神经退行性疾病 ( 例如阿尔茨海默病 ,49 和帕金森病 ) 相关的一些基本细胞过程 MAM 功能异常也可导致 2 型糖尿病 这些证据提示 MAMs 可能是关键的信号枢纽 尽管目前尚无肾脏疾病与 MAMs 之间存在直接关系的报道, 但考虑到它们的功能,MAMs 功能失常可能会导致肾脏疾病 MAMs 可激活 NOD 样受体 (NOD-like receptor,nlr) 家族热蛋白结构域 3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3) 炎性小体 NLRP3 炎性小体由 NLRP3 凋亡相关斑点样蛋白 ( 一种接头因子 ) 和 caspase-1 组成,caspase-1 是一种靶向白介素 -1β/ 白介素 -18 的蛋白酶, 在固有免疫机制中调控炎症细胞因子 ( 如白介素 -1β 和白介素 50,51-18), 诱导其产生 因此,NLRP3 炎性小体通过诱导炎性细胞因子在感染防御中发 52 挥作用 据报道,NLRP3 也在肾钙化相关性 CKD 中起作用 NLRP3 炎性小体可与代谢物如尿酸盐结晶 ( 由于摄入营养过多 ) 和 β 淀粉样蛋白 ( 由衰老引起 ) 发生反应, 并引起炎性细胞因子的过量产生 这可能导致与生活方式相关的疾病, 例如糖尿病 痛风的治疗药物秋水仙碱, 可抑制尿酸盐结晶引起的炎症 对其作用机制的分析表明,MAM 上 NLRP3 向凋亡相关斑点样蛋白的信号传导过程促进了 NLRP3 炎性小体的激活 ( 图 3)

54 图 3 线粒体相关内质网膜上 NLR 家族热蛋白结构域 3(NLRP3) 炎性小体的激活 MAM 在细胞器通讯 ( 尤其是 ER- 线粒体通讯 ) 中必不可少的多种信号通路中均发挥重要作用 例如,MAM 调节炎症信号和 NLRP3 炎性小体的激活 NLRP3 和凋亡相关斑点样蛋白 (apoptosis associated speck-like protein,asc) 的组装发生在 MAM NLRP3 和 ASC 主要分别位于 ER 和线粒体的膜上 受损的线粒体表达 ASC,ASC 是一种结合 NLRP3 以启动炎性小体信号转导的接头, 可以在频数上增加 ER 和线粒体之间的邻近区域 在 MAM 处 NLRP3 向 ASC 的信号传导会促进 NLRP3 炎性小体的激活, 这与成熟白介素 (interleukin,il)-1β/il-18 的产生有关 48 Tubbs 等人发现 2 型糖尿病中存在 MAM 缺失, 即 ER 从线粒体中解离出来, 而 Ca 2+ 从 MAM 向线粒体的转运受损 此外,MAM 的完整性有助于肝脏中胰岛素发挥作用, 48,54 并在出现肝胰岛素抵抗时发生相应变化 进一步研究发现, 抑制细胞器间相互作用 49 可促进肌肉发生胰岛素抵抗, 而 MAM 功能增强可增加肌肉的胰岛素敏感性 在肥胖和糖尿病小鼠的骨骼肌 棕榈酸酯处理的人肌管, 以及肥胖和 2 型糖尿病患者的肌管中, ER- 线粒体的相互作用也降低, 表明 MAM 完整性与肌肉胰岛素敏感性之间存在密切关系 这些数据表明, 靶向 MAM 可能是提高胰岛素敏感性和恢复葡萄糖稳态的一种新策略, 这与糖尿病肾病密切相关 如前所述, 内质网与线粒体之间通过 Mfn2 的相互作用在维持线粒体融合与分裂中 55 起着重要作用, 表明这种相互作用可调节这两个细胞器的结构稳态 内质网可能标记分裂的位点, 并在整个分裂过程中与线粒体保持接触 ; 因此, 它很可能是这个过程的积极参与者 许多人类疾病与线粒体过度分裂有关, 而这些疾病有可能涉及 ER- 线粒体接 56 触位点的改变 事实上, 在 AKI 和糖尿病肾病中均观察到线粒体的断裂 UPR 通路相关的细胞器间对话 从 ER 传递的 UPR 信号构成了 ER 和细胞核之间的 重要细胞器对话 内质网中的适应性和凋亡性 UPR 通路之间的平衡与肾小球和肾小管 间质细胞的功能密切相关, 破坏这种平衡会导致肾脏疾病 3 ( 图 2) 在致肾损伤因素作 用下, 应激通过 3 个 ER 应激传感器激活 UPR 通路 57 进而, 其中一个应激传感器, 蛋

55 白激酶 RNA 样内质网激酶, 通过磷酸化真核生物启动子 2α 选择性增加 ATF4 的翻译并抑制整体蛋白质的翻译 ATF6 在高尔基体中被剪切并转移到细胞核中, 与需肌醇激酶 1 58 剪接的 X-box- 结合蛋白相结合, 诱导 ER 分子伴侣的转录, 进而促进蛋白质折叠 如果应激严重或持续存在,UPR 会通过诱导 CCAAT / 增强子结合蛋白 (CCAAT/enhancer binding 59 protein,cebp) 同源蛋白导致细胞凋亡 研究发现,CEBP 同源蛋白缺陷小鼠肾脏的缺血再灌注损伤明显减轻, 其原因是由于肾实质细胞而非炎性细胞中的 CEBP- 同源蛋白失活 肾缺血再灌注损伤可诱导内皮细胞和上皮细胞中 CEBP- 同源蛋白的表达, 进而诱 60 导细胞凋亡 如本文先前所述,ER 中的 UPR 通路在维持 ER 稳态中起重要作用 此外, 线粒体 61 UPR 还具有优化内质网 - 线粒体相互作用的功能 线粒体 UPR 包含应激反应机制, 该机制通过转录激活核编码的线粒体分子伴侣和蛋白酶基因起作用, 以维持线粒体蛋白稳态 这一过程控制线粒体基质或内膜的质量以及 Ca 2+ 细胞色素 c 依赖性凋亡信号的诱 62 导 凋亡信号从线粒体传输到 ER, 然后再回到线粒体, 通过此机制激活了凋亡蛋白 caspase-8 的前体 procaspase-8 caspase-8 是激活 caspase 级联反应并诱导细胞凋亡的 caspase 启动子之一 ER 中的 UPR 也会促进线粒体脂质代谢 此外, 据报道,ATF6 65,66 的激活下调了肾小管上皮细胞中的线粒体 β- 氧化 ER- 细胞核间对话 为了维持细胞功能, 内质网与细胞核之间的通讯机制包括从内 质网传输到细胞核的信号, 例如 Ca 2+ 信号传导 从 ER 到细胞核的其他代表性信号转导活动还包含在 UPR 通路中, 如先前在图 2 中所述 在肾脏,ER- 细胞核的信号传导调节 67 重要功能 例如,Chiang 等人发现,UPR 转录因子 ATF4 与促红细胞生成素 (erythropoietin, Epo) 编码基因的 3 端增强子区域结合, 从而抑制 ER 应激条件下缺氧诱导的 Epo mrna 表达 研究发现, 维持 ER 稳态的 UPR 状态在调节 Epo 转录的氧感受器中起着重要作用, 这项研究提出了通过靶向 UPR 分子可能会增强 Epo 产生的新手段 Anusornvongchai 等 68 提出, 在肾脏生成 Epo 的细胞中, 长链饱和脂肪酸 棕榈酸可以通过激活 ATF4 而抑制 Epo 的生成 表明棕榈酸通过加重肾性贫血在 CKD 进展过程中发挥肾毒性作用 这些发现同时强调了在肾脏疾病中脂毒性的作用 ER- 细胞膜对话 ER- 细胞膜接触位点 (endoplasmic reticulum-plasma membrane contact site,er-pm MCS) 最明确的功能是调节细胞内 Ca 2+ 浓度 该位点在钙池操控性钙

56 内流中也起着重要作用 位于 ER 中的基质相互作用分子 1, 当感受到 ER 中的 Ca 2+ 浓度降低时, 可在 ER PM MCS 处聚集, 形成基质相互作用分子 1 钙释放激活钙通道蛋白 1 (calcium release activated calcium channel protein 1,Orai1) 复合物, 激活细胞膜 Ca 2+ 通道上的 Orai1, 介导细胞外 Ca 2+ 的内流 钙池操控性钙内流可使 ER 中 Ca 2+ 的浓度保持稳定 这是由激活 G 蛋白耦联受体和通过其他刺激降低内质网中 Ca 2+ 浓度实现的 细胞内许多脂质均在 ER 中合成 众所周知, 在 ER 中合成的磷脂和胆固醇向细胞膜的运输不需要通过经典的囊泡运输 许多酶和脂质转运蛋白负责脂质的合成, 而这些物质均位于 ER- 69 PM MCS 上 ER-PM MCS 的功能之一即是无需囊泡转运的脂质调节 已经发现, 位于 ER 中的蛋白酪氨酸磷酸酶 1B 有助于反式促进细胞膜上目标底物的去磷酸化 这一反应 70 亦通过 ER-PM MCS 诱导 最近的研究显示,ER-PM MCS 结构还可正向调控特定自噬体 71 池的形成 在肾脏中线粒体比其他细胞器更为活跃, 容易产生 ROS, 而自噬也通常处在激活状态 因此,ER-PM MCS 在肾脏疾病中可能具有重要作用 其他细胞器对话 在鞘脂的生物合成过程中, 在 ER 中合成的神经酰胺被转运到高 尔基体, 并在高尔基体腔中转化为鞘磷脂 鞘磷脂随后通过囊泡转运被转运至细胞膜, 成为细胞表面上的主要磷脂 神经酰胺从 ER 转运到高尔基体是由这些细胞器之间接触 72 位点的神经酰胺转运蛋白介导的 除了本文前面所述的细胞器间相互作用, 据报道, 在肾脏疾病中还存在其他形式的细胞器对话 多囊蛋白 -1 位于初级纤毛, 其编码基因 73 Pkd1 的突变可导致多囊肾病, 后者是全世界最常见的遗传性肾病之一 Ishimoto 等发现,Pkd1 突变引起细胞内 Ca 2+ 水平降低, 通过钙调神经磷酸酶 p38 丝裂原活化蛋白激酶和一氧化氮合成酶的失活降低过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共刺激因子 -1α 的表达 这一机制使线粒体超氧化物产生增加, 导致囊肿上皮细胞增殖 这项研究还明确了在常染色体显性多囊肾病模型中肾小管上皮细胞的线粒体和纤毛之间可能的相互作用 图 1 简要总结了本文先前所述的不同类型的细胞器相互作用 1 基于成像方法评估细胞器间对话 74 成像是研究细胞器之间接触位点的有力工具 Valm 等人已广泛开发了这种方法 他们使用了共聚焦晶格层光显微镜和多光谱图像采集系统来分析活细胞中的细胞器相互作用 通过使用这种方法, 可以在 6 个不同细胞器 ( 内质网, 高尔基体, 溶酶体, 过氧化物酶体, 线粒体和脂滴 ) 中将多达 5 种相互作用的频率和位点可视化, 并提供了有

57 关细胞器交互作用动力学的新认识 他们发现, 在各种细胞器相互作用中, 内质网与线粒体之间的联系最为频繁 ER 与其他细胞器相关的接触在整个细胞中均可观察到, 而其他细胞器 - 细胞器间的接触则更多在细胞核附近观察到 他们还发现, 细胞器可同时与多 个细胞器发生相互作用 此外,Kakimoto 等基于邻位连接技术开发了一种绿色荧光蛋白报告系统, 可识别位于相邻细胞器的 2 种同位成分的重组, 这一技术可作为观察和分析活酵母以及哺乳动物细胞中细胞器间接触位点的工具 这些方法将进一步用于分析细胞中 MCS 介导的细胞器通讯 改变细胞器对话实现人类疾病临床转化的可能疗法关于细胞器间对话的潜在治疗方式, 人们提出了一些可能性, 包括与 MCSs( 包括 MAMs) 蛋白质直接作用的药物 同时影响不同细胞器的治疗方法, 以及可以干扰细胞器间作用的药物 如前所述, 秋水仙碱靶向 MAM, 削弱 NLRP3 炎性小体的活性 同样地, 未来可能会研发出通过调节 MAM 来治疗糖尿病的新化合物 其他可能的治疗方法如下所述 MAM 中也存在一些转录因子, 例如 p53 以及红系衍生核因子 2- 相关因子 2(nuclear factor erythroid-derived 2-like 2,Nrf2) Nrf2 被氧化应激激活, 并在对抗氧化应激中起重要作用 Nrf2 以 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1) 76 依赖性方式泛素化, 并在缺乏氧化应激的情况下降解 当发生氧化应激时,Nrf2 从 Keap1 解离并转移至细胞核, 促进编码抗氧化蛋白的基因转录 由于 Nrf2-Keap1 复合物 77 的一部分与线粒体蛋白磷酸酶磷酸甘油酸突变酶家族成员 5 结合, 因此 Nrf2-Keap1- 蛋白磷酸酶磷酸甘油酸突变酶家族成员 5 复合物被认为存在于 MAM 中 用于糖尿病肾病临床试验的甲基巴多索隆可激活 Nrf2 Nrf2 的激活通过增加细胞内的抗氧化因子和抑制与炎症相关的信号传导通路在组织发挥抗炎作用, 提示甲基巴多索隆可能影响 MAM 中的 Nrf2-Keap1 MAM 还可促进缺氧应激引起的致病表型的产生 缺氧是由氧气供需不平衡引起的 78 慢性缺氧是肾脏疾病的常见致病因素, 还可引发包括氧化应激和内质网应激在内的其他应激 3 肾脏缺氧会加速 CKD 的进程, 反之,CKD 也会加重肾脏缺氧 因此, 抑制这一循环的 CKD 治疗策略很有前景 最近, 一种可在活体评估肾脏缺氧程度的新方法研发 79 成功 也有研究探讨了脯氨酰羟化酶抑制剂, 缺氧诱导因子稳定剂对缺氧相关性 CKD 80 的可能作用 在缺氧细胞中, 发生功能障碍的线粒体通过线粒体自噬被选择性去除,

58 这是线粒体所专有的自噬过程 在发生吞噬前,MAM 对于线粒体分裂必不可少,Liu 等 81 人发现, 线粒体膜上 FUN14 结构域蛋白 1 通过与哺乳动物细胞中的自噬体成分 微管相关蛋白 1 轻链 3 蛋白相互作用, 介导了缺氧诱导的线粒体自噬 此外, 在缺氧条件下,FUN14 结构域蛋白 1 通过与 Drp1 和钙联蛋白相互作用, 在 MAM 处整合线粒体裂 82 变和线粒体自噬 因此, 缺氧与 MAM 之间的关系引起了越来越多的关注 进一步了解 MAM 在低氧条件下介导炎症反应中的作用可能有助于发现新的治疗方式 结论很明显, 细胞器之间可以在没有转运囊泡的情况下进行接触, 进而导致其生理行为 生化成分以及功能的改变 尽管我们已经逐步理解了细胞器间对话的作用, 但是其对话的机制以及交互影响的具体作用了解甚少 如上所述, 细胞器间对话在各种肾脏疾病的发生和发展中也可能起重要作用 通过使用这些技术阐明细胞器的交流机制和这些相互作用的详细功能, 有望促进 AKI 和 CKD 的新药研发, 而这两类疾病目前的治疗手段均非常有限 利益披露 DISCLOSURE All the authors declared no competing interests. 致谢 ACKNOWLEDGMENTS This work was supported by Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (JSPS KAKENHI grant 18H02727 to RI) and Grant-in-Aid for Research Activity start-up (JSPS KAKENHI grant 18H06192 to TI). RI has received research funding from Kyowa-Hakko-Kirin. The authors would like to thank Editage ( for English language editing. 参考文献 REFERENCES Referencesto this paper are available online at Chinese Edition Link:

59 14 C5aR 和 C5b-9 在携带 H 因子突变的不典型溶血尿毒综合征小鼠模型的肾脏血栓性微血管病和大血栓形成中起不同作用 Differential contribution of C5aR and C5b-9 pathways to renal thrombic microangiopathy and macrovascular thrombosis in mice carrying an atypical hemolytic syndrome related factor H mutation Yoshiyasu Ueda 1, Takashi Miwa 1, Daisuke Ito 1, Hangsoo Kim 1, Sayaka Sato 1, Damodar Gullipalli 1, Lin Zhou 1, Madhu Golla 1, Delu Song 2, Joshua L. Dunaief 2, Matthew B. Palmer 3 and Wen-Chao Song 1 1 Department of Systems Pharmacology and Translational Therapeutics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA; 2 Department of Ophthalmology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA; and 3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA Correspondence: Wen-Chao Song, University of Pennsylvania School of Medicine, Room 1254 BRBII/III, 421 Curie Boulevard, Philadelphia, Pennsyl-vania 19104, USA. songwe@pennmedicine.upenn.edu 翻译 : 谭颖 ; 审校 : 张宏 不典型溶血尿毒综合征 (atypical hemolytic uremic syndrome, ahus) 是由于补体异常激活引起的血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy, TMA) 临床上, 抗 C5 抗体治疗 ahus 有效, 但 C5a 受体 (C5aReceptor, C5aR) 或 C5b-9 单独或联合致病尚无相关研究 因此我们利用 H 因子突变小鼠模型 (FH R/R ) 来进行探讨, 这一模型具有 ahus 相关的 H 因子点突变 ( 小鼠 W1206R, 对应人类 W1183R) 可以出现补体相关性 TMA 和大血管血栓 C5 缺陷和抗 C5mAb 可以阻断 FH R/R 小鼠的所有临床表型 C5aR1 基因缺陷可以预防各脏器的大血管血栓, 但不能改善生存率或降低肾脏 TMA 的发生 而 C6 和 C9 缺陷可以显著改善预后, 并可以减少肾脏 TMA 发生, 但不能预防大血管血栓 值得注意的是, 随着 FH R/R C6 -/- 和 FH R/R C9 -/- 小鼠的老化出现了 C3 肾小球肾炎 因此, 在 FH R/R 小鼠中 C5aR 和 C5b-9 通路在发病机制中起到了不同的作用,C5aR 通路与大血管血栓和慢性炎症有关,C5b-9 通路可导致肾脏 TMA 我们的数据对于 FH R/R 小鼠补体介导的 TMA 和大血管血栓的发病机制提供了新的观点, 提示阻断 C5 较选择性单独阻断 C5aR 或 C5b-9 通路对于治疗 ahus 更为有效

60 Chinese Edition Link:

61 15 EMPA-REG 研究结果再分析提示恩格列净预防 2 型糖尿病患者慢性肾脏病进展的疗效不受患者是否已经接受改变肾脏血流动力学药物的影响 Analysis from the EMPA-REG OUTCOME trial indicates empagliflozin may assist in preventing the progression of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes irrespective of medications that alter intrarenal hemodynamics Gert J. Mayer 1, Christoph Wanner 2, Matthew R. Weir 3, Silvio E. Inzucchi 4, Audrey Koitka-Weber 2,5,6, Stefan Hantel 5, Maximilian von Eynatten 5, Bernard Zinman 7 and David Z.I. Cherney 8 1 Department of Internal Medicine IV (Nephrology and Hypertension), Medical University, Innsbruck, Austria; 2 Division of Nephrology, Würzburg University Clinic, Würzburg, Germany; 3 Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA; 4 Section of Endocrinology, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA; 5 Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Germany; 6 Department of Diabetes, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Australia; 7 Lunenfeld- Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, Canada; and 8 Department of Medicine and Department of Physiology, Division of Nephrology, University Health Network, University of Toronto, Canada Correspondence: David Z.I. Cherney, Toronto General Hospital, 585 University Avenue, 8N-845, Toronto, Ontario, Canada M5G 2N2. david.cherney@uhn.ca 翻译 : 侯婉音 ; 审校 : 吕继成 在 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 合并心血管 (cardiovascular, CV) 疾病人群中, 恩格列净可能通过降低肾小球内压达到延缓慢性肾脏病 (chronic kidney disease, CKD) 进展的疗效 由于患者常常因为合并症, 例如高血压和蛋白尿而经常服用一些能够改变肾小球内血液动力学的药物, 其中包括血管紧张素转化酶抑制剂 / 血管紧张素受体拮抗剂 (angiotensinconverting enzyme inhibitors/angiotensin receptorblockers, ACEi/ARB), 钙通道阻断剂 (calcium channel blockers, CCBs) 和利尿剂 非类固醇抗炎药物 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) 也可以应用在这部分患者 在本次探索性 非预先设定的分析中, 我们分析了在已经服用该类药物的糖尿病患者中, 恩格列净的肾脏保护作用是否受到影响 在 EMPA-REG OUTCOME 随机对照试验中,7,020 例患者在常规治疗的基础上随机分为恩格列净 10 mg 25 mg 和安慰剂治疗组 比较恩格列净合并组与安慰剂组在新发肾病或肾病恶化率的差别, 亚组分析按照基础 ( 随机前 ) 已经接受的药物治疗采用 Cox 比例风险模型分析, 结果显示恩格列净在减少新发肾脏病或延缓肾功能进展的疗效在各个药物亚组之间具有一致性, 没有组间异质性 一个代表性例

62 子是, 无论恩格列净 10mg 25mg 或安慰剂组所有使用 ACEi/ARB 的患者中急性肾损伤的风险总体上略有增加, 但是在风险增加率上恩格列净组比安慰剂组少 在合并其他药物上也有相似的结果 因此, 恩格列净有助于延缓 2 型糖尿病合并心血管病患者 CKD 进展, 而不受基础是否接受了可以影响肾脏血流动力学的药物治疗的影响, 也不增加急性肾脏病不良事件 Chinese Edition Link:

63 16 依库珠单抗沉积于血栓性微血管病的血管壁 Eculizumab deposits in vessel walls in thrombotic microangiopathy Clarissa A. Cassol 1, Sergey V. Brodsky 1, Anjali A. Satoskar 1, Angela R. Blissett 1, Spero Cataland 2 and Tibor Nadasdy 1 1 Department of Pathology, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA; and 2 Department of Internal Medicine, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA Correspondence: Clarissa A. Cassol, The Ohio State University Wexner Medical Center, Department of Pathology, Renal Pathology Division, 320 W 10th Avenue, M018 Starling Loving Hall, Columbus, OH 43210, USA. Clarissa.Cassol@osumc.edu; or Tibor Nadasdy, The Ohio State University Wexner Medical Center, Department of Pathology, Renal Pathology Division, 320 W 10th Avenue, M018 Starling Loving Hall, Columbus, OH USA. E- mail: Tibor.Nadasdy@osumc.edu 翻译 : 谭颖 ; 审校 : 张宏 应用依库珠单抗 ( 人源化单克隆抗 C5 抗体 ) 进行终末补体抑制治疗是血栓性微血管病 (thromboticmicroangiopathy, TMA) 患者治疗史上的革新 治疗反应好的患者常接受持续治疗预防本病复发或移植肾复发 曾有研究报道应用依库珠单抗治疗的 C3 肾小球病患者有依库珠单抗组织沉积, 血栓性微血管病与 C3 肾小球病不同, 肾脏通常没有免疫型电子致密物沉积, 目前尚无其依库珠单抗组织沉积报道 因此, 我们对 13 例接受依库珠单抗治疗或预防复发的 TMA 患者的肾活检进行了免疫荧光染色 结果发现除 1 例外,12 例患者小动脉上均有与依库珠单抗沉积相关 IgG2 IgG4 及 κ 阳性, 同时 C5b-9 也有相似分布 这例患者在肾活检前 24 个月停用了依库珠单抗治疗 依库珠单抗小动脉沉积最早可见于单剂用药后 1 天, 最晚可见于停药后 162 天 其可能在控制局部补体激活相关性血管病变中起到了作用 因此,IgG 亚型荧光染色十分重要, 可防止将接受依库珠单抗治疗的 TMA 误诊为免疫复合物或单克隆免疫球蛋白沉积病 Chinese Edition Link:

64 17 HIF-1α 诱导的外泌体 microrna-23a 表达介导了肾小管上皮细胞和巨噬细胞在肾小管间质炎症中的交互作用 HIF-1α inducing exosomal microrna-23a expression mediates the crosstalk between tubular epithelial cells and macrophages in tubulointerstitial inflammation Zuo-Lin Li 1,3, Lin-Li Lv 1,3, Tao-Tao Tang 1, Bin Wang 1, Ye Feng 1, Le-Ting Zhou 1, Jing-Yuan Cao 1, Ri-Ning Tang 1, Min Wu 1, Hong Liu 1, Steven D. Crowley 2 and Bi-Cheng Liu 1 1 Institute of Nephrology, Zhong Da Hospital, Southeast University School of Medicine, Nanjing, Jiangsu; and 2 Division of Nephrology, Department of Medicine, Duke University, Durham VA Medical Centers, Durham, North Carolina, USA Correspondence: Bi-Cheng Liu, Institute of Nephrology, Zhong Da Hospital, Southeast University School of Medicine, 87 Ding Jia Qiao Road, Nanjing, Jiangsu. liubc64@163.com or Lin-Li Lv, Institute of Nephrology, Zhong Da Hospital, Southeast University School of Medicine, 87 Ding Jia Qiao Road, Nanjing, Jiangsu. lvlinli2000@hotmail.com 翻译 : 朱厉 ; 审校 : 张宏 组织缺氧会促进肾小管间质炎症 尽管缺氧诱导因子 -1α(hypoxia inducible factor-1 a, HIF-1α) 是缺氧反应的主要调节因子, 但 HIF-1α 在诱发肾小管间质炎症过程中的确切机制仍不清楚 我们在缺血 / 再灌注损伤以及单侧输尿管梗阻小鼠模型中证实了肾小管间质炎症的出现和肾小管 HIF-1α 表达的增加 肾小管上皮细胞中 HIF-1α 表达增加与体内富含 microrna-23a(mirna-23a) 的外泌体选择性脱落有关, 而在缺血 / 再灌注损伤之前系统性地抑制 mirna-23a 可减轻肾小管间质炎症 在体外, 摄取了富含 mirna-23a 的外泌体后, 巨噬细胞通过抑制泛素编辑酶 A20 触发重新编程进而转变至促炎状态 为了证实含 mirna-23a 的外泌体在肾小管间质炎症中的作用, 我们将肾小管上皮细胞暴露于缺氧条件下以促进含 mirna-23a 外泌体的释放 而后在体内将这些富含 mirna-23a 的外泌体注射到未受损伤的肾实质中进而导致了炎症浸润增加 综上所述, 我们的研究表明, 缺氧肾小管上皮细胞内 HIF-1α 依赖性的富含 mirna-23a 外泌体释放通过激活巨噬细胞促进肾小管间质炎症 阻断外泌体介导的 mirna-23a 在肾小管上皮细胞和巨噬细胞之间的转运可能为减轻肾小管间质炎症提供新的治疗思路

65 Chinese Edition Link:

66 18 肾小球 C4d 沉积促进局灶节段性肾小球硬化症的发生发展 Glomerular C4d deposition can precede the development of focal segmental glomerulosclerosis Nina A. van de Lest 1, Malu Zandbergen 1, Ron Wolterbeek 2, Reinhold Kreutz 3, Leendert A. Trouw 4, Eiske M. Dorresteijn 5, Jan A. Bruijn 1, Ingeborg M. Bajema 1, Marion Scharpfenecker 1 and Jamie S. Chua 1 1 Department of Pathology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; 2 Medical Statistics, Department of Biomedical Data Sciences, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; 3 Charité- Universitätsmedizin Berlin, Corporate Member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Institut f ü r Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Germany; 4 Department of Immunohematology and Blood Transfusion, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; and 5 Department of Pediatric Nephrology, Erasmus University Medical Center-Sophia Children s Hospital, Rotterdam, The Netherlands Correspondence: N. A. van de Lest, Department of Pathology, Leiden University Medical Center, L1Q, Room P0-107, P.O. Box 9600, 2300 RC Leiden, The Netherlands. n.a.van_de_lest@lumc.nl 翻译 : 崔昭 ; 审校 : 张宏 最近的研究表明补体参与了局灶节段性肾小球硬化 (focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) 的发病机制 IgM 和 C3 在 FSGS 的病变部位共定位的报道也屡见不鲜 本研究探讨肾小球的补体沉积是否发生于 FSGS 病变之前, 以及是否代表了局部的补体激活 我们在 40 例原发性 FSGS 患者 84 例微小病变患者和 10 例健康人的肾活检组织中进行了 C4d C1q 和甘露糖结合凝集素的染色 在 34 例原发性 FSGS 患者的移植肾的活检组织中进行 C4d 染色, 其中 18 例后来出现复发性 FSGS 在慕尼黑 Wistarfrmter 大鼠 FSGS 模型的肾组织中进行了 C4d 染色 研究发现,FSGS 患者的肾小球的 C4d 阳性率 (73%) 明显高于微小病变患者 (21%) 和健康人 (10%) 此外,42% 的 C4d 阳性的肾小球没有节段性硬化 FSGS 患者的肾小球的 C1q 阳性率明显高于微小病变患者或正常人, 甘露糖结合凝集素则不常见 与对照组的移植肾组织 (27%) 相比, 复发性 FSGS 的患者的肾组织 C4d 沉积更为普遍 (72%), 且发生在硬化病变出现之前 最后, 在已经出现蛋白尿但还未发展出 FSGS 病变之前, 慕尼黑 Wistar-frmter 大鼠的肾小球的 C4d 阳性率 (31%) 显著高于对照组 (4%) 因此, 肾小球的 C4d 沉积发生在 FSGS 病变之前, 提示补体激活可能在 FSGS 的发生发展中起致病作用

67 图. C4d 阳性与肾小球硬化的关系 FSGS 患者的 (a) 肾组织 C4d 阳性率和 (b)c4d 阳性肾小球所占百分比显著高于 MCD 患者和健康对照 **P<0.01,***P<0.001 ( c) 节段硬化的肾小球的百分率与 C4d 阳性肾小球的百分率呈正相关 (R=0.63,P<0.001) (d)c4d 阳性染色部位, 同时存在节段硬化病变或不存在硬化病变的百分比比较 (e)c4d 阳性的肾小球, 存在节段硬化病变或不存在硬化病变的百分比比较 (f)c4d 阳性和 C4d 阴性的患者的 FSGS 的分型比较 Chinese Edition Link:

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