中国现代医生 2021 年 4 月第 59 卷第 10 期 窑论 著窑 不同程度阿尔茨海默病患者甲状腺功能的研究 邱聪龙张怡陈寿林邵丽梅曦周东升银 宁波市康宁医院老年精神科袁浙江宁波 [ 摘要 ] 目的对首次接受药物治疗前不同程度阿尔茨海默病渊 AD 冤患者的甲状腺功能水平 [ 总三碘

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1 不同程度阿尔茨海默病患者甲状腺功能的研究 邱聪龙张怡陈寿林邵丽梅曦周东升银 宁波市康宁医院老年精神科袁浙江宁波 [ 摘要 ] 目的对首次接受药物治疗前不同程度阿尔茨海默病渊 AD 冤患者的甲状腺功能水平 [ 总三碘甲状腺原氨酸渊 TT3 冤尧血清游离三碘甲腺原氨酸渊 FT3 冤尧血清总甲状腺素渊 TT4 冤尧血清游离甲状腺素渊 FT4 冤尧促甲状腺激素渊 TSH 冤 ] 进行研究遥方法选取 2018 年 1 月至 2019 年 9 月我院首次接受药物治疗前的 AD 患者 129 例渊观察组冤和健康体检者 例渊对照组冤为研究对象遥观察组按照 CDR 评分分为轻度 AD 组渊 n=43 冤尧中度 AD 组渊 n=47 冤尧重度 AD 组渊 n=39 冤遥采用电化学发光免疫法检测所有研究对象甲状腺激素水平遥结果观察组 TT3 尧 FT3 水平明显低于对照组袁 TT4 尧 TSH 水平明显高于对照组袁差异有统计学意义渊 P 约 0.05 冤遥不同程度 AD 组与对照组甲状腺激素水平比较袁轻度 AD 组各项甲状腺激素水平与对照组比较袁差异无统计学意义渊 P 跃 0.05 冤曰中度 AD 组 TT3 水平低于对照组袁 TT4 水平高于对照组袁差异有统计学意义渊 P 约 0.05 冤曰重度 AD 组 TT3 水平低于对照组袁 TT4 尧 FT4 水平高于对照组袁差异有统计学意义渊 P 约 0.05 冤遥 AD 患者甲状腺激素水平与 MMSE 分值之间的相关性分析结果显示袁 TT3 与 MMSE 分值呈正相关渊 r=0.295 袁 P=0.001 冤遥结论未经药物治疗的 AD 患者甲状腺激素水平与正常人存在差异袁提示 AD 疾病本身会影响甲状腺激素水平袁在中尧重度的 AD 患者中尤为明显遥 AD 患者随着认知功能减退袁 TT3 水平随之下降遥 [ 关键词 ] 阿尔茨海默病曰甲状腺激素类曰促甲状腺素曰认知功能障碍 [ 中图分类号 ] R749.1 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 渊 2021 冤 Study on thyroid function in patients with Alzheimer 忆 s disease in different stages QIU Conglong ZHA NG Y i CHEN Shoulin SHA O Li MEI Xi ZHOU Dongsheng Department of Geriatric Psychiatry, Ningbo Kangning Hospital, Ningbo , China [Abstract] Objective To study the levels of thyroid function in patients with Alzheimer 忆 s disease(ad) in different stages before the first drug treatment, the thyroid function indexes including total triiodothyronine (TT3), serum free triiodothy 鄄 ronine (FT3), total serum thyroxine (TT4), serum free thyroxine (FT4) and thyroid stimulating hormone (TSH). Methods A total of 129 patients with AD in our hospital before the first drug treatment(the observation group) from January 2018 to September 2019 and healthy subjects for physical examination (the control group) were selected as the research objects. According to CDR score, the observation group was divided into mild AD group (n=43), moderate AD group (n= 47) and severe AD group (n=39). The levels of thyroid hormones in all objects were detected by electrochemilumines 鄄 cence immunoassay. Results The levels of TT3 and FT3 in the observation group were significantly lower than those in the control group, while the levels of TT4 and TSH were significantly higher than those in the control group, the differ 鄄 ences were statistically significant(p<0.05). Comparison of thyroid hormone levels between different stages of AD and the control group, there was no statistically significant difference in thyroid hormone levels between the mild AD group and the control group(p>0.05). The level of TT3 in moderate AD group was lower than that in control group, TT4 level was higher than that in control group, the differences were statistically significant(p<0.05). TT3 level in severe AD group was lower than that in control group, TT4 and FT4 levels were higher than those in control group, the differences were statistically significant(p<0.05). The correlation analysis between thyroid hormone level and MMSE score in AD patients showed that there was a positive correlation between TT3 and MMSE score(r=0.295, P=0.001). Conclusion The level of thyroid hormone in AD patients without drug treatment is different from that in healthy objects, which prompts that AD will affect the level of thyroid hormone, especially in patients with moderate and severe AD. With the decrease of cognitive function, the level of TT3 decreases in patients with AD. [Key words] Alzheimer 忆 s disease; Thyroid hormones; Thyrotropin; Cognitive impairment [ 基金项目 ] 浙江省基础公益研究计划项目渊 LQ19F 冤银通讯作者 1

2 阿尔茨海默病渊 Alzheimer 忆 s disease 袁 AD 冤是一种 [1] 神经退行性疾病袁起病隐匿袁病程呈进行性发展袁临床表现为记忆丧失尧失语尧致残尧执行功能障碍尧视觉 [2-3] 障碍尧人格和行为异常遥年龄越大袁发病率越高遥据报道袁在 65 岁以上的老年人群中袁 AD 的患病率为 3.21% [4] [5] 遥在中国袁受到老龄化的影响袁 AD 患者数量正在迅速增长遥截至 2017 年袁中国已有 700 多万 AD [6] 患者遥甲状腺激素是人体内重要的激素袁主要通过下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴机制调节机体内分泌遥已有多项研究结果显示袁甲状腺激素异常与 AD 的认知功能损 [7-9] 害有关遥 70% 耀 90% 的 AD 患者合并痴呆伴发的精神行为症状渊 Behavioral and psychological symptoms of [10] dementia 袁 BPSD 冤遥当前袁临床主要使用抗精神病药物控制 BPSD 袁但抗精神病药物会影响患者的认知功 [11] 能渊抗胆碱能作用冤尧甲状腺功能和血脂代谢等遥治疗中联合使用的其他药物渊如丙戊酸钠冤也会导致甲状腺功能异常遥故本研究选择首次接受药物治疗前的 AD 患者 129 例及健康体检者 例袁对其甲状腺激素水平进行比较分析袁尽可能排除药物对甲状腺激素及 AD 程度的干扰袁旨在分析不同程度 AD 患者的甲状腺激素水平变化特点袁以更好地探讨 AD 疾病本身对甲状腺激素的影响袁为甲状腺激素水平预测 AD 风险尧评估 AD 等级及预后提供依据袁现报道如下遥 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2018 年 1 月至 2019 年 9 月宁波市康宁医院老年精神科住院首次接受药物治疗前的老年 AD 患者 129 例为观察组袁男 50 例袁女 79 例曰年龄 49 耀 92 岁袁平均渊 依 冤岁遥选取同期我院健康体检者 例为对照组袁男 39 例袁女 75 例曰年龄 60 耀 80 岁袁平均渊 依 6.10 冤岁遥两组一般资料比较袁差异无统计学意义渊 P 跃 0.05 冤袁具有可比性遥见表 1 遥观察组按照 CDR 评分分为轻度 AD 组渊 CDR=1 袁 n=43 冤尧中度 AD 组渊 CDR=2 袁 n=47 冤尧重度 AD 组渊 CDR=3 袁 n=39 冤遥 表 1 两组一般资料比较 组别 n 性别渊男 / 女冤 年龄渊 x 依 s 袁岁冤 观察组 / 依 对照组 39/ 依 6.10 字 2 /t 值 诊断尧纳入及排除标准观察组纳入标准院淤符合国际疾病分类第 10 版 [12] 渊 International classification of diseases 袁 ICD-10 冤精神 与行为障碍分类中的 F00 野阿尔茨海默病性痴呆冶诊断标准及美国国立神经病及语言障碍疾病和脑卒中研究所尧阿尔茨海默病及相关疾病协会标准渊 NINCDS- [13] ADRDA 冤野可能阿尔茨海默病冶诊断标准曰于 MMSE 分值院初中及以上学历者臆 26 分袁小学学历者臆 22 分袁文盲者臆 19 分曰盂头颅计算机断层扫描渊 CT 冤报告为脑萎缩袁无其他器质性病变曰榆病程 >6 个月曰 [15] 虞汉密尔顿抑郁量表 -17 项渊 HAMD-17 冤总分臆 [16] 17 分曰愚哈金斯基渊 HACH 冤缺血指数 <4 分曰舆血尧尿尧生化常规尧梅毒抗体及滴度尧 HIV 抗体尧维生素 B 12 和叶酸浓度尧胸片尧心电图检查无明显异常遥 [12] ICD-10 野阿尔茨海默病性痴呆冶诊断标准院淤符合痴呆综合征袁即具有慢性或进行性性质袁出现多种高级皮层功能紊乱袁意识清晰曰于认知减退情况足以妨碍个人日常生活的记忆和思维减退曰盂病程 6 个月以上曰榆潜隐起病袁缓慢退化曰虞无临床依据或特殊检查的结果能够提示精神障碍是由其他可引起痴呆的全身性疾病或脑的疾病所致曰愚缺乏突然样尧卒中样发作袁在疾病早期无局灶性神经系统损害的体征遥 [13] NINCDS-ADRDA 野可能阿尔茨海默病冶诊断标准院核心证据渊 A 冤院存在早期尧显著的情景记忆损害院淤持续进展的尧由患者或知情者反映的记忆损害袁时间超过 6 个月曰于客观检测发现有情景记忆损害袁包括延迟记忆受损袁且经线索或多选提示改善不明显渊训练后冤曰盂情景记忆损害可在 AD 早期或进展阶段单有或合并其他认知损害遥支持证据渊 B 冤院存在内侧颞叶萎缩 MRI 定性或定量分析显示的海马尧内嗅区尧杏仁核结构萎缩渊根据年龄匹配的正常人群对照冤遥支持证据渊 C 冤院异常的 CSF 标志物院淤 A 茁 1-42 含量降低和渊或冤总 Tau 蛋白和渊或冤过磷酸化 Tau 升高曰于其他可能被证实的标志物遥支持证据渊 D 冤院 PET 等分子神经影像学提示特定脑区代谢异常院淤双侧颞顶皮质糖代谢下降曰于其他分子标志物 PIB 或 FDDNP 等遥支持证据渊 E 冤院家族遗传性基因异常 21 号染色体渊 APP 冤尧 14 号渊早老素 1 冤或 1 号渊早老素 2 冤等遥排除性证据院病史院淤突发局灶性神经功能缺损曰于早期出现步态异常尧癫痫发作尧行为异常等遥临床表现院淤局灶定位体征包括偏瘫尧感觉障碍尧视力渊野冤损害等曰于早期锥体外系表现遥可以解释记忆障碍及相关症状的其他疾病院淤非 AD 痴呆尧抑郁尧脑血管病尧中毒及代谢性疾病等曰于癫痫尧脑炎尧脑血管病等导致海马尧内侧颞叶的异常改变遥 MMSE 量表评分标准院 MMSE 共 19 项渊包括 30 个小项冤遥项目 1 耀 5 为时间定向袁 6 耀 10 为地点定向袁项目 11 为语言即刻记忆渊包括 3 小项冤袁项目 12 为注意 2

3 和计算能力渊包括 5 小项冤袁项目 13 为短程记忆渊包括 3 小项冤袁项目 14 为物体命名渊包括 2 小项冤袁项目 15 为语言复述袁项目 16 为阅读理解袁项目 17 为语言理解渊包括 3 小项冤袁项目 18 为言语表达能力渊原版本为写 1 句句子袁考虑到中国老年人的教育程度袁改为说 1 句句子冤袁项目 19 为图形描画袁具体内容详见答题卡遥计分规则院回答或操作正确计野 1 冶袁错误尧拒绝或说野不会冶计野 0 冶遥结果分析和分界值院统计所有计野 1 冶的小项总和袁即回答 / 操作正确的项目总数袁范围为 0 耀 30 分袁称为 MMSE 总分袁遥 对照组纳入标准院淤 MMSE 分值院初中及以上学历者跃 26 分袁小学学历者跃 22 分袁文盲者跃 19 分遥于头颅计算机断层扫描渊 CT 冤报告无脑萎缩及其他器质性 [15] 病变曰盂汉密尔顿抑郁量表 -17 项渊 HAMD-17 冤臆 [16] 17 分曰榆哈金斯基渊 HACH 冤缺血指数 <4 分曰虞血尧尿尧生化常规尧梅毒抗体及滴度尧 HIV 抗体尧血维生素 B 12 和叶酸浓度尧胸片尧心电图检查无明显异常遥排除标准院淤有家族性痴呆尧家族性精神病史袁既往有脑梗死尧脑出血及脑部肿瘤病史曰于近期服用甲状腺素类等影响甲状腺激素水平的药物曰盂其他原因渊如叶酸尧维生素 B 12 冤引起的痴呆袁确诊的额颞叶痴呆尧路易小体痴呆尧麻痹性痴呆尧血管性痴呆尧酒精性痴呆等遥 1.3 方法所有研究对象于入院次日晨起空腹安静状态下抽取静脉血 3 ml 袁 2500 r/min 离心 10 min 袁分离血清标本袁放置于 -20 益下保存待测遥甲状腺功能检测包括总三碘甲状腺原氨酸渊 Total triiodothyronine 袁 TT3 冤尧血清游离三碘甲腺原氨酸渊 Serum free triiodothylamine 袁 FT3 冤尧血清总甲状腺素渊 Total serum thyroxine 袁 TT4 冤尧血清游离甲状腺素渊 Serum free thyroxine 袁 FT4 冤尧促甲状腺激素渊 Thyroid stimulating hormone 袁 TSH 冤袁取上述 血清标本袁采用电化学发光免疫法进行测定袁试剂盒均来自于德国拜耳公司袁检测严格按照试剂盒说明书标准进行遥 1.4 统计学方法应用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析袁符合正态分布的计量资料用渊 x 依 s 冤表示袁采用 t 检验尧单因素方差分析尧事后检验两两比较渊 SNK 法冤袁不符合正态分布的计量资料经数据变换后进行检验曰计数资料 2 用 [n 渊 % 冤 ] 表示曰相关分析采用 Pearson 分析袁采用字检验袁 P 约 0.05 为差异有统计学意义遥 2 结果 2.1 两组甲状腺功能水平比较观察组 TT3 尧 FT3 水平明显低于对照组袁 TT4 尧 TSH 水平明显高于对照组袁差异有统计学意义渊 P 约 0.05 冤遥见表 2 遥 2.2 不同程度 AD 组与对照组甲状腺激素水平比较轻度 AD 组各项甲状腺激素水平与对照组比较袁差异无统计学意义渊 P 跃 0.05 冤曰中度 AD 组 TT3 水平低于对照组袁 TT4 水平高于对照组袁差异有统计学意义渊 P 约 0.05 冤曰重度 AD 组 TT3 水平低于对照组袁 TT4 尧 FT4 水平高于对照组袁差异有统计学意义渊 P 约 0.05 冤遥见表 3 遥 2.3 AD 患者甲状腺激素水平与 MMSE 分值相关性分析 TT3 与 MMSE 分值呈正相关渊 r=0.295 袁 P=0.001 冤遥见表 4 尧图 1 遥 3 讨论甲状腺是人体中最重要的内分泌器官之一袁影响机体的生长尧发育尧代谢袁其分泌的甲状腺素渊 Thyrox 鄄 [17] ine 袁 TH 冤作用于各个组织遥在大脑发育过程中袁需要很多神经调节物质袁 TH 就是其中重要的一种袁其参与 [18] 合成神经发育所需的蛋白质尧磷脂等遥 Tan 等的研究 表 2 两组甲状腺功能水平比较渊 x 依 s 冤 组别 n TT3 渊 ng/ml 冤 FT3 渊 pg/ml 冤 TT4 渊滋 g/dl 冤 观察组对照组 t 值 依 依 依 依 依 依 表 3 不同程度 AD 组与对照组甲状腺激素水平比较渊 x 依 s 冤 组别 n TT3 渊 ng/ml 冤 FT3 渊 pg/ml 冤 TT4 渊滋 g/dl 冤 轻度 AD 组 依 依 依 1.40 中度 AD 组 依 0.18 * 3.18 依 依 2.31 * 重度 AD 组 依 0.21 * 3.22 依 依 2.01 * 对照组 1.05 依 依 依 1.61 F 值 注院与对照组比较袁 * P 约 0.05 FT4 渊 ng/dl 冤 1.07 依 依 FT4 渊 ng/dl 冤 0.91 依 依 依 2.47 * 0.87 依 依 依 依 依 依 依

4 表 4 AD 患者甲状腺激素水平与 MMSE 分值相关性渊 x 依 s 冤 组别 n TT3 渊 ng/ml 冤 FT3 渊 pg/ml 冤 TT4 渊滋 g/dl 冤 FT4 渊 ng/dl 冤 观察组 r 值 依 依 依 依 依 MMSE 渊分冤 依 4.82 R 2 线性 =0.087 MMSE 图 1 AD 患者甲状腺激素水平与 MMSE 分值相关性 结果显示袁 AD 患者往往存在 TH 水平的异常遥本研究结果显示袁 AD 患者的甲状腺功能存在异常袁与对照组比较袁观察组 TT3 尧 FT3 水平降低袁 TT4 尧 TSH 水平升高遥将 AD 患者按 CDR 量表分级袁与对照组比较袁轻度 AD 组甲状腺激素水平并未发生改变袁但中度 AD 组 TT3 水平降低尧 TT4 水平升高袁重度 AD 组 TT3 水平降低袁 TT4 尧 FT4 水平升高袁变化的趋势与两组间比较结果基本一致遥有学者认为 FT3 及 TT3 在 AD 患者中的下降尤为明显袁与本研究结果一致曰但其认为 AD 患者的认知功能下降与 TH 水平有关袁 [19] TH 水平越低袁认知功能越差袁与本研究部分结果不一致曰相关性分析结果显示袁 TH 中仅 TT3 符合上述观点曰除 TT3 外的其他 TH 袁并非与认知功能呈线性相关遥 [20] 韩小娟等比较 480 例 AD 受试者与 617 例健康对照者袁研究结果显示袁 AD 受试者的 TT3 尧 FT3 尧 TT4 水平均明显降低袁而 TSH 水平明显升高曰其中 AD 受试者的 TT3 水平自 70 岁开始随年龄增加而减少袁 FT3 水平自 60 岁开始随年龄增加而减少袁 TT4 水平自 80 岁开始随年龄增加而减少袁 TSH 水平自 60 岁开始随年龄增加而增加曰除 TT4 水平与本研究结果不一致袁其他研究结果均与本研究结果一致遥有研究结果显示袁 TH 的异常可以导致痴呆或认知功能减退袁其机制较为复杂袁甲状腺激素的异常可能由于甲状腺受体功能出现异常袁最终导致神经损伤曰调整甲状腺激素的合成和释放是甲状腺激素受体渊 Thyroid hormone receptor 袁 THR 冤的生理功能袁该受体 [21] 是 G 蛋白偶联受体的一种袁由琢尧茁两条多肽链组 [22-24] 成袁 THR 琢是其中一种亚型袁又分为 THR 琢 1 和 THR 琢 2 两种异构体袁 THR 琢 1 在脑内的分布占全身的 70% 以上袁主要作用于神经元分化尧神经髓鞘构成袁是 [25] [26] 甲状腺素的主要功能性受体遥颉宾芳等通过比较 AD 大鼠与正常大鼠脑组织袁发现 AD 大鼠全脑组织袁尤其是海马区中袁 THR 琢 1 尧细胞周期素依赖性蛋白激酶 5 渊 Cyclin -dependent kinase5 袁 CDK-5 冤尧 p35mrna 表达明显增加袁 AD 大鼠的 pser404-tau 明显增高袁推测由于 THR 琢 1 表达异常袁通过 CDK-5 分子结构中的甲状腺素反应原件渊 Thyroid hormone response elements 袁 TRE 冤促进 CDK-5 mrna 表达袁 CDK-5 激酶活性在亚基 P35 调节下大大增加袁导致 tau 蛋白过度磷酸化袁在神经细胞内形成神经原纤维缠结袁破坏微管稳定性袁产生神经元功能退行性变袁最终导致痴呆袁而这一切的初始原因袁可能就是甲状腺激素水平异常遥综上所述袁目前临床对于 AD 患者甲状腺激素水平发生变化的机制尚未完全阐明袁除上述机制外袁还可能与甲状腺局部结构缺氧相关袁也有学者认为可能与神经内分泌免疫网络系统有关袁即当机体任何部位出现病变或达到某种程度时袁尤其是神经系统袁下丘脑区呈现结构性或功能性异常袁进一步导致体内某种 [27] 功能异常袁最终使体内激素水平发生变化袁需进一步深入研究与观察遥 [ 参考文献 ] [1] Liang JH 袁 Xu Y 袁 Lin L 袁 et al.comparison of multiple in 鄄 terventions for older adults with Alzheimer disease or mild cognitive impairment 院 A PRISMA -compliant net 鄄 work meta-analysis[j].medicine 渊 Baltimore 冤袁 2018 袁 97 渊 20 冤院 [2] Zhang S 袁 Zhang M 袁 Cai F 袁 et al.biological function of presenilin and its role in AD pathogenesis[j].transl Neu 鄄 rodegener 袁 2013 袁 2 渊 1 冤院 15. [3] Di IF 袁 Palmer K 袁 Blundo C 袁 et al.occurrence of neuropsy 鄄 chiatric symptoms and psychiatric disorders in mild Alzheimer 忆 s disease and mild cognitive impairment sub 鄄 types[j].int Psychogeriatr 袁 2010 袁 22 渊 4 冤院 [4] Jia J 袁 Wang F 袁 Wei C 袁 et al.the prevalence of dementia in urban and rural areas of China[J].Alzheimers Dement 袁 2014 袁 10 渊 1 冤院

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