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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2019, 39(9) doi: /j.issn View this article at: 鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中 CD117,MITF 及 NAT10 的表达及其与临床病理特征 预后的相关性 华湘黔, 周建华 ( 中南大学湘雅医院病理科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤 (sinuses nasal mucosal melanoma,snmm) 中 CD117,MITF 及 NAT10 的表达及其与临床病理特征 预后的相关性 方法 : 选取 2000 年 1 月至 2013 年 12 月于中南大学湘雅医院治疗的 100 例 SNMM 患者的石蜡标本 采用免疫组织化学法检测 SNMM 组织中 CD117, MITF 及 NAT10 的表达情况, 分析其表达水平与临床病理特征及预后的关系 结果 :SNMM 中 CD117,MITF 及 NAT10 的表达与患者年龄 性别 发生部位 临床分期 治疗方式 脑转移均无相关性 (P>0.05);MITF 及 NAT10 的表达与肿瘤淋巴结转移有关,MITF 及 NAT10 高表达时肿瘤更易转移 (P<0.05), 而 CD117 的表达与淋巴结转移无明显相关性 (P>0.05) CD117 的表达与 3,5 年生存率相关 (P<0.05),CD117 低表达时患者预后较差 ;CD117 低表达 患者高龄 脑转移是 SNMM 预后的独立危险因素 (P<0.05);MITF 与 NAT10 的表达水平与预后均无相关性 (P>0.05);CD117,MITF 及 NAT10 的表达与无病生存期均无明显相关性 (P>0.05) 结论:CD117 低表达时患者生存率较低, MITF 和 NAT10 高表达时 SNMM 容易转移 ;CD117 的表达可以作为评估 SNMM 预后的重要指标, MITF 和 NAT10 的表达可以作为预测肿瘤转移的参考指标 [ 关键词 ] 鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤 ;CD117;MITF;NAT10; 临床病理 ; 预后 ; 相关性 Expressions of CD117, MITF and NAT10 in sinuses nasal mucosal melanoma and their correlation with clinicopathological features and prognosis HUA Xiangqian, ZHOU Jianhua (Department of Pathology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) Abstract Objective: To investigate the expression of CD117, MITF and NAT10 in sinuses nasal mucosal melanoma (SNMM) and its correlation with clinicopathological features and prognosis. Methods: Paraffin specimens from 100 SNMM patients treated in our hospital which was selected from January 2000 to December Immunohistochemistry was used to detect the expression of CD117, MITF and NAT10 in SNMM tissues, and analyze the relationship between the expression level and clinicopathological characteristics and prognosis. Results: The expression of CD117, MITF 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 周建华, lcb0731@126.com

2 1904 临床与病理杂志, 2019, 39(9) Keywords and NAT10 in SNMM was not correlated with the patient s age, gender, location, clinical stage, treatment method and brain metastasis (P>0.05). The expression of MITF and NAT10 was related to lymph node metastasis, and the tumor was more likely to metastasis when MITF and NAT10 were highly expressed (P<0.05), while the expression of CD117 was not significantly correlated with lymph node metastasis (P>0.05). The expression of CD117 was correlated with 3-year and 5-year survival rates (P<0.05), and the prognosis of patients with low expression of CD117 was poor. Low CD117 expression, advanced age and brain metastasis were independent risk factors for SNMM prognosis (P<0.05). There was no correlation between the expression level of MITF and NAT10 and the prognosis (P>0.05). There was no significant correlation between the expression of CD117, MITF and NAT10 and diseasefree survival (P>0.05). Conclusion: The survival rate of patients with low CD117 expression was low, and SNMM metastasis was easy when MITF expression was high and NAT10 expression was high. The expression of CD117 could be used as an important indicator to evaluate the prognosis of SNMM, and the expression of MITF and NAT10 could be used as a reference indicator to predict tumor metastasis. sinuses nasal mucosal melanoma; CD117; MITF; NAT10; clinical pathology; prognosis; correlation 鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤 (sinuses nasal mucosal melanoma, SNMM) 是一种起源于神经嵴细胞的 高度恶性肿瘤 [ 1 ], 非常少见, 在所有黑色素瘤中 [ 2 占比不到 1%, 占鼻腔鼻窦部肿瘤的 5% 以下 ] 其形态多样, 外科手术是治疗的基础, 放射治 疗可起缓解作用, 局部复发常见, 预后较差, 因此寻找可靠的预后判断指标和潜在的靶向治 疗位点有重要临床价值 干细胞因子受体 C-KIT 即 CD117 是典型的 III 型受体酪氨酸激酶, 由原癌 基因 KIT 表达, 在肿瘤的发生发展以及侵袭 迁 [ 3 ] 移和复发过程中起重要作用 研究显示 CD117 参与黑色素细胞的迁移 生存 增殖和分化 小眼畸形相关转录因子 (microphtalmia-associated transcription factor,mitf) 是一种亮氨酸拉链转 录因子, 介导黑色素细胞的增殖 分化 生长和 [ 4 ] 存活 研究发现发生 KIT 变异的黑色素细胞在 3% 的缺氧环境中足以发生恶性转化, 并抑制 MITF 的表达 N- 乙酰基转移酶 10(N-acetyltransferase, NAT10) 是 GCN5 相关的乙酰转移酶的一员, 研 [5-6] 究发现过表达的 NAT10 可以促进肿瘤的生长和 转移, 导致肝和结直肠肿瘤患者不良的预后 Oh [ 7 ] 等通过分析 NAT10 在黑色素瘤中的作用机制发 现 :NAT10 可以通过下调 MITF 及色素相关基因 的表达以抑制色素的形成和黑色素瘤的生长 在 黑色素细胞生物学中涉及了大量的生长因子信号 转导通路, 这些通路调控着黑色素细胞的生长 分化及凋亡 [8] MITF 又参与大量的信号通路的调 控, 但是大部分的信号转导通路的机制还不是很 清楚, 需要进一步的研究证实 [9] 在 NAT10-MITF 信号通路中下调 MITF 可以抑制肿瘤细胞周期的 [ 7 停滞及细胞的增殖 ], 与 CD117-MITF 信号通路 [4] 中下调 MITF 可以促进黑色素细胞的恶性转化相 矛盾 本研究旨在探讨 CD117 MITF 及 NAT10 在 SNMM 中的表达与临床意义, 从而为 SNMM 的预 后判断及治疗提供参考 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取中南大学湘雅医院病理科 2000 年 1 月至 2013 年 12 月确诊的 100 例 SNMM 患者的石蜡组织标 本 同时收集患者年龄 性别 肿瘤分期 肿瘤 部位 治疗方式 有无色素 肿瘤转移等临床病 理资料 将初诊和无复发患者纳入研究 本研究 经过中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准 1.2 免疫组织化学法 组织经 3.7% 中性甲醛液固定, 石蜡包埋, 以 3 μm 厚度进行连续切片, 常规脱蜡 用 BenchMark Ultra 罗氏免疫组织化学仪进行染色, 采用 Multimer 法测定相关指标 所用抗体包括鼠抗人 CD117 单克 隆抗体 ( 克隆号 GT2248, 上海基因科技公司, 稀释 浓度 1:100) 鼠抗人 MITF 单克隆抗体 ( 克隆号 C5/ D5, 上海基因科技公司, 稀释浓度 1:100) 及鼠抗人 NAT10 单克隆抗体 ( 克隆号 B-4, 美国 Santa 公司, 稀 释浓度 1:100) CD117,MITF 及 NAT10 均使用二氨 基联苯胺 (DAB) 对比显色, 部分样本由于黑色素过 多干扰染色结果的判定而采用 Red 对比显色

3 鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中 CD117,MITF 及 NAT10 的表达及其与临床病理特征 预后的相关性华湘黔, 等 结果判定 所有病理切片由 2 位资深病理科医师分别判 读 DAB 对比显色时,CD117 以肿瘤细胞胞膜出 现棕黄色至棕褐色为染色阳性,MITF 和 NAT10 以 肿瘤细胞胞核出现棕黄色和棕褐色为染色阳性 ; Red 对比显色时,CD117 以肿瘤细胞膜出现淡红色 至深红色为染色阳性,MITF 和 NAT10 以肿瘤细胞 核出现淡红色至深红色为染色阳性 CD117 阳性 结果计算方法 [10] : 染色强度阴性计 0 分, 轻度染 色计 1 分, 中度染色计 2 分, 强染色计 3 分 ; 阳性 细胞范围 : 无阳性细胞计 0 分 ;1%~25% 计 1 分 ; 26%~50% 计 2 分,51%~75% 计 3 分,76%~100% 计 4 分, 按阳性细胞范围乘于染色强度评分 :<4 分 为低表达, 4 分为高表达 MITF NAT10 阳性 结果计算方法 [11] : 以阳性细胞范围 <25% 为低表 达, 25% 为高表达 1.4 统计学处理 采用 SPSS 18.0 软件进行数据分析 分类变量 采用 χ 2 检验, 有序变量采用非参数检验, 生存分析 采用 Kaplan-Meier 生存曲线法 Log-rank 检验及 Cox 回归分析,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 CD117,MITF 及 NAT10 表达与临床病理 特征的相关性 100 例 SNMM 患者中男 50 例, 女 50 例 ; 年龄 25~80( 平均 61.5) 岁 ; 累及鼻腔 45 例 (45.0%), 累及鼻窦 15 例 (15.0%), 鼻腔鼻窦均累及 40 例 (40.0%); 有色素的占 48.0%(48/100), 无色素 的占 52.0%(52/100) 根据美国抗癌联合委员会 (American Joint Committee on Cancer,AJCC) 第 7 版鼻腔鼻窦肿瘤 TNM 分期 [10],III,IVa,IVb,IVc 期患者分别占 28.0%(28/100), 50.0%(50/100), 18.0%(18/100) 和 4.0%(4/100) 单纯接受手术治疗 的有 35 例 (35.0%), 手术加放疗者 31 例 (31.0%), 手术加化疗者 9 例 (9.0%), 手术加放化疗者 25 例 (25.0%) 发生颈部淋巴结转移者 63 例 (63.0%) 100 例中发生脑转移者 15 例, 无脑转移者 38 例, 其 余 47 例不详 ( 表 1) CD117 与 SNM 患者的年龄 性别 肿瘤分 期 治疗方式 肿瘤部位 肿瘤淋巴转移及脑转 移均未见相关性 (P>0.05);CD117 的表达与色素有 关,CD117 高表达时, 有色素型黏膜黑色素瘤比例较多 (P<0.05);MITF 和 NAT10 与 SNM 患者的年龄 性别 肿瘤分期 治疗方式 肿瘤部位 有无色素 脑转移未见相关性 (P>0.05); 而 MITF 与 NAT10 的表达与肿瘤淋巴转移有关 ( 均 P<0.05); MITF 高表达和 NAT10 高表达时, 提示肿瘤更易发生转移 ( 表 1) 2.2 SNMM 中 CD117,MITF 及 NAT10 的表达情况在 SNMM 患者肿瘤组织中 CD117 表达的阳性率为 23.0%(23/100), 主要定位于肿瘤细胞膜, DAB 显色时呈棕黄或棕褐色, 阳性细胞弥漫或灶状分布 ( 图 1A) MITF 在 SNMM 患者肿瘤组织中阳性率为 33.0%(33/100), 定位于肿瘤细胞核,DAB 显色时呈棕黄或棕褐色, 阳性细胞弥漫或灶状分布 ( 图 1B);NAT10 在 SNMM 患者肿瘤组织中阳性率为 30.0%(30/100), 定位于肿瘤细胞核,DAB 显色时呈棕黄或棕褐色, 阳性细胞弥漫或灶状分布 ( 图 1C) 2.3 CD117,MITF 及 NAT10 的表达与生存预后的相关性随访至 2018 年 11 月 30 日,100 例患者死于恶性黑色素瘤者 81 例 (81.0%), 死于其他原因者 9 例 (9.0%), 存活者 10 例 (10.0%); 中位无病生存期 18 个月, 总中位生存期 26 个月 ;CD117 高表达的 SNMM 患者的 3,5 年生存率分别为 47.0%, 26.0%, CD117 高表达的 SNMM 患者的 3, 5 年生存率分别为 24.0%, 14.0%; CD117 高表达的 SNMM 患者的生存率高于 CD117 阴性患者的生存率 ( P<0.05, 图 2A); MITF 高表达的 SNMM 患者 3,5 年生存率分别为 33.0%, 22.0%, MITF 高表达的 SNMM 患者 3,5 年生存率分别为 28.0%, 15.0%, MITF 表达与 SNMM 患者 3, 5 年生存率未见明显相关性 ( P>0.05, 图 2B); NAT10 高表达的 SNMM 患者 3, 5 年生存率分别为 29.0%, 20.0%, NAT10 低表达的 SNMM 患者 3,5 年生存率分别为 30.0%, 16.0%, NAT10 表达与 SNMM 患者 3, 5 年生存率未见明显相关性 ( P>0.05, 图 2C) COX 回归分析显示 CD117 表达 年龄 脑转移与 SNMM 患者 5 年生存率有关 ( P<0.05); CD117 低表达 高龄 肿瘤发生脑转移提示较差预后 CD117,MITF,NAT10 的表达与患者无病生存期无相关性 (P>0.05)

4 1906 临床与病理杂志, 2019, 39(9) 表 1 CD117,MITF 及 NAT10 表达与临床病理特征的相关性 Table 1 Correlation between expression of CD117, MITF, NAT10 and clinicopathological features 项目 n CD117 高表达 /[ 例 (%)] P MITF 高表达 /[ 例 (%)] P NAT10 高表达 /[ 例 (%)] P 年龄 / 岁 ~ (35.7) 25 (35.7) 14 (20.0) 61~ (16.7) 13 (43.3) 11 (36.7) 性别 男 (36.0) 13 (26.0) 12 (24.0) 女 (20.0) 20 (40.0) 17 (34.0) 部位 鼻腔 (35.6) 14 (31.1) 13 (28.9) 鼻窦 15 4 (26.7) 6 (40.0) 3 (20.0) 鼻腔加鼻窦 40 6 (15.0) 15 (37.5) 16 (40.0) 色素 无 52 2 (3.8) 19 (36.5) 13 (25.0) 有 (45.8) 15 (31.2) 17 (35.4) 分期 III 28 9 (32.1) 10 (35.7) 5 (17.9) IVa 50 9 (18.0) 14 (28.0) 16 (32.0) IVb 18 5 (27.8) 8 (44.4) 9 (50.0) IVc 4 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 治疗方式 手术 (34.3) 12 (34.3) 10 (28.6) 手术 + 放疗 31 6 (19.4) 8 (25.8) 8 (25.8) 手术 + 化疗 9 0 (0.0) 4 (44.4) 6 (66.7) 手术 + 放 化疗 25 5 (20.0) 8 (32.0) 5 (20.0) 淋巴转移 是 (28.6) 28 (44.4) 24 (38.1) 否 37 5 (13.5) 4 (10.8) 5 (13.5) 脑转移 是 15 8 (53.3) 5 (33.3) 5 (33.3) 否 38 7 (18.4) 8 (21.1) 11 (28.9) 不详 (25.5) 20 (42.6) 14 (29.8)

5 鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中 CD117,MITF 及 NAT10 的表达及其与临床病理特征 预后的相关性华湘黔, 等 1907 A B C 图 1 鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤免疫组织化学表达情况 (Multimer 法 ) Figure 1 Immunohistochemical expression of sinuses nasal mucosal melanoma (Multimer method) (A)CD117 阳性表达主要位于肿瘤细胞膜 ( 200);(B)MITF 阳性表达于瘤细胞核 ( 200);(C)NAT10 的阳性表达于瘤细胞核 ( 400) (A) Positive expression of CD117 was mainly located in the cell membrane of tumor cells ( 200); (B) MITF was positive in neoplastic nuclei ( 200); (C) Positive expression of NAT10 in neoplastic nuclei ( 400). A 100 B 100 C 累积生存率 /% CD117 低表达 CD117 高表达 MITF 高表达 NAT10 高表达 累积生存率 /% MITF 低表达 40 累积生存率 /% NAT10 低表达 生存时间 / 月 生存时间 / 月 生存时间 / 月 图 2 CD117,MITF 及 NAT10 的表达与生存率的相关性 Figure 2 Correlation between expression of CD117, MITF, NAT10 and survival rate (A) CD117 表达与 SNMM 患者 5 年生存率的关系 ;(B) MITF 表达与 SNMM 患者 5 年生存率的关系 ;(C)NAT10 表达与 SNMM 患者 5 年生存率的关系 (A) Correlation between expression of CD117 and 5-year survival rate of SNMM patients; (B) Correlation between expression of MITF and 5-year survival rate of SNMM patients; (C) Correlation between expression of NAT10 and 5-year survival rate of SNMM patients. 3 讨论 文献 [12] 报道 CD117 与非小细胞肺癌 胃肠道 间质瘤 外阴黑色素瘤等多种肿瘤的预后相关 在 [12] 本研究中 CD117 阳性表达于细胞膜, 与以往研究 中 CD117 在皮肤黑色素瘤的表达部位一致 以往 [3] 研究中缺氧被认为参与肿瘤起始细胞的形成 黑色素瘤起始细胞在以往文献 [1] 中被定义为具有 自我更新 肿瘤发生和分化能力的细胞 Laugier [4] 等在研究发生 KIT 基因变异的黑色素细胞向黑色 素瘤转化的机制时发现 : 将发生 KIT 变异的黑色素 细胞暴露于缺氧环境中可导致其恶性转化, 发生 恶性转化的 KIT 变异恶性黑色素瘤细胞 MITF 表达 下调 ; 而用 RNA 干扰技术下调 MITF 的表达可以促 进 KIT 变异的黑色素细胞在常氧环境下的恶性转 化,KIT 基因的变异和低水平的 MITF 可以共同实 现黑色素细胞的恶性转化 在本研究中,CD117 的 表达与 MITF 的表达未见统计相关性, 可能与 KIT 基因水平的变化和 CD117 蛋白水平的表达并不对等 有关 [13] [14-15] 以往研究中 CD117 在皮肤黑色素瘤中 阳性表达率为 37.3%~81.0%, 在黏膜黑色素瘤中阳 性表达率为 23%~91% [16], 在本研究病例中 CD117 高表达率为 23.0% CD117 低表达的 SNMM 患者预 后更差, 因此 CD117 的表达水平可以作为评估鼻腔 鼻窦黏膜黑色素瘤预后的重要指标之一 CD117 的 表达和有无色素相关性, 其机制可能是 KIT 基因的 缺失性突变会导致独特的色素缺失, 如皮肤和毛 囊中缺乏黑色素细胞而引起的斑疹

6 1908 临床与病理杂志, 2019, 39(9) MITF 是一种亮氨酸拉链转录因子, 在介导黑 色素细胞的增殖 分化 生长和存活方面起到重 要作用, 被认为是调节控制黑色素细胞发展和黑 色素瘤产生的标志因子 MITF 在皮肤恶性黑色素 瘤中的高表达已有报道, 并被认为是这类肿瘤的 诊断性指标 本研究中 MITF 阳性表达在细胞核, 与以往研究中 MITF 在头颈部皮肤恶性黑色素瘤中 的阳性表达部位一致 [9] [9] 有研究比较 MITF 在口 腔黏膜恶性黑色素瘤与皮肤恶性黑色素瘤中的表 达情况, 结果显示 MITF 阳性表达率分别为 5/19 和 65.2%(15/23), 且差异有统计学意义, 提示在黏 膜恶性黑色素瘤中 MITF 的表达情况和皮肤恶性 黑色素瘤不同, 本研究病例中 MITF 的高表达率为 [17] 33.8%(27/80) Fortis 等发现 MITF 过表达的黑色 素瘤类型更具有侵袭性, 可以作为预测黑色素瘤 预后的重要分子 本研究中 MITF 表达阳性时, 肿 瘤更易发生转移, 提示较差的预后 本研究中 NAT10 阳性表达在细胞核, 与以往 研究中 NAT10 在结直肠癌中的表达部位一致 [6] 以 [7] 往研究发现 : 抑制 NAT10 的基因可以下调 MITF 的表达导致黑色素合成的降低以及细胞周期的停 滞, 本研究中 NAT10 的表达与 MITF 的表达呈正相 关, 但 MITF 和 NAT10 的表达与黑色素产生未见统 计学相关性 对于 NAT10 下调 MITF 的表达的相关 [ 7 ] 机制,Oh 等推测 NAT10 单独和 / 或其他转录因 子一起作为转录激活因子促进 MITF 的表达, 或 NAT10 调控翻译后修饰, 如 MITF 的末端乙酰化 本研究中 NAT10 高表达时肿瘤更易发生转移, 提 示较差的预后 在 NAT10-MITF 信号通路中 MITF 下调可以 [ 7 抑制肿瘤细胞周期的停滞及细胞的增殖 ], 与 CD117-MITF 信号通路中 MITF 下调可以促进黑色 [4] 素细胞的恶性转化相矛盾 针对这一现象, 有研 [18] 究者提出 动态表型 模型, 认为 MITF 相当于 一个 可变电阻器, 通过表达水平的变化实时 调控黑色素瘤的表型和生物学行为 后来通过对 大量黑色素瘤细胞系基因表达谱的分析, 研究者 又提出 表型转换 模型 [19], 即随着细胞状态的 变化, 其基因表达模式发生变化,MITF 如同一个 开关, 调控黑色素瘤细胞在 增殖 和 浸润 两种状态间发生可逆的转化, 相对于 动态表 型 模型, 其对黑色素瘤预后的预测与评估意义 更大 [20] 近年研究发现 survivin 蛋白 异黏蛋白 MTDH bcl-2 蛋白 PD-1 和 IDO-1 的表达可作为评 估 SNMM 预后的参考指标, 为今后 SNMM 治疗靶 标的筛选提供理论依据 本研究中 CD117 表达降低时 SNMM 患者生存率下降,MITF 及 NAT10 表达增高时,SNMM 更易转移, 因此 CD117 在 SNMM 中的表达有望成为预后评估的参考指标,MITF 及 NAT10 的表达有望成为预测肿瘤转移的生物学标志物 参考文献 1. 王梦君, 李慧, 马士崟. 鼻腔鼻窦恶性黑色素瘤的临床诊疗进展 [ J]. 山东大学耳鼻喉眼学报, 2017, 31(2): WANG Mengjun, LI Hui, MA Shifu. Advances in clinical diagnosis and treatment of sinonasal mucosal malignant melanoma[ J]. Journal of Otolaryngology and Ophthalmology of Shandong University, 2017, 31(2): 杨娜, 张佳, 孙克巍. 鼻腔恶性黑色素瘤的确诊及治疗分析 [ J]. 中国耳鼻咽喉头颈外科, 2016, 23(4): YANG Na, ZHANG Jia, SUN Kewei. Diagnosis and treatment of nasal malignant melanoma[ J]. Chinese Archives of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2016, 23(4): 任旭娟, 安菊. 鼻腔鼻窦原发性恶性黑色素瘤 10 例临床病理回顾 [ J]. 湖北医药学院学报, 2016(4): REN Xujuan, AN Ju. Primary malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses: a clinicopathologic review of 10 cases[ J]. Journal of Hubei University of Medicine, 2016(4): Laugier F, Delyon J, André J, et al. Hypoxia and MITF regulate KIT oncogenic properties in melanocytes[ J]. Oncogene, 2016, 35(38): Zhang H, Hou W, Wang HL, et al. GSK-3β-regulated N-acetyltransferase 10 is involved in colorectal cancer invasion[ J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(17): Zhang X, Liu J, Yan S, et al. High expression of N-acetyltransferase 10: a novel independent prognostic marker of worse outcome in patients with hepatocellular carcinoma[ J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(11): Oh TI, Lee YM, Lim BO, et al. Inhibition of NAT10 suppresses melanogenesis and melanoma growth by attenuating microphthalmiaassociated transcription factor (MITF) expression[ J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(9): E 刘文艳, 李园, 蔡永强, 等. 黑色素细胞中 MITF 相关信号通路调控因子的研究进展 [ J]. 畜牧与兽医, 2017, 48(8): LIU Wenyan, LI Yuan, CAI Yongqiang, et al. Research progress of mitf-related signaling pathway regulators in melanocytes[ J]. Animal Husbandry and Veterinary Medicine, 2017, 48(8): 马家芳, 孔燕, 郭军. 43 例肢端型黑色素瘤 MITF 基因扩增分析及

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