标题

Transcription

1 医药导报 ２０１８ 年 ６ 月第 ３７ 卷第 ６ 期 ７８３ 世界新药信息 治疗转移性乳腺癌新药 甲磺酸阿贝西尼( ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ) 陈本川 编译 ( 湖北丽益医药科技有限公司ꎬ武汉 摘 要 ４３０２０５) 治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼( ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ) 是周期蛋白依赖激酶( ＣＤＫ) ４ / ６ 抑制药ꎬ由 美国礼来公司( Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐａｎｙ) 研发ꎬ曾用名为 Ｂｅｍａｃｉｃｌｉｂꎬ用于治疗激素受体( ＨＲ) 阳性( ＨＲ ) 及人表皮生长因子 受体 ２( ＨＥＲ２) 阴性( ＨＥＲ２ ) ꎬ经内分泌治疗后乳腺癌已进展或转移的成人晚期患者 阿贝西尼于 ２０１５ 年 １０ 月 ９ 日获 得美国食品药品管理局( ＦＤＡ) 突破性疗法的认定ꎬ给予在 ＨＲ / ＨＥＲ２ 乳腺癌患者中优先评审资格ꎬ２０１７ 年 ９ 月 ２８ 日批 准上市ꎬ商品名为 Ｖｅｒｚｅｎｉｏ 该文对甲磺酸阿贝西尼的非临床和临床药理毒理学 临床研究 不良反应 适应证 剂量与 用法 用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍 关键词 阿贝西尼ꎬ甲磺酸ꎻＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅꎻ癌ꎬ乳腺ꎬ转移性ꎻ人表皮生长因子受体 ２ 中图分类号 ＤＯＩ Ｒ９７９.１ꎻＲ７３７.９ 文献标识码 １０.３８７０ / ｊ.ｉｓｓｎ.１００４ ０７８１.２０１８.０６.０３３ Ａ 乳腺癌是全球妇女最常见的癌症ꎬ２０１２ 年新确诊 文章编号 １００４ ０７８１(２０１８)０６ ０７８３ ０９ 统计中 国 乳 腺 癌 患 者 有 １８７ ２１３ 例ꎻ 国 家 癌 症 中 心 病例接近 １７０ 万例 ２０１３ 年美国新确诊侵袭性乳腺 ２０１７ 年发布中国最新癌症大数据ꎬ汇总全国 ３４７ 家癌 ２０１７ 年预计约 ６３ ４１０ 例女性确诊为原位乳腺癌ꎬ女性 例ꎬ发病率每 １０ 万人 １８６ 例ꎬ病死率为每 １０ 万人 １０９ 癌病例约 ２４６ ６６０ 例ꎬ约有 ４０ ４５０ 例患者死于乳腺癌 ３ 种最常见癌症是乳腺癌 肺癌 支气管癌ꎬ总计约占 一半ꎻ仅乳腺癌预计将占女性新发癌症的 ３０ 据估 计ꎬ２０１７ 年将有 ６００ ９２０ 例美国人死于癌症ꎬ相当于每 天约 １ ６５０ 人死亡 在美国确诊的所有早期乳腺癌病 例中ꎬ约 ３０ 会成为转移性乳腺癌ꎬ扩散至身体其他 部位 此外ꎬ在全部乳腺癌病例中ꎬ有 ６ ~ １０ 患者 一开始便诊断为Ⅳ期或转移性疾病 转移性乳腺癌被 认为无法治愈ꎬ但通常可以治疗后适当延长存活期 在中国ꎬ癌症的健康负担逐年增长ꎬ每年超过 １６０ 万人 诊断为癌症ꎬ１２０ 万例因癌症而死亡 乳腺癌也成为 中国女性最常见的癌症ꎻ每年中国乳腺癌新发数量和 死亡数量分别占全世界的 １２.２ 和９.６ 全球肿瘤 流行病统计数据( ＧＬＯＢＯＣＡＮ) 认为乳腺癌是中国女 性最 常 见 的 癌 症ꎬ 年 发 病 率 ( ａｇｅ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｒａｔｅꎬ ＡＳＲ) 为每 １０ 万人 ２１.６ 例 根据中国国家肿瘤登记 症登记点 的 数 据ꎻ２０１３ 年 新 发 癌 症 病 例 数 为 ３６８ 万 例 乳腺癌的发病率和病死率均居中国女性前 １０ 种 癌症的榜首ꎬ小城市发病率为每 １０ 万人 ２９.９ 例ꎬ中等 城市为每 １０ 万人 ３９.６ 例ꎬ大城市为每 １０ 万人 ５９. ７ 例ꎻ病死率小 中 大城市分别为每 １０ 万人 ８.４４ꎬ９.５９ 和 １２.７８ 例 诊断为乳腺癌的平均年龄为 ４５ ~ ５５ 岁ꎬ 比西方女性更加年轻 乳腺癌的两个发病高峰ꎬ第一 个出现在 ４５ ~ ５５ 岁ꎬ另一个出现在 ７０ ~ ７４ 岁ꎬ并且诊 断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大趋势 而中国乳腺 癌年检出率是欧洲的 ５０ ꎬ与美国基本相当 若此趋 势保持不变ꎬ到 ２０２１ 年ꎬ中国乳腺癌患者将高达 ２５０ 万例ꎬ年龄在 ５５ ~ ６９ 岁发病率ꎬ将从每 １０ 万人小于 ６０ 例ꎬ增加到每 １０ 万人大于 １００ 例ꎬ必将成为严重的社 会问题 [１] Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ 暂译名为甲磺酸阿贝 西尼ꎬ其他译名有:甲磺酸阿贝西利 甲磺酸阿贝环利 和甲磺酸阿贝西库等ꎻ甲磺酸盐是稳定成分ꎬ有效组分 中心的数据显示ꎬ乳腺癌是城市女性最常见的癌症ꎬ是 是 阿 贝 西 尼 ( Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ ) 游 离 碱ꎬ 曾 用 名 为 为每 １０ 万人 ３４.３ 例ꎬ是农村地区的 ２ 倍( 每 １０ 万人 文化 学 名 为 Ｎ [ ５ [ ( ４ ｅｔｈｙｌ １ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ) ｍｅｔｈｙｌ ] ２ 农村女性第四大常见癌症之一 城市地区女性 ＡＳＲ １７. ０ 例 ) 世 界 卫 生 组 织 ( ＷＨＯ ) ２０１４ 年 收稿日期 作者简介 ２０１８ ０１８ 修回日期 ２０１８ ０３ ０２ 陈本川(１９３６ ) ꎬ男ꎬ福建厦门人ꎬ研究员ꎬ从事 药物化学 药物信息调研工作 电话:０２７ ８１６２８５９９ꎬ Ｅ ｍａｉｌ: ｃｈｂｃｈ３６ １６３.ｃｏｍ Ｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ( 暂译名为玻玛西尼) ꎬ代号 ＬＹ２８３５２１９ꎬ英 ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ ] ５ ｆｌｕｏｒｏ ４ [ ４ ｆｌｕｏｒｏ ２ ｍｅｔｈｙｌ １ ( １ ｍｅｔｈｙｌｅ ｔｈｙｌ) １Ｈ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ ６ ｙｌ] ２ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｍｉｎｅ ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅꎬ中文化学名为 Ｎ [５ [ (４ 乙基 １ 哌嗪) 甲基] ２ 吡啶基] ５ 氟 ４ [ ４ 氟 ２ 甲 基 １ ( １ 甲 基 乙 基) １Ｈ 苯并咪唑 ６ 基] ２ 嘧啶胺甲磺酸盐 阿贝西尼由美国

2 Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ ３７ Ｎｏ ６ Ｊｕｎｅ ２０１８ ７８４ 礼来公司( Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐａｎｙ) 研发ꎬ用于治疗激素 ＨＲ ꎬＨＥＲ２ 乳腺癌患者ꎬ单服阿贝西尼或与阿那曲唑 因子 受 体 ２ ( ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬ 瘤细胞增 殖 活 性 标 记 物 Ｋｉ６７ 的 抑 制 作 用 明 显 增 强 受体( ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒꎬｈｒ) 阳性( ＨＲ ) ꎬ人表皮生长 ＨＥＲ２) 阴 性 ( ＨＥＲ２ ) ꎬ 经 内 分 泌 治 疗 ( ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙꎬｅｔ) 后乳腺癌已进展或转移的成人晚期患者 阿贝西利( ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ) 于 ２０１５ 年 １０ 月 ９ 日获得美国 食品药品 管 理 局 ( ＦＤＡ) 突 破 性 疗 法 的 认 定ꎬ 给 予 在 ＨＲ / ＨＥＲ２ 阴性乳腺癌患者中优先评审资格ꎬ２０１７ 年 ９ 月 ２８ 日批准上市ꎬ商品名为 Ｖｅｒｚｅｎｉｏ ２０１５ 年 １０ 月礼来公司曾与美国阿斯利康( Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ) 制药公 司签署一项协议ꎬ扩大各自现有的免疫肿瘤学研究的 协作 探索新型组合疗法用于治疗固体肿瘤ꎬ由礼来 ( ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ) 联用ꎬ与单服阿那曲唑比较ꎬ１４ ｄ 后对肿 ( Ｐ<０.０１) ꎬ单服阿贝西尼或与阿那曲唑联用显示对免 疫系统的抗肿瘤活性ꎬ４ 个月后ꎬ细胞毒性 Ｔ 肿瘤细胞 产生浸润作用ꎬ而健康受试者对 Ｔ 细胞浸润无调节活 性ꎻ阿贝西尼与 氟维司群( ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ) 联用ꎬ使 ＨＲ ꎬ ＨＥＲ２ 乳腺癌患者无疾病存活达到 １６.４ 个月ꎬ而氟维 司群与安慰药联用ꎬ仅为 ９.３ 个月 １９.７ 患者单服阿 贝西尼ꎬ使肿瘤完全或部分萎缩的中位时间为 ８.６ 个 月 阿贝西尼对人肿瘤异种移植模型有捕获和抑制作 用 [２ ４] 公司负责开展阿贝西尼与阿斯利康公司的氟维司群 ２.２.２ 合用药已同时获得 ＦＤＡ 的批准 ＱＴｃ 间期较大增加ꎬ校正后均值仅增加 ２０ ｍｓ ( ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ) 联合用药治疗乳腺癌的临床评价ꎬ此项联 １ 非临床药理毒理学 心脏电生理学 根据一项患者和健康受试者 对 ＱＴｃ 间期影响的 评 价ꎬ 服 用 阿 贝 西 尼 不 引 起 平 均 ２.３ 药动学 带实体肿瘤患者ꎬ包括转移性乳腺癌及 尚未对阿贝西尼进行致癌性研 健康受试者药动学特征分别为单次服药与每天 ２ 次重 细胞或外周血淋巴细胞体外染色体畸变实验ꎬ以及体 １.３ ꎬ血浆接触量( ＡＵＣ) 和血浆药物浓度峰值( Ｃ ｍａｘ ) １.１ 致畸 致突变 究 进行体外细菌突变( Ａｍｅｓ) 实验和中国仓鼠卵巢 内大鼠骨髓微核实验ꎬ结果显示阿贝西尼及其活性代 谢物 Ｍ２ 和 Ｍ２０ 均无致突变作用 １.２ 对生殖能力的影响 尚未对阿贝西尼进行生育 复服阿 贝 西 尼 ５０ ~ ２００ ｍｇꎬ 为 推 荐 剂 量 的 ０. ３ ~ 的增加接近与剂量成正相关ꎬ每天 ２ 次重复给药ꎬ５ ｄ 后达到稳态ꎬＣ ｍａｘ 与 ＡＵＣ 蓄积比几何估算均值与变异 系数( ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎꎬｃｖ) 分别为 ２.３( ５０ ) 和 力影响的评估 在为期 ３ 个月重复给药的毒性研究 ３.２(５９ ) [２ ４] 及 ０.３ ｍｇ ｋｇ ｄ ꎬ这些剂量按血药浓度 时间曲 用度 与 ＣＶ 为 ４５ ( １９ ) 达 到 Ｃ ｍａｘ 的 中 位 时 间 中ꎬ给大鼠和犬分别喂饲阿贝西尼 １０ ｍｇ ｋｇ ｄ 线下面积( ＡＵＣ) 估算ꎬ分别相当于人用最大推荐剂量 ( ｍａｘｉｍｕｍ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｈｕｍａｎ ｄｏｓｅꎬｍｒｈｄ) 的 ２ 倍和 ０.０２ 倍接触量ꎬ观察到大鼠和犬的睾丸 附睾 前列腺 和精囊等器官质量降低ꎬ小管内有细胞碎片ꎬ精子减 少ꎬ小管扩张ꎬ萎缩ꎬ退行性变性或坏死 ２ ２.１ 临床药理毒理学 阿贝西尼是细胞周期蛋白依赖激酶 ４ 作用机制 和 ６( ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ４ / ６ꎬＣＤＫ４ / ６) 的抑制药 与 Ｄ 细胞周期蛋白结合后ꎬ这些激酶被激活 在雌激 素受体阳性( ＥＲ ) 乳腺癌细胞系内ꎬ细胞周期蛋白 Ｄ１ 和 ＣＤＫ４ / ６ 促进视网膜母细胞瘤蛋白 ( ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｐｒｏｔｅｉｎꎬｒｂ) 磷酸化ꎬ促使细胞周期进展和细胞增殖 在体外ꎬ阿贝西尼持续与 Ｒｂ 接触ꎬ抑制 Ｒｂ 的磷酸化ꎬ ２.３.１ 吸收 单次服阿贝西尼 ２００ ｍｇ 后ꎬ绝对生物利 ( ｔ ｍａｘ ) 为 ８.０ ｈ(４.１ ~ ２４.０) ｈ 健康受试者进食高脂ꎬ 高热餐(３ ３４４ ~ ４ １８０ Ｊꎬ来自蛋白质 ６２７ Ｊꎬ来自碳水化 合物 １ ０４５ Ｊꎬ来自脂肪 ２ ０９０ ~ ２ ５０８ Ｊ) 时服药ꎬ阿贝西 尼及其代谢物的 ＡＵＣ 和 Ｃ ｍａｘ 分别增加 ９ 和 ２６ [２ ４] ２.３.２ 分布 在体外ꎬ阿贝西尼与人血浆蛋白 血清白 蛋白和 α １ 酸性糖蛋白结合ꎬ在 １５２ ~ ５ ０６６ ｎｇ ｍｌ 浓 度范围内ꎬ结合率与浓度呈正相关 一项临床研究ꎬ阿 贝西尼的结合率均值与标准偏差( ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎꎬ ＳＤ)为 ９６.３ (１.１ )ꎬ代谢物 Ｍ２ 为 ９３.４ (１.３ ) Ｍ１８ 为 ９６.８ (０.８ )和 Ｍ２０ 为 ９７.８(０.６ ) 全身分布容积 几何均数与 ＣＶ 约 ６９０.３ Ｌ(４９ ) 包括乳腺癌在内的 晚期癌症患者ꎬ阿贝西尼及其活性代谢物 Ｍ２ 和 Ｍ２０ 在 脑脊液中浓度与未结合的血浆浓度有可比性[２ ４] 并阻断细胞周期从 Ｇ １ 期向 Ｓ 期转化的进程ꎬ导致细胞 ２.３.３ 给予阿贝西尼单药或与抗雌激素组合药ꎬ将使肿瘤缩 消除半衰期( ｔ １ / ２ ) 均值与 ＣＶ 为 １８.３ ｈ(７２ ) [２ ４] 衰老和凋亡 在乳腺癌异种移植模型中ꎬ每天不间断 小 ２.２ ２.２.１ 药效学 抗肿瘤活性 绝经期妇女罹患早期侵袭性 消除 患者给予阿贝西尼后肝清除率( ｈｅｐａｔｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ) 几何均值与 ＣＶ 为 ２６.０ Ｌ ｈ (５１ ) ꎬ血浆 ２.３.４ 代谢 肝脏代谢是阿贝西尼主要清除途径 阿贝西尼主要经细胞色素 Ｐ ４５０ ( ＣＹＰ) ３Ａ４ 代谢为几种 代谢物ꎬ生成 Ｎ 去乙基阿贝西尼( Ｍ２) 代表主要代谢

3 医药导报 ２０１８ 年 ６ 月第 ３７ 卷第 ６ 期 Ⅰ 途径ꎬ此外ꎬ代谢物包括羟基阿贝西尼( Ｍ２０) ꎬ羟基 Ｎ 复发 患者不能接受过用于转移性疾病的超过一线的 Ｍ２ Ｍ１８ 和 Ｍ２０ 的活性与阿贝西尼相当ꎬＡＵＣ 分别占 外科手术ꎬ自然原因或服促性腺激素释放激素( ｇｏｎａ 去乙 基 阿 贝 西 尼 ( Ｍ１８) 和 一 种 氧 化 代 谢 物 ( Ｍ１ ) 在血浆总循环药物的 ２５ ꎬ１３ 和 ２６ ２.３.５ 排泄 [２ ４] 单次口服放射性标记阿贝西尼 １５０ ｍｇ 后ꎬ粪便中回收放射性物质约 ８１ ꎬ尿回收约 ３ 粪 便中消除物多数为代谢物 ２.３.６ [２ ４] 特殊人群药动学 一项群体药动学分析显示:癌 症患者年龄(２４ ~ ９１ 岁)ꎬ性别和体质量(３６ ~ １７５ ｋｇ) 对 阿贝西尼的接触量不受影响 肾损伤患者:一项纳入 ９９０ 例患者的群体药动学分析表明ꎬ３８１ 例轻度肾损伤 (ＣＬｃｒ 为 ６０ ~ < ９０ ｍｌ ｍｉｎ ) 和 １２６ 例 中 度 肾 受 损 (ＣＬｃｒ 为 ３０ ~ <６０ ｍｌ ｍｉｎ )ꎬ对阿贝西尼的接触量无 影响 尚不清楚严重肾损伤( ＣＬｃｒ <３０ ｍｌ ｍｉｎ ) 对 阿贝西尼药动学的影响 肝损伤患者:单次口服阿贝西 尼 ２００ ｍｇ 后ꎬ与正常肝功能受试者比较ꎬ轻度肝损伤 (Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ａꎬｎ ９) 受试者血浆中阿贝西尼及其活性 代谢物 Ｍ２ Ｍ１８ 和 Ｍ２０ 调节未结合物的 ＡＵＣ０ ＩＮＦ 相对 潜力增加 １.２ 倍ꎬ中度肝损伤(Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ｂꎬｎ １０)增加 １.１ 倍ꎬ严重肝损伤( Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ｃꎬｎ ６) 增加 ２.４ 倍 ＥＴ 或既往化疗 ③在第一疗程首次剂量前 ２８ ｄꎬ因 ｄｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅꎬｇｎｒｈ) 激动药ꎬ如戈舍瑞林 ( ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ) 使卵巢受到抑制处于绝经后状态 ④按照 实体瘤疗效评价标准( ＲＥＣＩＳＴ) ｖ１.１ 版ꎬ患有可测量疾 病或仅有骨病灶的不可测量疾病 ⑤女性ꎬ年龄 > １８ 岁ꎬ器官功能正常ꎬ能吞服片剂或胶囊ꎬ东部肿瘤协作 组( ｅａｓｔｅｒｎ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａ ｔｕｓꎬｅｃｏｇ) 量表测定的体能状态 ( ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓꎬ ＰＳ) 为 １ ⑥随机分组前 １４ ｄ 内ꎬ血清妊娠试验为阴 性ꎬ若绝经状态是由 ＧｎＲＨ 激动药对卵巢的抑制ꎬ在治 疗期间及服阿贝西尼末次剂量后 １２ 周应同意使用医 学上认可的预防措施防止妊娠 ⑦ 随机分组 前 ２ 周ꎬ停止针对姑息治疗或有骨折风险的溶骨性病变进 行的局部放疗ꎬ既往治疗产生的急性不良反应恢复至 缓解ꎬ达到基线或 １ 级水平ꎬ残余的脱发效应或外周 神经病变除外 ⑧愿意参与整个试验研究过程ꎬ在采 取任何特定的治疗步骤之前签署书面知情同意书ꎬ并 愿意遵循研究程序 [３ꎬ５ ７] 严重肝损伤受试者ꎬ阿贝西尼 ｔ １ / ２ 均值增至 ５５ ｈꎬ而肝功 ３.１.２ ３ 些研究在科学上或医学上与本研究不相容 ②存在内 能正常者为 ２４ ｈ ３.１ [２ ４] 临床试验 临床试验概况 礼来公司计划开展 ３６ 项临床试 验ꎬ纳入患者 ８ ６０２ 例ꎬ用于观察阿贝西尼治疗各种实 体肿瘤的疗效 与乳腺癌有关的临床试验共 １７ 项ꎬ纳 入 ３ １６８ 例ꎬ其中ꎬⅠ期临床 ７ 项 ４３３ 例ꎬⅡ期临床 ７ 项ꎬ１ ２０５ 例ꎬⅢ期临床 ３ 项 １ ５３０ 例 在 ＦＤＡ 批准上 市之际ꎬ尚有 ３ 项试验正在进行中ꎬ预计 ２０２４ 年 １１ 月 底可全部完成 已公开的临床试验结果仅 ３ 项 ３. １. １ 临床试验 [２ ３ꎬ５ ７] 入 选 标 准: ① 被 诊 断 为 ＨＲ ＨＥＲ２ 乳腺癌ꎻ②不适用于接受外科根治性切除或放 临床试验排除标准 ①目前正在接受研究中 药物的临床试验或参与其他类别药物研究ꎬ经判定这 脏危象ꎬ出现淋巴管播散或软脑膜癌变ꎻ内脏危象不仅 显示癌细胞已向内脏转移ꎬ而是严重的器官功能障碍ꎬ 根据症状和体征及实验室评估ꎬ病情已迅速发展 ③ 存在中枢神经系统( ＣＮＳ) 转移的临床证据或病史ꎬ及 有严重疾病史ꎬ在过去 １２ 个月内有以下任何一种病 史:心血管病因性晕厥 室性心动过速 心室颤动或心 脏骤停ꎬ研究者判断认为该疾病可能妨碍患者参加本 研究 ④目前正接受或既往曾接受用于局部复发或转 移性乳腺癌的化疗ꎻ有任何其他癌症病史ꎬ除非癌症在 射治疗的局部复发性疾病或转移性疾病的患者 此 无治疗的情况下完全缓解 ３ 年 ⑤之前曾接受依维 新辅助或辅助治疗ꎬ如来曲唑或阿那曲唑治疗期间复 抑制药的治疗 ⑥在随机分组前 １４ ｄ 内曾接受过大 外ꎬ患者还必须满足下列 ５ 个条件之一:ａ.接受内分泌 发并有影像学进展证据ꎻｂ.进展后未接受后续的 ＥＴ 或 莫司( ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ) 或氟维司 群 及 任 何 ＣＤＫ４ 和 ＣＤＫ６ 手术ꎬ需要经历手术创口和术后部位愈合ꎻ随机分组前 完成来曲唑或阿那曲唑辅助治疗后 １ 年内复发并有影 ２８ ｄ 内曾接种过减毒活疫苗ꎬ如黄热病疫苗ꎻ随机分 ＥＴ 后超过 １ 年复发ꎬ并随后在接受抗雌激素药物或非 非骨髓抑制或有骨髓抑制的任何适应证药物治疗 ⑦ 像学进展证据ꎻｃ.进展后未接受后续的 ＥＴ 或完成辅助 甾体 芳 香 酶 抑 制 药 ( ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬ ＮＳＡＩ) 作为一线转移性疾病 ＥＴ 后复发且有影像学进 展证据ꎻｄ.患者不能接受过用于转移性疾病超过一线 的 ＥＴ 或任何既往化疗或原发转移性疾病ꎻｅ.随后在接 受抗雌激素药物或 ＮＳＡＩ 作为转移性疾病一线 ＥＴ 后 组前 １４ 或 ２１ ｄ 内分别接受未经药政监管部门批准的 罹患炎性乳腺癌或其他癌症病史ꎬ非黑色素皮肤癌或 原位宫颈癌除外 ⑧曾接受自体或异体干细胞移植 ⑨有活动性细菌 真菌及病毒感染的临床证据ꎬ根据研 究者判断ꎬ感染情况将导致这些患者无法参与研究 ⑩随机分组前 ７ ｄ 内ꎬ为防止乳腺癌骨转移使用双磷

4 Ⅱ Herald of Medicine Vol 37 No 6 June 2018 酸盐类药物或靶向核因子 NF κb 受体活化因子 RANK 配体 (RANK L) 制剂药 [3ꎬ5 7] 临床疗效主要观察指标无疾病进展存活时间 ꎬ 期限从随机治疗至经测定疾病进展或死亡 ꎬ 约 38 个月 [3ꎬ5 7] 临床疗效次要观察指标 1 总存活率 ( overall survivalꎬos)ꎬ 时限从基线至约 82 个月 ꎻ2 完全应答率 (complete responseꎬcr) 的最佳总应答率受试者的比例或部分应答率 ( partial responseꎬpr) 汇总为客观应答率 ( ORR)ꎬORR = CR+PRꎬ 时限从随机治疗至测定疾病进展 ꎬ 约 31 个月 ꎻ3 应答持续时间 (duration of re sponseꎬdor)ꎬ 时限从 CR 或 PR 至疾病客观进展或任何原因死亡 ꎬ 估计约 31 个月 ꎻ4 疾病控制率 ( disease control rateꎬdcr)ꎬdcr = CR+PR+ 疾病稳定 ( SD)ꎬ 时限从基线至约 31 个月 ꎻ5 临床获益率 ( clinical benefit rateꎬcbr)ꎬcbr = (CR+PR+SD) 6 个月 ꎬ 时限从基线至约 31 个月 ꎻ6 用简明疼痛量表评估从基线至研究结束疼痛和症状的负荷 ꎬ 时限从基线至约 31 个月 ꎻ7 用欧洲五维健康量表 (Euro Qol 5 Dimension 5 LevelꎬEQ 5D 5L) 评价受试者从基线起健康状态的变化 ꎬ 时限从基线至研究结束 ꎬ 约 31 个月 ꎻ8 用欧洲癌症研究与治疗组织的生命质量测定量表 ( EORTC QLQ C30) v3.0 版测定受试者从基线起生活质量的变化 ꎬ 时限为从基线至研究结束 ꎬ 约 31 个月 ꎻ9 用乳腺癌患者生存质量量表 ( EORTC QLQ C30 QLQ BR23) 测定乳腺癌患者从基线起生活质量的变化 ꎬ 时限为从基线至研究结束 ꎬ 约 31 个月 ꎻ10 药动学参数 ꎬ 考察阿贝西尼及其代谢物和 NSAI 的 AUC 和分布容积 ꎬ 时限从第一疗程首剂给药后至第 4 个疗程 ꎬ 约 4 个月 [3ꎬ5 7] 3.2 临床试验一代号 MONARCH 1ꎬ 临床编号 NCT ꎬ 是一项无对照 单一治疗组 开放标签 多中心 Ⅱ 期临床试验研究 ꎬ 纳入 HR + ꎬHER2 - 转移性乳腺癌患者 132 例 年龄 36 ~ 89 岁 ꎬ 中位年龄 58 岁 ꎬ 65 岁 42 例 (31.8%)ꎬ 按 ECOG 行为状态评分标准 ꎬ0 级 73 例 (55.3%)ꎬ1 级 59 例 (44.7%) 在 ET 期间或其后疾病进展 ꎬ 癌症已向内脏转移的患者 119 例 (90.2%) 其中 ꎬ 肝转移 93 例 (70.5%) 肺转移 31 例 (23.5%) 骨转移 82 例 (62.1%)ꎻ1 处内脏转移 19 例 (14.4%) 2 处内脏转移 46 例 (34.8%)ꎬ 3 处内脏转移 67 例 (50.8%) 转移的中位时间为 27.6 个月 已转移患者曾接受一组化疗药 48 例 (36.4%) 接受 2 组化疗药为 25 例 ( 18. 9%)ꎬ 接受 3 组化疗药 24 例 (18.2%) 4 组化疗药 18 例 (13.6%) 化疗方案含有紫杉烷 ( taxane) 91 例 (68. 9%)ꎬ 含卡培他滨 73 例 (55.3%) 治疗转移性疾病其他药物 ꎬ 如依维莫司 37 例 (28.0%) 和在研药物 16 例 (12.1%) 所有患者口服阿贝西尼 200 mgꎬbidꎬ28 d 为 1 个疗程 ꎬ 直至疾病进展或出现不可承受的不良反应 治疗结果按实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST)v1.1 版 ꎬ 由研究者和独立审评组分别评估 两组 CR 均为 0ꎬPR 分别为 19.7%ꎬ95% CI(13.3ꎬ27.6)% 和 17.4%ꎬ95% CI(11.4ꎬ25.0)%ꎻSD 分别为 63 例 (47.7%) 和 53 例 (40.2%)ꎻSD 6 个月为 22.7% 和 15.2%ꎻ 应答率中位时间分别为 8.6 个月 ꎬ95% CI(5.8ꎬ10.2) 个月和 7. 2 个月 ꎬ95% CI [ 5. 6ꎬ 未达到 (NR)] 个月 ꎻ 疾病进展 ( PD) 分别为 34 例 (25.8%) 和 33 例 (25.0%)ꎻ 无 CR 与无 PD 比值分别为未评估和 9.1%ꎻ 无 CR 与无 PD 比值 6 个月分别为未评估和 5.3%ꎻ 不可评价或评估为 6.8% 和 8.3%ꎻ 研究者和独立审评组 ORR 分别为 19.7%ꎬ95%CI(13.3ꎬ27.5)%( 有 15% 未计入 ) 和 17.4%ꎬ95%CI(11.4ꎬ25.0)%ꎻDCR 分别为 67. 4%ꎬ95% CI ( 58. 7ꎬ75.3)% 和 66.7%ꎬ95% CI (57.9ꎬ74.6)%ꎻCBR 6 个月为 42.4%ꎬ95%CI(33.9ꎬ 51.3)% 和 37.9%ꎬ95%CI(29.6ꎬ46.7)%ꎻ 估计生存期 : 总生存期中位值为 17.7 个月 ꎬ95%CI(16.0ꎬNR) 个月和不适用数据 ( not applicableꎬna)ꎻ 无疾病进展中位存活期为 6.0 个月 ꎬ95%CI(4.2ꎬ7.5) 个月和 5.9 个月 ꎬ 95%CI(3.7ꎬ8.1) 个月 [2 3ꎬ5] 3.3 临床试验二代号 MONARCH 2ꎬ 临床编号 NCT ꎬ 是一项全球性 随机 双盲 安慰药对照的 Ⅲ 期临床试验 ꎬHR + ꎬHER2 - 晚期乳腺癌患者 ꎬ 在接受新辅助或辅助 ET 12 个月结束后或正在接受一线 ET 时 ꎬ 患者疾病已进展或乳腺已转移 试验招募患者 855 例 ꎬ 经筛查 ꎬ 将符合临床试验条件患者 669 例按 2 1 随机接受阿贝西尼或安慰药 150 mgꎬbidꎬ 一个疗程 28 dꎬ 两组均在第 1 疗程第 1 天和第 15 天 ꎬ 肌内注射氟维司群 500 mg ꎬ 其后 ꎬ 每个疗程的第 1 天再注射一剂 阿贝西尼联用氟维司群治疗组 ( n = 446)ꎬ 安慰药联用氟维司群对照组 (n = 223)ꎬ 患者基线特征 : 治疗组和对照组中位年龄分别为 59 岁 (32 ~ 91) 岁和 62 岁 (32 ~ 87) 岁 ꎻ 原发 ET 耐药性分别为 111 例 (24.9%) 和 58 例 (26.0%)ꎻ 继发 ET 耐药性分别为 326 例 (73.1%) 和 163 例 (73.1%)ꎻ 近期新 ET 辅助治疗或辅助分别为 263 例 (59.0%) 和 133 例 (59.6%)ꎻ 癌症已转移 171 例 (38.3%) 和 85 例 (38.1%) 之前经 NSAI 治疗过分别为 70.9% 和 66.8%ꎻ 未经治疗分别为 130 例 (29.1%) 和 74 例 ( 33. 2%) 孕激素受体 ( progesterone receptorꎬ PgR) 阳性分别为 339 例 (76.0%) 和 171 例 (76.7%)ꎻ 阴性分别为 96 例 (21.5%) 和 44 例 (19.7%) 按照肿

5 医药导报 2018 年 6 月第 37 卷第 6 期瘤转移部位 ꎬ 转移内脏分别为 245 例 (54.9%) 和 128 例 (57.4%)ꎻ 仅在骨骼分别为 123 例 (27.6% 和 57 例 (25.6%)ꎻ 其他部位分别为 75 例 ( 16. 8%) 和 38 例 (17.0%) 可测量病灶分别为 318 例 (71.3%) 和 164 例 (73.5%)ꎻ 不可测量分别为 128 例 (28.7%) 和 59 例 (26.5%) 按照 ECOG 行为状态评分 ꎬ0 级分别为 264 例 ( 59. 2%) 和 136 例 ( 61. 0%)ꎻ 1 级分别为 176 例 (39.5%) 和 87 例 (39.0%) 化疗前进行新辅助或辅助治疗分别为 267 例 (59.9%) 和 134 例 (60.1%)ꎻ 未经治疗 179 例 (40.1%) 和 89 例 (39.9%) 处于更年期状态 前围绝经期或围绝经期分别为 72 例 (16.1%) 和 42 例 (18. 8%)ꎻ 绝经期分别为 371 例 ( 83. 2%) 和 180 例 (80.7%) 治疗结果如下 ꎬ 参与治疗意向人群 ꎬ 治疗组 (n = 446)CR 为 3.1%ꎬ95%CI(1.5ꎬ4.8)%ꎬ 对照组 (n = 223) 为 0.4%ꎬ95%CI( 0.4ꎬ1.3)%ꎻ 治疗组 PR 为 32.1%ꎬ95%CI(27.7ꎬ36.4)%ꎬ 对照组为 15.7%ꎬ95% CI(10.9ꎬ20.5)%ꎻ 治疗组 SD 为 47.8%ꎬ95%CI(43.1ꎬ 52.4)%ꎬ 对照组为 59.6%ꎬ95%CI (53.2ꎬ66.1)% 治疗组 SD 6 个月为 37.0%ꎬ95%CI(32.5ꎬ41.5)%ꎬ 对照组为 39.9%ꎬ95%CI(33.5ꎬ46.3)% 治疗组疾病进展为 9.0%ꎬ95%CI(6.3ꎬ11.6)%ꎬ 对照组为 20.2%ꎬ95%CI (14.9ꎬ25.4)% 治疗组无法评估为 36%ꎬ95%CI(5.5ꎬ 10.6)%ꎬ 对照组为 4.0%ꎬ95%CI(1.5ꎬ6.6)% 治疗组 ORR 为 35. 2%ꎬ 95% CI ( 30. 8ꎬ )%ꎬ 对照组为 16.1%ꎬ95%CI(11.3ꎬ21.0 )%ꎬ 比值比 (odds ratioꎬor) 为 2.82ꎬP<0.01ꎻ 治疗组 DCR 为 83.0%ꎬ95%CI(79.5ꎬ 86.4)%ꎬ 对照组为 75.8%ꎬ95% CI(70.2ꎬ81. 4)%:OR 为 1.56ꎬP<0.05ꎻ 治疗组 CBR 为 72.2%ꎬ95%CI(68.0ꎬ 76.4)%ꎬ 对照组为 56.1%ꎬ95% CI(49.5ꎬ62. 6)%ꎬOR 为 2.04ꎬP<0.01 可量度的疾病 ꎬ 治疗组 CR 为 3.5%ꎬ 95%CI(1.5ꎬ5.5)%ꎬ 对照组为 0%ꎬ95%CI( NA)ꎻ 治疗组 PR 为 44. 7%ꎬ 95% CI ( 39. 2ꎬ 50. 1)%ꎬ 对照组为 21.3%ꎬ95% CI (15. 1ꎬ27. 6)%ꎻ 治疗组 SD 为 34. 3%ꎬ 95%CI(29.1ꎬ39.5)%ꎬ 对照组为 51.2%ꎬ95%CI(43.6ꎬ 8.9)%ꎻ 治疗组 SD 6 个月为 25. 2%ꎬ95% CI ( 20. 4ꎬ 29.9)%ꎬ 对照组为 30.5%ꎬ95%CI(23.4ꎬ37.5)%ꎻ 治疗组疾病进展为 10.1%ꎬ95%CI(6.8ꎬ13.4)%ꎬ 对照组为 23.2%ꎬ 95% CI ( 16. 7ꎬ 29. 6)%ꎻ 治疗组无法评估为 7.5%ꎬ95% CI ( 4. 6ꎬ10. 5)%ꎬ 对照组为 4. 3%ꎬ95% CI (1.2ꎬ7.4)% 治疗组 ORR 为 48. 1%ꎬ95% CI ( 42. 6ꎬ 53.6)%ꎬ 对照组为 21. 3%ꎬ95% CI(15. 1ꎬ27. 6)%ꎬOR 为 3.42ꎬP<0.01 治疗组 DCR 为 82.4%ꎬ95%CI(78.2ꎬ 86.6)%ꎬ 对照组为 72.6%ꎬ95% CI(65.7ꎬ79. 4)%ꎬOR 为 1.77ꎬP<0.05ꎻ 治疗组 CBR 为 73.3%ꎬ95%CI(68.4ꎬ Ⅲ 78.1)%ꎬ 对照组为 51.8%ꎬ95% CI(44.2ꎬ59. 5)%ꎬOR 为 2.55ꎬP<0.01 [2 3ꎬ6] 3.4 临床试验三代号 MONARCH 2ꎬ 临床编号 NCT ꎬ 是一项跨国多中心 随机 双盲 Ⅲ 期临床试验 ꎬ 对绝经后妇女罹患 HR + ꎬHER 2 - 晚期乳腺癌 ꎬ 已局部复发无法手术切除或放射治疗转移性疾病患者 ꎬ 给予阿贝西尼或安慰药及按医生的选择加服 NSAI 阿那曲唑 ( anastrozole) 或来曲唑 ( letrozole)ꎬ 比较两者的疗效 临床试验招募患者 579 例 ꎬ 经筛查后将符合试验条件 493 例患者按 2 1 比例随机接受阿贝西尼或安慰药 ꎬ 口服 150 mgꎬbid 两组均加服阿那曲唑 1 mg 或来曲唑 2.5 mgꎬ 一天一次 ꎬ28 d 为一个疗程 患者的基线特征 : 阿贝西尼加服 NSAI 治疗组 ( n = 328)ꎬ 安慰药加 NSAI 对照组 ( n = 165)ꎬ 两组中位年龄分别为 63 岁 (38 ~ 87) 岁和 63 岁 (32 ~ 88) 岁 ECOG 行为状态评分 ꎬ0 级为 192 例 (58.5%) 和 104 例 (63.0%)ꎻ1 级为 136 例 (41.5%) 和 61 例 (37.0%) 疾病背景 ꎬ 新转移为 135 例 (41.2%) 和 61 例 (37.0%)ꎻ 转移复发为 182 例 (55.5%) 和 99 例 (60.0%)ꎻ 局部复发为 11 例 (3.4%) 和 5 例 (3.0%) 孕激素受体状态 ꎬ 阳性为 255 例 (77.7%) 和 127 例 (77.0%)ꎻ 阴性为 70 例 (21.3%) 和 36 例 (21.8%) 转移部位 ꎬ 内脏为 172 例 (52.4%) 和 89 例 (53.9%)ꎻ 仅在骨骼为 70 例 (21.3%) 和 39 例 (23. 6%)ꎻ 其他部位为 86 例 ( 26. 2%) 和 37 例 (22.4% ) 之前经新辅助或辅助化疗为 125 例 (38.1%) 和 66 例 (40.0%)ꎻ 未经治疗 203 例 (61.9%) 和 99 例 ( 60.0% )ꎻ 之前未经内分泌治疗为 178 例 (54.3% ) 和 85 例 ( 51. 5%)ꎻ 经 AI 治疗为 85 例 (25.9%) 和 50 例 ( 30. 3%)ꎻ 其他内分泌治疗 65 例 (19.8%) 和 30 例 (18.2%) 未接受治疗时间间隔 <36 个月为 28.0%(42 / 150) 和 40.0%(32 / 80)ꎻ 36 个月为 62. 7% ( 94 / 150) 和 50. 0% ( 40 / 80)ꎻ 未知为 9. 3% (14 / 150) 和 10. 0% ( 8 / 80) 可测量病灶为 267 例 (81.4%) 和 130 例 ( 78. 8%)ꎻ 不可测量病灶为 61 例 (18.6%) 和 35 例 (21.2%) 转移至器官部位数 ꎬ1 处为 96 例 ( 29. 3%) 和 47 例 ( 28. 5%)ꎻ 2 处为 76 例 (23.2%) 和 42 例 (25.5%)ꎻ 3 处为 154 例 (47.0%) 和 75 例 (45.5%) 治疗结果如下 : 治疗组 (n = 328) 和对照组 (n = 165) CR 分别为 1.5%ꎬ95%CI(0.2ꎬ2.9)% 和 0%ꎬ95%CI( NAꎬNA)%ꎻPR 分别为 46.6%ꎬ95%CI (41.2ꎬ52.0)% 和 34.5%ꎬ95%CI(27.3ꎬ41.8)%ꎻ 病情稳定 (SE) 分别为 40.5%ꎬ95%CI(35.2ꎬ45.9)% 和 52.1%ꎬ 95%CI(44.5ꎬ59.7)%ꎻSE 6 个月分别为 29.9%ꎬ95% CI(24.9ꎬ34.8)% 和 37.0%ꎬ95%CI(29.6ꎬ44.3)%ꎻ 疾病

6 Ⅳ Herald of Medicine Vol 37 No 6 June 2018 进展分别为 4.3%ꎬ95%CI(2.1ꎬ6.5)% 和 7.3%ꎬ95%CI (3.3ꎬ11.2)% 无法评估为 7.0%ꎬ95%CI(4.2ꎬ9.8)% 和 6. 1%ꎬ95% CI ( 2. 4ꎬ9. 7)% ORR 分别为 48. 2%ꎬ 95%CI(42.8ꎬ53.6)% 和 34.5%ꎬ95%CI(27.3ꎬ41.8)%ꎬ OR 为 1.8(1.3 ~ 2.3)ꎬP<0.05 CBR 为 78.0%ꎬ95%CI (73.6ꎬ82.5)% 和 71.5%ꎬ95%CI(64.6ꎬ78.4)%ꎬOR 为 1.4(1.0 ~ 2.0)ꎬP = 可量度的疾病 : 治疗组 ( n = 267) 和对照组 (n = 130)CR 分别为 1.9%ꎬ95%CI(0.2ꎬ 3.5)% 和 0%ꎬ95%CI( NAꎬNA)%ꎻPR 分别为 57.3%ꎬ 95%CI(51.4ꎬ63.2)% 和 43.8%ꎬ95%CI(35.3ꎬ52.4)ꎻSE 分别为 30.7%ꎬ95%CI(25.2ꎬ36.2)% 和 42.3%ꎬ95%CI (33.8ꎬ50. 8)%ꎻSE 6 个月为 20. 2%ꎬ95% CI ( 15. 4ꎬ 25.0)% 和 25.4%ꎬ95% CI(17.9ꎬ32.9)%ꎻ 疾病进展分别为 4.1%ꎬ95% CI(1.7ꎬ6.5)% 和 9.2%ꎬ95% CI(4.3ꎬ 14.2)%ꎻ 无法评估分别为 6.0%ꎬ95%CI(3.1ꎬ8.8)% 和 4.6%ꎬ95% CI ( 1. 0ꎬ 8. 2)% ORR 为 59. 2%ꎬ 95% CI (53.3ꎬ65.1)% 和 43.8%ꎬ95%CI(35.3ꎬ52.4)%ꎬOR 为 1.9(1.4 ~ 2.5)ꎬP = 0.04 CBR 为 79.4%ꎬ95%CI(74.5ꎬ 84.3)% 和 69. 2%ꎬ95% CI ( 61. 3ꎬ77. 2)%ꎬ OR 为 1. 7 (1.2 ~ 2.5)ꎬP = 0.24 [2ꎬ7] 4 不良反应 3 项临床试验研究 ꎬ 累计纳入 例参与临床试验 ꎬ 包括仅服一剂的意向人群 ꎬ 不论因果 ꎬ 分别按各项试验列举所发生的不良反应 [2 3ꎬ5 7] 4.1 试验一参与临床试验的治疗组 (n = 132)ꎬ 发生率 20% 不良反应 ꎬ 按 1 ~ 2 级 3 级 4 级和总数顺次列举 ꎬ 腹泻 70. 5% 19. 7% 0% 和 90. 2%ꎻ 疲乏 52.3% 12.9% 0% 和 65.2%ꎻ 恶心 59.9% 4.5% 0% 和 64.4%ꎻ 食欲下降 42. 4% 3. 0% 0% 和 45. 5%ꎻ 腹痛 36. 4% 2.3% 0% 和 38.6%ꎻ 呕吐 33.3% 1.5% 0% 和 34.8%ꎻ 头疼 20.4% 0% 0% 和 20.5% 实验室检测异常 ( n = 130)ꎬ 肌酐增加 97.7% 0.8% 0% 和 98.5%ꎻ 白细胞减少 63.1% 27.7% 0% 和 90.8%ꎻ 嗜中性粒细胞计数减少 60.8% 22.3% 4.6% 和 87.7%ꎻ 贫血 68.5% 0% 0% 和 68.5%ꎻ 血小板计数减少 % 0% 和 41.4%ꎻ 丙氨酸氨基转移酶 ( ALT) 升高 26. 1% 3. 8% 0% 和 30.0%ꎻ 碱性磷酸酶升高 24.6% 1.5% 0% 和 26.2%ꎻ 低钾血症 20.8% 5.4% 0% 和 26.2%ꎻ 低钠血症 17.7% 3.1% 0% 和 20.8% [2 3ꎬ5] 4.2 试验二阿贝西尼联用氟维司群治疗组 ( n = 441) 与安慰药联用氟维司群对照组 ( n = 223)ꎬ 不良反应发生率 10%ꎬ 分别按所有级别 3 级或 4 级依次列举 : 符号 表示 CTCAE 通用术语无此级别 ꎬ 累计任何级别不良反应 ꎬ 治疗组分别为 98.6% 54.6% 和 5.9%ꎬ 对照组分别为 89.2% 20.6% 和 2.2% 腹泻 : 治疗组分别为 86.4% 13.4% 和 0%ꎻ 对照组分别为 24.7% 0.4% 和 0% 嗜中性粒细胞减少症 : 治疗组分别为 46.0%ꎬ 23.6%ꎬ2.9%ꎻ 对照组分别为 4.0% 1.3% 和 0.4% 恶心 : 治疗组分别为 45. 1% 2. 7% 和 ꎻ 对照组分别为 22.9% 0.9% 和 疲乏 : 治疗组分别为 39.9% 2.7% 和 ꎻ 对照组分别为 26.9% 0.4% 和 腹痛 : 治疗组分别为 35.4% 2.5% 和 ꎻ 对照组分别为 15.7% 0.9% 和 贫血 : 治疗组分别为 29.0% 7.0% 和 0.2%ꎻ 对照组分别为 3.6% 0.9% 和 0% 白细胞减少症 : 治疗组分别为 28.3% 8.6% 和 0.2%ꎻ 对照组分别为 1.8% 0% 和 0% 食欲下降 : 治疗组分别为 26.5% 1.1% 和 0%ꎻ 对照组分别为 12.1% 0.4% 和 0% 呕吐 : 治疗组分别为 25.9% 0.9% 和 0%ꎻ 对照组分别为 10.3% 1.8% 和 0% 头痛 : 治疗组分别为 20.2% 0.7% 和 ꎻ 对照组分别为 15.2% 0. 4% 和 味觉障碍 : 治疗组分别为 17.9% 和 ꎻ 对照组分别为 2.7% 和 脱发 : 治疗组分别为 15.6% 和 ꎻ 对照组分别为 1.8% 和 血小板减少 : 治疗组分别为 15. 6% 2. 0% 和 1.4%ꎻ 对照组分别为 2.7% 0% 和 0.4% 口腔炎 : 治疗组分别为 15.2% 0.5% 和 0%ꎻ 对照组分别为 10.3% 0% 和 0% 便秘 : 治疗组分别为 13.6% 0.7% 和 0%ꎻ 对照组分别为 13.5% 0.4% 和 0% ALT 升高 : 治疗组分别为 13. 4% 3. 9% 和 0. 2%ꎻ 对照组分别为 5. 4% 1.8% 和 0% 咳嗽 : 治疗组分别为 13.4% 0% 和 ꎻ 对照组分别为 11.2% 0% 和 瘙痒症 : 治疗组分别为 12.9% 0% 和 ꎻ 对照组分别为 5.8% 0% 和 眩晕 : 治疗组分别为 12.5% 0.7% 和 ꎻ 对照组分别为 5.8% 0% 和 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高 : 治疗组分别为 12.2% 2.3% 和 0%ꎻ 对照组分别为 6.7% 2.7% 和 0% 血肌酐值升高 : 治疗组分别为 11. 8% 0. 9% 和 0%ꎻ 对照组分别为 0.4% 0% 和 0% 关节痛 : 治疗组分别为 11.6% 0.2% 和 ꎻ 对照组分别为 14.3% 0.4% 和 外周水肿 : 治疗组分别为 11.6% 0% 和 ꎻ 对照组分别为 6.7% 0% 和 皮疹 : 治疗组分别为 11.1% 1.1% 和 0%ꎻ 对照组分别为 4.5% 0% 和 0% 上呼吸道感染 : 治疗组分别为 11.1% 0% 和 0%ꎻ 对照组分别为 7. 6% 0. 9% 和 0% 呼吸困难 : 治疗组分别为 10.9% 2.5% 和 0.2%ꎻ 对照组分别为 11.2% 1.3% 和 0% 发热 : 治疗组分别为 10.9% 0.5% 和 0.2%ꎻ 对照组分别为 5.8% 0.4% 和 0% 肌肉无力 : 治疗组分别为 10.7% 0.9% 和 ꎻ 对照组分别为 5.8% 0% 和 潮热 : 治疗组分别为 10.4% 0% 和 ꎻ 对照组分别为 9.9% 0% 和 体质量下降 : 治疗组分别为 10. 4%

7 医药导报 ２０１８ 年 ６ 月第 ３７ 卷第 ６ 期 Ⅴ ０.２ 和 ꎻ对照组分别为 ２.２ ０.４ 和 背疼:治 有 效 成 分 阿 贝 西 尼 游 离 碱 为 ５０ꎬ １００ꎬ １５０ 和 疗组分别为 ９.５ ０.７ 和 ꎻ对照组分别为 １２. ６ ２００ ｍｇ 阿贝西尼联合 ＮＳＡＩ 抑制药治疗组( ｎ ３２７) 与安慰药联用 ＮＳＡＩ 对照组( ｎ １６１) ꎬ不良反应 ６.２.１ ０.９ 和 [２ ３ꎬ６] ４.３ 试验三 发生率 １５ ꎬ分别按所有级别 ２ 级 ３ 级或 ４ 级依次 列举 累计任何级别不良反应:治疗组分别为 ９８.５ ６.２ 推荐剂量与用法 与氟维司群联用 口服阿贝西尼 １５０ ｍｇꎬｂｉｄꎻ 氟维司群于第 １ 个疗程第 １ 天ꎬ第 １５ 天和第 ２９ 天口 服 ５００ ｍｇꎬ其后每月一次ꎬ直至疾病进展或不能耐受 不良反应 ３３.９ ４８.６ 和 ６.４ ꎻ对照组分别为 ９０.１ ３７.９ ６.２.２ 单药治疗 ９.５ 和 ０ ꎻ对照组分别为 ２９.８ ６.８ １.２ 和 ０ ６.２.３ 用法 １９.６ 和 １. ５ ꎻ 对 照 组 分 别 为 １. ９ ０. ６ ０. ６ 和 嚼ꎬ粉碎或劈开服用ꎬ因呕吐或缺失一剂ꎬ当日不可追 １９.９ 和 １.９ 腹泻:治疗组分别为 ８１. ３ ２７. ２ 嗜中性粒细胞减少症:治疗组分别为 ４１. ３ １６. ２ ０.６ 疲乏:治疗组分别为 ４０.１ １６.８ １.８ 和 ꎻ 口服阿贝西尼 ２００ ｍｇꎬｂｉｄꎬ直至疾 病进展或不能耐受不良反应 阿贝西尼是否在进餐时服药均可ꎬ建议 在每日接近同一时间服药ꎬ药片应整片吞服ꎬ不可咀 加服药剂量ꎬ应按服药时间表服下一次剂量 对照组分别为 ３１.７ １２.４ ０ 和 感染及侵袭全 ６.３ ０.９ ꎻ对照组分别为 ２８.６ ２１.１ ２.５ 和 ０.６ 恶 减少剂量为口服阿贝西尼 １００ ｍｇꎬｂｉｄꎻ第 ２ 次减少剂 身器 官 系 统: 治 疗 组 分 别 为 ３９. １ ２８. １ ４. ０ 和 心:治疗组分别为 ３８.５ １１.０ ０.９ 和 ꎻ对照组分 别为 １９. ９ ０. ６ １. ２ 和 腹痛: 治疗组分别为 ６.３.１ 剂量调整 不良反应调整剂量 ①与氟维司群联用ꎬ首次 量为口服阿贝西尼 ５０ ｍｇꎬｂｉｄꎻ不宜再次减少第 ３ 次剂 量ꎻ②单服阿贝西尼ꎬ首次减少剂量为 １５０ ｍｇꎬｂｉｄꎻ第 ２９.１ ６.４ １.２ 和 ꎻ对照组分别为 １１.８ ２.５ ２ 次减少剂量为口服阿贝西尼 １００ ｍｇꎬｂｉｄꎻ第 ３ 次减 和 ０ ꎻ对照组分别为 ５.０ １.２ １.２ 和 ０ 呕吐: ６.３.２ 为 １１. ８ １. ９ １. ９ 和 ０ 脱 发: 治 疗 组 分 别 为 检测 １ 次全血细胞计数ꎬ 此后 ２ 个月ꎬ 每个月监测 １ １.２ 和 贫血:治疗组分别为 ２８.４ １３.８ ５.８ 治疗组分别为 ２８.４ ８.０ １.２ 和 ０ ꎻ对照组分别 ２６.６ １.５ 和 ꎻ对照组分别为 １０.６ ０ 和 食欲下降: 治疗组分别为 ２４. ５ ８. ０ １. ２ 和 ０ ꎻ对照组分别为 ９.３ １.２ ０.６ 和 ０ 白细胞 减少症:治疗组分别为 ２０.８ ９.５ ７.３ 和 ０.３ ꎻ对 照组分别为 ２.５ ０.６ ０ 和 ０.６ 血肌酐升高:治 疗组分别为 １９.０ ６.７ ２.１ 和 ０ ꎻ对照组分别为 ３.７ ０.６ ０ 和 ０ 便秘:治疗组分别为 １５.９ ３.７ ０.６ 和 ０ ꎻ对照组分别为 １２.４ ３.１ ０ 和 ０ ＡＬＴ 升高:治疗组分别为 １５.６ ３.７ ５.８ 和 ０.３ ꎻ对照组分别为 ６.８ １.２ １.９ 和 ０ 头痛: 少剂量为口服阿贝西尼 ５０ ｍｇꎬｂｉｄ 血液学不良反应调整剂量与处置办法 作为 临床适应证ꎬ在服阿贝西尼之前ꎬ最初 ２ 个月ꎬ每 ２ 周 次 按照不良事件常用术语标准( Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏ ｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ ＥｖｅｎｔｓꎬＣＴＣＡＥ)４.０ 版ꎬ血液毒性 为 １ 级或 ２ 级ꎬ无需调整剂量ꎻ血液毒性为 ３ 级ꎬ暂停 服药ꎬ直至缓解至 ２ 级ꎬ按原剂量继续服药ꎻ血液毒 性为 ４ 或 ３ 级复发ꎬ停止服药ꎬ直至缓解至 ２ 级ꎬ用 低一级剂量恢复服药 若需要输注血细胞生长因子ꎬ 在末次输生长因子后及血液毒性缓解至 ２ 级前ꎬ暂 停服阿贝西尼至少 ４８ ｈꎬ用低一级剂量恢复服药 若 已用生长因子缓解毒性ꎬ按当前治疗指导原则使用生 长因子 治疗组分别为 １５.６ １.８ ０.６ 和 ꎻ对照组分别为 ６.３.３ ５ 量 腹泻 为 １ 级ꎬ 无 需 调 整 剂 量ꎻ 腹 泻 为 ２ 级ꎬ 若 在 １４.９ ２.５ ０ 和 适应证 [２ꎬ７] 腹泻不良反应调整剂量与处置办法 首次出 现便溏时ꎬ应开始服抗腹泻药ꎬ并增加口服液体摄取 阿贝西尼与氟维司群联用适用于 ＨＲ ꎬＨＥＲ２ ꎬ经 ２４ ｈ内缓解至 １ 级ꎬ暂停服药直至完全缓解ꎬ无需减 的治疗ꎻ阿贝西尼单药治疗适用于 ＨＲ ꎬＨＥＲ２ ꎬ经 ＥＴ ２ 级仍持续或复发ꎬ停止服药直至恢复至 １ 级ꎬ用下 ＥＴ 后处于晚期或转移性乳癌已进展的成年妇女患者 后处于晚期或转移性乳癌患者对转移病灶进行化疗前 的治疗 ６ ６.１ 剂量与用法 剂型与规格 速释口服片ꎬ有 ４ 种规格ꎬ每片分 别含甲磺酸阿贝西尼 ５９.５ꎬ１１９ꎬ１７８.５ 和 ２３８ ｍｇꎻ相应 少剂量ꎻ采取最大支持性措施ꎬ恢复同级剂量后ꎬ腹泻 一级剂量恢复服药ꎻ腹泻为 ３ 或 ４ 级需住院治疗ꎬ停止 服药直至恢复至 １ 级ꎬ用下一级剂量恢复服药 ６.３.４ 肝脏不良反应调整剂量与处置办法 作为临 床适应证ꎬ在服阿贝西尼之前ꎬ最初 ２ 个月ꎬ每 ２ 周检 测 ＡＬＴꎬＡＳＴ 和血清胆红素 １ 次ꎬ此后 ２ 个月ꎬ每个月

8 Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ ３７ Ｎｏ ６ Ｊｕｎｅ ２０１８ Ⅵ 监测 １ 次 按 ＣＴＣＡＥ４.０ 版标准ꎬＡＬＴ 和 ＡＳＴ １ 级为> ７.２ ＵＬＮ) ꎬ２ 级为 > ３.０ ~ ５.０ 倍 ＵＬＮꎬ且总胆红素 < ２. ０ 倍 减少症ꎬ ＭＯＮＡＲＣＨ １ 试 验 单 服 阿 贝 西 尼 治 疗 也 有 １.０ ~ ３. ０ 倍 正 常 值 上 限 ( ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｖａｌｕｅꎬ 中性粒细胞减少症 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 试验接受阿 贝西尼加服氟维司群治疗ꎬ４６ 患者发生中性粒细胞 ＵＬＮꎬ无需调整剂量ꎻＡＬＴ 和 ＡＳＴ３ 级为> ５.０ ~ ２０.０ 倍 ３７ 患者发生中性粒细胞减少症 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 试验 复发ꎬ暂停服药ꎬ直至恢复至 １ 级ꎬ用下一级剂量恢复 性粒 细 胞 计 数 减 少 ３ 级 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 和 ＭＯＮ ＵＬＮꎬ且总胆红素<２.０ 倍 ＵＬＮ 或持续处于 ２ 级或 ２ 级 服药ꎻ ＡＳＴ 和 ( 或) ＡＬＴ > ３ 倍 ＵＬＮꎬ 总 胆 红 素 > ２ 倍 ＵＬＮꎬ缺乏胆汁淤积ꎬ终止服药ꎻＡＬＴ 和 ＡＳＴ ４ 级ꎬ为> ２０ 倍 ＵＬＮꎬ终止服药 ６.３.５ 其他不良反应调整剂量与处置办法 发生除 腹泻 血液和肝脏之外的 ＣＴＣＡＥ４.０ 版标准其他 １ 级 或 ２ 级不良反应无需调整剂量ꎻ用最大支持措施ꎬ在 ７ ｄ内不能使不良反应恢复至基线或 １ 级ꎬ仍维持 ２ 级 或 ２ 级复发ꎬ暂停服药ꎬ直至不良反应缓解至基线或 １ 级ꎬ用下一级剂量恢复服药ꎻ不良反应为 ３ 或 ４ 级ꎬ暂 停服药ꎬ直至缓解至基线或 １ 级ꎬ用下一级剂量恢复服 药 ６.３.６ 与强 ＣＹＰ３Ａ 抑制药同服的剂量调整 应避免 有 ３２ 患者ꎬＭＯＮＡＲＣＨ １ 试验有 ２７ 患者出现嗜中 ＡＲＣＨ １ 两项试验ꎬ发生>３ 级中性粒细胞减少症中位 时间分别为 ２９ 和 １５ ｄ 开始服阿贝西尼前应检测全 血细胞计数ꎬ并在治疗开始 ２ 个月内每 ２ 周一次ꎬ其后 ２ 个月每个月一次 患者若出现 ３ 或 ４ 级中性粒细胞 减少 症ꎬ 应 建 议 暂 停 服 药 减 小 剂 量 或 延 缓 疗 程 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 和 ＭＯＮＡＲＣＨ １ 试验曾报道有 １ 患者 出现发热性嗜中性粒细胞减少症 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 试验 有 ２ 例因嗜中性粒细胞计数减少死于败血症 [２ ３.５ ７] ７.３ 肝毒性 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 临床试验ꎬ阿贝西尼与氟 维司群联用组与氟维司群和安慰剂对照组ꎬ各有 ４ 及 ２ 患者出现 ＡＬＴ ３ 级和 ２ 及 ３ 患者 ＡＳＴ ３ 级升高ꎻ联用组发生 ３ 级 ＡＬＴ 升 高 的 中 位 时 间 为 与强 ＣＹＰ３Ａ 抑制药如酮康唑同时服用ꎬ若需要与其他 ５７ ｄꎬ缓解为< ３ 级的中位时间为 １４ ｄꎻ ３ 级 ＡＳＴ 升 尼 ２００ 或 １５０ ｍｇꎬｂｉｄꎬ减为 １００ ｍｇꎬｂｉｄꎻ一旦出现不良 １３ ｄ 开始给予阿贝西尼治疗前应检测肝功能ꎬ最初 ｂｉｄ 如患者已终止服强 ＣＹＰ３Ａ 抑制药ꎬ在 ３ ~ ５ 个半 转氨酶 ２ 级持续升高或复发ꎬ及 ３ 或 ４ 级肝毒性的患 强 ＣＹＰ３Ａ 抑制药同时服用ꎬ开始可将推荐剂量阿贝西 反应ꎬ患者不得不减小剂量ꎬ可进一步减小为５０ ｍｇꎬ 衰期后ꎬ阿贝西尼剂量可增加至开始同服强抑制药前 的剂量 ６.３.７ 严重肝损伤患者的剂量调整 严重肝损伤 ( Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ｃ) 患者ꎬ可减少服阿贝西尼的服药次数ꎬ 改为每天 １ 次 ７ ７.１ 用药注意事项与警示 腹泻 代号为 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 的临床试验ꎬ接受阿 贝西尼联用氟维司群治疗ꎬ８６ 患者出现腹泻ꎻ代号为 ＭＯＮＡＲＣＨ １ 的临床试验ꎬ单服阿贝西尼治疗ꎬ９０ 患 者出 现 腹 泻ꎬ 其 中ꎬ ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 试 验 有 １３ 患 者ꎬ 高的中位时间为 １８５ ｄꎬ 缓解为 < ３ 级 的 中 位 时 间 为 ２ 个月ꎬ每 ２ 周 １ 次ꎬ其后 ２ 个月每个月一次ꎬ出现肝 者ꎬ建议暂停服药ꎬ减小剂量ꎬ终止治疗或延长治疗疗 程 [２ ３ꎬ５ ７] ７.４ 静脉血栓栓塞 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 临床试验ꎬ阿贝西 尼与氟维司群联用组出现静脉血栓栓塞不良反应发生 率为 ５.０ ꎬ氟维司群与安慰药联用对照组仅为 ０.９ 静脉血栓栓塞包括深静脉血栓 肺栓塞 脑静脉窦血 栓 锁骨下及腋静脉血栓和下腔静脉血栓 跨国临床 试验研究曾报道发生静脉血栓栓塞死亡病例 应监测 患者静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状ꎬ并适时给 予医学治疗 [２ ３.５ ７] ＭＯＮＡＲＣＨ １ 试验有 ２０ 患者出现腹泻伴随脱水和感 ７.５ 泻发生率最高 首次出现腹泻中位时间为 ６ ｄꎬ２ 级和 获得的人用数据 动物生殖研究ꎬ在器官形成期给孕 染 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 试验ꎬ阿贝西尼服药后第 １ 个月腹 ３ 级腹泻的中位时间分别为 ９ 和 ６ ｄ ２２ 腹泻患者 需减少一剂和减小剂量 ＭＯＮＡＲＣＨ １ 试验患者腹泻 发作和缓解时间与 ＭＯＮＡＲＣＨ ２ 试验相似 患者出现 妊娠妇女用药 根据动物研究发现和药物作用 机制ꎬ妊娠妇女服用阿贝西尼可能危害胎儿 尚无可 大鼠喂饲阿贝西尼 ４ ｍｇ ｋｇ ｄ ꎬ按 ＡＵＣ 估算ꎬ 相当于 ＭＲＨＤ 的接触量ꎬ观察到胎仔体质量减轻ꎬ心 血管和骨骼畸形和变异的发生率增加ꎬ包括无名动脉 便溏体征的第一个征兆时ꎬ应立即给予抗腹泻药洛哌 和主动脉弓缺损ꎬ锁骨下动脉位置不正ꎬ胸骨未骨化ꎬ 指导和适时随访 ３ 或 ４ 级腹泻或需要住院ꎬ应停服 ７.６ 丁胺( ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ) 治疗ꎬ增加口服补液ꎬ并进一步给予 阿贝西尼直至腹泻缓解至 １ 级ꎬ再用低一级剂量治 疗 [２ ３ꎬ５ ７] 胸椎两侧骨化不全和结节样肋骨未充分发育 [２ ３ꎬ５ ７] 哺乳期妇女用药 尚无数据表明阿贝西尼存在 于人乳汁中或对哺乳喂养婴儿及乳汁产生影响 若哺 乳喂养婴儿可能存在阿贝西尼潜在的严重不良反应ꎬ

9 医药导报 2018 年 6 月第 37 卷第 6 期忠告哺乳妇女在治疗期间及服末次剂量后不进行哺乳 [ ] 7.7 有生殖潜能的女性和男性患者用药根据动物研究表明 ꎬ 妊娠妇女服阿贝西尼可能危害胎儿 ꎬ 建议有生殖潜能女性在开始治疗前进行妊娠测试 ꎬ 治疗期间和服末次剂量后至少 3 周采取有效避孕措施 ꎻ 而动物试验发现 ꎬ 阿贝西尼对有生殖潜能男性可能损伤生育力 ꎬ 应慎用 7.8 儿科用药尚未在儿科患者确定阿贝西尼的安全性和有效性 ꎬ 暂不推荐用药 [2 3] 7.9 老年患者用药 MONARCH 2 临床试验接受阿贝西尼治疗的患者 441 例 ꎬ 其中 ꎬ 65 岁占 35%ꎬ 75 岁为 9%ꎻMONARCH 1 试验接受阿贝西尼治疗的患者 132 例 ꎬ 65 岁为 32%ꎬ 75 岁为 8%ꎬ 这些老年患者与较年轻患者之间未观察到阿贝西尼的安全性或有效性有总体差别 [ ] 7.10 肾损伤患者用药轻度或中度肾损伤 ( CLcr 为 30 ~ 89 ml min -1 ) 患者无需调整剂量 ꎬ 尚不清楚严重肾损伤 ( CLcr<30 ml min -1 ) 患者 肾病终末期或正在透析患者的阿贝西尼的药动学参数 ꎬ 暂不推荐用药 [2 3] 7.11 肝损伤患者轻度或中度肝损伤 ( Child PughA 或 B 级 ) 患者无需调整剂量 严重肝损伤 (Child Pugh C 级 ) 患者当给予阿贝西尼时 ꎬ 每天应减少给药次数 [2 3] 8 知识产权状态与国内外研究进展美国 FDA 授予治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼 Verzenio 排他性保护期至 2022 年 9 月 28 日期满 ꎬ 礼来公司申请品种专利 US 已获授权 ꎬ 专利期至 2029 年 12 月 15 日期满 ꎬ 相应中国专利 CN 也已授权 ꎬ 专利期至 2029 年 12 月 15 日期满 美国礼来亚洲公司上海代表处分别于 2016 年 10 月 18 日和 2017 年 8 月 4 日在原国家食品药品监督管理总局创办的 «药物临床试验登记与信息公示平 Ⅶ 台» 登记开展 2 项临床试验研究 ꎬ 登记号为 CTR ꎬ 患者总数 450 例 ꎬ 其中 ꎬ360 例为中国人 ꎬ 开展 HR + ꎬHER2 - 的乳腺癌绝经后女性比较 NSAI 联用 LY / 安慰药及比较氟维司群联用 LY / Placebo 的 Ⅲ 期研究 ꎻ 登记号为 CTR ꎬ 国内 24 例参与 ꎬ 开展 Abemaciclib 治疗中国晚期和 / 或转移性癌症患者的 I 期研究 笔者尚未查阅到国内制药企业是否开展仿制阿贝西尼的信息 ꎬ 但有数家药企申请近 10 份阿贝西尼及其中间体和带氘放射标记衍生物制备工艺的专利 ꎬ 均在实审中 参考文献 [1] FAN LꎬSTRASSER WEIPPL KꎬLI J Jꎬ et al. Breast cancer in China[ J].Lancet Oncolꎬ2014ꎬ15(7): [2] KIM E S.Abemaciclib:first global approval [ J ]. Drugsꎬ 2017ꎬ77(18): [3] FDA.Verzenio (abemaciclib) tabletsꎬ for oral use [ EB / OL]. ( ). https: / / www. accessdata. fda. gov / docs / label / 2017 / Orig1s000lbl.pdf. [4] TATE S CꎬSYKES A KꎬKULANTHAIVEL Pꎬet al. A popu lation pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of abemaciclib in a phase I clinical trial in cancer patients[j]. Clin Pharmacokinetꎬ2018ꎬ57(3): [5] DICKLER M NꎬTOLANEY S MꎬRUGO H Sꎬ et a. MON ARCH 1ꎬa phase 2 study of abemaciclibꎬa CDK4 and CDK6 inhibitorꎬas a single agentꎬin patients with refractory HR + / HER2 - metastatic breast cancer[j].clin Cancer Resꎬ2017ꎬ 23(17): [6] SLEDGE G W JrꎬTOI MꎬNEVEN Pꎬet al. MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR + / HER2 - advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy[ J].J Clin Oncolꎬ2017ꎬ35 (25): [7] GOETZ M PꎬTOI MꎬCAMPONE Mꎬet al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer [ J].J Clin Oncol ꎬ2017ꎬ35(32):