564 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No 年 12 月使用后发生神经系统不良反应患者的病历号, 查找电子病历, 翻看病程记录及治疗用药等, 对不良反应病例相关因素进行登记, 记录患者的基本信息用药情况不良反应临床表现转归等, 并做汇总统计

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个羊
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1 药物流行病学杂志年第卷第期舒巴坦致神经系统不良反应影响因素分析杨金招 ① 摘要熊建华 ① 陈鼎文 ② 陈连国 ② 林玉仙 ③ 王淑君 ③ 目的探讨注射用舒巴坦致神经系统不良反应的影响因素为临床安全用药提供参考方年例应用例采用回顾法收集我院舒巴坦患者中发生神经系统不良反应的病例性分析方法对神经系统不良反应的病例的患者基本信息用药情况不良反应临床表现等相关因素进行调查分析例患者中男例女例岁以上患者例占患者中原患神经内科和肾内科疾病患者结果例神经系统不良反应多发生在应用常规剂量其次为用药大于例占舒巴坦治疗例患者中例联用左氧氟沙星例联用头孢哌酮神经系统不良反应的临床表现以抽搐不自主抖动为主与癫痫症状相似结论性别年龄基础疾病给药时间联合用药等因素对舒巴坦致神经系统不良反应可能产生影响关键词舒巴坦神经系统药品不良反应影响因素中图分类号Ｒ文献标识码Ａ文章编号ＡＩＦＡＲＮＣＣＹＪＸＪＣＤｗＣＬＬＹＷＤＰＷＰＨＷＺＣＡＢＴＲＡＣＴＯＴＭＦＪＤｗＢＲＩＴＭＦｗＩｗｗｗＴＣＧＣＫＥＹＷＯＲＤＣＮＡＩ舒巴坦是第三代头孢菌素头孢哌酮和 β 内酰胺酶抑制药舒巴坦按一定比例组成的复资料与方法方制剂我院应用的头孢哌酮舒巴坦规格为头孢哌酮与舒巴坦比例该药临床上广基本资料年月年月使用头孢哌对我院泛用于各种敏感菌所引起的感染性疾病随着频繁的应用有关其不良反应尤其是神经系统不良反应例患者进行调查根据药酮舒巴坦治疗的品不良反应报告和监测管理办法卫生部令第年头的报道也逐渐增多本文对我院孢哌酮舒巴坦所致神经系统不良反应的的病例进例患号纳入该药所致药品不良反应病例者其中神经系统不良反应患者例行回顾性分析探讨不良反应的影响因素为临床合理使用此药寻找可能的依据报道如下调查分析方法 ①温州市人民医院药剂科浙江温州年月通过医院信息系统检索获得

2 564 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No 年 12 月使用后发生神经系统不良反应患者的病历号, 查找电子病历, 翻看病程记录及治疗用药等, 对不良反应病例相关因素进行登记, 记录患者的基本信息用药情况不良反应临床表现转归等, 并做汇总统计根据药品不良反应报告和监测管理办法 ( 卫生部令第 81 号 ) [1] 中的相关标准, 对不良反应进行关联性评价, 评定并记录严重不良反应发生情况 2 结果 2.1 不良反应总体情况 105 例不良反应的类型与分布见表 1 其中皮肤不良反应比例最高, 发生率为 3.6%; 其次是神经系统不良反应, 发生率为 2.9% 表 1 致不良反应类型及分布 (n,%) 不良反应类型例数构成比 (%) 发生率 (%) 皮肤反应神经系统胃肠道反应血液系统肝损害肾损害其他合计例神经系统不良反应发生情况与相关因素患者一般情况 33 例中男性 22 例, 女性 11 例, 男女比例为 ;60 岁以上患者占 90.9% 患者性别年龄分布情况见表 2 33 例患者中仅有 2 例患者有既往药品不良反应史, 分别为青霉素头孢米诺皮试阳性, 其余患者均否认药品不良反应既往史表 2 致神经系统不良反应患者的年龄与性别分布 (n,%) 性别年龄 ( 岁 ) 总发生率合计 20~39 40~59 60~79 >80 例数 (%) 男女原患疾病情况 33 例患者中神经内科疾病患者 16 例, 其中症状性癫痫 4 例 ; 肾功能不全患者 15 例, 其中血液透析患者 7 例, 腹膜透析患者 1 例 ; 患有神经内科疾病或肾脏疾病患者共 27 例, 占 81.8% 另外, 同时患有高血压或糖尿病患者 22 例, 可能与患者高龄相关患者用药情况用药情况 33 例患者因原发疾病伴有肺部感染泌尿感染颅内感染等细菌感染原因, 采用常规剂量进行抗感染治疗, 用法用量见表 3 最常见的治疗方式为 3.0g,ivd,q12h, 共 19 例, 主要为肾功能不全和高龄患者, 其余患者多 [2] 数予 3.0g,ivd,q8h 根据药品说明书及文献提示, 有 11 例患者存在超说明书剂量情况, 如 7 例血液透析患者给予钠 3.0g,ivd, q12h;1 例腹膜透析相关性腹膜炎患者因治疗效果欠佳加量为 3.0g,ivd,q8h;3 例高龄伴肾功能不全患者给予 3.0g,ivd,q8h 表 3 33 例患者用量情况 (n,%) 治疗剂量 (g) 用法给药途径例数高龄 / 肾功能不全患者例数 1.5 临时静脉滴注 q12h 静脉滴注 q24h 静脉滴注 q8h 静脉滴注 q12h 静脉滴注不良反应发生时间由表 4 可知, 不良反应主要发生于用药第 6~15 天, 占 60.6%, 其次是 > 15d, 占 27.3% 表 4 33 例患者神经系统不良反应发生于应用的时间分布 (n,%) 用药天数 (d) 例数构成比 (%) 1~ ~ ~ > 合计联合用药 33 例患者中有 2 例联合应用左氧氟沙星注射液,0.5g,ivdqd;1 例联用头孢哌酮钠 2g,ivdqd 临床表现由表 5 可知, 致神经系统不良反应的临床表现以抽搐不自主抖动为主, 与癫痫症状相似表 5 33 例患者神经系统不良反应的临床表现分布 (n,%) 临床表现例数构成比 (%) 抽搐不自主抖动胡言乱语烦躁不安口吐白沫合计不良反应与用药关联性 33 例神经系统不良反应中, 关联性评价为很可能的有 6 例, 可能的 27 例严重不良反应情况 33 例患者中有 5 例评价为严重不良反应,5 例患者均为高龄, 其中 3 例为尿毒症透析患者,1 例为肾功能不全患者见表不良反应转归 33 例患者中 21 例患者在停药及对症处理 10d 内好转 ;8 例患者后续未有相关病程记录 ;2 例患者自动出院 ;1 例患者经给药减量 3d 后肢体抽动有所减少, 同时予抗癫痫药物加强控制 5d 后未再发肢体抽动 ;1 例患者后因昏迷无法评估

3 药物流行病学杂志 2016 年第 25 卷第 9 期 565 表 6 5 例严重神经系统不良反应患者的临床资料编号性别年龄 ( 岁 ) 1 女 74 2 男 88 3 男 73 4 女 80 5 女 85 3 讨论基础疾病及肾功能情况慢性肾脏病 5 期, 血透状态高血压, 高血压性心脏病, 糖尿病肾病, 肾功能不全, 脑梗死慢性肾脏病 5 期, 腹膜透析 1. 冠状动脉粥样硬化性心脏病, 心功能 Ⅲ IV 级, 冠脉支架术后 ;2. 高血压病 ;3. 慢性肾功能不全, 血液透析状态脑出血, 高血压所在科室及用药原因肾内科 ; 肺部感染心内科 ; 肺部感染肾内科 ; 自发性腹膜炎, 肝脓肿心内科 ; 肺部感染神经内科 ; 肺部感染 3.1 不良反应总体情况根据国际医学科学组织委员会 (CIOMS) 推荐的评价标准, 药品不良反应的发生率 : 十分常见 : 10%; 常见 :1% ~10%; 偶见 :0.1% ~1%; 罕见 : 0.01% ~0.1%; 十分罕见 :<0.01% 由表 1 数据显示, 导致的不良反应主要累及皮肤胃肠道血液系统, 及其肝肾神经系统等脏器系统, 与说明书基本一致其中胃肠道反应为常见不良反应, 而 1.4% 的发生率比说明书所注明的 3.9% 要低, 考虑到胃肠道反应临床表现普遍, 对症治疗可缓解症状, 使病程记录中的相关记录较少, 从而使该不良反应被低估神经系统不良反应发生率为 2.89%, 已达常见不良反应标准, 提示其发生率较高, 需引起临床重视, 而因两年临床数据有限, 其具体发生率还有待进一步研究 3.2 致神经系统不良反应可能影响因素性别与年龄根据国际规定,65 岁以上的人确定为老年人, 而在我国,60 岁以上的公民为老年人由表 2 显示,60 岁以上老年患者头孢哌酮 / 舒巴坦致神经系统不良反应的构成比较高不同性用法用量疗程与合并用药 3g,ivd,qd 7d 联合头孢哌酮 2g,ivd,qn 7d 3g,ivd,q8h 2d 3g,ivd,q12h 7d 后改 3g,ivd,q8h 9d 3g,ivd,q8h 8d 3g,ivd,q12h 2d 后改 3g,ivd,q8h 6d 临床症状及出现时间停药约 24h 后患者突发意识模糊, 呼之不应, 口吐白沫, 左上肢上举, 余肢体细颤, 无大汗淋漓, 血压 200/100mmHg, 心率 100 次 /min, 氧饱和度 100%, 予压舌板压舌, 地西泮镇静, 持续约 1min 后缓解第 3 天患者突发牙关紧闭, 两眼上翻, 头后仰, 四肢抽搐, 口唇紫绀, 大便失禁, 予以地西泮 5mgiv, 症状缓解, 约 10min 后恢复加量第 10 天患者进食少量稀饭后, 出现神志不清, 牙关紧闭, 伴四肢抽搐, 牙关紧闭, 两眼上翻, 急查床边心电图示 : 窦性心律, 未见异常 Q 波, 约 10min 后神志转清, 恢复正常疾病转归经停药及对症处理, 之后 1 周内仍有 1 次癫痫大发作和 4 次癫痫小发作,1 周后未再发作后患者因呼吸衰竭转入重症监护室治疗, 因患者昏迷状态难判断恢复情况未停药或减量, 第天患者再次出现类似症状, 后患者家属拒绝进一步检查及治疗并要求出院第 8 天患者突发意识不清, 呼之不应, 两眼上翻, 2d 四肢有抽搐, 心率减慢, 后患者自动出院予对症处理,20min 后缓解停药约 24h 后患者出现恶心呕吐 1 次, 为胃内容物, 随后出现肢体抽搐, 两眼上翻, 意识模糊, 未再发作无牙关紧闭, 予地西泮针肌注后症状好转别的 ADR 发生率比较, 男性略高于女性文献报道, 老年患者体质弱, 营养不良发生率高, 血浆蛋白水平低可使游离药物浓度增高 [3] ; 肝肾功能减退导致在体内代谢缓慢 ; 用药多, 药物相互竞争结合蛋白和转化酶, 这些因素都可引起药物蓄积, 导致血药浓度升高, 进入神经系统后, 竞争性抑制脑内 γ 氨基丁酸复合物的活性和抑制中枢神经细胞 Na + K + ATP 酶, 使静息膜电位降低, 从而出现精神异常惊厥昏迷等中枢毒性反应 [4,5] 因此, 老年患者在使用治疗时, 应根据生理特点及临床状况进行个体化给药, 避免或减少不良反应的发生基础疾病 33 例患者中患有神经内科疾病或肾脏疾病患者占 81.8%, 提示神经内科疾病以及肾脏疾病的患者使用出现神经系 [6] 统不良反应的发生比例较大, 这与文献报道结果一致, 应引起临床重视药动学方面, 慢性肾功能不全和尿毒症患者由于肾小球滤过率降低及肾小管间质的损害, 使药物排泄速率减慢, 血浆半衰期延长, 导致药物在体内蓄积, 造成抗菌药物血液中浓度过高, 同时, 除了药物蓄积作用, 尿毒症或其他肾脏疾病患者常伴有低蛋白血症或大量蛋白尿, 导致抗菌药物蛋白结合率降

4 566 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No.9 低, 使进入中枢神经系统的游离药物浓度升高, 干扰正常神经递质 γ 氨基丁酸活性或减少其生成, 抑制了中枢递质氨基酸的合成和转运, 从而导致中枢神经系统异常 [7~9] 药效学方面, 尿毒症患者常合并尿毒症性神经病变脑血管病及多重用药, 在这些复杂因素下使用抗菌药物更易出现神经毒性从分子水平上, 电解质紊乱和蛋白质化学修饰对神经元的膜蛋白可能存在潜在的降低癫痫发作阈值作用从而导致癫痫症状的发生 [10] 因此, 应重点关注神经系统不良反应高风险人群, 通过剂量调整, 降低该药神经系统不良反应发生的风险用法用量由表 3 显示, 我院常规给药方式包括 3.0g,q12h 和 3.0g,q8h, 其中 3.0g,q12h 主要用于肾功能不全患者药品说明书提示肾功能明显降低患者 ( 肌酐清除率 <30ml min -1 ) 舒巴坦清除率减少, 应调整用药方案肌酐清除率 15~30ml min -1 的患者每日舒巴坦最高剂量为 2g, 分两次使用,q12h 肌酐清除率 <15ml min -1 的患者每日舒巴坦的最高剂量为 1g, 分两次使用,q12h 遇严重感染, 必要 [2] 时可单独增加头孢哌酮的用量 Donald 等研究表明, 舒巴坦在肾功能不全及透析患者中药动学发生明显改变, 血浆清除半衰期与肌酐清除率相关此外血液透析能清除约 30% 舒巴坦, 加速舒巴坦清除, 但仍不足以在血液透析后加用一剂故建议肌酐清除率< 30ml min -1 的患者,1d 给予 3.0g(2 1),12h 后追加头孢哌酮 2.0g, 这样的剂量调整尤其适用于肌酐清除率< 15 ml min -1 的患者本文结果显示,11 例患者使用给药剂量过大, 如 7 例血液透析患者给予 3.0g,ivdq12h,1 例腹膜透析患者因治疗效果欠佳加量为 3.0g,ivdq8h,3 例高龄伴肾功能不全患者给予 3.0g,ivd,q8h, 其中 2 例患者不良反应发生在给药频次增加后, 另有 2 例患者减少给药剂量后, 症状缓解提示给药量的增加可能与神经系统不良反应相关但也存在个别病例在推荐给药剂量下出现了严重的神经系统不良反应, 具体原因还需结合患者年龄原患疾病等情况分析临床应根据患者年龄肝肾功能疾病状态等综合因素, 调整给药剂量或给药间隔, 制定个体化用药方案, 以期减少不良反应发生用药时间由表 4 显示, 神经系统不良反应多发生于用药 6~15d, 占 60.6%, 这可能与头孢菌素具有 β 内酰胺结构, 作为半抗原, 与体内的蛋白质结合成为全抗原, 从而促使人体产生特异性抗体, 当人体再次接触同种抗菌药物后, 由效应 T 细胞与其产生作用引起的以单个核细胞侵润和组织细胞损伤相关 [11], 其具体机制还有待进一步研究 ; 其次为大于 15 d, 占 27.3%, 这可能与药物长时间的蓄积相关联合用药本次调查发现 33 例患者中有 3 例联合用药其中 2 例联合应用乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液左氧氟沙星为喹诺酮类抗菌药物, 易通过血脑屏障进入脑组织及神经细胞内, 脑脊液中浓度增高, 并抑制脑内神经递质 γ 氨基丁酸与其受体结合, 导致多种神经系统不良反应发生 [12] 喹诺酮类药物静脉给药比口服及局部给药更易引起神经不良反应, 且用药剂量和静滴速度与神经系统不良反应及其程度呈正相关因此, 在联合应用都具有神经系统不良反应药物时需注意监护其神经系统不良反应, 早期诊断, 及时停药和对症处理可能有助于其不良反应恢复该 2 例不良反应均发生于早期 (5d 内 ), 但由于病例较少, 可能存在误差, 有关结果还有待进一步研究另有 1 例老年 CKD5 期血液透析患者, 联合应用头孢哌酮 2g,ivdqd 出现神经系统不良反应, 推测可能与剂量无关, 有待进一步研究 3.3 小结本文结果提示致神经系统不良反应的影响因素可能包括性别年龄基础疾病用法用量给药时间联合用药等因舒巴坦在肾功能不全及透析患者中药动学发生明显改变, 肌酐清除率< 30ml min -1 的患者需根据肾功能减少舒巴坦的剂量对于血液透析患者, 建议根据透析调整给药剂量, 以期最大限度地提高血液透析治疗期间血药浓度 [2], 其具体调整方案还有待进一步研究综上所述, 为减少所致神经系统不良反应, 临床应用过程中根据患者具体情况制定个体化给药方案具有重要临床意义对于高龄基础患有肾功能不全癫痫等神经系统疾病患者联合应用其他可能致神经系统不良反应药物的患者, 在应用时需注意根据具体情况调整剂量或给药间隔, 并注意用药过程中神经系统不良反应监护, 如有发现做到早期诊断及时停药对症处理一般可恢复有条件的单位可开展血药浓度监测, 根据头孢哌酮和舒巴坦血药浓度调整给药方案参考文献 1 卫生部. 药品不良反应报告和监测管理办法 [J]. 药物不良

5 药物流行病学杂志年第卷第期反应杂志ＲＤＰＭＤＡＲＷＰｋＣＣｗＮＲＦＰｗＤＲＦＰｗＥＡＡＲＤＨＣ例注射用吕娟我院舒巴坦不良反应事件求医问药学术版分析缪世梅徐学康钱桐荪尿毒症患者并发抗生素脑病临床荟萃例ＲＣＧＭＦＭＡＰＧＭＦＭＲＫＮｗＢＪＣＰ祝冬梅冯胜刚等头孢菌素致肾功能衰竭患者神经精例分析实用医院临床杂志神症状ＭＵＩＭＴＥＧＡＢＡＡｋＮＭＦＡＷＪＡＲＨＡＲＩＤｗＣｗｋｍＣＣＨＡＣＦＭＩＪＡＡ陈永平头孢菌素迟发性药物不良反应文献分析天津药学易冬玲易晓玲氟喹诺酮类药物的神经毒性及其防治医药导报进展收稿修回通讯作者熊建华ＴＥ櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊次日尿色开始转清月日复查酸注射液阿立哌唑致血尿例尿常规正常换用喹硫平后患者未再出现血尿讨论阿立哌唑为第二代非典型抗精神病药但其作用ＨＴＡ受体机制不同于典型和非典型抗精神病药具有Ｄ和董丽平石元洪童萍是第一个多巴胺系统稳定药也有称多巴双重部分激动作用羟色胺系统稳定药在临床应用中胺阿立哌唑具有很高的安全性和耐受性关键词阿立哌唑血尿药品不良反应ＲＢ中图分类号文献标识码文章编号文献报道阿立哌唑常见的不良反应有头痛恶心呕吐失眠焦虑激越静坐不能等说明书提示可能会出现泌尿系统罕见不良反应血尿但国内外文献罕见报道本例患者既往无泌尿系统疾病的相关病史住院期间生活饮食规律服药单一服用阿立哌唑第天出现明显岁年月日因敏感多疑凭空闻患者女肉眼血尿辅助检查排除相关器质性疾病停用阿立哌唑并给语一年余入院既往无抗精神病药用药史及药物过敏史予对症处理后血尿很快好转提示阿立哌唑的应用与血尿有年月日入院体检Ｔ平时月经规律末次月经考虑血尿为阿立哌唑所致同时也提示阿立哌唑因果关系Ｐ次Ｒ次ＢＰＨ心肺腹致肾损伤是暂时的可逆的患者出现血尿不良反应的具体检查未见明显异常精神检查意识清楚言语清晰语速适机制尚不明确本例患者小剂量服用阿立哌唑出现血尿可中仪表整洁接触被动合作注意力欠集中记忆力智能计能为药物对肾小球毛细血管的直接损害或过敏性血管炎所算力正常情绪低落烦躁评论性幻听关系妄想被害妄致本例患者服用阿立哌唑出现血尿提醒医师在临床应用内心被洞悉感意志行为减退自知力缺如入院后完善想阿立哌唑时要警惕该药致泌尿系统的不良反应患者出现血相关检查头颅ＣＴ脑电图心电图血常规尿常规肝肾功尿应立即停药避免严重不良反应发生ＣＤ诊断标准诊能甲状腺功能等检查均无异常根据Ｉ年月日给予阿立哌唑断为精神分裂症偏执型口口腔崩解片成都康弘药业批号规格每片服药第天患者出现肉眼血尿无尿起始剂量为服频尿急尿痛无发热腰痛等不适排除月经期体检神面部及四肢无水肿心肺听诊无明显异常腹平软无明显清压痛及反跳痛双侧肾区无明显叩痛神经系统检查无明显异肾功能凝血常规正常尿常规提示红细胞常急查血常规 μ 蛋白泌尿系Ｂ超及妇科Ｂ超检查未见明显异常嘱停用阿立哌唑多饮水卧床休息同时予氨甲环 ①苏北人民医院临床心理科江苏扬州参考文献沈渔邨精神病学Ｍ北京人民卫生出版社黄文武上海精神医姜德国抗精神病新药阿立哌唑学收稿修回通讯作者石元洪ＴＥ

女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科神经系统疾病临床研究女中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科脾胃病临床研究女中医七 11 第一临床医学院 ( 江

女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科神经系统疾病临床研究女中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科脾胃病临床研究女中医七 11 第一临床医学院 ( 江 2011 级七年制专业选择 5+3 培养模式学生录取结果学号性别班级录取医院录取专业录取专业名称录取方向名称 032011142 女中西七 111 南京市中医院 105701 中医内科 039011115 女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科肿瘤临床研究 032011108 女中西七 111 江苏省省中西医结合医院 105709 中西医结合临床