<4D F736F F D20C4E2D3A1D6C6B0E62D332E356D6720D7A2C9E4D3C3C5F0CCE6D7F4C3D7CBB5C3F7CAE9202D20C9FAB2FAB3A72BD4D9D7A2B2E12BB7D6B0FCD7B02E646F6378>

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1 核准日期 :2007 年 01 月 15 日 修改日期 :2008 年 03 月 26 日 2008 年 04 月 17 日 2009 年 01 月 09 日 2009 年 09 月 21 日 2010 年 04 月 01 日 2012 年 07 月 03 日 2012 年 08 月 02 日 2012 年 10 月 23 日 2012 年 11 月 29 日 2014 年 05 月 23 日 2015 年 02 月 09 日 2015 年 03 月 03 日 2016 年 06 月 07 日 2016 年 07 月 05 日 2017 年 08 月 02 日 2017 年 10 月 19 日 注射用硼替佐米说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 1 / 46

2 药品名称 通用名称 : 注射用硼替佐米 商品名称 : 万珂 英文名称 :Bortezomib for Injection 汉语拼音 :Zhusheyong Pengtizuomi 成份 活性成份 : 硼替佐米 化学名称 :[(1R)-3- 甲基 -1-[[(2S)-1- 氧 -3- 苯基 -2-[( 吡嗪羧基 ) 氨基 ] 丙基 ] 氨基 ] 丁 基 ] 硼酸 化学结构式 : 分子式 :C 19 H 25 BN 4 O 4 分子量 : 辅料 : 甘露醇 氮气 性状 本品为白色或类白色块状物或粉末 适应症 多发性骨髓瘤 2 / 46

3 本品可联合美法仑和泼尼松 (MP 方案 ) 用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨 髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗 ; 或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多 发性骨髓瘤患者的治疗 套细胞淋巴瘤 本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗, 此患者在使用本品前至少接受过一 种治疗 用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤 的单臂 II 期临床研究 ( 见 临床试验 ), 尚缺乏针对中国人群的临床研究数据 规格 3.5mg 用法用量 本品仅用于静脉注射给药, 鞘内注射会导致死亡 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时, 于 3~5 秒内经静脉推注 每个疗程 6 周 ( 如表 1 所示 ), 共 9 个疗程 在第 1~4 疗程内, 每周给予本品 2 次 ( 第 和 32 天 ) 在第 5~9 疗程内, 每周给予本品 1 次 ( 第 和 29 天 ) 两次给药至少间隔 72 小时 表 1: 未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案 每周给予本品 2 次 ( 第 1~4 个疗程 ) 周 本品 (1.3mg/m 2 ) 第 1 天 第 4 天 第 8 天 第 11 天 休息期 第 22 天 第 25 天 第 29 天 第 32 天 休息期 美法仑 (9mg/m 2 ) 泼尼松 第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 休息期 休息期 (60mg/m 2 ) 每周给予本品一次 ( 第 5~9 个疗程 ) 3 / 46

4 周 本品 (1.3mg/m 2 ) 第 1 天 第 8 天休息期第 22 天第 29 天休息期 美法仑 (9mg/m 2 ) 泼尼松 第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 -- 休息期 休息期 (60mg/m 2 ) 本品与美法仑 泼尼松联合治疗的剂量调整 本品与美法仑 泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前, 患者应符合以下条件 : 血小板计数应 /L,ANC 应 /L 非血液学毒性应降至 1 级或基线水平 表 2: 本品与美法仑 泼尼松联合治疗的剂量调整 毒性 剂量调整或延迟给药 疗程内的血液学毒性 : 如果在前一个疗程内观察到持续的 4 级中性粒细胞减少症或血小板减少症, 或血小板减少症伴出血如果给予本品当日 ( 除第 1 天外 ) 的血小板计数 /L 或 ANC /L 如果在一个疗程内数次停用了本品 ( 每周 2 次给药治疗期间停药 3 次, 或者每周 1 次给药治疗期间停药 2 次 ) 考虑在后一个疗程减少美法仑剂量的 25% 应停用本品 应在后一疗程降低一个剂量水平 ( 从 1.3mg/m 2 降至 1mg/m 2, 或者从 1mg/m 2 降至 0.7mg/m 2 ) 3 级及以上的非血液学毒性停用本品直至毒性症状减轻至 1 级或基线水平 然后, 以降低一个剂量水平 ( 从 1.3mg/m 2 降至 1mg/m 2, 或从 1mg/m 2 降至 0.7mg/m 2 ) 重新开始本品治疗 对于与本品相关的神经性疼痛和 / 或周围神经病, 可根据表 3 所示暂停或调整本品的剂量 美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书 复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者 4 / 46

5 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射 1.3mg/m 2, 每周注射 2 次, 连续注射 2 周 ( 即在第 和 11 天注射 ) 后停药 10 天 ( 即从第 12 至第 21 天 ) 3 周为 1 个疗程, 两次给药至少间隔 72 小时 对于超过 8 个疗程的延续性治疗, 可按标准方案给药 对于复发的多发性骨髓瘤患者, 也可以按每周 1 次给药 连续给药 4 周的维持方案 ( 第 和 22 天 ), 随后是 13 天的 休息期 ( 第 23 至 35 天 ) 剂量调整以及重新开始治疗 当发生任何 3 级非血液学毒性或任何 4 级血液学毒性 ( 不包括下面讨论的神经病变 ) 时, 应暂停本品治疗 一旦毒性症状得到缓解, 可以重新开始本品的治疗, 剂量减少 25%( 例如 : 1.3mg/m 2 降低到 1.0mg/m 2 ;1.0mg/m 2 降低到 0.7mg/m 2 ) 如果患者发生与本品治疗有关的神 经性疼痛或周围感觉神经病变, 建议按下表推荐的调整剂量进行治疗, 主治医生应根据患者 实际病情选择合适的剂量调整方案 有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告 如 果患者本身患有严重的神经病变, 只有权衡利弊后方可使用本品 表 3: 当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整 周围神经病变症状和体征的严重程度 * 用法用量调整 1 级 ( 无症状 ; 感觉异常或者深肌腱反射丧失 ), 不伴有疼痛或者功能丧失 1 级伴有疼痛或者 2 级 ( 中度症状 ; 工具性日常活动 (ADL) 受限 )** 2 级伴有疼痛或者 3 级 ( 重度症状 ; 自理性日常活动 (ADL) 受限 ***) 不改变剂量降至 1.0mg/m 2 或将本品的治疗方案改为 1.3mg/m 2 每周 1 次暂停本品的治疗, 直至毒性症状缓解后恢复本品的治疗, 剂量降至 0.7mg/m 2, 每周注射 1 次 4 级 ( 导致危及生命 ; 出现需紧急干预的指征 ) 停止本品的治疗 * 根据 NCI 常见毒性标准 CTCAE v 4.0 分级 ; ** 工具性 ADL: 系指做饭 购买杂物或衣物 打电话 理财等 ; *** 自理性 ADL: 系指洗澡 穿衣和脱衣 自己吃饭 如厕 服药且无需卧床 肝功能损伤患者 5 / 46

6 轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗 中重度肝功能损伤患者 使用本品的起始剂量应降为 0.7mg/m 2, 根据患者第一个周期的耐受性, 随后的治疗剂量增加 至 1.0mg/m 2 或进一步降至 0.5mg/m 2 表 4: 肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表 胆红素水平 SGOT (AST) 水平 起始剂量调整 ( 单次 1.3mg/m 2, 每周 2 次 ) 轻度 1.0x ULN ULN 不变 1.0x~1.5x ULN 任何值不变 中度重度 1.5x~3x ULN 3x ULN 任何值任何值 第一个治疗周期的剂量降至 0.7mg/m 2 根据患者的耐受性, 随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m 2 或进一步降至 0.5mg/m 2 缩写 : SGOT = 血清谷草转氨酶 AST = 天冬氨酸氨基转移酶 ULN = 正常值的上限 肾功能损伤的患者 本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响, 故肾功能损伤的患者无需调整本品 的剂量 由于透析会降低本品的浓度, 故应该在透析结束后再给予本品 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在 3~5 秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射, 随后使用 注射用 0.9% 氯化钠溶液冲洗 不良反应 复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结 在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量 1.3mg/m 2 下的疗效和安全性, 包括一项随机的地塞米松对照 III 期试验 (M ), 治疗 669 例经 1~3 线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者 ; 一项单臂 开放性 多中心的 II 期试验, 治疗 202 例至少曾接受过 2 种治疗且近期发现疾病进展的患者 (M ); 一项评价本品剂量 - 效应的 II 期临床试验, 对复发性多发性骨髓瘤患者使用本品 1.0mg/m 2 或 1.3mg/m 2 治疗 (M ), 这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发 表 5: 在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的 II 期和 III 期临床试验中本品的不良反应 6 / 46

7 MedDRA 系统器官分类 首选术语 试验编号 M M /025 (N=331) (N=228 a ) 血液和淋巴系统疾病血小板减少症 115 (35%) 97 (43%) 贫血 87 (26%) 74 (32%) 中性粒细胞减少症 62 (19%) 55 (24%) 白细胞减少症 24 (7%) 15 (7%) 淋巴细胞减少症 15 (5%) 11 (5%) 全血细胞减少症 2 (<1%) 6 (3%) 发热性中性粒细胞减少症 1 (<1%) 1 (<1%) 心脏器官疾病心律失常 4 (1%) 2 (<1%) 心动过速 9 (3%) 17 (7%) 房颤 6 (2%) 2 (<1%) 心悸 5 (2%) 4 (2%) 心力衰竭急性发生或恶化, 包含充血性心力衰竭 7 (2%) 8 (4%) 肺水肿 6 (2%) 3 (1%) b 心源性休克 1 (<1%) - 新出现的左心室射血分数下降 1 (<1%) - 心房扑动 1 (<1%) - 心动过缓 3 (<1%) 1 (<1%) 耳及迷路类疾病听觉受损 1 (<1%) 1 (<1%) 眼器官疾病视力模糊 9 (3%) 25 (11%) 结膜感染和刺激感 14 (4%) 7 (3%) 7 / 46

8 MedDRA 系统器官分类 首选术语 试验编号 M M /025 (N=331) (N=228 a ) 胃肠系统疾病便秘 140 (42%) 97 (43%) 腹泻 190 (57%) 116 (51%) 恶心 190 (57%) 145 (64%) 呕吐 117 (35%) 82 (36%) 胃肠道和腹部疼痛, 口咽疼痛除外 80 (24%) 48 (21%) 消化不良 32 (10%) 30 (13%) 咽喉疼痛 25 (8%) 19 (8%) 胃食管反流 10 (3%) 1 (<1%) 嗳气 2 (<1%) 4 (2%) 腹胀 14 (4%) 13 (6%) 口腔炎和口腔溃疡 24 (7%) 10 (4%) 吞咽困难 4 (1%) 5 (2%) 胃肠道出血 ( 上下消化道 ) b 7 (2%) 3 (1%) 直肠出血 ( 包括出血性腹泻 ) 7 (2%) 3 (1%) 舌部溃疡 2 (<1%) 1 (<1%) 干呕 3 (<1%) 2 (<1%) 上消化道出血 1 (<1%) - 呕血 1 (<1%) - 口腔粘膜瘀血 3 (<1%) - 麻痹性肠梗阻 1 (<1%) 2 (<1%) 全身性疾病和给药部位各种反应虚弱状态 201 (61%) 149 (65%) - 虚弱 40 (12%) 44 (19%) 8 / 46

9 MedDRA 系统器官分类 首选术语 试验编号 M M /025 (N=331) (N=228 a ) - 疲乏 140 (42%) 118 (52%) - 困倦 12 (4%) 9 (4%) - 不适 13 (4%) 22 (10%) 发热 116 (35%) 82 (36%) 寒战 37 (11%) 27 (12%) 下肢浮肿 35 (11%) 27 (12%) 神经性疼痛 21 (6%) 5 (2%) 胸痛 26 (8%) 16 (7%) 注射部位疼痛和刺激 1 (<1%) 1 (<1%) 注射部位静脉炎 1 (<1%) 1 (<1%) 肝胆系统疾病 高胆红素血症 1 (<1%) - 肝功能检验异常 3 (<1%) 2 (<1%) 肝炎 2 (<1%) 在 M 试 c 验中 - 免疫系统疾病 药物性超敏反应 1 (<1%) 1 (<1%) 感染和侵染 上呼吸道感染 26 (8%) 41 (18%) 鼻咽炎 45 (14%) 17 (7%) 下呼吸道和肺部感染 48 (15%) 29 (13%) 感染性肺炎 b 21 (6%) 23 (10%) 带状疱疹 ( 包括多皮区的或弥散性的 ) 42 (13%) 26 (11%) 单纯性疱疹 25 (8%) 13 (6%) 9 / 46

10 MedDRA 系统器官分类 首选术语 试验编号 M M /025 (N=331) (N=228 a ) 支气管炎 26 (8%) 6 (3%) 带状疱疹后神经性疼痛 4 (1%) 1 (<1%) 鼻窦炎 14 (4%) 15 (7%) 咽炎 6 (2%) 2 (<1%) 口腔念珠菌病 6 (2%) 3 (1%) 尿道感染 13 (4%) 14 (6%) 插管相关感染 10 (3%) 6 (3%) b 败血症和菌血症 9 (3%) 9 (4%) 胃肠炎 7 (2%) - 各种损伤 中毒及手术并发症插管相关并发症 7 (2%) 8 (4%) 各类检查 ALT 升高 3 (<1%) 10 (4%) AST 升高 5 (2%) 12 (5%) 碱性磷酸酶升高 6 (2%) 8 (4%) GGT 升高 1 (<1%) 4 (2%) 代谢及营养类疾病食欲减退和厌食 112 (34%) 99 (43%) 脱水 24 (7%) 42 (18%) 高血糖症 5 (2%) 16 (7%) 低血糖症 7 (2%) 4 (2%) 低钠血症 8 (2%) 18 (8%) 肌肉骨骼和结缔组织疾病肢体痛 50 (15%) 59 (26%) 10 / 46

11 MedDRA 系统器官分类 首选术语 试验编号 M M /025 (N=331) (N=228 a ) 肌痛 39 (12%) 32 (14%) 关节痛 45 (14%) 60 (26%) 良性 恶性和未明确的肿瘤 ( 包括囊肿和息肉 ) 肿瘤溶解综合征 2 (<1%) 在 M 试 c 验中 - 神经系统疾病 周围神经病变 d 120 (36%) 84 (37%) 感觉异常和感觉迟钝 91 (27%) 53 (23%) 头晕, 不包括眩晕 45 (14%) 48 (21%) 头痛 85 (26%) 63 (28%) 味觉障碍 17 (5%) 29 (13%) 多发性神经病变 9 (3%) 1 (<1%) 晕厥 8 (2%) 17 (7%) 惊厥 4 (1%) - 意识丧失 2 (<1%) - 味觉丧失 2 (<1%) - 精神疾病障碍 焦虑 31 (9%) 32 (14%) 肾脏和泌尿系统疾病 肾损伤和衰竭 21 (6%) 21 (9%) 排尿困难 2 (1%) 3 (1%) 血尿 5 (2%) 4 (2%) 呼吸系统 胸及纵膈疾病 鼻出血 21 (6%) 23 (10%) 11 / 46

12 MedDRA 系统器官分类 首选术语 试验编号 M M /025 (N=331) (N=228 a ) 咳嗽 70 (21%) 39 (17%) 呼吸困难 65 (20%) 50 (22%) 活动时呼吸困难 21 (6%) 18 (8%) 胸腔积液 4 (1%) 9 (4%) 鼻漏 4 (1%) 14 (6%) 咯血 3 (<1%) 2 (<1%) 皮肤及皮下组织疾病皮疹, 可能是瘙痒性, 红斑性, 也可能有白细胞破裂性血管炎表现 61 (18%) 47 (21%) 荨麻疹 7 (2%) 5 (2%) 血管与淋巴管类疾病 低血压 20 (6%) 27 (12%) 体位性 / 直立性低血压 14 (4%) 8 (4%) 瘀点 6 (2%) 7 (3%) 脑出血 b 1 (<1%) - a 所有 228 名患者接受本品的剂量为 1.3mg/m 2 b 包括致死性结果 c 一项本品以 1.3mg/m 2 推荐剂量治疗多发性骨髓瘤的研究, 患者曾接受过至少 4 种疗法或在方案 M 中接受高剂量地塞米松后病情恶化 d 包括在 MedDRA HLT 周围神经病变 ( 不另分类 ) 下面的所有首选术语 复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结 在一项 III 期临床试验中评价本品皮下给药在推荐剂量 1.3mg/m 2 下的安全性和有效性 这是一项在 222 名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机 对 照试验 12 / 46

13 表 6: 在静脉注射给药对比皮下注射给药治疗复发的多发性骨髓瘤的 III 期临床试验中, 10% 患者报告的本品药物不良反应 静脉注射给药 皮下注射给药 (N=74) (N=147) MedDRA 系统器官分类总计毒性分级, n (%) 总计毒性分级, n (%) 首选术语 n (%) 3 4 n (%) 3 4 血液和淋巴系统疾病 贫血 26( 35) 6( 8) 0 53( 36) 14( 10) 4( 3) 白细胞减少症 16( 22) 4( 5) 1 ( 1) 29( 20) 9 ( 6) 0 中性粒细胞减少症 20( 27) 10( 14) 3 ( 4) 42( 29) 22( 15) 4( 3) 血小板减少症 27( 36) 8( 11) 6 ( 8) 52( 35) 12( 8) 7( 5) 胃肠系统疾病 腹痛 8 ( 11) ( 3) 1 ( 1) 0 上腹痛 8 ( 11) ( 2) 0 0 便秘 11 ( 15) 1 ( 1) 0 21 ( 14) 1 ( 1) 0 腹泻 27( 36) 3 ( 4) 1 ( 1) 35( 24) 2 ( 1) 1( 1) 恶心 14( 19) ( 18) 0 0 呕吐 12( 16) 0 1 ( 1) 17( 12) 3 ( 2) 0 全身性疾病和给药部位各种反应 乏力 14( 19) 4 ( 5) 0 23( 16) 3( 2) 0 疲乏 15( 20) 3 ( 4) 0 17( 12) 3( 2) 0 发热 12( 16) ( 19) 0 0 感染和侵染 13 / 46

14 带状疱疹 7( 9) 1( 1) 0 16( 11) 2( 1) 0 代谢及营养类疾病 食欲下降 7( 9) ( 10) 0 0 肌肉骨骼和结缔组织疾病 肢体疼痛 8 ( 11) 2 ( 3) 0 8 ( 5) 1 ( 1) 0 神经系统疾病 头痛 8( 11) 0 0 5( 3) 0 0 神经性疼痛 17( 23) 7 ( 9) 0 35( 24) 5( 3) 0 周围感觉神经病变 36( 49) 10 ( 14) 1 ( 1) 51( 35) 7( 5) 0 精神疾病障碍 失眠 8( 11) ( 12) 0 0 呼吸系统 胸和纵膈疾病 呼吸困难 9( 12) 2 ( 3) 0 11( 7) 2( 1) 0 注 : 以每组受试者人数作为分母计算每组 总计 项下的百分率 以每组受试者人数作为分母计算毒性分级亚组项下的百分率 虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似, 下表重点列出了在两个治疗组中总发生率相差超过 10% 的药物不良反应 表 7: 在治疗复发的多发性骨髓瘤的 III 期试验中, 静脉注射给药治疗组与皮下注射给药治疗 组间总发生率相差 >10% 的药物不良反应, 按毒性分级和是否导致停药分类 静脉注射给药 皮下注射给药 (N=74) (N=147) MedDRA 系统器官分类分类,n (%) 分类,n (%) MedDRA 高位术语 TEAE G 3 Disc TEAE G 3 Disc 14 / 46

15 有 TEAE 的所有受试者 73( 99) 52( 70) 20( 27) 140( 95) 84( 57) 33( 22) 胃肠系统疾病 腹泻 ( 感染性腹泻除外 ) 27( 36) 4( 5) 1( 1) 35 ( 24) 3( 2) 1( 1) 胃肠和腹部疼痛 ( 口咽疼 14( 19) 0 0 9( 6) 1( 1) 0 痛除外 ) 全身性疾病和给药部位各种反应 虚弱状态 29( 39) 7 ( 9) 1 ( 1) 40 ( 27) 6 ( 4) 2 ( 1) 感染和侵染 上呼吸道感染 19( 26) 2( 3) 0 20( 14) 0 0 神经系统疾病 周围神经病变 a 39( 53) 12( 16) 10( 14) 56 ( 38) 9( 6) 9( 6) a 代表高位术语 ; TEAE 表示治疗中出现的不良事件 ; G 3 表示毒性分级 3; Disc 表示停用任何研究药物 接受皮下给药的患者发生 3 级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低 13%( 分别为 57% 对 70%), 导致停用本品的比例比静脉给药组低 5%(22% 对 27%) 有关腹泻( 皮下组为 24% 对静注组为 36%) 胃肠和腹部疼痛( 皮下组为 6% 对静注组为 19%) 虚弱状态( 皮下组为 27% 对静注组为 39%) 上呼吸道感染( 皮下组为 14% 对静注组为 26%) 以及周围神经病变 ( 不另分类 )( 皮下组为 38% 对静注组为 53%) 的总体发生率, 皮下组比静注组低 12%~15% 另外, 3 级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低 10%( 皮下组为 6% 对静注组为 16%), 而且因周围神经病变而停药的比例皮下组 (5%) 比静注组 (12%) 低 8% 有 6% 的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应, 多数为发红 只有 2 名 (1%) 受 试者报告有重度反应 这些重度局部反应包括 1 例瘙痒,1 例发红 这些反应很少导致剂量 调整, 经过 6 天 ( 中位数 ) 后均消退 15 / 46

16 复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗 下表总结了经静脉注射本品再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中, 至少 10% 患者报告的 本品药物不良反应 (MMY-2036 研究 ) 表 8: 10% 患者报告的本品药物不良反应的发生率 (MMY-2036 研究 ) 本品再治疗 (MMY-2036) 毒性级别 合计 3 4 分析集 : 安全性人群, 数目 130 发生药物不良反应的受试者数目,n ( ) 126 (97) MedDRA 系统器官分类首选术语血液和淋巴系统疾病 血小板减少症 71 (55) 19 (15) 14 (11) 贫血 48 (37) 5 (4) 1 (1) 中性粒细胞减少症 23 (18) 9 (7) 0 白细胞减少症 20 (15) 5 (4) 0 胃肠系统疾病 腹泻 45 (35) 9 (7) 0 便秘 36 (28) 0 0 恶心 14 (11) 0 0 全身性疾病和给药部位各种反应 发热 31 (24) 2 (2) 0 无力 29 (22) 6 (5) 0 疲乏 21 (16) 0 0 外周水肿 15 (12) 0 0 感染和侵染 呼吸道感染 17 (13) 3 (2) 1 (1) 16 / 46

17 本品再治疗 (MMY-2036) 毒性级别 合计 3 4 支气管炎 13 (10) 1 (1) 0 神经系统疾病 周围感觉神经病 22 (17) 4 (3) 0 周围神经病 13 (10) 3 (2) 0 呼吸道 胸部及纵膈疾病 咳嗽 15 (12) 1 (1) 0 呼吸困难 14 (11) 1 (1) 0 注 : 百分比以各组受试者数目为分母进行计算 不良事件按照 MedDRA 第 14.1 版本进行报告 研究 MMY-2036 中, 对于仅报告了严重级别的不良事件, 其严重级别按照 NCI CTCAE 毒性级别进行重新映射 缺失毒性级别的不良事件按照 3 级进行统计 本品联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结 下表总结了接受本品联合地塞米松 (MMY-2045 研究 ) 或本品联合聚乙二醇多柔比星脂 质体 (DOXIL-MMY-3001 研究 ) 治疗复发的多发性骨髓瘤, 至少 10% 患者报告的药物不良 反应 表 9: 最常见的 ( 任一治疗组至少 10% 患者报告 ) 治疗期间出现的药物不良反应, 根据毒性 级别 系统器官分类 首选术语分类, 安全性分析集 (DOXIL-MMY-3001 研究和 MMY 研究 ) 联合治疗 本品 + 聚乙二醇多柔比 本品单药 星脂质体 本品 + 地塞米松 合计 n ( ) 级别 3 n ( ) 合计 n ( ) 级别 3 n ( ) 合计 n ( ) 级别 3 n ( ) 分析集 : 安全性人群 发生药物不良反应的受试者 301 (95) 314 (99) 154 (94) 17 / 46

18 联合治疗 本品 + 聚乙二醇多柔比 本品单药 星脂质体 本品 + 地塞米松 合计 级别 3 合计 级别 3 合计 级别 3 n ( ) n ( ) n ( ) n ( ) n ( ) n ( ) MedDRA 系统器官分类 首选术语 胃肠系统疾病 腹泻 124 (39) 16 (5) 145 (46) 23 (7) 51 (31) 7 (4) 恶心 126 (40) 3 (1) 154 (48) 8 (3) 20 (12) 1 (1) 便秘 98 (31) 2 (1) 99 (31) 3 (1) 50 (31) 9 (6) 呕吐 69 (22) 3 (1) 101 (32) 13 (4) 11 (7) 2 (1) 口腔炎 11 (3) 1 (< 1) 56 (18) 7 (2) 1 (1) 0 腹痛 24 (8) 4 (1) 34 (11) 2 (1) 11 (7) 1 (1) 神经系统疾病 周围神经病 a 143 (45) 35 (11) 133 (42) 22 (7) 79 (48) 23 (14) 神经性疼痛 63 (20) 14 (4) 54 (17) 9 (3) 26 (16) 4 (2) 头痛 56 (18) 0 59 (19) 3 (1) 9 (6) 0 感觉异常 31 (10) 0 41 (13) 1 (< 1) 22 (13) 2 (1) 头晕 26 (8) 4 (1) 32 (10) 4 (1) 14 (9) 0 全身性疾病和给药部位各种反应 疲乏 88 (28) 8 (3) 115 (36) 22 (7) 37 (23) 2 (1) 发热 71 (22) 4 (1) 100 (31) 4 (1) 21 (13) 4 (2) 无力 56 (18) 12 (4) 71 (22) 19 (6) 33 (20) 2 (1) 外周水肿 27 (8) 1 (< 1) 32 (10) 1 (< 1) 43 (26) 3 (2) 血液及淋巴系统疾病 血小板减少症 89 (28) 53 (17) 106 (33) 76 (24) 61 (37) 28 (17) 中性粒细胞减少症 71 (22) 51 (16) 114 (36) 102 (32) 12 (7) 6 (4) 贫血 68 (21) 30 (9) 80 (25) 29 (9) 35 (21) 16 (10) 18 / 46

19 联合治疗 本品 + 聚乙二醇多柔比 本品单药 星脂质体 本品 + 地塞米松 合计 级别 3 合计 级别 3 合计 级别 3 n ( ) n ( ) n ( ) n ( ) n ( ) n ( ) 感染和侵染 带状疱疹 29 (9) 6 (2) 34 (11) 6 (2) 16 (10) 1 (1) 支气管炎 21 (7) 3 (1) 31 (10) 1 (< 1) 18 (11) 1 (1) 上呼吸道感染 33 (10) 3 (1) 33 (10) 2 (1) 15 (9) 3 (2) 肌肉骨骼和结缔组织疾病 背痛 39 (12) 6 (2) 39 (12) 4 (1) 25 (15) 2 (1) 肢体疼痛 48 (15) 8 (3) 34 (11) 1 (< 1) 16 (10) 2 (1) 关节痛 27 (8) 5 (2) 34 (11) 1 (< 1) 14 (9) 1 (1) 呼吸道 胸部及纵膈疾病 咳嗽 38 (12) 0 58 (18) 0 26 (16) 1 (1) 呼吸困难 28 (9) 10 (3) 34 (11) 3 (1) 13 (8) 3 (2) 代谢及营养类疾病 食欲减低 50 (16) 1 (< 1) 83 (26) 8 (3) 9 (6) 0 皮肤和皮下组织疾病 皮疹 29 (9) 3 (1) 48 (15) 2 (1) 8 (5) 0 各类检查 体重降低 12 (4) 0 37 (12) 0 3 (2) 0 精神疾病 失眠 43 (14) 2 (1) 35 (11) 0 18 (11) 1 (1) a 包括以下首选术语 : 周围神经病 周围感觉神经病 周围运动神经病 周围感觉运动神经病 多神经病 注 : 百分比以各组受试者数目为分母进行计算 不良事件按照 MedDRA 第 14.1 版本进行报告 研究 MMY-2045 中, 对于仅报告了严重级别的不良事件, 其严重级别按照 NCI CTCAE 毒性级别进行重新映射 未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结 19 / 46

20 下表列出了在一项前瞻性 III 期研究中, 未经治疗的 340 例多发性骨髓瘤患者, 本品静脉 注射 (1.3 mg/m 2 ) 合用 MP 联合疗法 [ 美法仑 (9mg/m 2 ) 和泼尼松 (60mg/m 2 )] 的安全性数 据 表 10: 在本品合用 MP 联合疗法的试验中, 10% 的患者报告的治疗中出现的与药物相关的 不良事件 本品合用 MP 组 (n=340) MP 组 (n=337) MedDRA 系统器官分类 总计 毒性等级,n (%) 总计 毒性等级,n (%) 首选术语 n (%) 3 4 n (%) 3 4 血液和淋巴系统疾病血小板减少症 164 ( 48) 60 ( 18) 57 ( 17) 140 ( 42) 48 ( 14) 39 ( 12) 中性粒细胞减少 160 ( 47) 101 ( 30) 33 ( 10) 143 ( 42) 77 ( 23) 42 ( 12) 症 贫血 109 ( 32) 41 ( 12) 4 ( 1) 156 ( 46) 61 ( 18) 18 ( 5) 白细胞减少症 108 ( 32) 64 ( 19) 8 ( 2) 93 ( 28) 53 ( 16) 11 ( 3) 淋巴细胞减少症 78 ( 23) 46 ( 14) 17 ( 5) 51 ( 15) 26 ( 8) 7 ( 2) 胃肠系统疾病恶心 134 ( 39) 10 ( 3) 0 70 ( 21) 1 ( <1) 0 腹泻 119 ( 35) 19 ( 6) 2 ( 1) 20 ( 6) 1 ( <1) 0 呕吐 87 ( 26) 13 ( 4) 0 41 ( 12) 2 ( 1) 0 便秘 77 ( 23) 2 ( 1) 0 14 ( 4) 0 0 上腹痛 34 ( 10) 1 ( <1) 0 20 ( 6) 0 0 神经系统疾病周围神经病变 156 ( 46) 42 ( 12) 2 ( 1) 4 ( 1) 0 0 神经性疼痛 117 ( 34) 27 ( 8) 2 ( 1) 1 ( <1) 0 0 感觉异常 42 ( 12) 6 ( 2) 0 4 ( 1) 0 0 全身性疾病和给药部位各种反应 疲乏 85 ( 25) 19 ( 6) 2 ( 1) 48 ( 14) 4 ( 1) 0 虚弱 54 ( 16) 18 ( 5) 0 23 ( 7) 3 ( 1) 0 发热 53 ( 16) 4 ( 1) 0 19 ( 6) 1 ( <1) 1 ( <1) 感染和侵染带状疱疹 39 ( 11) 11 ( 3) 0 9 ( 3) 4 ( 1) 0 代谢及营养类疾病食欲减退 64 ( 19) 6 ( 2) 0 19 ( 6) 0 0 皮肤及皮下组织类疾病皮疹 38 ( 11) 2 ( 1) 0 7 ( 2) 0 0 精神疾病障碍 20 / 46

21 本品合用 MP 组 (n=340) MP 组 (n=337) MedDRA 系统器官分类 总计 毒性等级,n (%) 总计 毒性等级,n (%) 首选术语 n (%) 3 4 n (%) 3 4 失眠 35 ( 10) 1 ( <1) 0 21 ( 6) 0 0 带状疱疹病毒再激活 医生应考虑对使用本品的患者给予抗病毒预防性治疗 在参加 III 期研究的未经治疗的多 发性骨髓瘤患者中, 与 MP 治疗组相比, 带状疱疹的复发在本品合用 MP 组的患者中更常见 ( 分别为 4% 和 14%) 在本品合用 MP 治疗组中,26% 的患者接受了抗病毒预防, 在未接受 预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为 17%, 而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为 3% 在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受本品静脉注射 (1.3mg/m 2 ) 后, 可能与本品有因果关联的不良反应列于下表 在 MMY-3003 研究中,410 名接受本品联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与 411 名接受长春新碱 多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比 ; 在 IFM 研究中,239 名接受本品仅联合地塞米松治疗的患者与 239 名接受长春新碱 多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比 ; 在 MMY-3010 研究中,130 名接受本品联合沙立度胺和地塞米松治疗的患者与 126 名接受沙立度胺和地塞米松治疗的患者进行对比 上述三项研究 (MMY3003 IFM 和 MMY3010) 若在移植情况下进行, 则下表中所列不良反应仅限于诱导期 表 11: 诱导期发生率 10% 的治疗中出现的药物不良反应的发生率 合用本品 不合用本品 (N=779) (N=776) MedDRA 系统器官分类 总计 毒性等级,n (%) 总计 毒性等级,n (%) 首选术语 n (%) 2 3 n (%) 2 3 出现不良反应的所有受试者 715 (92) 679 (88) 胃肠系统疾病便秘 242 (31) 89 (11) 10 (1) 214 (28) 67 (9) 8 (1) 恶心 215 (28) 71 (9) 22 (3) 206 (27) 77 (10) 9 (1) 腹泻 133 (17) 29 (4) 23 (3) 110 (14) 26 (3) 6 (1) 呕吐 95 (12) 30 (4) 18 (2) 87 (11) 35 (5) 6 (1) 神经系统疾病 21 / 46

22 周围神经病变 147 (19) 53 (7) 20 (3) 54 (7) 11 (1) 4 (1) 感觉异常 101 (13) 24 (3) 11 (1) 80 (10) 15 (2) 2 (<1) 周围感觉神经病变 101 (13) 41 (5) 19 (2) 55 (7) 13 (2) 1 (<1) 头痛 64 (8) 23 (3) 4 (1) 76 (10) 23 (3) 1 (<1) 全身性疾病和给药部位各种反应疲乏 158 (20) 50 (6) 21 (3) 161 (21) 68 (9) 21 (3) 发热 153 (20) 56 (7) 25 (3) 159 (20) 40 (5) 36 (5) 虚弱 110 (14) 33 (4) 16 (2) 91 (12) 33 (4) 10 (1) 血液和淋巴系统疾病血小板减少症 239 (31) 54 (7) 63 (8) 171 (22) 27 (3) 27 (3) 贫血 211 (27) 95 (12) 55 (7) 222 (29) 108 (14) 77 (10) 白细胞减少症 196 (25) 51 (7) 109 (14) 206 (27) 53 (7) 120 (15) 感染和侵染 带状疱疹 86 (11) 50 (6) 24 (3) 18 (2) 9 (1) 5 (1) 代谢及营养类疾病高血糖症 122 (16) 46 (6) 26 (3) 138 (18) 46 (6) 31 (4) 低钠血症 100 (13) 2 (<1) 29 (4) 82 (11) 6 (1) 12 (2) 精神疾病障碍失眠 96 (12) 32 (4) 6 (1) 82 (11) 30 (4) 6 (1) 注 : 以每组受试者人数作为分母计算每组的百分率 以出现至少一种不良反应的受试者人数计算的发生率, 而非事件数 不良事件按照 MedDRA 第 13.1 版本进行报告 中国患者的不良反应 此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了 41 例中国患者, 其中 20 例被随机分 入本品联合 MP 治疗组,21 例被随机分入 MP 治疗组 下表列出了中国患者在治疗中出现的药 物相关不良事件 表 12: 中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件 MP 组 本品合用 MP 组 中国患者 总体 中国患者 总体 MedDRA 系统器官分类 n=21 n=337 n=20 n=340 治疗时出现不良事件的受试者总 数 n(%) 21(100) 326(97) 20(100) 338(99) 22 / 46

23 血液及淋巴系统疾病 18(86) 259(77) 20(100) 279(82) 心脏器官疾病 3(14) 48(14) 3(15) 59(17) 先天性 家族性及遗传性疾病 (<1) 耳及迷路类疾病 0 18(5) 0 38(11) 内分泌系统疾病 0 2(1) 1(5) 10(3) 眼器官疾病 0 28(8) 1(5) 73(21) 胃肠系统疾病 9(43) 185(55) 18(90) 262(77) 全身性疾病及给药部位各种反应 8(38) 199(59) 16(80) 239(70) 肝胆系统疾病 2(10) 27(8) 5(25) 31(9) 免疫系统疾病 1(5) 6(2) 0 5(1) 感染及侵染 10(48) 182(54) 13(65) 234(69) 各类损伤 中毒及手术并发症 0 40(12) 0 40(12) 各类检查 2(10) 21(6) 1(5) 32(9) 代谢及营养类疾病 6(29) 124(37) 10(50) 159(47) 肌肉骨骼和结缔组织疾病 5(24) 151(45) 7(35) 172(51) 良性 恶性和未明确的肿瘤 ( 包括囊肿和息肉 ) 0 4(1) 0 7(2) 神经系统疾病 4(19) 122(36) 13(65) 253(74) 精神疾病障碍 4(19) 76(23) 0 112(33) 肾脏和泌尿系统疾病 4(19) 62(18) 2(10) 54(16) 生殖系统和乳腺疾病 1(5) 15(4) 1(5) 21(6) 呼吸系统 胸及纵膈疾病 5(24) 123(36) 8(40) 133(39) 皮肤及皮下组织类疾病 1(5) 80(24) 8(40) 140(41) 各种手术及医疗操作 0 3(1) 0 7(2) 血管与淋巴管类疾病 1(5) 69(20) 6(30) 112(33) 复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结 在一项 II 期临床研究中 (M ) 评价了 155 例复发的套细胞淋巴瘤患者接受本品的 推荐剂量 1.3mg/m 2 的安全性 本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患 23 / 46

24 者中观察到的相似 在上述两类患者群中明显的区别为 : 多发性骨髓瘤患者报告出现的血小 板减少症 中性粒细胞减少症 贫血 恶心 呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者, 而套细胞 淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变 皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者 上市后经验 以上临床试验中未报告的, 但有临床重要意义的药物不良反应列于表 13 以下不良反应的发生率是基于本品上市后的全球用药经验 不良反应根据发生频率分为 : 很常见 ( 1/10); 常见 ( 1/100, 且 <1/10); 少见 ( 1/1000, 且 <1/100); 罕见 ( 1/10000, 且 <1/1000); 极罕见 (<1/10000, 包括个别病例 ) 如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生 率 并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率 表 13: 上市后不良反应报告 血液及淋巴系统疾病罕见弥漫性血管内凝血心脏器官疾病罕见完全性房室传导阻滞 心包填塞耳及迷路类疾病罕见双侧耳聋眼器官疾病罕见眼部疱疹 视神经病变 失明胃肠系统疾病罕见缺血性结肠炎 急性胰腺炎少见肠梗阻感染及侵染罕见疱疹性脑膜脑炎 感染性休克 * 极罕见进行性多灶性脑白质病免疫系统疾病罕见血管性水肿极罕见速发过敏反应神经系统疾病罕见脑病 自主神经病 可逆性后部脑病综合征呼吸系统, 胸及纵膈疾病罕见急性弥漫性浸润性肺部疾病 肺高压皮肤及皮下组织类疾病极罕见重症多形红斑 (Stevens- Johnson Syndrome) 和中毒性表皮坏死溶解罕见急性发热性中性白细胞增多性皮肤病 (Sweet s syndrome) * 极罕见病例, 报告患者在接受本品治疗期间, 感染 John Cunningham(JC) 病毒, 导致进行性多灶性脑白质病和死亡, 其因果关系尚不明确 24 / 46

25 禁忌 对硼替佐米 硼或者甘露醇过敏的患者禁用 注意事项 应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用, 且应在使用本品的过程中频繁地监测全 血细胞计数 (CBC) 本品为抗肿瘤药物, 配制时应小心, 戴手套操作以防皮肤接触 内注射 本品曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告 因此, 本品仅用于静脉注射, 严禁鞘 总体上, 本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似 周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变 (PN), 主要影响感觉神经, 但是也有伴或不伴 周围感觉神经病变的严重运动神经病变的报告 曾出现周围神经病变症状 ( 脚或手有麻木 疼痛或灼烧感 ) 或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状 ( 包括 3 级 ) 可能加重 建议监测此类患者神经病变的症状, 如灼烧感 感觉过敏 感觉减退 感觉异常 不适感 神经性疼痛或乏力 在一项对比本品静脉注射与皮下注射的 III 期试验中, 皮下给药组 2 级及 2 级以上的周围神经病变事件的发生率为 24%, 静脉给药组为 41% (p=0.0124) 皮下组 3 级及 3 级以上的周围神经病变的发生率为 6%, 而静注组为 16% (p=0.0264)( 表 7) 因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上, 从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益 如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重, 可能需要调整本品的剂量 治疗方案或调整为皮下给药途径 在一项本品对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中, 随着剂量的调整, 有 51% 的 2 级及 2 级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失 在一项多发性骨髓瘤的 II 期试验中, 因 2 级神经病变而退出或有 3 级及以上周围神经病变的患者中有 73% 报告周围神经病变改善或消失 在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究 低血压 25 / 46

26 在单药治疗多发性骨髓瘤的 II 期和 III 期试验中, 低血压 ( 直立性或体位性及未特殊说明的低血压 ) 的发生率为 11% 至 12% 此现象在整个治疗过程中均能观察到 如果已知患者有晕厥的病史 服用能导致低血压的药物或者脱水, 建议慎用本品 可以通过调整抗高血压药物 补液或使用盐皮质类激素和 / 或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压 心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化, 和 / 或发生左心室射血分数降低的报告, 其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告 应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测 一项单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中, 硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为 15%, 地塞米松组为 13% 两组心力衰竭( 急性肺水肿 心力衰竭 充血性心力衰竭 心源性休克 肺水肿 ) 的发生率相似, 分别为 5% 和 4% 有发生 QT 间期延长的个别案例, 但并未确立因果关系 肝脏的不良事件 对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰 竭的报告 其它的肝脏不良事件包括肝酶升高 高胆红素血症和肝炎 停止使用本品, 上述 改变可能是可逆的 对这些患者再次给药的信息有限 肺部疾病 曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告, 例如非感染性肺炎 间质性肺炎 肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症 (ARDS) 上述事件中有些是致死性的 日本对上述事件的报告比例较高 对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者, 应迅速诊断并及时救治 在一项临床试验中,2 例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量 ( 每天 2g/m 2 ) 的阿糖胞 苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了 ARDS 而死亡 有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压 出现新的心肺 疾病或加重, 应迅速进行全面诊断评价 可逆性后部脑病综合征 (PRES) 本品治疗的患者曾报告出现 PRES PRES 是一种罕见的 可逆的神经障碍, 可表现为癫 痫发作 高血压 头痛 昏睡 意识模糊 失明以及其他视觉和神经障碍 脑成像, 最好是 26 / 46

27 MRI( 磁共振成像 ) 可用于证实该诊断 出现 PRES 的患者应停用本品 曾有 PRES 史的患者 重新开始本品治疗的安全性尚不清楚 实验室检查 在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数 血小板减少症 / 中性粒细胞减少症 本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症, 通常在每个疗程的第 11 天血小板降到最低值, 在下一个疗程开始时恢复到基线水平 血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致, 并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象 在每次给药前应对血小板计数进行监测 当血小板计数 <25000/µL, 应停止治疗 已有与本品相关的胃肠或脑内出血的报告, 此类患者应考虑输血和支持疗法 在一项本品对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中, 平均血小板计数最低值约为基线的 40% 血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表 14 地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率 ( 3 级 ) 相似, 分别为 5% 和 4% 表 14: 在一项本品对比地塞米松的 III 期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数 的关系 治疗前血小板计数 * 患者人数 (N=331)** 血小板计数 <10000/µL 的患者人数 (%) 血小板计数 10000/µL~ 25000/µL 的患者人数 (%) 75000/µL 309 8(3%) 36 (12%) 50000/µL ~<75000/µL 14 2(14%) 11 (79%) 10000/µL ~<50000/µL 7 1(14%) 5 (71%) * 血小板计数为 50000/µL 是此试验的入组合格性要求 **1 个患者的基线数据缺失 在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项本品与利妥昔单抗 环磷酰胺 多柔 比星和泼尼松 (VcR-CAP) 联合治疗研究, 结果显示 VcR-CAP 组 4 级血小板减少症不良事 件的发生率为 32%, 而利妥昔单抗 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 组则为 2% VcR-CAP 组和 R-CHOP 组 3 级出血不良事件的发生率分别为 1.7%(4 例患者 ) 和 1.2%(3 例患者 ) 两组中均无患者因出血事件而死亡 VcR-CAP 组中无中枢神经系统 (CNS) 出血事件, 而 R-CHOP 组中有 1 例 CNS 出血事件 VcR-CAP 组和 R-CHOP 组中分别有 23% 和 3% 的患 者进行了血小板输注 27 / 46

28 VcR-CAP 组和 R-CHOP 组 4 级中性粒细胞减少症的发生率分别为 70% 和 52%,VcR- CAP 组和 R-CHOP 组 4 级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为 5% 和 6% 两组中分别 有 78% 和 61% 的患者接受了集落刺激因子支持性治疗 胃肠道不良事件 使用本品治疗可能引起恶心 腹泻 便秘和呕吐, 有时需要使用止吐药和止泻药治疗 如果患者脱水, 应补充体液和电解质 因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和 / 或腹泻, 应告 知患者采取适当的措施以避免脱水 应告知患者如果出现眩晕 轻度头痛或昏迷应咨询医生 肿瘤溶解综合征 因为本品是细胞毒性药物, 并且可以快速杀死恶性细胞, 可能引起肿瘤溶解综合征的并 发症 在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险 应密切监测此类患者并 采取适当的预防措施 肝功能损伤的患者 本品通过肝酶代谢, 在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加 此类患者在使用本品 治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性 对驾驶及操作机械能力的影响 机械 本品会引起疲劳 头晕 昏晕或视力模糊 故出现上述症状的患者, 不建议驾驶及操作 请置于儿童不易拿到处 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠妇女用药 育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕 临床前毒理学研究显示, 在器官发育期给大鼠 0.075mg/kg(0.5mg/m 2 ) 和家兔 0.05mg/kg (0.6mg/m 2 ) 注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形 上述剂量大约是临床剂量 1.3mg/m 2 的一半 ( 按体表面积计算 ) 28 / 46

29 在器官发育期给怀孕的家兔注射 0.05mg/kg(0.6mg/m 2 ), 表现出明显的流产以及胎仔成 活率下降 成活的胎仔体重明显降低 上述剂量大约是临床剂量 1.3mg/m 2 的一半 ( 按体表面 积计算 ) 尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究 对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究 如 果在孕期使用本品或在治疗期间受孕, 孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害 在使用本品治疗期间, 建议患者使用有效的避孕措施, 并且避免哺乳 哺乳期妇女用药 尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌 鉴于许多药物经人体乳汁分泌, 以及用含有本 品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应, 应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要 哺乳 儿童用药 18 岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立 老年用药 在复发的多发性骨髓瘤研究的 669 例患者中,245(37%) 例患者的年龄 65 岁 : 本品组 125(38%) 例, 地塞米松组 120(36%) 例 本品组 65 岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组 ( 至疾病进展中位时间 :5.5 与 4.3 个月, 中位缓解持续时间 : 8.0 与 4.9 个月 ) 本品组年龄 65 岁可评价的患者中,40%(n=46) 的患者出现了缓解 (CR+PR), 而地塞米松组仅为 18%(n=21) 本品组 50 岁 51~64 岁和 65 岁的患者中 3 和 4 级不良事件的发生率分别为 64% 78% 和 75% 在接受本品治疗的患者中, 65 岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异 ; 但不排除 一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对本品的敏感性更高 药物相互作用 体外和动物离体研究显示, 硼替佐米是细胞色素 P450(CYP) 酶系 1A2 2C9 2C19 2D6 和 3A4 的弱抑制剂 由于 CYP2D6 对硼替佐米代谢的作用有限 (7%), 故可以预期慢代 谢表型 CYP2D6 不会影响硼替佐米的整体分布 29 / 46

30 在一项药物相互作用的研究中, 评价了酮康唑 (CYP3A4 强效抑制剂 ) 对硼替佐米药代 动力学的作用,12 例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 35% 因此, 当硼替 佐米与 CYP3A4 抑制剂 ( 如酮康唑 利托那韦 ) 合用时应对患者进行密切的监测 在一项药物相互作用的研究中, 评价了奥美拉唑 (CYP2C19 强效抑制剂 ) 对硼替佐米的 药代动力学的作用,17 例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响 在一项药物相互作用试验中评价利福平 (CYP3A4 强诱导剂 ) 对硼替佐米的药代动力学的作用,6 名患者的数据显示硼替佐米 AUC 平均值降低 45% 因此, 不推荐本品与 CYP3A4 强诱导剂合用, 因为其有效性可能会降低 CYP3A4 诱导剂如利福平 卡马西平 苯妥英 苯巴比妥和圣约翰草 在此项药物相互作用试验中还评价了 CYP3A4 弱诱导剂地塞米松的作用,7 名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响 在一项药物相互作用的研究中, 评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用,21 例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 17% 此结果被认为无临床相关性 在临床试验中, 有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告 在使用本品治疗时, 应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平, 并注意调节抗糖尿病药的剂量 告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物 ( 如胺碘酮 抗病毒药 异烟肼 呋喃妥因或他汀类 ) 及引起血压降低的药物 药物过量 猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示, 静脉注射的剂量 ( 以 mg/m 2 计约为临床推荐剂量 2~3 倍 ) 与心率增加 收缩力降低 低血压和死亡有关 心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗 给予犬致死剂量后, 曾观察到 QT 间期轻微增加 猴给予 3.0mg/m 2 及更高剂量 ( 约为临床推荐剂量的 2 倍 ), 在用药后 1 小时出现低血压, 进而在用药后 12~14 小时死亡 有报告用药量高于推荐剂量 2 倍的患者出现相关的症状性低血压急性发作或血小板减少 症, 且可出现致死性转归 尚无本品过量的特异性解救药 一旦发生过量, 应监测患者的生命指征, 并采取支持疗 法以维持血压 ( 如补液 升压药和 / 或正性肌力药 ) 和体温 临床试验 至少接受过两种治疗后复发的或者难治的多发性骨髓瘤的临床研究 30 / 46

31 为了评价本品的安全性和有效性, 进行了一项至少曾接受过两种治疗且近期发现病情进 展的 202 例患者参加的开放 单臂 多中心临床研究 (M ) 曾接受治疗的中位次 数为 6 表 15 对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结 静脉给予本品, 剂量为 1.3mg/m 2, 每周注射 2 次, 连续注射 2 周后停药 10 天 ( 即 21 天为 1 个疗程 ), 最长 8 个疗程 研究中考虑到毒性, 对剂量进行了调整 那些对本品的治疗显效 的患者允许继续参加延续性试验 表 15: 患者人群和疾病特征总结 * 病例数 =202 患者特征 年龄的中位数 ( 范围 ) 59(34,84) 性别 : 男 / 女 60%/40% 人种 : 高加索人种 / 黑人 / 其他 81%/10%/8% 卡氏体力状况评分 70 20% 血红蛋白 <100g/L 44% 血小板计数 < /L 21% 疾病特征 骨髓瘤类型 (%):IgG / IgA / 轻链 60%/24%/14% β 2 - 微球蛋白中位数 (mg/l) 3.5 肌酐清除率中位数 (ml/min) 73.9 异常细胞遗传学 35% 13 号染色体缺失 15% 诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中位数 ( 年 ) 4.0 曾接受的治疗 任何类固醇, 如地塞米松 VAD 99% 任何烷化剂, 如巯嘌呤 VBMCP 92% 任何蒽环霉素, 如 VAD 米托蒽醌 81% 任何沙利度胺的治疗 83% 接受至少上述两种治疗 98% 接受至少上述三种治疗 92% 接受上述所有四种治疗 66% 任何干细胞移植 / 其它高剂量治疗 64% 参加过试验或者其它类型治疗 44% * 基于有基本情况数据的患者人数 对本品单药治疗的疗效情况列于表 16 中 对本品的缓解率由独立审评委员会根据 Bladé 等人发表的标准确定 完全缓解要求骨髓中浆细胞小于 5%,M- 蛋白减少 100%, 免疫固定电 31 / 46

32 泳检测为阴性 (IF - ) 表 16 中同时列出了使用 SWOG 标准判定的缓解率 SWOG 缓解要求 血清 M- 蛋白减少 75% 和 / 或尿 M- 蛋白减少 90% 对 188 例患者进行疗效评价 9 例患者因 疾病不可测量不能进行疗效评价 5 例患者因前期治疗次数过少而被排除疗效评价 98% 的患者接受了初始剂量 1.3mg/m 2 其中 28% 的患者在整个试验中维持此剂量, 有 33% 的患者在试验过程中降低了剂量 63% 的患者在研究过程中至少保持了一种剂量 通常, 确 认完全缓解后, 患者再继续接受 2 个疗程的本品治疗 给药疗程的平均值为 6 中位起效时间为 38 天 ( 范围 30~127 天 ) 所有患者生存时间的中位数为 16 个月 ( 范围 1~18 个月 ) 表 16: 疾病结果总结 疗效分析 ( 本品单药治疗 )N=188 N(%) (95%CI) 总缓解率 (Bladé)(CR+PR) 52(27.7%) (21,35) 完全缓解 (CR) 1 5(2.7%) (1,6) 部分缓解 (PR) 2 47(25%) (19,32) 临床缓解 (SWOG) 3 33(17.6%) (12,24) Kaplan-Meier 估计的缓解持续时间中位数 (95%CI) 365 天 (224,NE) 1 完全缓解 : 要求骨髓中浆细胞小于 5%,M- 蛋白减少 100%, 免疫固定电泳检测为阴性 (IF - ) 2 部分缓解 : 要求最少 6 周两次测定, 血清 M- 蛋白减少 50% 和 / 或尿 M- 蛋白减少 90%; 钙和骨疾病稳定 3 临床缓解 (SWOG): 要求最少 6 周两次测定, 血清 M- 蛋白减少 75% 和 / 或尿 M- 蛋白减少 90%; 钙和骨疾病稳定 在此研究中, 对本品的缓解率与曾接受治疗的次数和类型无关 骨髓中浆细胞大于 50% 或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解率降低的可能性 试验中观察到本品对 13 号染色体异常的患者有效 对 54 例多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究 (M ) 中, 注射本品每次 1.0 mg/m 2 或 1.3 mg/m 2, 每周注射 2 次, 连续 2 周, 停药 1 周 两个剂量均观察到完全缓解, 总 缓解率 (CR+PR) 分别为 30%(8/27) 和 38%(10/26) 至少接受一种或以上治疗后复发的多发性骨髓瘤的随机 开放性临床研究 在一项国际性 前瞻性 随机 (1:1) 分层的开放性 III 期临床试验 [M (APEX)] 中, 比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间 (TTP) 的改善作用, 本试 32 / 46

33 验纳入了 669 例曾接受过 1 到 3 种治疗的进展性多发性骨髓瘤患者 对大剂量的地塞米松难 治的患者和基线期时外周神经病变达 2 级及 2 级以上或血小板计数 <50000/µL 的患者不能参加 试验 共对 627 例患者进行了疗效评价 分层因素包括曾接受治疗的种类 (1 种与 1 种以上 ) 较先前治疗的至疾病进展的时间 ( 最后一种治疗期间或治疗停止后 6 个月内疾病进展与最后一种治疗 6 个月后复发 ) 和筛选 的 β 2 - 微球蛋白水平 ( 2.5mg/L 与 >2.5mg/L) 患者的基线值和基线期的疾病特征见表 17 表 17:III 期试验中患者的基线值和基线期的疾病特征 患者特征 本品 N=333 地塞米松 N=336 年龄中位数 ( 范围 ) 62.0 (33, 84) 61.0 (27, 86) 性别 : 男 / 女 56% / 44% 60% / 40% 种族 : 高加索人 / 黑人 / 其他 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% 卡氏体力状况评分 70 13% 17% 血红蛋白 <100g/L 32% 28% 血小板计数 < /L 6% 4% 疾病特征 骨髓瘤类型 (%):IgG / IgA / 轻链 60% / 23% / 12% 59% / 24% / 13% β 2 - 微球蛋白中位数 (mg/l) 白蛋白中位数 (g/l) 肌酐清除率 30ml/min [n (%)] 17 (5%) 11 (3%) 诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中位数 ( 年 ) 曾接受治疗的次数 中位数 2 2 一种治疗 40% 35% 一种以上治疗 60% 65% 所有患者 (N=333) (N=336) 曾接受任何类固醇, 如地塞米松 VAD 98% 99% 曾接受任何蒽环霉素, 如 VAD 米托蒽醌 77% 76% 曾接受任何烷化剂, 如巯嘌呤 VBMCP 91% 92% 曾接受任何沙利度胺的治疗 48% 50% 曾接受长春花碱类 74% 72% 曾接受干细胞移植 / 其他高剂量疗法 67% 68% 曾接受试验的或其他种类的治疗 3% 2% 本品组的患者在接受了 8 个疗程的 ( 每疗程 3 周 ) 治疗后接受了 3 个疗程的 ( 每疗程 5 周 ) 治疗 在 3 周治疗中, 单独静脉给予本品 1.3mg/m 2, 每周注射 2 次, 连续注射 2 周 ( 即 在第 和 11 天注射 ) 后停药 10 天 ( 即从第 12 至第 21 天 ) 在 5 周治疗中, 单独静 33 / 46

34 脉给予本品 1.3mg/m 2, 每周注射 1 次, 连续注射 4 周 ( 即在第 和 22 天注射 ) 后停 药 13 天 ( 即从第 23 至第 35 天 ) 地塞米松组患者在接受了 4 个疗程的 ( 每疗程 5 周 ) 治疗后接受了 5 个疗程的 ( 每疗程 4 周 ) 治疗 在 5 周的治疗中, 第 1 天至第 4 天 第 9 天至第 12 天和第 17 天至第 20 天口服地塞米松 40mg/ 天, 之后停药 15 天 ( 即从第 21 至第 35 天 ) 在 4 周的治疗中, 第 1 天至第 4 天口服地塞米松 40mg/ 天, 之后停药 24 天 ( 即从第 5 至第 28 天 ) 将口服地塞米松出现疾病进展的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗 按计划对至疾病进展时间进行了中期分析之后, 地塞米松组停止给药 不论病情如何, 所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗 在试验停止时进行最终的统计分析 由于试验结束较早, 所以生存患者 (n=534) 的随访中位数定为 8.3 个月 本品组全部 8 个疗程 ( 每疗程 3 周 ) 治疗期间,34% 的患者接受了至少 1 个剂量的本品, 在全部 11 个疗程中有 13% 的患者接受了至少 1 个剂量的本品 此试验中本品的给药次数的均值是 22, 范围是 1 至 44 地塞米松 4 个疗程 ( 每疗程 5 周 ) 治疗期间, 40% 的患者接受了至少 1 个剂量的地塞米松, 在全部 9 个疗程中有 6% 的患者接受了至少 1 个剂量的地塞米松 上述 III 期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表 18 应用欧洲骨髓移植协作组 (EBMT) 的标准来评价缓解和进展 完全缓解 (CR): 要求骨髓中浆细胞小于 5%, 血清 M- 蛋白减少 100%, 免疫固定电泳检测为阴性 (IF - ) 部分缓解(PR): 要求最少每 6 周检测不少于两次, 血清 M- 蛋白减少 50% 和 / 或尿 M- 蛋白减少 90%; 钙正常和骨疾病稳定 接近完全缓解 (ncr) 定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果 M- 蛋白减少 100%, 但在免疫固定电泳检测中仍可测到 M- 蛋白 (IF + ) 表 18:III 期随机临床试验的有效性分析 所有患者曾接受一种治疗曾接受一种以上治疗 本品 地塞米松 本品 地塞米 松 本品 地塞米松 疗效终点 n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 至疾病进展时间 事件 n (%) 147(44) 196(58) 55(42) 64(54) 92(46) 132(61) 6.2 月 3.5 月 7.0 月 5.6 月 (3.4, 6.3) 4.9 月 2.9 月 34 / 46

35 中位数 a (95% CI) (4.9, 6.9) (2.9, 4.2) (6.2, 8.8) (4.2, 6.3) (2.8, 3.5) 风险比 b (95% CI) (0.44, 0.69) (0.38, 0.81) (0.41, 0.72) p 值 c < < 总生存率 事件 ( 死亡 ) n (%) 51(15) 84(25) 12(9) 24(20) 39(20) 60(28) 风险比 b (95% CI) (0.40, 0.81) (0.19, 0.81) (0.43, 0.97) p 值 c,d <0.05 <0.05 <0.05 缓解率 e 病例数 n = 627 n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 CR f n (%) 20(6) 2(<1) 8(6) 2(2) 12(6) 0(0) PR f n(%) 101(32) 54(17) 49(38) 27(25) 52(28) 27(13) ncr f,g n(%) 21(7) 3(<1) 8(6) 2(2) 13(7) 1(<1) CR + PR f n (%) 121 (38) 56 (18) 57(45) 29(26) 64(34) 27(13) h p 值 < < 缓解持续时间的中位数 n CR f 9.9 月 NE i 9.9 月 NE 6.3 月 NA j ncr f 11.5 月 9.2 月 NE NE 11.5 月 9.2 月 CR + PR f 8.0 月 5.6 月 8.1 月 6.2 月 7.8 月 4.1 月 a Kaplan-Meier 评估 b 风险比是通过 COX 比例 - 风险模型以治疗作为独立变量而得到的 风险比小于 1 说明本品有 优势 c p 值由包括随机分层因素在内的分层 log-rank 检验得到 d 不能得到精确的 p 值 e 缓解评价的病例数, 包括在基线期疾病可评价且接受过至少一次本试验治疗的患者 f EBMT 标准 ; ncr 符合所有 EBMT 的 CR 标准, 但 IF 检测阳性 在 EBMT 标准中,nCR 包 括在 PR 内 35 / 46

36 g 在 2 例患者中, IF 结果未知 h 缓解率 (CR + PR) 的 p 值是由分层因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel 卡方检验得到的 i 未评估 j 不适用, 此分类中无患者 未经治疗的多发性骨髓瘤的随机 开放性临床研究 在 682 名患者中进行的一项国际多中心 前瞻性 随机 (1:1) 分层的开放性 III 期临床试验 [MMY-3002 (VISTA)] 中, 研究与 MP 联合疗法相比, 本品 (1.3mg/m 2 ) 合用 MP 联合疗法是否可以改善未经治疗的多发性骨髓瘤患者的至疾病进展时间 (TTP) 最长的治疗为 9 个疗程 ( 约 54 周 ), 若出现疾病进展或无法耐受的毒性即可提早终止治疗 患者的基线值和基线期的疾病特征见表 19 表 19:VISTA 试验中患者的基线值和基线期的疾病特征 患者特点 本品合用 MP 组 N=344 MP 组 N=338 年龄中位数 ( 范围 ) 71.0 (57, 90) 71.0 (48, 91) 性别 : 男 / 女 51% / 49% 49% / 51% 种族 : 高加索人 / 亚洲人 / 黑人 / 其他 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% 卡氏体力状况评分 70 35% 33% 血红蛋白 <100 g/l 37% 36% 血小板计数 < /L <1% 1% 疾病特点骨髓瘤类型 (%):IgG/IgA/ 轻链 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% 2 - 微球蛋白中位数 (mg/l) 白蛋白中位数 (g/l) 肌酐清除率 30ml/min [n (%)] 20 (6%) 16 (5%) 预先设定中期分析, 中位随访 16.3 个月, 主要研究终点 至疾病进展时间已经达到, MP 组患者交叉到本品合用 MP 组接受治疗 在中位随访 60.1 个月时对生存数据进行最终更 新 尽管在后续治疗中使用了以本品为基础的化疗方案, 本品合用 MP 组中仍然观察到了有 统计学意义的生存获益 (HR=0.695;p= ) MP 组的中位生存期为 43.1 个月, 本品合 用 MP 组的中位生存期为 56.4 个月, 疗效结果见表 20 表 20:VISTA 试验的有效性分析总结 36 / 46

37 疗效终点 本品合用 MP 组 n=344 MP 组 n=338 至疾病进展时间 事件 n (%) 101 (29) 152 (45) 中位数 a (95%CI) 20.7 月 (17.6, 24.7) 15.0 月 (14.1, 17.9) 风险比 b (95%CI) 0.54 (0.42, 0.70) p 值 c 无进展生存期 事件 n (%) 135 (39) 190 (56) 中位数 a (95%CI) 18.3 月 (16.6, 21.7) 14.0 月 (11.1, 15.0) 风险比 b (95%CI) 0.61 (0.49, 0.76) p 值 c 总生存率 h 事件 ( 死亡 ) n (%) 176 (51.2) 211 (62.4) 中位数 a (95%CI) 56.4 月 (52.8, 60.9) 43.1 月 (35.3, 48.3) 风险比 b (95%CI) (0.567, 0.852) p 值 c 缓解率 n=337 n=331 e 病例数 n = 668 CR f n (%) 102 (30) 12 (4) PR f n (%) 136 (40) 103 (31) ncr n (%) 5 (1) 0 37 / 46

38 CR + PR f n (%) 238 (71) 115 (35) p 值 d <10-10 血清 -M 蛋白下降 n=336 n=331 g 病例数 n=667 >=90% n (%) 151 (45) 34 (10) CR 和 PR 病例中出现首次缓解的时 间 中位数 1.4 月 4.2 月 缓解持续时间的中位数 a CR f 24.0 月 12.8 月 CR + PR f 19.9 月 13.1 月 至下次治疗时间 事件 n (%) 224 (65.1) 260 (76.9) 中位数 a (95%CI) 27.0 月 (24.7, 31.1) 19.2 月 (17.0, 21.0) 风险比 b (95%CI) (0.462, 0.671) p 值 c (< ) 38 / 46

39 注 : 所有的结果基于 16.3 个月的中位随访分析, 除了用于整体生存期的分析是基于中位随访了 60.1 个月 a Kaplan-Meier 评估 b 风险比是基于对分层因素 (β 2 - 微球蛋白 白蛋白和地区 ) 校正后的 COX 比例 - 风险模型而得到的 风险比小于 1 说明本品合用 MP 组有优势 c p 值是基于对分层因素 (β 2 - 微球蛋白 白蛋白和地区 ) 校正后的分层 log-rank 检验得到 d 缓解率 (CR + PR) 的 p 值是由分层因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel 卡方检验得到 e 缓解病例, 包括在基线期具有可评价病灶的患者 f EBMT 标准 g 所有患分泌性疾病的随机患者 h 依据 60.1 个月的中位随访期对生存率进行更新 NE: 未评估中国患者中的有效性数据总结上述未经治疗的多发性骨髓瘤研究入选 41 例中国患者, 其中 20 例被随机分入本品联合 MP 治疗组,21 例被随机分入 MP 治疗组 表 21 列出了中国患者亚组的有效性分析结果 表 21:VISTA 试验中中国患者亚组的有效性分析结果 疗效终点 至疾病进展时间 MP 组 n=21 本品合用 MP 组 n=20 事件 n (%) 14(67) 9(45) 中位数 (95%CI) 11.1 月 ( 8.4, 15.7) 14.8 月 (7.2, NE ) 风险比 (95%CI) (0.183;1.199) p 值 无进展生存期 事件 n (%) 19(90) 12(60) 39 / 46

40 中位数 (95%CI) 9.7 月 (7.3, 12.6) 9.6 月 (6.2, NE) 风险比 (95%CI) (0.279;1.309) p 值 总生存率 事件 n (%) 9(43) 4(20) 风险比 (95%CI) (0.117;1.259) p 值 缓解率 CR n (%) 0 (0) 8(40) PR n (%) 5(24) 5(25) CR + PR n (%) 5(24) 13(65) 优势比 6.1(1.4,27.2) p 值 NE: 未评估 注 : 表中所有的结果基于 16.3 个月的中位随访分析 复发的套细胞淋巴瘤的 II 期单臂临床研究 在一项开放性 单臂 多中心试验中 [M (PINNACLE)] 评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性, 本试验纳入的 155 例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展 患者的年龄中位数为 65 岁 (42~89 岁 ), 其中 81% 为男性,92% 为白人 75% 的患者有一处或多处结节外病灶,77% 的患者属于套细胞淋巴瘤 IV 期 91% 的患者采用的曾接受治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌 环磷酰胺和利妥昔单抗 37% 的患者对曾接受的最后一个治疗耐药 本品的推荐剂量是 1.3mg/m 2, 每周 2 次, 连续 2 周 ( 在第 和 11 天给药, 之后休息 10 天 ) 所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是 4( 范围 :1~17), 对本品显效的患者的周期中位数是 8 试验中本品治疗后的缓解率见表 22 依照国际研讨会缓解标准 (International Workshop Response Criteria, IWRC) 基于对 CT 扫描的独立放射学评价确定本品治疗后的缓解率 40 / 46

41 对生存患者的随访中位数超过 13 个月, 生存中位数尚未得到,1 年生存率的 Kaplan Meier 评估是 69%, 出现缓解的患者中 1- 年生存率的 Kaplan Meier 评估是 94%, 达到 CR 或 CRu 的患者中 1- 年生存率的 Kaplan Meier 评估是 100% 表 22: 套细胞淋巴瘤的 II 期试验有效性结果总结 a 疗效分析 (N = 141) N (%) 95% CI 总缓解率 (IWRC) (CR + CRu + PR) 47 (33) (26, 42) 完全缓解率 (CR + CRu) 11 (8) (4, 14) CR 9 (6) (3, 12) CRu 2 (1) (0, 5) 部分缓解 (PR) 36 (26) (19, 34) 事件发生时间分析中位数 95% CI Kaplan-Merier 评估的缓解持续时间 CR + CRu + PR (N = 47) 9.2 月 (4.9, 13.5) CR + CRu (N = 11) 13.5 月 (13.5, NE) Kaplan-Meier 评估的至病情进展时间 (N = 155) 6.2 月 (4.0, 6.9) ** Kaplan-Merier 评估的停药间期 CR + CRu (N = 11) 13.8 月 (13.4, NE) 至下次治疗的时间中位数 CR + CRu + PR (N = 47) 12.7 月 (9.33, NE) CR+CRu (N=11) 19.4 月 (17.8, NE) a 依据国际研讨会缓解标准 (IRWC) 用于疗效分析的患者是在筛选时具有可测量病灶, 且至少进行过 1 次基线后肿瘤评价 ( 包括可测量或可评价病变 ) 的患者 (N=141) CRu= 未经确认的完全缓解 NE= 不可评估 ** 附加分析 药理毒理 药理作用 硼替佐米是哺乳动物细胞中 26S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂 26S 蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体, 可降解被泛素化的蛋白质 泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用, 以维持细胞内稳态 蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应, 这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡 而对 26S 蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解 体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性 临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长 41 / 46

42 体外试验 离体试验及动物模型数据表明, 硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活 性, 且抑制破骨细胞的功能 上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性 骨髓瘤患者中观察到 每周两次给予 1mg/m 2 和 1.3mg/m 2 剂量的硼替佐米后 ( 每剂量水平 n=12), 对于全血中 20S 蛋白酶体活性的最大抑制 ( 相对于基线 ) 出现在给药后 5 分钟 1 mg/m 2 和 1.3mg/m 2 剂 量对 20S 蛋白酶体有着大体相同的最大抑制 1mg/m 2 和 1.3mg/m 2 给药剂量的最大抑制范围 分别是 70% 到 84% 和 73% 到 83% 毒理研究 采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验 ( 即 2 周内每周 2 次给药, 随后休息一周 ), 观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道 神经和淋巴组织样系统毒性 动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经 脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化 此外, 大脑 眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死 心血管毒性 : 猴给予约 2 倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高, 随后伴以严重的进行性低血压 心率过缓并在给药后 12 到 14 小时死亡 大于等于 1.2mg/m 2 的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化 研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中, 其中包括了心肌 在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血 炎症和坏死 遗传毒性 : 中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性 ( 染色体结构畸 变 ) Ames 试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性 生殖毒性 : 尚未对生育影响进行研究, 但在系统毒性试验中对生殖组织进行了评价 6 个月的大鼠 毒理试验显示, 剂量 0.3mg/m 2 ( 临床推荐剂量的 1/4) 时硼替佐米可使卵巢发生退化, 剂量 为 1.2mg/m 2 时可观察到卵巢有退化性改变 本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响 致癌性 : 尚未进行硼替佐米的致癌性研究 药代动力学 42 / 46

43 对 11 例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 后, 首剂量 ( 第 1 天 ) 的 最大血药浓度均值分别是 57 和 112ng/ml 在随后的给药过程中, 本品的最大血药浓度均值的 范围是 67 至 106ng/ml (1.0mg/m 2 剂量组 ) 和 89 至 120ng/ml(1.3mg/m 2 剂量组 ) 多次给药 后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40~193 小时 与随后剂量相比, 硼替佐米首次给药后的清 除更快 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 组首次给药后的总体清除均值分别为 102 和 112L/h, 而 1.0mg/m 2 和 1.3mg/m 2 组随后剂量的总体清除均值在 15~32 L/h 之间 在 III 期试验的 PK/PD 研究中, 多发性骨髓瘤患者在接受一次 1.3mg/m 2 剂量的静脉给药或皮下给药 ( 静注组 n = 14, 皮下给药组 n = 17) 后, 两组重复给药后的全身暴露总量 (AUC last ) 相等 皮下给药后的 C max (20.4ng/ml) 低于静注 (223ng/ml) 给药 AUC last 几何均值之比为 0.99,90% 置信区间为 80.18% ~ % 分布 多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药 1.0mg/m 2 或 1.3mg/m 2 硼替佐米后, 患者体内的 分布容积均值的范围是 489~1884L/m 2, 这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织 浓度为 100~1000ng/ml 时, 硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为 83% 代谢 利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸 (cdna) 表达的细胞色素 P450 同工酶进行的体外研究显示, 硼替佐米主要通过细胞色素 P450 酶系的 3A4 2C19 和 1A2 酶氧化代谢, 少量经 2D6 和 2C9 代谢 主要代谢途径是去硼酸化, 形成 2 个去硼酸化代谢物, 再通过羟基化形成几个代谢产物 去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制 26S 蛋白酶体的活性 8 名患者给药后 10 分钟和 30 分钟的血浆数据显示, 血浆中代谢产物的浓度比原形药物低 消除 尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究 年龄 性别和人种 对 104 名急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞样白血病儿童患者 (2~16 岁 ) 静脉推注 1.3mg/m 2 硼替佐米, 每周 2 次 群体药代动力学分析显示, 硼替佐米清除率随着体表面积增加而增加 几何平均 (%CV) 清除率为 7.79(25%)L/hr/m 2, 稳态分布体积为 834(39%) L/m 2, 消除半衰期为 100(44%) 小时 经过体表面积校正的其他人口统计数据, 如年龄 43 / 46

44 体重和性别, 对硼替佐米清除率不产生有临床意义的影响 在儿童患者中观察到的体表面积 标准化的硼替佐米清除率与成人相似 尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响 肝功能损伤的患者 评价了 60 例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响, 试验中硼替佐米剂量范围从 0.5 到 1.3mg/m 2 与肝功能正常的患者相比, 轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的 AUC 但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的 AUC 均值会增加约 60% 建议中度或重度肝功能损伤的患者使用本品时降低起始剂量, 同时应进行严密的监测 肾功能损伤的患者 在一项药代动力学研究中, 不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率 (CrCL) 分组 : 正常 (CrCL 60 ml/ 分钟 /1.73 m 2,n=12), 轻度 (CrCL=40~59 ml/ 分钟 /1.73 m 2,n=10), 中度 (CrCL=20~39 ml/ 分钟 /1.73 m 2,n=9) 和重度 (CrCL < 20 ml/ 分钟 /1.73 m 2,n=3) 本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者 8 例 本品静脉给药的剂量为 0.7~1.3 mg/m 2, 每周 2 次 本品的暴露量 ( 剂量 - 校正后的 AUC 和 C max ) 在各组中有可比性 贮藏 避光, 不超过 30 ºC 保存 包装 玻璃药瓶包装 ;1 瓶 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 JX 进口药品注册证号 3.5mg: H / 46

45 分装批准文号 3.5mg: 国药准字 J 生产企业 企业名称 : BSP Pharmaceuticals S.p.A. 生产地址 : Via Appia Km 65, 561, Latina, Italy 分装企业 企业名称 : 西安杨森制药有限公司 生产地址 : 陕西省西安市万寿北路 34 号 邮政编码 : 电话号码 : 网址 : 使用介绍 本品不含抗菌性防腐剂 配制后的溶液应在 25ºC 下保存, 配后 8 小时内使用 配制后的 溶液放在原容器或注射器内不得超过 8 小时, 且不应在室内光线下暴露 8 小时以上 未拆封的本品应在 30ºC 以下保存, 勿拆原避光包装 操作注意事项 本品为抗肿瘤药物, 所以处理和制备时应谨慎, 应采取适当的无菌操作 推荐配制时戴 手套且穿防护服以避免皮肤接触 临床试验中, 有 5% 的患者报告出现局部皮肤刺激, 但未 发生组织损伤 内注射 本品曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告 因此, 本品仅用于静脉注射, 严禁鞘 静脉注射液的配制 45 / 46

46 按照下表, 使用 0.9% 氯化钠溶液溶解本品 配制后的溶液应为澄清 透明 在溶液和容 器允许的情况下, 此类药品使用前均需目视观察溶液颜色和微粒物 若观察到溶液颜色变化 或出现颗粒物, 不应使用本品 静脉注射 1mg 本品 3.5mg 本品 溶解本品 ( 每瓶 ) 的溶液 (0.9% 氯化钠溶液 ) 体积 1.0ml 3.5ml 配制后最终浓度 (mg/ml) 1.0mg/ml 1.0mg/ml 46 / 46