2 在世界范围内, 肝细胞癌 (HCC) 在男性和女性常见癌症中分别位居第五和第七, 所致死亡人数占癌症死亡总人数的 9.2%( ) [1] 2008 年, 中国诊断的 HCC 新发病例占全世界病例的 50% 以上 [1] 这种高发病率可主要归因于乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的高流行率

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1 肝胆疾病 FOLFOX4 方案与多柔比星在中国进展期肝细胞癌患者中的 有效性和安全性 :EACH 研究的亚组分析结果 肝细胞癌 奥沙利铂 FOLFOX4 方案 系统性化疗. EACH 研究评估了 FOLFOX4 方案 ( 奥沙利铂 5- 氟尿嘧啶和亚叶酸 ) 与多柔比星单药治疗进展期肝细胞 癌 (HCC) 患者的有效性 [ 包括总生存 (OS) 和无进 展生存 (PFS)] 和安全性 本文介绍了 EACH 研究的 中国患者结果. EACH 研究是一项多中心 开放标签的 III 期 随机临床试验 (NCT ),371 例患者 ( 其 中 279 例来自中国大陆 ) 按 1:1 比例随机分配, 接受 FOLFOX4 方案或多柔比星单药治疗, 直至疾病进展 发生不可耐受的毒性事件 死亡或接受手术切除. 中国招募的患者中两个治疗组的基线特征相似, 中国患者人群的基线特征与 EACH 研究总队列也相似 在计划的治疗时间内,FOLFOX4 方案与多柔比星的中 位 OS 分别为 5.7 个月和 4.3 个月 [ 风险比 (HR):0.74; 95% 可信区间 (CI):0.55 ~ 0.98,P = 0.03] 随访 结束时,FOLFOX4 方案与多柔比星的中位 OS 分别为 5.9 个月和 4.3 个月 (HR:0.75,95%CI:0.58 ~ 0.98; P = 0.03) FOLFOX4 组和多柔比星组的中位 PFS 分 别为 2.4 个月和 1.7 个月 (HR :0.55 ;95%CI :0.45 ~ 0.78 ;P = ) FOLFOX4 组的缓解率 (RR) 和 疾病控制率 (DCR) 显著高于多柔比星组 (RR :8.6% vs. 1.4%,P = ;DCR :47.1% vs. 26.6%,P = ) FOLFOX4 方案组中血液学毒性更常见. 与多柔比星相比,FOLFOX4 方案显著提高 EACH 研究入组的中国 HCC 患者的 RR 和 DCR, 并 延长了生存期 以奥沙利铂为基础的系统性化疗方案在 中国进展期 HCC 患者的治疗方面可能具有重要作用 The Oncologist 2014;19: 我们报告了 EACH 研究中不适合根治性切除或局部治疗的进展期肝细胞癌 (HCC) 中国患者亚组结果 本研究结果表明, 与多柔比星相比, 以奥沙利铂为基础的化疗方案 (FOLFOX4: 奥沙利铂 5- 氟尿嘧啶和亚叶酸 ) 显著改善了中国患者的缓解率和疾病控制率, 并显著延长生存时间 奥沙利铂已获中国国家食品药品监督管理总 局批准用于 HCC 患者的系统性化疗 FOLFOX4 方案是中国多数进展期 HCC 患者能负担得起的治疗选择, 该方 案可能会在这些患者的治疗中发挥重要作用 2014;19:

2 2 在世界范围内, 肝细胞癌 (HCC) 在男性和女性常见癌症中分别位居第五和第七, 所致死亡人数占癌症死亡总人数的 9.2%( ) [1] 2008 年, 中国诊断的 HCC 新发病例占全世界病例的 50% 以上 [1] 这种高发病率可主要归因于乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的高流行率 [2] 在 2006 年 ( 即中国开始推行婴儿接种乙型肝炎疫苗 14 年后 ), 一项血清学调查研究表明 1 ~ 59 岁的参与者中乙型肝炎表面抗原阳性率为 7.2% [3] 其他环境危险因素也会直接影响中国人群的 HCC 发病率或对乙型肝炎病毒感染进展为 HCC 造成影响 这些因素包括接触黄曲霉毒素 [4,5] 饮用水蓝绿色藻类 硝酸盐 或者有机氯农药污染 [6] 合并丙肝病毒(HCV) 感染 及过度饮酒 此外, 研究还发现一系列的基因多态性与感染乙型肝炎病毒者进展为 HCC 存在相关性, 包括位于染色体 1p36.22 的驱动蛋白家族成员 1B 基因 (KIF1B) 中的易感基因 (rs ) [8] rs (hla-dqa1/ DRB1) 及 rs455804(grik1) [9] 目前, 早期 HCC 可能的根治性治疗选择包括肿瘤切除 肝移植以及局部消融术,5 年生存率为 40% ~ 70% [10-12] 而在非治愈性治疗方案中, 肝动脉灌注化疗 栓塞术 (TACE) 对提高生存率有积极作用 [7] [13] 近期取 得的进展主要集中在危险人群的鉴别 早期诊断及早期疾病的治疗方面 然而绝大多数亚洲 HCC 患者在诊断时就已为局部进展期或转移性疾病, 因此并不适合手术 切除或局部治疗 [14] 过去人们认为 HCC 为对常规抗肿瘤化疗耐药 [15] 在 2008 年索拉非尼面世之前, 尚无有效治疗晚期 HCC 患者的系统性治疗药物 虽然多柔比星最初的研究结果显示其与最佳支持治疗相比可延长生存期 [16], 然而两项纳入临床研究入组患者的分析表明, 多柔比星单药或 与其他药物联用时患者的总缓解率 (RR) 仍较低 [17] 证实多激酶抑制剂索拉非尼对 HCC 的有效性是进展期 HCC 患者治疗的一个重要里程碑 [10] 已证实索拉非尼在亚洲人群及白种人群中均可改善总生存 (OS) [18,19] 一项亚太 III 期随机临床研究纳入 271 例既往无系统性治疗史的 HCC 患者, 索拉非尼治疗患者的中位 OS 显著优于安慰剂治疗组 :6.5 个月 (95%CI :5.56 ~ 7.56) vs. 4.2 个月 (95%CI:3.75 ~ 5.46), 风险比 (HR) 为 0.68 (95%CI :0.50 ~ 0.93,P = 0.014) [17] 奥沙利铂 ( 乐沙定 ; 赛诺菲, 法国巴黎, en.sanofi.com) 是一种基于铂类的细胞毒性药物, 已证实在几种对顺铂耐药的细胞系 大肠癌及其他顺铂治疗无 效的实体瘤中均有活性 [20] 此外, 在几种活体肿瘤模 型中均证实奥沙利铂联合 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 具有协 同抗增殖活性 [21] 一系列的 I 期及 II 期临床试验也证实 了含奥沙利铂的治疗方案在进展期 HCC 中的活性 [22-26] 例如, 一项 I 期临床试验中,10 例接受奥沙利铂联合 5-FU 和亚叶酸 (FOLFOX4 方案 ) 治疗的中国进展期 HCC 患者中, 有 8 例的临床症状及 Karnofsky 体能状 态评分得到改善, 其中 1 例患者部分缓解,4 例患者疾 病稳定, 肿瘤进展时间为 1.3 ~ 5.6 个月 [26] 随后的一 项 II 期临床试验结果表明,FOLFIX4 方案治疗的中国 进展期 HCC 患者 RR 为 18.2%, 且安全性较好 [24] EACH 研究旨在评估 FOLFOX4 方案与多柔比星单 药方案在不适于接受根治性切除术或局部治疗的进展期 HCC 患者中的有效性 ( 主要是 OS) 和安全性 本文报 告了 EACH 研究在中国患者亚组中的分析结果 EACH 研究是一项国际性 多中心 开放标签的 III 期随机临床试验 (NCT ), 于 2007 年 3 月 至 2010 年 5 月在中国大陆 台湾地区 韩国及泰国的 38 个研究中心进行 [27] 其中,23 个参与中心位于中国 大陆,2 个中心位于台湾地区 ; 入组患者中 76% 为中 国人 具体研究设计在过去报告 EACH 研究结果的论 文中有详细描述 [27] 符合条件的患者按 1:1 随机分配至 FOLFOX4 方案或多柔比星单药系统性治疗 [27] 将随机 分配进行集中并根据国家 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期及疾病状态 ( 局部进展期或转移 ) 进行分层 治疗期始于患者随机分组后 7 天内, 并持续至出现疾病进展 不能耐受的毒性事件 死亡 患者撤回知情同意或者患者符合手术切除条件, 以先发生者为准 [27] FOLFOX4 治疗组的患者每 2 周接受 1 周期治疗, 多柔比星组患者每 3 周接受 1 周期治疗 治疗期后, 每 2 个月随访一次, 直至患者死亡或研究终止 预先设定的治疗阶段最终结果分析截止日期为发生 249 例事件或第 440 例患者登记入组, 以先发生者为准 预先设定的治疗阶段最终结果分析的截止日期是 2009 年 5 月 31 日, 随访数据收集分析 ( 事后分析 ) 的截止日期是 2009 年 12 月 31 日 对参与 EACH 研究的中国患者数据分析是一项计划中的亚组分析, 在统计分析计划中预先设定

3 3 在患者筛选访视 随机分组 治疗期间每 6 周以 及随访阶段每次访视时, 使用影像学技术 [ 计算机体层 摄影 (CT) 和 / 或磁共振程序 (MRI) 扫描 ] 及检测血 清甲胎蛋白水平对患者的肿瘤进行评价 在整个研究期 间对毒性和安全性进行监测 在进行任何研究相关的程序之前, 所有患者均签 署知情同意书 该项研究是依据良好的临床实践指南 赫尔辛基宣言以及研究所在国家的法律 法规和方针政 策进行的 所有研究相关的文件均获机构审查委员会或 独立的伦理委员会批准 赛诺菲公司为本项研究提供资金, 并全程参与了 本项研究的实施及分析 研究设计由首席研究员与赛诺 菲公司医学部共同完成 数据收集和统计分析由赛诺菲 公司医学部实施 数据由赞助者及研究负责人并行管理 赛诺菲公司和研究指导委员会负责决定发表研究结果 所有作者均对进行中的各项分析有全部访问权限, 同时也对这些分析及结果的解释负全部责任 本研究的主要目的是评估和比较接受 FOLFOX4 或多柔比星治疗患者的总生存 (OS) [27] 次要目的是评估和比较两种方案的有效性, 包括两组患者的无进展生存 (PFS) 缓解率 (RR) 疾病控制率 (DCR) 二次切除率和安全性 [27] 本研究目的是在 EACH 研究纳入的中国患者中对上述指标进行评估 纳入试验的患者年龄为 18 ~ 75 岁, 组织学 细胞学或临床诊断为不能手术切除的 HCC, 不适合或不愿意接受局部侵入性治疗 ( 如化疗栓塞术 消融 ), 至少有 1 个可测量病灶 ( 常规 CT 2cm, 螺旋式 CT 或 MRI 1cm), 既往未接受过抗癌治疗 ( 手术除外 ), 或者既往介入或局部治疗后疾病进展且 Karnofsky 评分 70 分 预期寿命 3 个月 BCLC 分期 B/C 期, 具有足够的器官及骨髓功能 临床诊断的患者必须满足以下三个条件 : 甲胎蛋白水平 400 ìg/l CT 或 MRI 显示富血管型肝癌, 以及存在肝硬化或有乙型或丙型肝炎病毒感染的证据 ( 如 HBV 或 HCV 抗原阳性 ) 报告 EACH 研究结果的论文中列出了完整的纳入标准 [27] 对于既往曾接受包括化疗药物的介入性治疗的患者, 以及曾接受中药抗癌治疗的患者, 如果治疗结束至随机分组的时间间隔 4 周则可纳入 ; 对于既往接受辅助化疗的患者, 如果治疗结束至随机分组的时间间隔 12 个月也可纳入 排除标准包括对铂化合物或其他研究药物过敏, 既往任何奥沙利铂或多柔比星治疗史 ( 但不包括辅助治 疗在随机分组前已结束 12 个月者 ), 既往肝移植史, 同时接受其他抗癌治疗 ( 包括 α 干扰素和中药, 但不包括针对非目标病灶的放疗 ), 存在中枢神经系统转移, 有其他恶性疾病史, 处于妊娠期或哺乳期, 有其他严重疾病或身体状况 治疗方案如下 :FOLFOX4 方案包括奥沙利铂 (85 mg/m 2 溶于 5% 葡萄糖溶液 250 ml 中, 在第 1 天时静脉输注 2 小时 ) 亚叶酸 [200 mg/m 2, 右旋 / 左旋 (DL) 或 DL 异构体, 或 100 mg/m 2 ( 左旋或 L 异构体 ) 溶于 5% 葡萄糖溶液中, 在第 1 天和第 2 天静脉输注 ], 和 5-FU(400 mg/m 2 推注, 随后 600 mg/m 2 在第 1 2 天持续静脉输注 22 小时 ), 每 2 周重复一次 多柔比星方案为每 3 周一次静脉输注多柔比星 50 mg/m 2, 累积剂量上限为 450 mg/m 2 奥沙利铂 ( 乐沙定, 赛诺菲 ) 是由 Thissen 实验室 ( 比利时布莱恩拉勒, Cenexi_Thissen_Lab/8) 生产的冻干粉剂 (50 mg/ 瓶 ), 由研究赞助者包装并标记 亚叶酸 5-FU 及多柔比星在各参与国家购买后交给研究中心 所有研究的药物剂量均根据基线时测量的每平方米体表面积 (BSA) 毫克药物数 (mg/m 2 ) 计算, 并四舍五入至最近的 5 mg 剂量 在治疗过程中可根据不良事件 (AE) 发生情况调整药物剂量 如果体重改变 > 5% [ 即根据美国国家癌症研究所常用术语标准 (NCI-CTC 3.0) 定义的 1 级 ] 将重新计算 BSA 体重减轻被视为一种 AE 用于计算奥沙利铂 5-FU 亚叶酸及多柔比星剂量的最大 BSA 为 2 m 2 治疗过程中可根据 AE 下调给药剂量 如患者曾因毒性事件而下调给药剂量, 则不允许剂量再升级 对于下调剂量后仍反复出现 4 级毒性, 或由于毒性事件导致 FOLFOX4 组患者需要停药 2 周以上 多柔比星组需要停药 3 周以上的患者, 将终止治疗并仅继续随访研究 在意向性治疗 (ITT) 队列中进行有效性分析, 包括所有随机分组的患者, 无论其治疗的周期数 主要终点为 OS, 即随机分组至任何原因引起的死亡之间的时间 如果无法确认死亡, 则生存时间以最后确认患者存活的日期或研究截止日期计算, 以先发生者为准 次要终点包括 PFS RR DCR 和二次手术切除率 PFS 为随机分组至确认疾病进展或任何原因引起的死亡之间的时间 失访患者或在疾病进展前接受其他抗癌治疗的患者需要作删失处理 完全缓解及部分缓解由研究

4 4 EACH 研究纳入的患者 n = 371 随机分至 FOLFOX4 组 n = 184 随机分至多柔比星组 n = 187 纳入的中国患者 n = 279 随机分至 FOLFOX4 组 n = 140 随机分至多柔比星组 n = 139 有效性人群 n = 140 未接受治疗 n = 1 安全性人群 n = 中国患者的随机分组情况 缩写 :FOLFOX4, 奥沙利铂 5-FU 和亚叶酸 者根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST)1.0 版 [28] 以及 患者在治疗期间每 6 周一次和随访阶段每次访视的肿瘤 影像学检查 (CT 扫描和 / 或 MRI) 进行评估 记录化 疗后二次切除的患者数 DCR 为完全缓解 部分缓解 或者病情稳定患者数与肿瘤可测量患者数之间的比例 在不同治疗方案各自的安全性队列中进行安全性分析 安全性队列包括所有至少接受 1 个周期研究治疗的患者 记录的安全性数据包括 AE 严重 AE(SAE) 血液学毒性 常规体检 特殊检查 ( 胸部 X 光片 心电图及超声心动图 ) 和实验室数据 根据 NCI-CTC 3.0 版对毒性谱进行评估, 基线后每次访视时都予以记录 在每次研究访视时还采集患者血液样本用于血液学和生化评估, 包括血红蛋白 全血细胞计数 钠 钾 钙 白蛋白 碱性磷酸酶 谷氨酸氨基转移酶 天冬氨酸氨基转移酶 总胆红素 肌酐 血糖 肌酐清除率 根据 NCI-CTC 3.0 版标准对 AE 进行分级, 事件级别以在 2 周期治疗方案中出现的最严重级别计算 当评价差异的统计学把握度为 80% 第一类错误发生概率为 5% 时, 假设恒定 HR 为 收益期为 12 个月且最长随访期为 18 个月, 我们估计每组最少需要入组 200 例患者可检测出 FOLFOX4 组 1 年 OS 率 (43%) 与多柔比星组 1 年 OS 率 (30%) 之间的差异 计算考虑了 2 次 OS 率的中期分析, 这 2 次中期分 析采用了分组序贯方法, 依据 O'Brien-Fleming α 损耗 函数确定有效性界值 [29] 预先设定的 OS 最终分析计划 在 249 例患者死亡或者第 440 例患者入组后开始 假设 研究退出率为 10%, 计划总样本数最多为 440 例患者 最终分析应用分层 log-rank 检验, 在 5%(P 0.05) 的显著性水平上比较治疗组间 OS 及 PFS 使用随机 分组时确定的 BCLC 分期及疾病状态进行分层 使用 Kaplan-Meier 方法估算生存曲线 两个治疗组数据还 包括中位数和相应的 95%CI 使用依据 BCLC 分期和 疾病状态分层的 Cochran-Mantel-Haenszel 检验对两组 RR DCR 及二次手术切除率进行比较 使用卡方检验 比较两研究组之间 AE 发生率 有效性人群 n = 139 安全性人群 n = 126 未接受治疗 n = 13 在 EACH 研究纳入和随机分组的所有 371 例患者 中, 有 279 例患者在中国的研究中心入组并随机分组, 包括来自中国大陆的 259 例患者及来自中国台湾地区的 20 例患者 ( 图 1) ITT 人群包括所有随机分组的中国 患者 (n = 279) 至最终分析的截止日期为止,231 例 中国患者死亡 (FOLFOX4 组 117 例, 多柔比星组 114 例 ),13 例患者仍然在接受研究治疗 (FOLFOX4 组 7 例, 多柔比星组 6 例 ) 安全性人群剔除了 14 例未接 受任何研究药物治疗的患者 (FOLFOX4 组 1 例, 多柔 比星组 13 例 ); 此外,252 例患者已停止研究药物治 疗 (FOLFOX4 组 132 例, 多柔比星组 120 例 ) 终止

5 5 用药的最常见原因是疾病进展,FOLFOX4 组为 47.1% (66/140 例 ), 多柔比星组为 53.2%(74/139 例 ) 主要 的方案违背情况包括违反纳入或排除标准 (FOLFOX4 组 11 例, 多柔比星组 13 例 ), 同时使用本研究方案禁 止的其他抗癌药物或接受其他研究治疗 (FOLFOX4 组 1 例, 多柔比星组 2 例 ), 随机分组错误 ( 错误分层, FOLFOX4 组 17 例, 多柔比星组 25 例 ), 以及剂量调 整错误, 即 < 计划给药剂量的 80% 或 > 计划给药剂量 的 120%(FOLFOX4 组 2 例, 多柔比星组 0 例 ) 除既往系统性辅助化疗情况外, 中国人群 FOLFOX4 组和多柔比星组的基线特征无显著差异 ( 表 1) 研究期间患者接受的治疗周期中位数为 FOLFOX4 组 3 个周期 ( 范围 :1 ~ 18), 多柔比星组 2 个周期 ( 范 围 :1 ~ 11) ITT 治疗结束时,FOLFOX4 组患者中位 OS 显著长于 多柔比星组 [5.7 个月 (95%CI :4.8 ~ 6.9)vs. 4.3 个 月 (95%CI:4.0 ~ 5.3)], 死亡风险降低 26.4% [HR:0.74 (95%CI :0.55 ~ 0.98),P = 0.03]( 表 2, 图 2A) 这一差 异直至随访结束时仍然具有统计学意义,FOLFOX4 组患者在随访结束时为 5.9 个月, 多柔比星组为 4.3 个月 [HR :0.75(95%CI :0.58 ~ 0.98);P = 0.03) FOLFOX4 组和多柔比星组的中位 PFS 分别为 2.4 个 月 (95%CI:2.1 ~ 3.3) 和 1.7 个月 (95%CI:1.6 ~ 2.2), 疾病进展风险降低了 45% [HR :0.55(95%CI :0.45 ~ 0.78),P = ]( 表 2, 图 2B) FOLFOX4 组 12 例患者 (8.6%) 部分缓解,54 例 患者 (38.6%) 疾病稳定 ; 多柔比星组 2 例患者 (1.4%) 部分缓解,35 例患者 (25.2%) 疾病稳定 两组均无患 者达到完全缓解 FOLFOX4 组患者 RR 和 DCR 显著高 于多柔比星组 (RR :8.6% vs. 1.4%,P = ;DCR : 47.1% vs. 26.6%,P = )( 表 2, 图 2C) ITT 治疗期间,FOLFOX4 组 93.5% 的患者和多柔比星 组 89.7% 的患者至少发生 1 次 AE(P = 0.21)( 表 3) 此外, FOLFOX4 组 91.4% 的患者和多柔比星组中 86.5% 的患 者的 AE 被认为可能与研究药物相关 ( 表 3) 共有 24 例患者 (FOLFOX4 组 15 例, 多柔比星组 9 例 ) 报告了 至少 1 次 SAE 其中 FOLFOX4 组 4 例患者和多柔比星组 2 例患者报告的 SAE 被认为可能与研究药物相关 ( 表 3) 最常见的 SAE 是出血 [ 上消化道 ( 消化道未另列明 ), FOLFOX4 组 4.32%, 多柔比星组 3.17%], 其次为其他 肺部疾病 ( 呼吸衰竭,FOLFOX4 组 2.16%, 多柔比星 1. 纳入的中国患者的基线特征 FOLFOX4 n = 140 n = 139 p 年龄 ( 岁 ), 均数 SD 男性,n(%) HBV 感染,n(%) HCV 感染,n(%) 肝硬化,n(%) 诊断后时间 ( 年 ), 均数 SD 疾病状态,n(%) 肿瘤局限于肝脏转移性疾病 Child-Pugh,n(%) A B BCLC 分期,n(%) B C Karnofsky 体能状态,n(%) 既往 HCC 治疗史手术放疗化疗既往系统性辅助化疗既往 TACE/TAE a 非配对 t 检验 b 卡方检验缩写 :-, 无数据 ;BCLC, 巴塞罗那临床肝癌 ;FOLFOX4: 奥沙利铂 5-FU 和亚叶酸 ;HBV, 乙型肝炎病毒 ;HCC, 肝细胞癌 ;HCV, 丙型肝炎病毒 ;TACE/TAE, 肝动脉灌注化疗栓塞术 / 肝动脉栓塞术 组 0.00%) 最常见的非血液学 AE 为恶心 (FOLFOX4 组 41.7% 的患者报告 ) 和脱发 ( 多柔比星组 38.9% 的患 者报告 )( 表 4) 最常见的血液学毒性为中性粒细胞减 少 (FOLFOX4 组 66.91%, 多柔比星组 47.62%)( 表 5) FOLFOX4 组患者因 AE 终止研究药物治疗的比率 高于多柔比星组, 分别为 35 例 (25.2%) 和 16 例 (12.7%) 其中 FOLFOX4 组 16 例患者 (11.6%) 和多柔比星组 12 例患者 (9.6%) 的停药被研究人员认为是由于研究治疗 方案引起的不良事件所致 中国人群与非中国人群的基线特征在在线补充表 1 中列出 除年龄和 HBV 或 HCV 感染率以外, 中国人群 与非中国人群的所有基线特征均相似 中国人群平均年 龄显著低于非中国人群 (47.9 ± 10.5 岁 vs ± 10.5 岁,

6 6 2. 中国意向性治疗人群的总生存和无进展生存 中位 OS, 月 (95%CI) 最终分析继续随访分析中位 PFS, 月 (95%CI) RR,%(95%CI) DCR,%(95%CI) FOLFOX4 n = 140 n = 139 HR p 缩写 :-, 无数据 ;CI, 可信区间 ;DCR, 疾病控制率 ;HR, 风险比 ;FOLFOX4, 奥沙利铂 5-FU 和亚叶酸 ;OS, 总生存 ;PFS, 无进展生存 ; RR, 缓解率 P < ) 中国患者 HBV 或 HCV 的基线感染率显著高于非中国患者 (96.77% vs %,P = ) 中国人群与非中国人群的 FOLFOX4 组患者在 2 个截止日期的中位 OS 均优于多柔比星组患者 ( 在线补充表 2) FOLFOX4 组中, 中国人群与非中国人群的中位 OS 无显著差异 但是多柔比星组中, 非中国人群的中位 OS 更长 ( 第一次截止日期和第二次截止日期 P 值分别为 和 ) 两个治疗组的中国患者与非中国患者的 PFS 均无显著差异 在非中国人群中,FOLFOX4 组和多柔比星组 OS 与 PFS 均无显著差异 (P 值分别为 0.98 和 0.55) 两组 RR 也相似,FOLFOX4 组为 6.8%, 多柔比星组为 6.3% (P = 1.00) 在 EACH 研究纳入的中国 HCC 患者中, 接受 FOLFOX4 方案治疗的患者在 2 个截止日期的中位 OS 均显著优于多柔比星单药组 此外,FOLFOX4 组患者的中位 PFS(2.4 个月 vs. 1.7 个月 ) RR(8.6% vs. 1.4%) 和 DCR(47.1% vs. 26.6%) 也均显著优于多柔比星组 之前公布的关于索拉非尼肝细胞癌评估随机方案 (SHARP) 和 Oriental 试验 [18,19] 显示分子靶向治疗是治 疗进展期 HCC 的一种可行手段 这两项临床试验均评估了索拉非尼对 HCC 患者 OS 的潜在作用 在 SHARP 试验 [19] 中,602 例不能手术切除且既往未曾接受系统 性治疗的进展期 HCC 患者随机接受口服索拉非尼或安慰剂治疗, 直至发生影像学和症状性进展 索拉非尼可以显著延长中位 OS [10.7 个月 vs. 7.9 个月 ;HR :0.69 (95%CI :0.55 ~ 0.87);P < 0.001] 和中位影像学进展时间 (5.5 个月 vs. 2.8 个月 ;P < 0.001) 但是两组患者症状性进展时间无显著差异 (4.1 个月 vs. 4.9 个月 ) [19] Oriental 试验证实了索拉非尼在亚太地区患者中的有效性 索拉非尼组患者中位 OS 为 6.5 个月, 安慰剂组为 4.2 个月 [HR :0.68(95%CI :0.50 ~ 0.93);P = 0.014] 索拉非尼显著延长了中位 PFS: 索拉非尼组 2.8 个月 ( 范围 :2.63 ~ 3.58 个月 ), 安慰剂组 1.4 个月 ( 范围 :1.35 ~ 1.55 个月 )[HR :0.57(95%CI :0.42 ~ 0.79);P = ] [18] 在有效性方面, 本文对 EACH 研究的亚组分析显示 PFS 与 Oriental 试验相似, 但是短于 SHARP 试验 ; [27] 但是 EACH 研究的 RR 和 DCR 优于 Oriental 试验 在我们的试验中, 接受 FOLFOX4 方案治疗的中国 [27] 患者比 EACH 研究总人群或非中国人群在生存期方面表现出更大的获益 事实上, 在 EACH 研究的总 ITT 队列中, 两个治疗组的患者在治疗阶段最终分析截止日期的 OS 无显著差异 (FOLFOX4 组 6.4 个月, 多柔比星组 4.9 个月,P = 0.06) [27] 但是, 两组中的中国患者中位 OS(FOLFOX4 组为 5.7 个月, 多柔比星组为 4.3 个月 ) 均短于 EACH 研究总人群以及非中国人群 中国患者这种较短的中位 OS 或许可以归因于中国患者基线有 HBV 感染史的比例高于 EACH 总人群 ( 绝大多数中国患者有 HBV 感染史 )( 中国患者 95.34% vs. EACH 研究总人群 91.37%) 和非中国患者 ( 基线有 HBV 或 HCV 感染史 89.1%) 尽管病毒病原学对进展期 HCC 治疗预后的意义尚不清楚, 但其仍然是一个会影响临床 [30, 表现 治疗和 HCC 进展的潜在关键因素 31] 中国 HCC 患者对 FOLFOX4 方案总体耐受较好, 两个研究组报告 AE 或 SAE 的患者数无显著差异, 也与 EACH 研究总队列的结果一致 [27] 最常见的 AE 与 [27] EACH 总队列报告和既往 FOLFOX4 方案治疗结直 [32] 肠癌患者的临床试验报告的结果一致 本文报告的研究中没有出现预期外的 AE 我们观察到 FOLFOX4 组发生中性粒细胞减少 白细胞减少和血小板减少的患者数多于多柔比星组, 与既往研究报告的 FOLFOX4 治疗血液学毒性常见的结果一致 [33], 老年患者中比例更高 [32] 中国人群中 FOLFOX4 组与多柔比星组患者因 SAE 致死的人数无显著差异 研究者评估认为这些死亡均不属于治疗相关 EACH 总试验队列也报告了相似的结果 [27]

7 7 FOLFOX4 多柔比星 生存概率 最终分析 p =.03 HR : 0.74(95% CI : 仍存在风险患者数 FOLFOX4 : 多柔比星 : 生存概率 随访分析 p =.03 HR : 0.75(95% CI : FOLFOX4 多柔比星 仍存在风险患者数 FOLFOX4 : 多柔比星 : FOLFOX4 多柔比星 生存概率 最终分析 p =.0002 HR : 0.55(95% CI : 仍存在风险患者数 FOLFOX4 : 多柔比星 : FOLFOX4 组和多柔比星组患者的 Kaplan-Meier 生存曲线对比 ( 意向性治疗队列 ) (A) 最终分析的总生存 (B) 随访分析的总生存 (C) 无进展生存 +, 分层 log-rank 检验 缩写 :CI, 可信区间 ;FOLFOX4, 奥沙利铂 5-FU 和亚叶酸 ;HR, 风险比

8 8 3. 研究期间两个治疗组不良事件的发生率 ( 安全性队列 ) FOLFOX4 n = 139 n = 126 p FOLFOX4 n = 139 n = 126 p 不良事件,n(%) 3 级不良事件,n(%) 严重不良事件,n(%) 死亡,n(%) 终止治疗,n(%) 缩写 :FOLFOX4, 奥沙利铂 5-FU 和亚叶酸 4. 非血液学不良事件和可能与治疗相关的不良事件 ( 安全性队列 ) 发生不良事件的患者数恶心 AST 水平异常脱发厌食 ALT 水平异常呕吐胆红素血症未特殊指定的疼痛疲劳腹泻发烧腹胀静脉炎感觉神经病变 本研究中对照组接受 50 mg/m 2 多柔比星治疗, 该剂 [34, 量低于以往研究中的化疗剂量 35] 之前 EACH 研究的 报告中已经对选择这一剂量的理论依据进行了讨论 [27] 多柔比星治疗 HCC 的常规剂量为 40 ~ 75 mg/m 2 [16, 17] 我们选择 50 mg/m 2 的剂量主要出于安全性考虑 亚洲 进展期 HCC 患者常伴有 HBV 感染和肝硬化合并肝功 能受损, 因此对化疗的耐受性较差 此外, 据报告接受 多柔比星 60 ~ 75 mg/m 2 治疗的亚洲患者药物相关死亡 率为 25% [16] FOLFOX4 n = 139 缩写 :ALT, 丙氨酸氨基转移酶 ;AST, 天门冬氨酸氨基转移酶 本亚组分析存在一些局限性, 可能会影响研究 结果 首先, 两个治疗组中 90% 以上的患者曾感染 HBV, 但研究期间并没有收集患者关于 HBV 治疗和复 燃率数据 另外一个局限性是没有收集建议的患者后续 n % n = 126 治疗方案及其有效性数据 此外, 多柔比星组既往曾接受系统性辅助化疗的患者比例高于 FOLFOX4 组 (3.6% vs. 0.0%), 而这种不平衡可能会影响试验结果 FOLFOX4 n = 139 n = 126 目前索拉非尼是唯一可用的分子靶向治疗药物, 并有很强的证据支持其治疗 HCC 适应证 然而, 索拉非尼单药治疗在亚太地区患者中的有效性很有限,RR 低至 2% ~ 3%, 中位 OS 仅为 2.3 ~2.8 个月 目前有数种 HCC 患者对索拉非尼耐药机制的假说 其中一种认为 HCC 细胞具有遗传异质性, 可能反映了 HCC 的病因与索拉非尼原发耐药相关, 也解释了索拉非尼在亚洲患者中疗效有限的原因 [36] 近期一项研究证实 HBV 阳性的 HCC 细胞中靶向尿激酶纤溶酶原激活物 (upa) 的 microrna-193b 表达较低, 而骨髓细胞白血病 -1 (MCP-1) 蛋白表达水平较高, 提高 microrna-193b 的表达可以提高 HCC 细胞对索拉非尼治疗的反应 [37] 此外, 索拉非尼治疗毒性事件的发生率高 ( 如腹泻 手足皮肤反应 出血等 ), 且费用也较高 据估计, 由于其高昂的花费 ( 约每个月 8000 美金 ), 在中国每年新诊断的 40 万例 HCC 患者中仅有 < 1.0% 会接受索拉非尼治

9 9 表5. 药物相关的血液学不良事件 安全性队列 FOLFOX4组 n = 139 毒性事件类型 多柔比星组 n = 126 中性粒细胞减少 n % 3级 结论 中国患者亚群分析的结果显示 FOLFOX4 方案可以 显著延长中国患者的生存时间 这与 EACH 研究总人 群结果不同 这种结果上的差异可能是由不同人种的病 因学各异所引起 因此 中国人群中进展期 HCC 患者 4级 白细胞减少 n % 3级 可能对更有效 毒性更低的新细胞毒药物敏感 包含 奥沙利铂的系统性化疗方案可能在将来的进展期 HCC 治 4级 血小板减少 n % 疗中发挥重要作用 关于系统性化疗方案在治疗 HCC 3级 中的作用 化疗与分子靶向治疗相结合的潜在作用 4级 最佳联合方案以及治疗 HCC 时不同药物联合方案的潜在 贫血 n % 获益等问题则需要进一步的研究探讨 3级 疗 最近 进展期 HCC 的 III 期临床试验证实索拉非 致谢 尼之后研发的所有其他新分子靶向药物均未能改善患者 生存 [38, 39] II 期和 III 期临床试验目前正在评估一系列 结合血管表皮生长因子 抑制血管生成的单克隆抗体药 物的有效性 [40-43] 其他系统性治疗药物如多柔比星 顺铂及 5-FU 等也用于治疗 HCC 但是没有这些药物改善生存的证 据 [44, 45] 原因可能是 HCC 对这些方案耐药 [15] 药物 毒性增加抵消了治疗获益 [45, 46] 并且使用替代终点 预测生存 [47, 48] 作者贡献 EACH 研究是为验证既往几项 II 期临床研究的结 果而设计的 这些临床研究结果表明中国 HCC 患者 对 FOLFOX4 方案敏感 且毒性可管理 [24, 25] 目前 中国和其他国家在广泛使用以奥沙利铂为基础的治疗 方案 [23, 49-52] CFDA 在 2013 年 3 月 12 日批准奥沙利 铂可以用于 HCC 系统性化疗 中国卫生部 2011 年 10 月 24 日公布的 原发性肝癌诊断和治疗指南 也纳 入了 FOLFOX4 方案 与索拉非尼相比 奥沙利铂价 格更为低廉 因此 FOLFOX 方案是大多数中国进展期 HCC 患者能够负担的治疗选择 基于成本因素以及临 床研究证实其在中国 HCC 患者中的阳性结果 以奥沙 利铂为基础的系统性化疗方案代表了一个值得进一步研 究的可行方案 尤其是在临床实践应用的过程中 参考文献 信息披露 4级

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