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1 754 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2018, 43(7) DOI: /j.issn NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效 黄程辉, 吴慧, 朱海花, 刘兰, 田瑞芳, 许聪, 李晓菲, 王丽惠, 曹科, 曹培国 ( 中南大学湘雅三医院肿瘤科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 NAPD 方案 ( 长春瑞滨 阿糖胞苷 顺铂及地塞米松 ) 治疗复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效和不良反应 方法 :30 例经一线方案化学治疗 ( 以下简称化疗 ) 后的复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者被纳入研究 所有患者采用 NAPD 方案治疗 连续行 2 个化疗周期后评价疗效,1 个周期后评价不良反应, 并进行随访 计算客观有效率 (objective response rate,orr) 临床获益率(clinical benefit rate,cbr) 总生存期(overall survival,os), 无进展生存期 (progress free survival,pfs) 及 1,2,4 年 OS 和 PFS 等, 并行单因素分析确定影响因素 结果 :2 个化疗周期后,ORR 为 56.7%,CBR 为 83.3% 其中 5 例获得完全缓解,12 例获得部分缓解,8 例获疾病稳定 中位 OS 22(1.5~140) 个月,1, 2,4 年 OS 率分别为 59.1%,48.2% 和 40.2% 中位 PFS 为 14(1.5~140) 个月 ;1,2,4 年 PFS 率分别为 56.3%,42.2% 和 31.7% 不良反应主要为骨髓抑制, 分别有 3 例和 1 例发生 III~IV 级白细胞减少和血小板减少, 其中 1 例出现 IV 度血小板下降后脑出血引起化疗相关性死亡 消化道反应主要为 I~II 度 无 III~IV 度心 肝和肾功能损害 结论 :NAPD 方案对复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤疗效确切, 患者对不良反应耐受好, 是一个值得进一步验证的挽救性化疗方案 [ 关键词 ] 长春瑞滨 ; 阿糖胞苷 ; 顺铂 ; 复发难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 ; 挽救化学治疗 NAPD regimen for patients with recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma HUANG Chenghui, WU Hui, ZHU Haihua, LIU Lan, TIAN Ruifang, XU Cong, LI Xiaofei, WANG Lihui, CAO Ke, CAO Peiguo ( Department of Oncology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China ) ABSTRACT Objective: To investigate the clinical efficacy and toxicities for the NAPD regimen (vinorelbine, cytarabine, cisplatin, and dexamethasone) in the treatment of recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma. Methods: A total of 30 patients identified with recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 黄程辉, hchdoctor@sohu.com, ORCID: 通信作者 (Corresponding author): 曹培国, caopeiguo@csco.org.cn, ORCID: 基金项目 (Foundation item): 湖南省科技计划项目 (2012FJ4344); 中南大学中央高校基本科研业务费专项资金 ( ) This subject was supported by the Science and Technology Project of Hunan Province (2012FJ4344) and the Fundamental Research Funds for the Central Universities of Central South University ( ), China.

2 NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效黄程辉, 等 755 were enrolled in this retrospective study. The curative efficacy of NAPD regimen was evaluated after 2 consecutive cycles. The toxicities and adverse reaction were evaluated after 1 cycle. The objective response rate (ORR), overall survival (OS), progress free survival (PFS), and the rates of 1, 2, and 4-year OS and PFS were analyzed. The prognosis was evaluated with univariate analysis. Results: The ORR was 56.7% and clinical benefit rate (CBR) was 83.3% after 2 cycles. Five patients achieved complete remission, 12 achieved partial remission, and 8 achieved stable disease. The median OS was 22 ( ) months. The 1, 2, and 4-year OS rates were 59.1%, 48.2%, and 40.2%, respectively. The median PFS was 14 ( ) months. The 1, 2 and 4-year PFS rates were 56.3%, 42.2%, and 31.7%, respectively. The main adverse reaction was myelosuppression. Three patients suffered from grade III IV leukopenia and 1 thrombocytopenia. Grade I II gastrointestinal toxicity was 20%. No heart, liver, and kidney damages at grade III IV were observed. Conclusion: The NAPD regimen is effective and its toxicity is well tolerated for the treatment of recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma. It is a salvage chemotherapy regimen worth to be verified. KEY WORDS vinorelbine; cytarabine; cisplatin; recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma; salvage chemotherapy 近年恶性淋巴瘤尤其是非霍奇金淋巴瘤 (non- Hodgkin lymphoma,nhl) 的发病率有明显的上升趋势, 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 是最常见的病理类型 I~II 期 DLBCL 患者主要治疗手段为化学治疗 ( 以下简称化疗 ) 联合放射治疗 ( 以下简称放疗 ), 晚期 (III~IV 期 ) 患者则以化疗为主 对于复发难治的 DLBCL, 大剂量化疗加自体造血干细胞移植虽然能得到较高的存活率, 但移植条件苛刻, 不良反应较大 [1-2] 靶向治疗和免疫治疗是目前最具前景的治疗手段, 但也因技术要求高 花费大 适用范围有限等而不能广泛实施 [3] 因此常规有效的化疗仍然至关重要 然而由于复发难治性 DLBCL 患者既往接受反复治疗, 不良反应蓄积, 骨髓造血能力和一般状态较差, 可选择的治疗措施有限 目前针对复发难治性 DLBCL 仍无标准的二线化疗方案 本研究回顾性分析 30 例应用 NAPD( 长春瑞滨 阿糖胞苷 顺铂及地塞米松 ) 方案治疗的复发难治性 DLBCL 患者的临床资料, 评价该方案的疗效和安全性, 以期为复发难治性 DLBCL 的二线治疗提供更多的选择 1 对象与方法 1.1 对象回顾性收集 2004 年 1 月至 2016 年 2 月中南大学湘雅三医院收治的经 2~8 个周期 CHOP( 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 ) 或 CHOP 样方案治疗后的复 发难治性 DLBCL 患者 选取具有完整的一般资料, 经病理确诊 免疫组织化学报告完整 并符合纳入标准及排除标准的使用过 NAPD 方案的 DLBCL 患者 30 例 1.2 病例选择及入排标准复发难治 DLBCL 患者的诊断及纳入标准参考文献 [4-5] 复发性 DLBCL 的确定标准 :CHOP 或 CHOP 样方案化疗 2 周期以上达到完全缓冲 (complete remission,cr) 并且持续应用至第 6~8 个周期后停药, 停药至少 1 个月后复发 难治性 DLBCL 的确定标准 : 1) 在治疗的任何时间不能达到 CR;2) 在治疗过程中达到部分缓解 (partial remission,pr) 后 1 个月内疾病进展 (progressive disease,pd);3) 达 CR 后 1 个月内复发者 病例纳入标准如下 :1) 均有可评估病灶者 ;2) 均经病理 免疫组织化学确诊为 DLBCL 且无化疗禁忌证者 ;3) 规律使用 NAPD 方案 2 个化疗周期的患者 ;4) 都曾经使用 CHOP 或 CHOP 样方案化疗 2 个周期者 排除标准 :1) 不符合上述诊断标准者 ;2) 有严重的内科疾病或正处在活动期的传染性疾病, 不能够耐受化疗者 ;3) 精神疾病患者 孕妇 ;4) 病历资料及随访资料不完备者 1.3 治疗方法 30 例患者均接受 NAPD 方案化疗, 具体如下 : 长春瑞滨 25 mg/m 2, 第 1,8 天, 静脉滴注 ; 阿糖胞苷 500 mg, 每日 1 次, 第 2,7 天, 或 200 mg/d, 第 2,6

3 756 中南大学学报 ( 医学版 ), 2018, 43(7) 天, 静脉滴注 ; 顺铂 20~30 mg/m 2, 第 2~5 天, 静脉滴注 每 3~4 周为 1 个周期 常规对症处理 连续化疗 2 个周期后评价疗效 同步放疗采用美国瓦里安直线加速器 6 MV 光子线, 受累野适形调强照射, 放疗剂量 40~46 Gy 患者对治疗均知情同意 1.4 疗效评价及随访患者在 2 个周期的化疗结束后进行复查 采用 RECIST1.1 疗效评价标准对目标病灶进行评价 客观有效率 (objective response rate,orr) 为 CR+PR 患者所占的比例, 临床获益率 (clinical benefit rate,cbr) 为 CR+PR+SD 患者所占比例 毒性反应参照文献 [6-7] 进行分度 无进展生存期 (progression free survival, PFS) 定义为从 NAPD 方案治疗开始至出现以下任何事件 :1)PD;2) 复发 ;3) 应用任何新的抗淋巴瘤治疗 ;4) 任何原因导致的死亡 总生存期 (overal l survival,os) 定义为从 NAPD 方案治疗开始至最后一次随访或死亡的时间 随访全部入组的患者, 通过电话 住院复查或门诊随访相结合的方式进行, 2016 年 2 月 1 日为随访截止时间, 中位随访时间为 36.2 个月 1.5 统计学处理采用 SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析 近期疗效的比较采用 χ 2 检验, 患者生存率使用 Kaplan- Meier(K-M) 生存曲线, 单因素分析使用 Log-rank 检验, 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 近期疗效在 30 例患者中,5 例 CR,12 例 PR,8 例疾病稳定 (stable disease,sd),5 例 PD ORR 56.7%,CBR 83.3% LDH 值正常的淋巴瘤患者 CBR 高于 LDH 值高者 (94.4% vs 66.7%) 12 例血清 LDH 升高的 DLBCL 患者经两周期 NAPD 方案治疗后,4 例恢复正常,4 例显著降低 ( 表 1) 4 例有 B 症状的患者应用 2 个疗程后症状消失 表 1 30 例 DLBCL 患者临床资料及经过 NAPD 方案治疗的疗效 Table 1 Clinical data of 30 DLBCL patients treated with NAPD regimen 临床特征 n CR/ 例 PR/ 例 SD/ 例 PD/ 例 客观有效 / 例 P 临床获益 / 例 P 性别男 女 年龄 / 岁 < 疾病状态复发 难治 LDH 值正常 高 Ann Arbor 分期 I~II III~IV IPI 评分 0~ ~ 有否同步放疗有 无 原发部位淋巴结内 淋巴结外 合计 IPI: 国际预后指数 (international prognostic index)

4 NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效黄程辉, 等 生存分析 随访至 2016 年 2 月 1 日,30 例患者中 14 例死亡,8 例失访,8 例存活 中位 OS 为 17(1.5~140) 个月,1, 2,4 年的 OS 率分别为 59.1%,48.2% 和 40.2%( 图 1) 中位 PFS 为 13(1.5~140) 个月,1,2,4 年 PFS 率分别为 56.3%,42.2% 和 31.7%( 图 2) 截至 2016 年 2 月 1 日有 5 例 存活期超过 5 年 累积生存率 /% 图 1 30 例复发难治性 DLBCL 患者使用 NAPD 方案化疗后的 OS 曲线 (K-M 曲线 ) Figure 1 OS curve of 30 recurrent refractory DLBCL patients treated by NAPD (K-M curve) 生存函数 删失 OS/ 月 常 Ann Arbor 分期 I~II 期 IPI 0~2 分的患者 OS 及 PFS 情 况明显优于 LDH 值高 Ann Arbor 分期 III~IV 期及 IPI 3~5 分的患者 2.4 不良反应 不良反应主要为骨髓抑制, 其次为消化道反应 及轻度肝 肾功能损害 1 例出现 IV 度血小板下降后 脑出血引起化疗相关性死亡 消化道反应均为 I~II 度, 其他不良反应在停药或对症处理后均好转或消 失 ( 表 3) 表 2 单因素分析结果 (log-rank 检验 ) Table 2 Univariate analysis results (log-rank test) 影响因素 P(OS) P(PFS) 性别 年龄 疾病状态 LDH 值 Ann Arbor 分期 IPI 评分 有无同步放疗 原发部位 累积生存率 /% 图 2 30 例复发难治性 DLBCL 患者使用 NAPD 方案化疗后的 PFS 曲线 (K-M 曲线 ) Figure 2 PFS curve of 30 recurrent refractory DLBCL patients treated by NAPD (K-M curve) 生存函数 删失 PFS/ 月 表 3 NAPD 方案化疗不良反应 Table 3 Adverse reaction of NAPD regimen 不良反应 I~II 度 III~IV 度总发生率 /% 血液学毒性 III~IV 发生率 /% 白细胞减少 血小板减少 血红蛋白下降 非血液学毒性恶心 呕吐 静脉炎 肝功能损害 肾功能损害 心功能损害 中性粒细胞缺乏伴发热 不同临床因素对 OS 及 PFS 影响的单因素分析 单因素分析显示 : 患者的 LDH 值 Ann Arbor 分 期 IPI 评分为影响 OS 及 PFS 的因素 ( 表 2) LDH 值正 3 讨论 长春瑞滨属第 3 代长春碱类抗肿瘤药物, 近几年 来应用于多种肿瘤的治疗 顺铂 阿糖胞苷一直都

5 758 中南大学学报 ( 医学版 ), 2018, 43(7) 是 NHL 二线化疗的主要药物 [8-9] NAPD 方案单药治疗 淋巴瘤有效, 且少有交叉耐药发生及相似的不良反 应, 符合联合化疗的原则 NAPD 方案为一新的化疗 方案组合, 用于 DLBCL 的治疗在国内外鲜见报道 [10] 蔡正文等观察和评价 DHAP( 顺铂 阿糖胞 苷 地塞米松 ) 方案治疗 16 例复发或难治性 NHL 患者 的疗效及不良反应, 结果提示中位 OS 为 12(5~30) 个 [11] 月 李佳等应用 ESHAP( 顺铂 依托泊苷 阿糖胞 苷 甲基泼尼松龙 ) 治疗 39 例复发难治性 NHL 患者, [12] 中位 PFS 为 7(2~20) 个月 Velasquez 等采用 ESHAP 方 案治疗 122 例复发难治性淋巴瘤患者, 中位 OS 为 14 个月 在本研究中经 NAPD 方案化疗后, 复发难治 性 DLBCL 病例获得的中位 OS 和 PFS 分别为 17 和 13 个 月, 均高于上述报道的 DHAP 和 ESHAP 等方案, 提 示 NAPD 方案可有效延长复发难治性 DLBCL 患者的 [13] 生存期, 改善预后 鲁明骞等采用 DHAP 方案治 疗 34 例复发难治性 NHL 患者,ORR 为 50% 本研究 观察 NAPD 方案治疗 30 例复发难治 DLBCL 患者 ORR 为 56.7%,CBR 为 83.3%, 提示 NAPD 方案与 DHAP 方案疗 效相当 在本研究中,χ 2 检验结果显示 : 在各项临床因 素中,LDH 值对 CBR 有明显影响, 推测可能是 LDH 正常的淋巴瘤患者肿瘤负荷较 LDH 高的患者低, 更 容易达到 SD 而增加了 CBR 行同步放 化疗的患者 与单纯化疗的患者比较,ORR,CBR 及生存率等差异 无统计学意义 (P>0.05), 分析可能与难治复发患者放 疗多为姑息性照射, 以控制局部症状为主要目的, 相比初治患者同步放疗剂量偏低, 照射范围偏小有 关 此外, 由于入组病例数偏少, 可能会造成统计 学结果偏倚, 因此需要进行大样本及多中心的临床 验证 NAPD 方案的不良反应主要为骨髓抑制,III~IV 度白细胞 血小板分别减少 10% 和 3.3% 消化道反 应以 I~II 度为主 本研究 30 例患者无 1 例出现严重 [14] 肝 肾功能损害, 均为 I~II 度且可逆 李宇红等 应用的 DHAP 方案治疗复发难治性淋巴瘤,III~IV 度中性粒细胞和血小板分别减少 57.7% 和 80.8% [12] Velasquez 等应用 ESHAP 治疗复发难治性淋巴瘤, 30% 的患者出现中性粒细胞缺乏伴发热,6 例化疗 [15] 相关性死亡,5 例出现永久性肾损害 吴晓雄等 应用 ESHAP 方案治疗 36 例复发难治淋巴瘤患者, 25% 的患者出现 IV 度白细胞减少,55.6% 出现 III 度白 细胞减少,22.2% 的患者血小板低于 个 /L 与 DHAP 或 ESHAP 方案相比,NAPD 方案的骨髓抑 制明显减轻 常规二线化疗方案中阿糖胞苷常为 大剂量使用, 骨髓抑制明显 本研究采用中等剂 量阿糖胞苷连续给药的方式可减轻骨髓抑制, 更 适合既往反复治疗过的复发难治性淋巴瘤患者 本方案将顺铂的用法调整为每天 20~30 mg/m 2, 第 2~5 天连续使用, 明显减轻患者的消化道反应及肾毒性 提示 NAPD 方案治疗复发难治性 DLBCL 患者的不良反应耐受性良好, 是一个低毒的挽救性治疗方案 如何进一步提高 NAPD 方案的有效率 延长患者生存期 改善预后 降低不良反应, 让更多复发耐药患者获益是值得我们进一步探讨的问题 如 CD20 阳性联合利妥昔单抗用药, 改变给药方式等都值得进一步尝试及研究 本研究为单中心回顾性病例分析, 符合纳入标准的样本量较少, 有一定的局限性 为进一步验证 NAPD 方案对复发难治性 DLBCL 的疗效, 应开展临床多中心 前瞻性随机对照研究并进一步做好病例的随访工作 利益冲突声明 : 作者声称无任何利益冲突 参考文献 [1] Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin's lymphoma[ J]. N Engl J Med, 1995, 333(23): [2] Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-hodgkin's lymphoma[ J]. N Engl J Med, 2013, 369(18): [3] Chiappella A, Santambrogio E, Castellino A, et al. Integrating novel drugs to chemoimmunotherapy in diffuse large B-cell lymphoma[ J]. Expert Rev Hematol, 2017, 10(8): [4] 李明, 王子安. 复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗的新进展 [ J]. 中华全科医学, 2015, 13(6): LI Ming, WANG Zi an. New progress in the treatment of recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma[ J]. Chinese Journal of General Practice, 2015, 13(6): [5] 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准 [M]. 2 版. 北京 : 科学出版社, 1998: ZHANG Zhinan, SHENG Ti. Diagnostic and therapeutic criteria for blood disease[m]. 2nd ed. Beijing: Science Press, 1998: [6] 王冠军. 肿瘤学概论 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2013: WANG Guanjun. Introduction to oncology[m]. Beijing: People s Medical Publishing House, 2013: [7] 董菲, 庞一帆, 王晶, 等. R±BEACOP 方案对预后不良淋巴瘤的疗效研究 [ J]. 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(8): DONG Fei, PANG Yifan, WANG Jing, et al. Efficacy of R±BEACOP

6 NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效黄程辉, 等 759 regimen in patients with poor-prognosis lymphoma[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2015, 40(8): [8] Witzig TE, Johnston PB, Laplant BR, et al. Long-term follow-up of chemoimmunotherapy with rituximab, oxaliplatin, cytosine arabinoside, dexamethasone (ROAD) in patients with relapsed CD20+ B-cell non-hodgkin lymphoma: Results of a study of the Mayo Clinic Cancer Center Research Consortium (MCCRC) MC0485 now known as academic and community cancer research united (ACCRU)[ J]. Am J Hematol, 2017, 92(10): [9] Davison K, Chen BE, Kukreti V, et al. Treatment outcomes for older patients with relapsed/refractory aggressive lymphoma receiving salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are similar to younger patients: a subgroup analysis from the phase III CCTG LY.12 trial[ J]. Ann Oncol, 2017, 28(3): [10] 蔡正文, 刘汉锋, 甘廷庆, 等. DHAP 方案治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床观察 [ J]. 中外医疗, 2009(2): CAI Zhengwen, LIU Hanfeng, GAN Yanqing, et al. Clinical observation on DHAP regimen in the treatment of relapsed or refractory non-hodgkin's lymphoma[ J]. China Foreign Medical Treatment, 2009(2): [11] 李佳, 张嵘, 胡荣, 等. ESHAP 方案治疗复发 难治性非霍奇金淋巴瘤疗效观察 [ J]. 山东医药, 2015, 55(15): LI Jia, ZHANG Rong, HU Rong, et al. Therapeutic effect of ESHAP regimen in the treatment of relapsed and refractory non-hodgkin's lymphoma[ J]. Shandong Medicine, 2015, 55(15): [12] Velasquez WS, McLaughlin P, Tucker S, et al. ESHAP an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: A 4-year follow-up study[ J]. J Clin Oncol, 1994, 12(6): [13] 鲁明骞, 黄慧强, 徐光川, 等. DHAP 方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床疗效观察 [ J]. 中华肿瘤防治杂志, 2006, 13(8): LU Mingqian, HUANG Huiqiang, XU Guangchuan, et al. Clinical study of DHAP regimen for patients with relapsed or refractory in the treatment of advanced non-hodgkin's lymphoma[ J]. Chinese Journal of Cancer Preventive Treatment, 2006, 13(8): [14] 李宇红, 姜文奇, 黄慧强, 等. DHAP 方案治疗复发和难治性中 高度恶性非霍奇金淋巴瘤的初步观察 [ J]. 癌症, 2002, 21(8): LI Yuhong, JIANG Wenqi, HUANG Huiqiang, et al. Prelimary study on DHAP regimen for patients with relapsed and refractory non- Hodgkin's lymphoma[ J]. Chinese Journal of Cancer, 2002, 21(8): [15] 吴晓雄, 李红华, 赵瑜, 等. ESHAP 方案治疗难治性或复发性恶性淋巴瘤的疗效观察 [ J]. 临床血液学杂志, 2004, 17(4): WU Xiaoxiong, LI Honghua, ZHAO Yu, et al. Effects of ESHAP regimen in treatment of refractory or relapsing malignant lymphoma[ J]. Journal of Clinical Hematology, 2004, 17(4): ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 黄程辉, 吴慧, 朱海花, 刘兰, 田瑞芳, 许聪, 李晓菲, 王丽惠, 曹科, 曹培国. NAPD 方案治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效 [ J]. 中南大学学报 ( 医学版 ), 2018, 43(7): DOI: /j.issn Cite this article as: HUANG Chenghui, WU Hui, ZHU Haihua, LIU Lan, TIAN Ruifang, XU Cong, LI Xiaofei, WANG Lihui, CAO Ke, CAO Peiguo. NAPD regimen for patients with recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2018, 43(7): DOI: /j.issn