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1 衛生福利部食品藥物管理署 106 年度委託科技計畫 - 乙類 計畫期末成果報告 計畫名稱 :3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫類別 : 委託研究 委託辦理 補捐助 自行研究計畫編號 :MOHW106-FDA-B 執行期間 :106 年 01 月 01 日至 106 年 12 月 31 日執行機構 : 國立成功大學前瞻醫療器材科技中心計畫主持人 : 蘇芳慶特聘教授 / 前瞻醫療器材科技中心主任共同主持人 : 郭榮富副教授 / 前瞻醫療器材科技中心副主任翁振勛博士 / 前瞻醫療器材科技中心助理研究員 計畫參與人員 : 林育昇博士 / 前瞻醫療器材科技中心助理研究員 卜星云專案工作人員 蔡瑜珊專案工作人員 中華民國 106 年 12 月 28 日 * 本研究報告僅供參考, 不代表本署意見 *

2 106 年度研究成果報告表 計畫名稱 3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫編號 MOHW106-FDA-B 填寫日期 執行機構國立成功大學前瞻醫療器材科技中心計畫主持人蘇芳慶 計畫期程 一年期計畫 ; 多年期計畫, 共 年, 本年度為第 年 原計畫書擬達成目標 : 1. 蒐集國際間 ( 含美國 歐盟 日本 大陸等 )3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目等詳細資料, 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 2. 辦理國內 3D 列印醫療器材研發機構或公司實地參訪 3 場次 3. 產出我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告 1 份 4. 研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案 1 份 5. 針對研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案, 辦理專家會議 2 場次 對內溝通會議 2 場次 座談會 1 場次 6. 配合辦理草案公告相關事宜及臨時交辦事項, 並產出醫療器材 3D 列印技術法規政策研究報告 1 份 已達成目標及其他成果 : 1. 蒐集國際間 ( 含美國 歐盟 日本 大陸等 )3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目等詳細資料, 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 2. 辦理國內 3D 列印醫療器材研發機構或公司, 包括聯合骨科 東台精機 國家實驗研究院儀器科技研究中心等實地參訪 3 場次 3. 產出我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告 1 份 4. 研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案 1 份 5. 針對研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案, 辦理專家會議 2 場次 對內溝通會議 2 場次 座談會 1 場次 6. 配合辦理草案公告相關事宜及臨時交辦事項, 並產出醫療器材 3D 列印技術法規政策研究報告 1 份 研究報告內容包含 : (1) 我國醫療器材 3D 列印技術產業發展現況與各先進國家各技術環節所須相關法規之比較 分析 (2) 於國內舉辦醫療器材 3D 列印專家會議及對內溝通會議, 完成相關完整紀錄報告 (3) 依上開比較分析結果及記錄報告, 提出與我國現有法規調和之可行性分析 (4) 依可行性分析結果, 研擬我國醫療器材 3D 列印技術相關法規 基準草案 性別統計分析成果 : 無 1

3 目錄 圖目錄... 3 表目錄... 4 中文摘要... 5 ABSTRACT... 6 壹 前言... 7 貳 材料與方法 參 結果 肆 討論 伍 結論與建議 陸 參考文獻 柒 附錄

4 圖目錄 圖一 :Brodways 新一代牙科列印機 ProMaker LD 圖二 :EnvisionTEC 展示其牙科 3D 列印和 Formlabs 的新材料 50 頁碼 圖三 :Shining3D,Renishaw,Concept Laser and NextDent 展示牙科 3D 列印解決方案. 50 圖四 :Mecuris 世界首個 CE 認證 3D 列印假腳 NexStep" 51 圖五 :Luxexcel SD 列印鏡片. 51 圖六 : 助聽器 52 圖七 : 仿生外骨骼 52 圖八 : 中耳假體 53 圖九 : 植入物 53 圖十 : 護具 53 圖十一 : 日本 Materialise 通過第一個在日本的 3D 列印醫療器材製造工廠 60 圖十二 : 技術研究組合次世代 3D 積層造形技術総合開発機構開發歷程.. 61 圖十三 : 日本關於骨科相關材料及機械之驗證測試規範.. 61 圖十四 : 日本保險與實際手術由器官的 3D 模型手術補助案例.. 62 圖十五 : 日本 JMC 公司的 3D 列印醫學模型服務 圖十六 :2017 年日本通過牙技所的 3D 列印牙科用機器 63 圖十七 :Cutstom-IMD(customizable medical implant) 的實施企劃 65 圖十八 : 使用生體適合性材料聚酰胺 (polyamide)(nylon12) 的關節手術用導引例 66 圖十九 : 世界首例 3D 列印 19 厘米脊椎植入物的中國袁先生近況 圖二十 : 聯合骨科器材股份有限公司發展沿革 100 圖二十一 : 參訪聯合骨科器材股份有限公司 圖二十二 : 參訪東台精機股份有限公司 圖二十三 : 參訪國家實驗研究院儀器科技研究中心 圖二十四 : 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會文宣 195 3

5 表目錄 頁碼表一 : 計畫工作及目標 9 表二 :3D 列印有關技術通過美國 FDA 資料核准表 10 表三 : 計畫實地參訪廠商資料表 15 表四 : 美國, 歐盟, 日本, 大陸四國相關 3D 列印醫材法規以及其上市途徑 16 表五 : 國內法規專家之資料.. 17 表六 : 美國 510K 3D 列印相關產品. 21 表七 : 日本在醫療 福祉領域的 AM 技術的用途 表八 : 義齒產品的主要危害. 77 表九 : 膠片觀察條件. 81 表十 : 標籤格式. 85 表十一 : 需進行臨床試驗審批的第三類醫療器材目錄 表十二 : 計畫辦理參訪內容.. 98 表十三 : 各國 3D 列印醫材法規彙整 表十四 : 各國管理規範資料整理. 108 表十五 : 草案參考資料原文摘要. 110 表十六 : 起始會議紀錄. 134 表十七 : 第一次對內會議紀錄. 136 表十八 : 第二次組內會議紀錄. 142 表十九 : 第三次組內會議紀錄. 154 表二十 : 第一次專家會議的書面回覆表及參採情形 表二十一 : 第二次專家會議記錄 表二十二 : 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會紀錄 表二十三 :3D 列印機設備與技術應用 209 4

6 中文摘要 隨著積層製造 (3D 列印 ) 機台 醫學影像與各式電腦輔助繪圖技術的發展, 使得 3D 列印技術日漸廣泛應用於各種領域產品製造 3D 列印技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能利用病患之醫學影像, 生產與病患自體結構相符合的醫療器材, 亦可製造出複雜的幾何結構等, 提升了手術成功率及滿意度, 並降低風險 ; 未來, 如能朝著發揮技術優勢來解決臨床需求的方向發展, 不但能造福人群, 也能奠定國內生醫產業之核心技術與基礎, 帶動整體產業發展 為應對不斷創新且日新月異的 3D 列印技術發展, 本計畫主要完成美 歐 日 韓及大陸等國之相關 3D 列印醫療器材之法規調查報告 1 份並提出可行性建議 ; 完成台灣的 3D 列印醫療器材法規指引草案 草案內容包含 3D 列印技術相關軟體工作流程 品質與製造管控及成品測試部分之相關規範要求, 將可提供產業界作為產品研發 製造及申請查驗登記所需檢附資料之參考, 加速其上市時程, 促進產業發展 關鍵詞 : 3D 列印, 積層製造, 法規, 草案, 指引 5

7 ABSTRACT With the additive manufacturing (3D printing) machine, medical imaging and various CAD/CAM technology development, making 3D printing technology increasingly widely used in various fields of product manufacturing. The advantage of 3D printing technology in medical device manufacturing is that it can use of the medical images of patients to produce medical devices that conform to the patient-matched structure, and can also create complicated geometric structures and improve the success rate of surgery, satisfaction and risk reduction. In the future, if we can take the advantage of technology to solve the clinical needs, we will benefit the people and make the core technologies and foundations of the biomedical industry. With the rapid development of 3D printing technology, the study mainly to complete the United States, Europe, Japan, South Korea and other countries related to 3D printing medical device regulatory report and finished one feasibility proposals. In addition,we announced the 3D printing medical device regulation guidance draft in Taiwan. The contents of the draft cover the relevant requirements of software workflows, quality and manufacturing control and finished product testing related to 3D printing technology, which will provide the industry with a reference for product development, manufacturing and application for registration andinspection. Finally, we hope this draft can accelerate the time to market, and promote industrial development. Keywords:3D printing, Additive Manufacturing, regulations, draft, guidance 6

8 壹 前言 一 計畫背景 3D 列印技術運用於醫療器材產業, 已有牙科 骨科等領域產品上市, 以應用市場區分, 最主要分為以下四個領域 : 1. 輔具 : 如義肢 2. 彌補術與植入 (Prosthetics & implants) 骨科植入 ( Orthopedic implants): 包含人工髖關節 人工膝關節 骨釘 骨板 脊椎中椎間盤撐開器 牙科植入 (Dental implants): 包含人工牙根植體 齒槽骨重建 顱骨 顎骨 整型植入 (Cranio-maxillofacial implants): 包含頭顱骨 顏面骨重建 3. 手術設備 (Surgical equipment) 手術導引工具 (Surgical guides): 包含植牙手術導板 手術工具 (Surgical instruments): 包含脊椎手術工具 術前模擬模型 等 4. 組織工程 (Tissue Engineering): 包含人工血管 人工心臟辦膜 人工支架 等, 美國 FDA 已經有核准 3D 列印的醫療器材上市 利用 3D 列印技術生產的醫療可以區分為客製化與量產化二類,3D 列印技術可快速的客製化生產特性, 對於醫療器材的產品設計有相當大的幫助, 彌補現有量產醫材, 無法符合每個個體生理結構差異的不足之處 3D 列印技術是透過機器讀取檔案中橫截面資訊, 以液體狀 粉狀或片狀的材料將這些截面逐層地列印出來, 再將各層截面以各種方式粘合起來從而製造出一個實體, 此種層層累加技術幾乎可以造出任何形狀的物品, 由於此種技術可以產出任何所預設之形狀, 在前端模型建立處理便相當重要 以骨科為例進行說明, 一般常以 CT 或 MRI 影像, 利用 3D 影像軟體, 逐張圈選所要範圍後, 再將影像疊加建立 3D 數位模型, 也有利用逆向工程技術, 如牙冠製作, 利用口腔 CT 掃描, 建立牙齒的數位模型, 數位模型完成後, 便傳到 3D 列印機台, 逐層列印, 成型後再經過後製處理, 例如拋光 表面處理 等, 即完成 3D 列印成品 美國 FDA 第一個以 3D 列印通過的 510(k), 本計畫可以參考此案例, 評估台灣針對以 3D 列印方式製造的醫療器材進行法規草案訂定 然而 3D 列印要充分發揮其潛力, 醫療器材業仍有以下的課題需要面對 1. 如何測試 3D 列印的器材 3D 列印的植入物及其他個人化器材的測試賦予產業很大挑戰 當器材是為特定的個人量身訂做的時候, 如何進行臨床試驗? 其基準是否為手術 1 年後沒有預料之外的問題且 3 年內完全再吸收? 也許個人化藥品 ( 一項產品專為一人量身訂做 ) 需要某些更個人化的試驗, 又或許我們要驗證的是客製化 3D 列印器材的製程, 而不是最終產品 7

9 2. 法規要求如何規範醫界的 3D 列印? 在密西根大學的例子中, 美國食品藥物管理署 (FDA) 特許客製化 3D 列印器材的緊急使用, 但當下一次研究人員想將類似的客製化植入物用在不同的病患, 又該如何? 是否將先前的器材使用視為已開先例? 研究人員能否得到另一個緊急使用 人道器材 (HDE) 或客製化器材 (CDE) 的特許? 如果想將客製化器材提供給一般大眾, 又該如何? 是否要經過 510(K) 的程序或上市前核准 (PMA)? 就法規面而言, 某些 3D 列印的器材 ( 如結合器材 藥品及生物製品者 ) 是否為真正的醫療器材尚有疑慮, 好消息是 FDA 已針對 3D 列印及新興科技引發的複雜法規議題進行檢討 3. 對生物有善的材料 (Bio-friendly materials) 是否可以取得當被問及醫療器材業在科技上面臨的最大挑戰是什麼? 大部分的 3D 列印賣方都有相同的答案 - 生物相容的塑膠材料 雖然 3D 印表機常用的一些材料可視為生物相容, 但不是可植入的等級 (Implantable grade), 即, 其僅可以和身體外部接觸 也就是說, 現在已經有生物相容的材料, 但缺少對生物有善的材料 二 計畫欲達成之目標 1. 蒐集國際間 ( 含美國 歐盟 日本 大陸等 )3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目等詳細資料, 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 2. 辦理國內 3D 列印醫療器材研發機構或公司實地參訪 3 場次 3. 產出我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告 1 份 4. 研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案 1 份 5. 針對研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案, 辦理專家會議 2 場次 對內溝通會議 2 場次 座談會 1 場次 6. 配合辦理草案公告相關事宜及臨時交辦事項, 並產出醫療器材 3D 列印技術法規政策研究報告 1 份 8

10 表一 計畫工作及目標 計畫名稱 3D 列印醫療器材法規政策研究 106 年度 執行機構國立成功大學前瞻醫療器材科技中心主持人蘇芳慶教授 工作重點工作項目達成之量化目標 1. 蒐集國際間 ( 含美國 歐盟 日本 大陸等 )3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目等詳細資料, 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 2. 辦理國內 3D 列印醫療器材研發機構或公司實地參訪至少 3 場次 3. 產出我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告 1 份 4. 完成研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案至少 1 份 5. 針對研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案, 辦理 2 場次專家會議及對內溝通會議至少 2 場次 6. 配合辦理草案公告相關事宜及臨時交辦事項 蒐集美國 歐盟 日本 大陸等 3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 之 1 份報告 調查欲參訪之 3D 列印廠商名單列表, 供 TFDA 長官選擇 3D 列印醫療器材研發機構或公司實地參訪我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較報告可行性分析報告完成研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案辦理 2 場次專家會議辦理對內溝通會議 2 場次專家名單 1 份供長官核選針對 3D 列印時事, 協助 TFDA 釐清問題, 完成期末報告 1 份 完成 5 個國家 : 美國 歐盟 日本 大陸 韓國之調查報告 1 份 完成產 官 學 研 醫界過 5 個代表之發展現況及分析遭遇之問題報告 1 份 欲參訪之 3D 列印廠商名單列表 1 份實地參訪 3 場次比較報告 1 份可行性分析報告 1 份完成研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案 1 份 2 場次專家會議對內溝通會議 2 場次專家名單 1 份期末報告 1 份 9

11 貳 材料與方法 1. 蒐集國際間 ( 含美國 歐盟 日本 大陸等 )3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目等詳細資料, 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 本計畫針對美國 FDA 資料庫 歐盟 日本 大陸進行核准之產品進行收集 美國收集方式及管道 : 1. 每個月利用網際網路搜尋引擎 Google 搜尋特定關鍵字如 :3D printing,510k, Medical devices 從網路資訊進而得知產品名稱或公司名稱 2. 至美國 FDA 官網 510K Database 輸入上述產品名稱或是公司名稱 3. 人工閱讀 510K 檔案並查證是否屬於 3D 列印之相關產品 表二 3D 列印有關技術通過美國 FDA 資料核准表 類別 核准號碼 產品代碼 產品名稱 通過日期 STRATASYS FDM K LLZ MEDMODELER 1997/06/20 SYSTEM STRATASYS Inc. 軟體 K LLZ MIMICS MATERIALISE NV 2008/04/02 材料 K LLZ SimPlant Go MATERIALISE DENTAL NV 2012/07/05 K LLZ IMPLANT STUDIO 2014/ 10/31 3 SHAPE MEDICAL A/ OSTEOFAB PATIENT SPECIFIC CRANIAL K GXN DEVICE 2013/02/07 OXFORD PERFORMANCE MATERIALS BegoPal+ K EJH BEGO Bremer 2013/03/14 Goldschlagerei K KKY OSTEOFAB PATIENT 2014/07/28 10

12 類別 核准號碼 產品代碼 產品名稱 通過日期 SPECIFIC FACIAL DEVICE OXFORD PERFORMANCE MATERIALS DENTCA DENTURE K EBI BASE 2015/07/21 DENTCA, INC. 機台 無 無 為產線設備, 非屬醫療器材 -- 技術 / 工具 無 無 無資料 -- EXACTECH NOVATION EMPIRE ACETABULAR AUGMENT WITH K LPH INTEGRIP MODEL 2010/09/ /11/13, /11/13, /11/13 EXACTECH, INC. NOVATION CROWN CUP WITH 成品 K LPH INTEGRIP ACETABULAR SHELL, CLUSTER-HOLE EXACTECH, INC. 2010/11/05 S 100 PEDICLE K MNH SCREW SYSTEM Renovis Surgical Technologies, Inc 2012/05/15 Delta TT Acetabular System LPH, MBL K LIMACORPORATE 2012/12/02 S.P.A. (Hip joint 11

13 類別 核准號碼 產品代碼 產品名稱 通過日期 metal/polymer/metal semi- constrained porous-coated uncemented prosthesis) A200 KNEE SYSTEM K OIY Renovis Surgical 2013/02/14 Technologies, Inc. K PBF SURGICASE ORTHOPAEDICS SYSTEM, SURGICASE CONNECT, SURGICASE GUIDES MATERIALISE N.V. 2014/04/10 RENOVIS TESERA TRABECULAR TECHNOLOGY (T3) K LPH ACETABULAR SHELL SYSTEM RENOVIS SURGICAL TECHNOLOGIES, LLC 2014/04/11 SMR TT METAL BACK GLENOID K KWS,KWT LIMACORPORATE S.P.A. (Total or Hemi Shoulder Prosthesis) 2014/06/03 RENOVIS S134 K OVD ANTERIOR LUMBAR INTERBODY FUSION (ALIF) SYSTEM 2014/10/15 Renovis Surgical Technologies, Inc. K LPH RENOVIS SURGICAL POROUS ACETABULAR CUP SYSTEM 2014/11/04 12

14 類別 核准號碼 產品代碼 產品名稱 通過日期 Renovis Surgical Technologies, Inc. FastForward Bone K HTN Tether Plate MEDSHAPE, INC (assist in the correction 2014/12/18 of Hallux Valgus deformities by providing reduction of the 1st Intermetatarsal angle.) K MAX Renovis S141 Lumbar Interbody Cage System Renovis Surgical 2015/02/06 Technologies, Inc. K MAX EndoLIF On-Cage JOIMAX GMBH 2015/07/09 SpineFab Vertebral Body Replacement K MQP (VBR) System OXFORD 2015/07/10 PERFORMANCE MATERIALS K NXC Invisalign System ALIGN TECHNOLOGY, INC. 2015/11/18 Unite3D Bridge Fixation System Zimmer Biomet Holdings K MAX Tritanium PL Cage Stryker 08/14/

15 歐盟歐盟 2014 年 2 月所出 Guidance on legislation: Borderlines with MedicalDevices, 其中在 18 項中敘明有客製化產品之規定, 適用範圍包含牙科器具如牙科合金 (dental alloys), 牙科陶瓷 (dental ceramics), 模組化假體 (modular components forprostheses), 義肢與助聽器, 歐盟對於客製化產品需符合 93/42/EEC 醫療器材指令 Article 11 (6) 的描述以及 Annex VIII 之要求 然而 3D 列印機台主要製造廠商, 這些機台雖不需取得醫療器材相關產品認證, 但機台上市仍需通過 CE 產品認證 日本日本的經濟產業省 / 國立研究開發法人日本醫療研究開發機構於 2015 年發布了 積層製造醫療器材開發指南 2015( 總論 ) 其內容分述如下: (1) 全世界的醫療器材市場隨著技術的革新, 即將增加到 50 兆日圓的規模, 在這之中日本約占了其中的百分之十 骨科用移植物方面隨著社會的需求也有著顯著的增加 近年來因技術革新而活躍的積層製造技術製移植物方面, 其應用受到期待 (2) 適應範圍此開發指南是為了積層製造技術的活用, 臨床上必要的模型 手術器具 欠損修復物 高適性移植物等在開發時有用的指引而製作 再者對於基於本指南所預定實施的評量項目 方法, 申請醫療器材製造販賣認證時, 請和獨立行政法人醫藥品醫療器材總合機構溝通, 確認其妥當性 (3) 積層製造技術的適應方向 (3.1) 積層製造技術的分類所謂的積層製造技術是指根據 ASTM F2792 認證, 以三維數據自動化製造的具高附加價值的附加製造技術 (Additive Manufactuning) 具體的製造技術根據其製造技術的方向分為七個大類 又者, 可期望使用於醫療器材方面的應用案例 (3.2) 積層製造技術的應用方向使用積層製造技術的時候, 所追求的性能及應用方向的印象 在應用方面有解剖學模型 手術器具 欠損修復物 高適性移植物造型等幾項 特別是在移植物方面, 為了移植物能長期埋植於體內, 須要有高完成度的造型技術 大陸目前, 大陸 3D 列印牙齒 骨骼修復技術已經成熟, 並在各大骨科醫院 口腔醫院快速普及 ; 而 3D 列印細胞 軟組織 器官等方面的技術還需要進一步研發 國內 3D 列印在醫療領域的已有案例包括假肢 氣管支架 肝臟 牙齒等 然而 3D 列印技術雖然是造福人類的新興技術, 國家應儘早制定 3D 列印的政策法規以保障其健康發展 不過, 第二軍醫大學法學教研室主任徐青松認為, 3D 列印技術引發的法律問題, 我國現有法律完全可以調節 據了解, 目前醫療機構利用 3D 列印的骨骼, 雖然是醫療機構中的醫務人員 14

16 利用 3D 列印設備製造, 但因為醫療機構本身並不具備醫療器材產品的生產資質, 故實踐中從事 3D 列印技術的醫療機構是通過委託有資質的醫療器材生產企業按需定制的 如上海市九院整復外科 3D 列印的人工骨, 就是通過委託上海倍爾康生物醫學科技有限公司完成的, 完全符合 醫療器材監督管理條例 對第三類 ( 即植入人體, 用於支持維持生命 ; 對人體具有潛在危險, 對其安全性 有效性必須嚴格控制的醫療器材 ) 醫療器材實行分類管理的規定, 且該研究項目是獲得原國家食品藥品監督管理局審查批准的 可見,3D 列印技術製造的產品雖然不同於傳統意義上在工廠批量生產的產品, 但仍屬於 產品質量法 中規定的 產品 的定義 本法所稱產品是指經過加工 製作, 用於銷售的產品 2. 辦理國內 3D 列印醫療器材研發機構或公司實地參訪至少 3 場次 為整合臺灣醫材產業 研發及臨床技術優勢, 結合醫材廠商 醫學中心及法人單位以促進醫材產業的合作關係, 本中心於 100 年 12 月成立成功醫療器材創新聯盟, 目前聯盟會員已超過 170 家, 成員包括廠商及研 醫機構, 與廠商有緊密的合作關係 本計畫蒐集國內可實地參訪廠商資料如下 : 表三 計畫實地參訪廠商資料表類別廠商名稱 1. 台灣積層製造 2. 東台精機 3D 列印機台設備開發商 3. 嘉鼎實業 4. 三益海棠 1. 震旦行 2. 三緯國際 3. 天空科技 4. 寶聯通綠能科技 5. 通業研技 6. 普立德科技 7. 德芮達 8. 數可科技 3D 列印設備代理商 9. 智茂資訊 10. 馬路科技 : 11. 皮托科技 12. 辛耘 13. 大塚 14. 宏威錡 15. 實威國際 16. 國航科技 15

17 未來可能申請 3D 列印醫療器材製造許可廠商 17. 泰摩科技 18. 擎曄有限公司 1. 骨科 : 聯合骨科 寶楠 寶億 愛派司 冠 亞生技, 長陽生醫國際 ( 中國醫 ) 2. 創傷 : 愛派司科技 鐿鈦 3. 齒科 : 嗚秦 台灣微創醫療器材 台灣創新 生醫 顏氏齒模 德芮達 4. 軟體 : 巧醫 3. 產出我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告 1 份 3D 列印可行性研究報告內容 : 大綱 ( 初稿 ) (1) 摘要 (2) 計畫概要 (2-1) 計畫目的希望藉由蒐集先進國家醫療器材 3D 列印技術 ( 含材料 軟體 機台及成品 ) 之相關管理規範及我國醫療器材 3D 列印技術產業發展現況, 掌握國外現況及國內產業趨勢, 而後參與先進國家舉辦之醫療器材 3D 列印技術研討會 拜訪相關研發中心 於國內舉辦國際研討會等, 進行相關意見交流, 達成 3D 列印醫療器材管理規範之共識, 與國際調和, 以期研擬我國相關法規 基準草案 (2-2) 計畫內容分析美國, 歐盟, 日本, 大陸四國相關 3D 列印醫材法規以及其上市途徑, 並分析我國國情研擬出相關法規或是配套方案 表四 美國, 歐盟, 日本, 大陸四國相關 3D 列印醫材法規以及其上市途徑美國歐盟日本大陸 法源依據 年公 無特別提出 (1) 以患者影像 無特別提出 告 相關之草 數據作為客製化 相關草案或 Technical 案, 建議以 3D 列印骨科植 指引, 但已有 Considerations 客製化方式 入物依據之評價 3D 列印產品 for Additive 上市 指標 上市 Manufactured (2) 3D 列印技 Devices 術用於骨科植入 (2016) 物之評價指標 是否有相 有有有有 關上市產品 16

18 4. 完成研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案至少 1 份 根據美國及日本等國之現有相關 3D 列印之題材, 進行台灣未來可能之基準研擬, 本計畫擬訂 3D 列印醫材 ( 包含軟體 硬體及材料 ) 之查驗登記審查基準草案初稿大綱如下 : 第一章總則第二章 3D 軟體設計與管控 ( 軟體確效 軟體設備 數位檔案之來源及檔案格式 ) 第三章品質與製造管控 ( 製造原料 製程 製程包含製程中所使用的加工方法 列印設備品質管控 後製程品質 檢驗成績書 判定各種有害物質已從最終產品中移除等 ) 第四章成品測試 ( 如生物相容性測試 防腐蝕測試 力學測試 滅菌與消毒測試 熱源測試 ) 第五章最終產品的放行測試 (Final product release testing, 依最終產品之使用目的, 進而根據分類分級之品項要求的相關標準或安規佐證一份 5. 針對研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案, 辦理 2 場次專家會議 及對內溝通會議至少 2 場次 (1) 專家會議 2 場次 國內法規專家蒐集資料如下 : 表五 國內法規專家之資料 姓名 單位職稱 專長 王明哲 工研院生醫與醫材研究所醫電與診斷 生醫材料 醫材法 技術中心營運長 規 醫療器材臨床 試驗及上市查驗登 記法規 李子偉 工研院量測技術發展中心醫療器材驗 醫療器材風險管 證室室主任 理 林煜庭 UL 優力國際安全認證有限公司醫療法 醫療器材法規 規諮詢資深經理 李鳳安 工研院量測技術發展中心醫療器材驗 醫療器材優良製 證室副室主任 造規範 /CNS 主導評審員 及 FDA 510(k) 審 查人員 徐文達 TUV 台灣德國萊因技術監護顧問股份 醫療器材相關標 有限公司醫療器材服務認證師 準與指引 張世明 SGS 國際驗證服務部產品經理 醫療器材法規 電 性安全 徐善慧 台灣大學高分子科學與工程學研究所 醫療器材法規與 17

19 教授 生物相容性 醫療器材生物相容性評估 吳俊彥 工研院量測中心醫療器材驗證室工程師 美國 FDA 醫療器材軟體上市前審查指引 洪志駿 麥德凱生科股份有限公司總經理 醫療器材生物相容性評估 陳鋕雄 交通大學科技法律研究所副教授 醫療器材法規 古鳴洲 中華民國關節重建醫學會理事長 醫療技術, 醫師 林瑞模 台南安南醫院院長 醫療技術, 醫師 方晶晶 成功大學機械系教授 3D 列印技術開發 黃聖杰 成功大學機械系教授 3D 列印技術開發 TFDA 建議名單 TFDA 建議名單 TFDA 建議名單 (2) 對內溝通會議 2 場次 討論議題規劃如下 : A. 3D 列印為製造方法之一, 成品不應因此技術之運用而有所管理品項上的差 異 因仍就成品之預期用途, 是否依循現有具相同預期用途申請上市核准 B. 3D 列印技術之運用, 其機台即等同一生產線, 成品從無到有, 與現有傳統 製程迥然不同, 如何進行品質管控 設計驗證 確效與測試, 需更深入考量 C. 3D 列印技術對產業的最大的突破在於, 原本受限於製程無法實現的創新產 品, 因此技術的產生有了全新的契機, 面對未來創新產品的大量發展, 以及 複合材料的應用, 將是管理制度上的難題 從製造技術觀點來看,3D 列印技術只是製程技術運用的選項之一, 有如現 在工廠中會使用到的各種設備以及各種技術一樣, 從這樣的觀點來看, 運用 3D 列印技術所產出之醫療器材產品, 目前各國現行的醫療器材管理制度即可適當的 涵蓋, 相關成品依照其預期用途進行上市前申請, 相關科學佐證數據由廠商提出, 這樣的前提符合現在各國所制定的醫療器材管理制度邏輯, 也符合目前相關 3D 列印技術成品申請上市前核准的現況 我國目前已建立完整醫療器材管理審查制度, 亦有產品分類分級表可供查詢, 若要加強對於 3D 列印審查能量, 除依照現有管理審查制度外, 建議選定 2-3 個 3D 列印成品品項, 模擬產品申請上市前許可, 建立整套流程應備文件, 例如, 運用 3D 列印技術如何適用於 ISO 第七章產品實現與第八章量測 分析及 改進的規範, 以及在產品功效上, 運用 3D 列印技術之產品應如何展現 等, 除 協助廠商加強對於醫材審查的認知, 同時藉由流程的模擬執行, 可確認管理流程 有無不適用應調整之處 將參考美國 Custom Device Exemption Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff 及最新草案 Technical Considerations for Additive Manufactured Devices, 進行調和 18

20 參 結果 1. 蒐集國際間 ( 含美國 歐盟 日本 大陸等 )3D 列印醫療器材各技術環節 ( 含材料 軟體 列印機台及成品 ) 之相關管理規範與其已核准上市產品之審查項目等詳細資料, 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 美國 : 3D 列印使用越來越廣泛, 它的醫療用途也十分多元, 包含 : (1) 醫療教育與訓練用途之解剖構造物件之 3D 列印製作 (2) 進行人體病理現象重新製作 ( 重現 ) 臨床前的驗證測試 (3) 植入性醫療物件, 義肢和手術器材的客制化 (4) 手術規劃用之個別病例模型之 3D 列印製作 先不論手術用途規劃使用的 3D 列印技術目前還依然在初期發展階段, 但是此項技術所擁有的潛在效益卻確保了醫療照護提供者以及任何對價值為準照護 (value-based care) 與成效為準照護 (outcome based care) 的單位對此技術的接受考慮程度的增加 手術規劃用之 3D 列印技術的背景手術規劃意指在一手術介入治療過程中, 先行列表出構想中適合運用的手術技巧以及所涉及解剖構造的全盤選項 過去, 手術規劃主要是使用 2D 平面的技術, 也就是 CT 和 MRI( 在後期發展為可將 3D 循環影像呈現在 2D 平面上 ) 雖然這些技術可以提供有效的手術前視覺資訊呈現, 但是在具體描繪所有手術過程面向與表面上卻受到限制, 包括潛在的風險因子以及無法提供醫師具體的解剖內部構造的觸覺感受 反之,3D 列印技術卻是利用上述的影響呈現技術來製造出 3D 立體模型, 製造出具有非常高精密細節, 個別病例的模型運用在手術規劃上 3D 列印技術也直接容許了在手術規劃時, 與可以模擬表現出複雜的關節表面與角度的完全實際模型 所列印的模型之觸感, 立體特徵可以使醫療人員更加全面的進行術前準備, 操作個別病例解剖構造之精確關係平面表現以及在早期識別出解剖構造中的異常生理與合併症的可能性, 大大的增加了手術的效能與效率 再者, 在客制化模型的需求增加以及更多高端精密的列印機台與影像呈現軟體的發展的情況下,3D 列印技術更能提供具辨別度, 並在同一模型上依照生理構造具有更加精確的顏色以及不同構造質感的仿真模型, 能夠更加的具體的模擬接近個別病患與病例的模型 在美國與其他國家, 主要 ( 重點 ) 的教學醫院以及醫學院比如 Boston Children s Hospital, Cleveland Clinic, Henry Ford Hospital 和 Mayo Clinic 已經將 3D 模型列印技術納入手術規劃的參考步驟之一 這些中心都配置了創新的軟體以及相應的作業程序和專業的 3D 列印機台來提供更加高水準的個人化醫療照護 在那些有投入 3D 列印技術的醫療院所中, 對 3D 列印技術的使用所達成的共識非常 ( 極高 ) 正向的, 此結果是通過醫療人員與病患的反應以及 19

21 來自所觀察到和所呈現的效益上總結而來的 透過系統性的尋找同行審核的相關文獻, 可以發現手術規劃用之 3D 列印技術在不同案例中的實用性 ( 使用性能 ) 上有擴展的現象, 也可發現近年來的相關文獻數量也有增加的趨勢 從此想調查中也可以發現,2015 年所發表的文獻數量遠比往年的文獻數量的總和來的多 在手術層面上,3D 列印的技術應用性非常廣泛, 包括心胸外科, 骨科, 神經外科, 重整外科以及移植手術, 當然也包括了普通外科 ( 胃腸 ) 以及腫瘤外科 當我們從這些科別的相關案例下去做探討時, 可以發現, 手術規劃使用 3D 列印技術有 5 大基本益處 : (1) 醫病溝通超過 6 份以上的文獻報告都指出, 在能夠看到解剖構造模型與能夠與模型互動的情況下, 病患在對於治療的理解以及滿意度上都有明顯的增加 有趣的是, 根據臨床醫師的報告指出, 病患對於治療的理解程度增加有助於幫助知情同意的討論以及提高病患的合作度 (2) 生理解剖結構的熟識度臨床醫師報告指出, 有超過 60 件案例是 3D 列印技術幫助醫師們提高對於一特異的生理解剖構造結構的熟識度以及應變性 所製造的個別病例模型在手術規劃時, 可以提供醫療人員足夠及有效的審視, 因而可以減少因預想不到的手術並發症所造成的手術時間 (3) 手術程序的練習 3D 列印技術模型給予醫師機會去提升, 精化本身的手術技巧以及輔助程序, 使其在操作上可以更加精確 ; 而使用 3D 模型的寫實程度也遠遠超越了使用動物或大體模組 從相關文獻中, 其中 9 份發表的病例文獻是在手術規劃階段就使用 3D 模型來進行預期的手術訓練 (4) 手術方法選擇在四個發表的病例的手術規劃中 ( 大動脈瓣置換, 心臟移植, 肺臟移植和腎上腺瘤摘除 ), 發現準確的 3D 列印模型在制定適合的侵入性治療手術的決策上有著非常重要的價值 (5) 病患的篩選以及排除臨床醫師也發現說, 在四個發表的病例手術規劃中 ( 心臟撕裂傷, 心臟手術, 肝臟腫瘤摘除和肝臟移植 ),3D 列印模型被使用為其中一個用參考依據標準, 用來輔助判斷原定病患是否能夠繼續原定手術方案或必須從手術方案去除 本計畫針對美國 FDA 資料庫進行核准之產品進行收集, 並以同樣方法針對歐盟, 日本, 大陸等進行相關醫療器材產品之資訊收集 此項目為利用網路資訊平台搜尋 3D printing, medical device, 510K 美國 510K 3D 列印相關產品如下 ( 標記處為期刊原文所提之產品 Maintaining safety and efficacy for 3D printing in medicine): 20

22 表六 美國 510K 3D 列印相關產品 類別 軟體 核准號碼 K K 產品代碼 LLZ 醫學圖像紀錄傳輸系統 LLZ 醫學圖像 Regul ation Numb er (TFD A) P P 產品名稱 STRATASY S FDM MEDMOD ELER SYSTEM STRATASY S Inc. MIMICS MATERIAL ISE NV 通過日期 1997/0 6/ /0 4/02 說明 SUBSTANTIALLY EQUIVALENT TO: The Stratasys FDM MedModeler System is substantially equivalent to the SurgiCAD image processing accessory accepted under premarket notification K DESCRIPTION of the DEVICE: The Stratasys FDM MedModeler produces anatomical models for use ina variety of medical applications using CT and MRI imaging data. The four main pans of the FDM system,as displayed in Figure 1 (previous page) are 1) the QuickSlice Software, 2) FDM Hardware, 3) ModelingMaterials and a 4) Computer Workstation. INDICATIONS FOR USE: The Stratasys FDM MedModeler is indicated as an image processing accessory, used to create three dimensional models from 3D surface representation data or 2D contour data as a diagnostic tool, as a pre-operative planning tool, and to enhance communication with patients, other professionals or students. The Materialise Mimics software is intended for use as a software 21

23 K K 紀錄傳輸系統 LLZ 醫學圖像紀錄傳輸系統 DZJ 骨切割器及其附件 P F SURGICAS E ORTHOGN ATHIC SOFTWAR E WIZARD MATERIAL ISE N.V. VSP SYSTEM MEDICAL MODELIN G INC 2011/0 9/ /1 2/12/ interface and image segmentation system for the transfer of imaging information from a medical scanner such as a CT scanner or a Magnetic Resonance Imaging scanner to an output file. It is also intended as pre-operative software for simulating / evaluating surgical treatment options. Mimics is not intended to be used for mammography imaging. SurgiCase is software for pre-operative simulation of orthognathic surgical treatment options, based on imaging information from a medical scanner such as a CT scanner or a Magnetic Resonance Imaging (MRI) scanner. The Medical Modeling VSPS System is a collection of software and associated additive manufacturing (rapid prototyping) equipment intended to provide a variety of outputs to support reconstructive surgery. The system uses electronic medical images of the patients' anatomy with input from the physician, to manipulate original patient images for planning and executing surgery. The system produces a variety of patient specific outputs including; anatomical models (physical and digital), surgical templates Iguides, splints, and 22

24 patient specific case reports. K K LLZ 醫學圖像紀錄傳輸系統 LLZ 醫學圖像紀錄傳輸系統 P P K LLZ P SimPlant Go MATERIAL ISE DENTAL NV IMPLANT STUDIO 3 SHAPE MEDICAL A/ UNiD Spine Analyzer 2012/0 7/ / 10/ /0 5/24 The testing of the software consisted of unit testing peer code reviewing,integration testing, IR testing,smoke testing,formal testing,acceptance testing,alpha testing,beta testing.the results of the complete testing are on file in the Materialise Dental offices and are contained within the Dedign History File. The results of the testing were: -BUGS:differences between software and requirements.the project manager,if necessary after consuylting with the application engineer or the acquirer of the project,set the ppriorities for these bugs;the development manager or team leader assigned a developer to fix the bug. -SUGS:suggestions for improvements on the software.design Reviwe was performed to decide if these suggestions would be implemented. Software hardware, and integration verification and validation testing was performed in accordance with the FDA Guidance Document Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices UNiD Spine Analyzer is a software solution 23

25 K 醫學圖像紀錄傳輸系統 PPT 動力簡易式頭蓋顱, 銼子, 環鋸及其附件 K MEDICRE A INTERNAT IONAL VSP Cranial System 3D Systems, Inc. developed for the medical community. It is intended to be used to view images and perform spine related measurements and plan surgical procedures. The planning of surgical procedures can be done either by MEDICREA as part of the service of designing patient specific implant (surgeons will have to validate the planning submitted by MEDICREA before the manufacturing of any implants) or by the surgeon himself. The image formats supported encompass the standard image formats (jpeg, png, gif). Measurements (generic, measuring and surgical tools) can be overlaid to each image. UNiD Spine Analyzer offers the ability to plan certain surgical procedures, such as osteotomies of the spine, and templating implants (screws, cages and rods). The 3D Systems, Inc. VSP Cranial System is intended for use as a collection of software to provide image segmentation and transfer of imaging information from a CT based medical scanner. The input data file is processed by the VSP Cranial System and the result is an output data file that may then be provided as digital models or used as input in the production of physical outputs including 24

26 材料 K K LLZ 醫學圖像紀錄傳輸系統 GXN 預成形不可變式頭顱造型板 P K D2P 3D SYSTEMS, INC. OSTEOFAB PATIENT SPECIFIC CRANIAL DEVICE OXFORD PERFORM ANCE MATERIAL S 2017/0 1/ /0 2/07 anatomical models, templates, and surgical guides for use in the marking or cutting of cranial bone in cranial surgery. The D2P software is intended for use as a software interface and image segmentation system for the transfer of imaging information from a medical scanner such as a CT scanner to an output file. It is also intended as pre-operative software for surgical planning. 3D printed models generated from the output file are meant for visual, non-diagnostic use. 第一件 Patient matched implants Description of the Device An OsteoFab" Patient Specific Cranial Device (OPSCD) is built individually for each patient to correct defects in cranial bone. The OPSCD is constructed with the use of the patient's CT imaging data and computer aided design to determine the dimensions of each implant. The OPSCD is built by a LASER sintering machine. The OPSCD is attached to native bone with commercially available cranioplasty fixation systems. The OPSCD is a non-load bearing single use device and it is non-sterile. The sterilization instructions 25

27 K K K EBG 暫時性牙冠及牙橋樹脂 EJH 基底金屬合金 KKY 含碳纖維合成物之聚四氟乙烯之植入 F F EXTRA-OR AL, ADDITIVE COMPUTE R AIDED MANUFAC TURE AND CURING SYSTEM DELTAME D GMBH BegoPal+ BEGO Bremer Goldschlage rei I.3500 OSTEOFAB PATIENT SPECIFIC FACIAL DEVICE OXFORD PERFORM ANCE MATERIAL S 2011/0 2/18/ 2013/0 3/ /0 7/28 documented in the package insert have been validated. DEVICE DESCRIPTION: e-dent TEMPORARY RESIN is a radiopaque, filled, resin-bascd temporary dental restorative composite. In general terms, the device is a typical, high quality, esthetic dental composite, Composed of difunctional acrylic monomers and silaceous fillers. The product will polymerize on exposure to high-intensity incandescent illumination, yielding a hard, esthetic, temporary restoration that mimics natural tooth structure. The test results according to ISO 22674,ISO ,ISO and ISO show that the safety and effectiveness have not been affected by the introduction of palladium in a cobalt-chromium alloy and by the different processing of the alloy.based on the results BegoPal+is substantially to the predicate devices. The OsteaFabO Patient Specific Facial Evice (OPSFD) isdesigned individually for each patient for enhancement, to correct trauma, and/or to correct defects infacial bone. The OPSFD isalso designed individually for non-load bearing 26

28 K 物材料 EBI 假牙再襯墊修補材或替換底墊樹脂 F DENTCA DENTURE BASE DENTCA, INC. 2015/0 7/21 enhancement of mandibular bone. Biocompatibility Biocompatibility tests were selected according to the FDA guidance document: "Use of International Standard ISO-10993, "Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing" (1995) and the test results o~btainedl from PEKK test specimens were found to be within acceptance criteria described int~e ISO , 5,6,10, 11, and 18 standards. Biocompatibility Testing The biocompatibility evaluation for Dentca Denture Base was conducted in accordance with the FDA Blue Book Memorandum#G95-1 and International Standard ISO ,as recoginized by FDA.The battery of testing included the following tests: Genotoxicity Cytotoxicity Sensitization Irritation Acutre Toxicity Material Characterization Software Verification and Validation Testing The optical scanning impression system used to convert cast impressions into 3D digital images was validated by the scanner manufacturer in conformance with ISO 27

29 機台 第一等級模型 導引版 無 無 為產線設 備, 非屬醫 療器材 Regulation Number: Regulation Number: ClearView Anatomica l Models K K HWT 臨床用樣板 HWT 臨床用樣板 JWH 半限制型膝關節臏股脛骨聚合物類 / 金屬類 / 聚合物類骨水泥式彌補物 JEY 骨板 N N N F TEMPLATE MATERIAL ISE N.V. MEDICAL MODELIN G A 3D SYSTEMS COMPANY SIGNATUR E PLANNER; SIGNATUR E GUIDES MATERIAL ISE N.V. SURGICAS E CMF, SURGICAS E CONNECT, Bench Testing Dentca Denture Base was tested for conformity with the industry consensus standard ISO AnatomyPrint; HeartPrint; ProPlan CMF (Orthognathic Splints); ProPlan CMF Models; SurgiCase CMF Models; SurgiCase Models Classification Name: TEMPLATE -- AccuDental Anatomical Model; AccuView Anatomical Model; ArthroView Anatomical Model; CardioView Anatomical Model; ClearView Anatomical Model; OsteoView 2011/0 2/02/ 2011/0 3/18/ Anatomical Model Signature TM Personalized Patient Care System consists of a software component, Signature'" Planner and a hardware component, Signature'" guides and is designed to assist the surgeon in the placement of total knee replacement components. The SurgiCase Guides are patient specific devices or templates that are based on a preoperative software planning and are 28

30 成品 K K HRY 半限制型膝關節股脛骨金屬類 / 聚合物類骨水泥式彌補物 LPH 半限制型髖關節金屬類 / 聚合物類 / 金屬類多孔塗佈無骨水 N N SURGICAS E GUIDE MATERIAL ISE N.V. SIGNATUR E PLANNER / SIGNATUR E GUIDES MATERIAL ISE N.V EXACTEC H NOVATION EMPIRE ACETABU LAR AUGMENT WITH INTEGRIP MODEL /1 1/13, /1 1/13, /1 2011/0 5/16/ 2010/0 9/21 designed to fit a specific patient. These templates are used to assist a surgeon in transferring this pre-operative plan to the surgery by guiding the marking of bone and/or guiding surgical instruments. A standardized design and manufacturing process with detailed procedures and work instructions allows manufacturing patient-specific templates that consistently perform in a safe and effective way during surgery. The Signature'u Personalized Patient Care System consists of a software component,signature TM Planner and a hardware component, Signature TM guides and is designed to assist the surgeon in the placement of Biomet total and partial knee replacement components. Cadaver lab validation demonstrating the design features(including outside geometry and overcall scope). Test summary and reports of the material based on FDA Guidance Document for Testing Orthopedic Implants with Modified Metallic Surfaces Apposing Bone or Bone Cement. Animal study report comparing the biological 29

31 K K 泥式彌補物 LPH 半限制型髖關節金屬類 / 聚合物類 / 金屬類多孔塗佈無骨水泥式彌補物 MNH 椎弓螺釘系統 N N /13 EXACTEC H, INC. NOVATION CROWN CUP WITH INTEGRIP ACETABU LAR SHELL, CLUSTER- HOLE EXACTEC H, INC. S 100 PEDICLE SCREW SYSTEM Renovis Surgical Technologie s, Inc 2010/1 1/ /0 5/15 fixation characteristics of the porous Ti-6A1-4V to historical data. Clinical literature review of predicate acetabular augment devices. Abrasion resistance(astm F ),shear fatigue strength(astm F ),static shear strength(astm F ),static tensile strength(astm F )and compressive deformation testing was conducted to evaluate the integrity of the porous surface/coating. Testing was performed to demonstrate the porous surface/coating met the specifications of 21 CFR (i.e.,volume%po rosity[astm F ],pore size[astm F ],thickness(AST M F ),interconnected porosity)for a porous-coated uncemented hip prosthesis. A 12-week ovine animal study to indicate that stable fixation occurs via biological fixation and is comparable to predicate devices. Testing per ASTM F1717(static and dynamic compression,and static torsion) The results of this testing was compared to predicate devices,with the results being equal to,or 30

32 K K LPH, MBL 半限制型髖關節金屬類 / 聚合物類 / 金屬類多孔塗佈無骨水泥式彌補物 JWH 半限制型膝關節臏股脛骨聚合物類 / 金屬類 / 聚合物類骨水泥式 N N Delta TT Acetabular System LIMACOR PORATE S.P.A. (Hip joint metal/polym er/metal semiconstrained porous-coat ed uncemented prosthesis) TRUMATC H PERSONA LIZED SOLUTION S DEPUY ORTHOPA EDICS, INC 2012/1 2/ /0 8/16/ higher,than the predicates. The liners for TTcups are manufactured from standard UHMWPE(ASTM F68-Iso )or from cross-linked UHMWPE(X-Lima). Liners are coupled with the Delta TT cup by means of a taper coupling. Two features are intended to give stability to the coupling.a peripheral ring manufactured from Ti6A14V(ASTM F1472-ISO ) surrounds the taper of the liner circumferentially,enhanci ng the rotational stability of the coupling.a polar peg fits into the polar hole of the cup,increasing the lever-out stability of the liner.the top of the peg is resurfaced by a Ti6A14V(ASTM F1472-ISO )plug to avoid direct contact between polyethylene and bone. Subject of this prema-rket notification are TruMatchTM Patient Specific Instruments which are designed and manufactured from patient imaging data and used with other DePuy Orthopaedics implants. 31

33 K K 彌補物 OIY 半限制型膝關節臏股脛骨聚合物類 / 金屬類 / 聚合物類骨水泥式彌補物 PBF 單一或多重之金屬類骨固定裝置及附 N N A200 KNEE SYSTEM Renovis Surgical Technologie s, Inc. SURGICAS E ORTHOPA EDICS SYSTEM, SURGICAS E CONNECT, SURGICAS E GUIDES MATERIAL 2013/0 2/ /0 4/10 Non-clinical testing data that was submitted,referenced,or relied upon to demonstrate substantial equivalence included: component testing(tibial tray fatigue,contact area,contact stress,constraint,and tibial insert-tray interlock strength);uhmwpe material characterization(density,s well ratio,ozidation index,trans-vinylene index,meliing point,crystallinity,vitamin E content,free-radical content,assessment of consolidation by scanning electron microscopy,and analysis of extraction residues);uhmwpe mechanical testing(izod impact resistance,tensile properties,compressive properties,small punch testing,fatigue crack propagation,and environmental stress cracking);and force-control wear testing according to the methods of ISO and ISO The SurgiCase Orthopaedlics system is intended to be used as a surgical instrument to assist in pre-operative planning and/or in guiding the marking of bone and/or guide surgical instruments in non-acute, non-joint replacing 32

34 K K 件 ISE N.V. osteotomies for upper extremity orthopedic surgical procedures and osteotomies around the knee. The system isto be used for adult patients. SurgiCase Guides are intended for single use only. JWH 半限制型膝關節臏股脛骨聚合物類 / 金屬類 / 聚合物類骨水泥式彌補物 LPH 半限制型髖關節金屬類 / 聚合物類 / 金屬類多孔塗佈無骨水泥式彌補物 N N ZIMMER PATIENT SPECIFIC INSTRUME NTS SYSTEM MATERIAL ISE N.V. RENOVIS TESERA TRABECU LAR TECHNOL OGY (T3) ACETABU LAR SHELL SYSTEM RENOVIS SURGICAL TECHNOL OGIES, LLC 2014/0 2/25/ 2014/0 4/11 The system consists of a software device, branded as Zimmer* Patient Specific Instruments Planner (ZPSIP) and a hardware component, branded as ZimmerO Patient Specific Instruments (ZPSI). The following performance tests were successfully conducted: ASTM F (2011)Standard Test Method for Shear Teating of Calcium Phosphate Coatings and Metallic Coatings ASTM F (2011) Standard Test Method for Shear and Bending Fatigue Testing of Calcium Phosphate and Metallic Medical and Composite Calcium/Phosphate Metallic Coatings ASTM F (2011)Standard Test Method for Tension 33

35 K KWS, KWT 半限制型肩關節金屬類 / 聚合物類骨水泥式彌補物 N SMR TT METAL BACK GLENOID LIMACOR PORATE S.P.A. (Total or Hemi Shoulder Prosthesis) /0 6/03 of Calcium Phosphate and Metallic Coatings ASTM F Standard Test Method for Stereological Evaluation of Porus Coatings on Medical Implants The results of ASTM F1854 testing demonstrate compliance with the requirements in 21 CFR for volume porosity,average pore size,and interconnecting porosity and porous coating thickness ASTM F Standard Test Method for Measuring Abrasion Resistance of Metallic Thermal Spray Coatings by Using the Taber Abraser Acetabular shell fatigue testing compared to a predicate device per Renovis protocol and ASTM F Standard Test Methods for Determining the Axial Disassembly Force of a Modular Acetabular Device The SMR TT Metal Back Glenoid is intended for use intotal primary or revision shoulder joint replacement with either the SMR Anatomic Shoulder System or the SMR Reverse Shoulder system. K OVD N.308 RENOVIS 2014/1 ASTM F136-13

36 K 椎體間融合裝置 LPH 半限制型髖關節金屬類 / 聚合物類 / 金屬 0 S134 ANTERIOR LUMBAR INTERBOD Y FUSION (ALIF) SYSTEM Renovis Surgical Technologie s, Inc. N RENOVIS SURGICAL POROUS ACETABU LAR CUP SYSTEM Renovis Surgical Technologie s, Inc. 0/15 Standard Specififcation for Wrought Titanium-6Aluminum-4V anadium ELI(Extra Low Interstitial)Alloy for Surgical Implant Applications(UNS R56401) ASTM F Standard Specification for Polyetheretherketone(PE EK)Polymers for Surgiical Implant Applications ASTM F Standard Specification for Unalloyed Tantalum for Surgical Impalant Applications(UNS R05200,UNS R05400) ASTM F983-86(Reapproved 2013)Stanrd Practice for Permanent Marking of Orthopaedic Implant Components ASTM F565-04(Reapproved 2013) Stanrd Practice for Care and Handling of Orthopedic Implants and Instruments Guidance for Industry and FDA Staff-Class II Special Controls Guidance Document:Intervertebral Body Fusion Device,October /1 1/04 The Renovis Surgical Porous Acetabular Cup System comliies with: 21 CFR FDA Guildance Document for Testing Orthopdic Implants with Modified Metallic Surfaces Apposing Bone or Bone Cement,APRIL 35

37 類多孔塗佈無骨水泥式彌補物 8,1994 ASTM F Standard Test Method for Stereological Evaluation of Porous Coatings on Medical Implans ASTM F el Standard Specififcation for Wrought Titanium-6Aluminum-4V anadium Alloy for Surgical Implant Applications(UNS R56400) ASTM F (2011) Standard Test Method for Shear Testing of Calcium Phosphate Coatings and Metallic Coatings ASTM F (2011) Standard Test Method for Tension Testing of Calcium Phosphate Coatings and Metallic Coatings ASTM F :2009 Standard Test Method for Determining the Forces for Disassembly of Modular Acetabular Devices Sterilization,shelf life,packaging and shipping validation studies have been conducted.the Renovis Surgical Porous Acetabular Cup System Complies with: ISO :2013 Sterilzation of health care product Radiation Par t2:establishing the sterilization dose ASTM F (reapproved 2011)Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems 36

38 K K HTN 單一或多重之金屬類骨固定裝置及附件 MAX 椎體間融合裝置 N N FastForward Bone Tether Plate MEDSHAP E, INC (assist in the correction of Hallux Valgus deformities by providing reduction of the 1st Intermetatar sal angle.) Renovis S141 Lumbar Interbody Cage System Renovis Surgical Technologie s, Inc. 2014/1 2/ /0 2/06 for Medical Devices ISO :2009:Packaging for terminally sterilized medical devices-part2:validation requirements for forming,sealing and assembly processes ISTA 2A Partial Simulation Performance Test;Packaged-Products weighing 150 lb(68kg)or Less ASTM D :Standard Practice for Performance Testing of Shipping Containers and Systems The FastForward device is intended to assist in the correction of Hallux Valgus deformities by providing reduction of the 1st Intermetatarsal angle. H. Comparison of Technological Characteristics: The FastForward is substantially equivalent in design, function and intended use to the following predicate device: The Renovis S141 Lumbar Interbody Cage System was tested according to ASTM F2077 and ASTM F2267.Testing included static and dynamic axial compression,subsidence and expulsion Test results demonstrate that the Renovis S141 Lumbar Interbody Cage System is substantially equivalent to the predicate deviices. 37

39 K K K K MAX 椎體間融合裝置 GXN 預成形不可變式頭顱造型板 OVE 椎體間融合裝置 MQP 椎體間之脊椎矯正固定 N K N N EndoLIF On-Cage JOIMAX GMBH BioArchitec ts Patient Specific Cranial/Cra niofacial Plate BioArchitec ts USA Renovis Tesera SC Stand-Alone Anterior Cervical Fusion (ACF) System RENOVIS SURGICAL TECHNOL OGIES SpineFab Vertebral Body Replacemen t (VBR) System OXFORD 2015/0 7/ /1 1/20/ 2016/0 3/16/ 2015/0 7/10 The BioArchitects Patient Specific Cranial/Craniofacial Plate implant device is intended to replace bony voids in the cranial and/or craniofacial skeleton (e.g., frontal bone, temporal bone, occipital bone, nasal bone, parietal bone, supraorbital process, lacrimal bone, zygomatic bone, sphenoid bone, ethmoid process, vomer). It is a patient specific device. The Renovis Tesera SC Stand-alone Anterior Cervical Fusion (ACF) System is indicated for intervertebral body fusion procedures in skeletally mature patients with cervical degenerative disc disease at one level from C2-T1. Renovis Tesera SC Stand-alone Anterior Cervical Fusion (ACF) System implants are to be used with autogenous bone graft. Patients should be skeletally mature and have at least six weeks of non-operative treatment prior to implantation. ASTM F Test Methods for Intervertebral Body Fusion Devices, ASTM F (2011) Stand Test Method for 38

40 K K 物 NXC 牙科矯正塑膠托架 MAX 椎體間融合裝置 F N PERFORM ANCE MATERIAL S Invisalign System ALIGN TECHNOL OGY, INC. Tritanium PL Cage Stryker 2015/1 1/18 08/14/ 2015 Measuring Load Induced Subsidence of Interverebral Body Fusion Device Under Static Axial Compression, and ASTM draft F :Static Expulsion Test Results: Results of verification and validation testing demonstrate the Invisalign System showed conformity with pre-established specifications and acceptance criteria.the acceptance criteria were established in order to demonstrate the modified Invisalign System is substantially equivalent to the primary predicate device.therefore,the results of this testing demonstrate the modified Invisalign System 3-D software is substantial equivalent to the primary predicate 3-D software.software testing was conducted in accordance with General Principles of Software Validation;Final Guidance for Industry and FDA Staff,01/11/2002 and IEC 62304:2006 Medical Device Software- Software Life-Cycle Processes Summary of Non-Clinical Testing Testing in compliance with: FDA s June 12, 2007 Class II Special Controls 39

41 40 Guidance Document: Intervertebral Body Fusion Device was performed for the Tritanium PL Cage and demonstrated substantially equivalent performance to the identified predicate devices. The following mechanical tests were performed: Static Compression (per ASTM F2077) Dynamic Compression (per ASTM F2077) Static Compression Shear (per ASTM F2077) Dynamic Compression Shear (per ASTM F2077) Static Torsion (per ASTM F2077) Dynamic Torsion (per ASTM F2077) Expulsion (per ASTM F Draft) Subsidence (per ASTM F2267) Wear Debris Assessment Impaction Characterization of the Physical Properties and Chemistry of the Tritanium PL Cage material testing established that the porous surface design of the cage meets at minimum the requirements outlined in the: FDA guidance documents: Guidance Document for testing orthopedic implants with modified metallic surfaces apposing bone or bone cement [April 28, 1994] and Class II

42 K ODP 椎體間融合裝置 N Cascadia Interbody System K2M 2016/0 4/22/ Special Controls Guidance Document: Knee Joint Patellofemorotibial and Femorotibial Metal/Polymer Porous-Coated Uncemented Prostheses [January 16, 2003], and ASTM Characterization of the Mechanical Properties of the Tritanium PL Cage material was performed in accordance with the following standards: ASTM F , ASTM F , ASTM F , and ASTM E8/E8M. Electromechanical performance evaluation of additive manufactured Ti-6Al-4V alloy was also performed per ASTM F The CASCADIA lumbar implants are intervertebral body fusion devices indicated for use with autograft and/or allogenic bone graft comprised of cancellous and/or corticocancellous bone graft when used as an adjunct to fusion in patients with degenerative disc disease (DDD) at one level or two contiguous levels from L2 to S1. DDD is defined as back pain of discogenic origin with degeneration of the disc confirmed by history and radiographic studies. The DDD patients may also have up to Grade I spondylolisthesis or retrolisthesis at the 41

43 K K GXN 預成形不可變式頭顱造型板 HSX 非限制型膝關節股脛骨金屬類 / 聚合物類骨水泥式彌補物 K N Cranial PSI OSSDSIGN AB Bodycad Unicompart mental Knee System Bodycad Laboratories, Inc. 2017/0 1/19/ 2017/0 3/29/ involved level(s). These patients should be skeletally mature and have six months of nonoperative therapy. Additionally, the CASCADIA lumbar implants can be used as an adjunct to fusion in patients diagnosed with degenerative scoliosis. CASCADIA lumbar implants are intended to be used with supplemental spinal fixation systems that have been cleared for use in the lumbosacral spine. OSSDSIGN Cranial PSI is intended for the reconstruction of cranial defects. It is indicated for non-load bearing applications for patients in whom cranial growth is complete and for use with an intact dura, with or without duraplasty The Bodycad Unicompartmental Knee System (Bodycad UKS) is a patient-specific prosthesis that consists of femoral and tibial implants for replacement of the medial tibiofemoralcompartment of the knee. The patient-specific femoral and tibial components and single-use cutting guides are manufactured from CAD and CAM files generated from validated Bodycad software, which are based on MRI images of the patient s knee and input from the surgeon. The 42

44 K MAX 椎體間融合裝置 N MOJAVE Expandable Interbody System K2M, Inc. 2017/0 5/10/ femoral component is fabricated from wrought Cobalt-Chrome alloy (CoCr) with a centrally located peg and provision for ancillary fixation with a CoCr bone screw. The tibial implant consists of a Titanium (Ti) alloy baseplate with one to three posterior spikes and provision for ancillary fixation with a Tit alloy bone screw. The polyethylene insert is fabricated from UltraHigh-Molecular-Wei ght-polyethylene (UHMWPE), compression molded and machined GUR The tibial-femoral articulation is an unconstrained design. This device is for cemented use The MOJAVE Expandable Interbody System implants are intervertebral body fusion devices indicated for use with autograft and/or allogenic bone graft comprised of cancellous and/or corticocancellous bone graft when used as an adjunct to fusion in patients with degenerative disc disease (DDD) at one level or two contiguous levels from L2 to S1. DDD is defined as back pain of discogenic origin with degeneration of the disc confirmed by history and radiographic studies. The DDD patients may also have up to Grade I 43

45 K HRS 單一或多重之金屬類骨固定裝置及附件 N Additive Orthopaedic s Locking Lattice Plate Additive Orthopaedic s, LLC 2017/0 4/13/ spondylolisthesis or retrolisthesis at the involved level(s). These patients should be skeletally mature and have six months of nonoperative therapy. Additionally, the MOJAVE lumbar implants can be used as an adjunct to fusion in patients diagnosed with degenerative scoliosis. MOJAVE lumbar implants are intended to be used with supplemental spinal fixation systems that have been cleared for use in the lumbosacral spine. The Additive Orthopaedics Lattice Locking Plates consist of a plate and locking and non-locking screws with surgical site preparation and insertion instruments. It is indicated for alignment, stabilization and fusion of fractures, osteotomies and arthrodesis of small bones such as the foot and ankle. The plates are additively manufactured from medical grade titanium alloy (Ti- 6AL-4V Eli). The screws are manufactured from medical grade titanium alloy. (Ti-6AL-4V Eli). The implants are provided sterile and intended for single use only. The locking lattice plate and screws come in multiple sizes. K OUR N.304 IFuse 2017/0 The ifuse Implant 44

46 K 平滑或螺紋之金屬類骨固定物 MAX 椎體間融合裝置 0 Implant System - IFuse-3D Implant SI-BONE, INC. N SPIRA Open Matrix ALIF CAMBER SPINE TECHNOL OGIES 3/10 System consists of cannulated triangular, titanium (Ti 6Al 4V ELI, ASTM F136/F3001) implants with a porous surface and an instrument system. The principle of operation is that the triangular implant shape and porous surface are designed to prevent and minimize motion/micromotion of the sacroiliac (SI) joint, and thereby stabilize the SI joint. The mechanism of action is that the interference fit allows fixation, stabilization and fusion. The delivery system uses guide pins for accurate permanent surgical placement. The implants are available in varying lengths and diameters, and are provided sterile (gamma sterilization). Fenestrations allow packing of autograft and/or allograft material 2017/0 6/12/ The Camber Spine Technologies SPIRA Open Matrix ALIF is indicated for use in skeletally mature patients with Degenerative Disc Disease (DDD) at one or two contiguous levels from L2-S1. DDD is defined as discogenic back pain with degeneration of the disc confirmed by patient history and radiographic studies. Patients should have received 6 months of non-operative 45

47 K MAX 椎體間融合裝置 N EIT Cellular Titanium Cervical Cage EIT Emerging Implant Technologie s GmbH 2017/0 7/11/ treatment prior to treatment with the devices. These DDD patients may also have up to Grade I spondylolisthesis or retrolisthesis at the involved level(s). The Camber Spine Technologies SPIRA Open Matrix ALIF is intended to be used with additional FDA-cleared supplementary fixation systems. The Camber Spine Technologies SPIRA Open Matrix ALIF system must be used with autogenous graft material. The EIT Cellular Titanium Cervical Cages are intervertebral body fusion devices indicated for use with autograft when used as an adjunct to fusion in patients with cervical disc disease (DDD) at one level from the C2-C3 disc to the C7-T1 disc. DDD is defined as neck pain of discogenic origin with degeneration of the disc confirmed by history and radiographic studies. These patients should be skeletally mature and have had six weeks of non-operative treatment. The EIT Cellular Titanium Cervical Cages are also to be used with supplemental fixation systems that have been cleared for use in the 46

48 cervical spine. 故根據以上的 510K 檔案可以知道, 這些 3D 列印之醫材已經有相關驗證測 試標準可以遵循 : Qualification and certification methods Design guidelines Test methods for characteristics of raw materials Test methods for mechanical properties of finished AM parts Material recycling (re-use) guidelines Standard protocols for round robin testing Standard test artifacts Requirements for purchased AM parts Harmonization of existing ISO and ASTM terminology standards Harmonization of existing ISO and ASTM terminology standards (to be convened by ISO) Standard test artifacts (to be convened by ASTM) Requirements for purchased AM parts (to be convened by ISO) Design guidelines (to be convened by ASTM) ISO , Additive manufacturing General principles Part 1: Terminology ISO , Additive manufacturing General principles Part 2: Overview of process categories and feedstock ISO , Additive manufacturing General principles Part 3: Main characteristics and corresponding test methods ISO , Additive manufacturing General principles Part 4: Overview of data processing ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies ISO/ASTM 52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2 值得注意的是 3D 列印的軟體檔案之儲存格式 雖然 STL 儲存格式已經是 25 年以上的通用標準, 但此格式只包含表面網格資訊 - 也就是單一材料或均勻的形狀列印資訊 由於缺乏在設計期間產生的任何數據紀錄, 例如關於材料, 模型取向和位置, 紋理, 顏色, 子結構和複合材料的幾何資訊 於是目前已經產生出一種單一的, 可以向下兼容的, 可相互操作的統一文件格式 (AMF), 如此可以紀錄模型在設計階段的完整資訊 ; 包含其設計過程的全部紀錄 因此不僅簡化製 47

49 造的轉化流程, 而且還提供了可以由任何系統讀取且易於理解的格式 AMF 因此將具有更準確的方式輕鬆地解讀模型的幾何及陣列, 包含分辨率和內部特徵的複雜性, 故以在美國之 3D 列印草案中明確提及建議使用此種格式 AMF 來儲存 此格式是由美國測試和材料協會 ASTM 委員會 F42 關於積層製造技術小組, 用以解決需要更換.STL 檔案 CAD 供應商最初採取了 等待觀望 的方式, 只願意根據客戶需求才進行整合 但是自從 SOLIDWORKS 和 Autodesk 的產品套件以來, 開發一直在持續使用 AMF 檔, 並且最終獲得了更大的應用, 尤其美國之 3D 列印草案已經明確提到醫療器材設計檔案應以 AMF 格式儲存 故美國 Stratasys 表示預見到.AMF 的潛在利益, 並且也願意繼續支持 3D 列印服務提供商, 例如 Shapeways 和 Materialise 也願意加入.AMF 同時也有助於資源的發展 由於這些公司需要各種相互依賴的技術要求,AMF 已經準備好與當今市場上的 3D 列印機配合使用 而 ISO 也公告了相關指引 ISO/ASTM 52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2, 可以供業界參考 此外醫院利用 3D 列印機會改善患者護理, 研究, 教育和培訓以及整體醫院效也正在進行中 : 醫院的醫師為程序性規劃製作特定於患者的醫療模型 ; 醫學生解剖教育 ; 繼續醫學教育的學生和醫生的程序模擬和培訓 ; 製造高度複雜的研究夾具 ; 以及在醫院發明的新醫療器材原型開發 對於絕大多數這些案例, 還沒有任何監管問題 而明顯的例外是用於緊急的原型發明, 以及用於醫院學術性質的 IRB 目前在醫院進行 3D 列印的其他一些備用用例是從 CT,MRI 或超音波掃描獲取數位患者資訊, 並將其轉換為 3D 列印, 以便醫師準備複雜的程序 根據調查醫生正在轉向 3D 列印醫療模型的重要影響因素如下 : (1) 溝通 : 教育患者和護理人員的手術目標和手術計劃, 以獲得知情同意書, 以及更好地協調複雜的手術與多學科的手術團隊 (2) 計劃 : 評估患者解剖結構以確定主要手術計劃, 並調查可能需要的後備計劃 (3) 治療 : 在進入手術室之前解剖或操縱模型以排除手術 (4) 決定 : 確定適當的干預措施, 包括在提交患者之前選擇的干預措施, 產品或治療方案的規則或排除決策 在監管方面,FDA 清楚地表明, 程序規劃醫學模型不受醫療器材管理,3D 列印機不是監管的重點, 但是從病人掃描準備數位數據的軟體是受監管的產品 軟體已經通過 510(k) 路徑核准, 允許 3D 患者掃描的分割, 例如 CT 或 MRI 掃描, 被轉換為解剖結構的 3D 表示 這種類型的文件, 例如 STL, 類似於以 PDF 格式輸出圖像 用於生成患者解剖結構的 3D 模型的軟體由 FDA 評估, 以評估從圖像切片重建的 3D 體積的準確性 ; 然而, 用於列印 3D 組件的列印機不在 FDA 審查範圍之內, 就像辦公室的紙張列印一樣 如果打算用於診斷或臨床目的, 則該軟體的列印不應由軟體進行更改 從迄今為止的數據來看, 目前已知的監管流程對於在合規工廠設施的加法製造和醫院 3D 列印的醫療模型製成的醫療產品是 48

50 明確的 根據今年調查目前越來越多的 3D 列印醫材通過 510K 但是不會特地宣布其製造方式是由 3D 列印所製造, 故今年所收集到資訊如下 : Class II Clearances: Materialise ProPlan/SurgiCase 510(k) K Zimmer Biomet Signature 510(k) K D Systems VSP 510(k) K K K DePuy Synthes TruMatch 510(k) K Medicrea-510(k) K Renovis Surgical Technologies-510(k) K153250,K K2M-510(k) K160125,K Ossdsign Ab-510(k) K Additive Orthopaedics- 510(k) K Bodycad- 510(k) K 而美國所依據的法規為期 [ 質量體係法規 (QSR)] 的規定 : 具體監管考慮 設計控制 (21CFR820.30) 過程驗證 (21CFR820.75) 生產和過程控制 (21CFR820.70) 歐盟 : 歐盟 2014 年 2 月所出 Guidance on legislation: Borderlines with MedicalDevices, 其中在 18 項中敘明有客製化產品之規定, 適用範圍包含牙科器具如牙科合金 (dental alloys), 牙科陶瓷 (dental ceramics), 模組化假體 (modular components forprostheses), 義肢與助聽器, 歐盟對於客製化產品需符合 93/42/EEC 醫療器材指令 Article 11 (6) 的描述以及 Annex VIII 之要求 因此 3D 列印醫器材目前在歐盟被依客製化產品要求管理, 其無需申請 CE 認證, 但仍需符合警戒系統要求 然而 3D 列印機台主要製造廠商, 這些機台雖不需取得醫療器材相關產品認證, 但機台上市仍需通過 CE 機械電子產品之認證 而在關於 3D 列印之牙科技術全球發展趨勢, 根據網路報導之收集資訊如下 : Brodways 展示新一代牙科列印機,ProMaker LD-10 在 IDS 上亮相 ProMaker LD-10 利用 Brodways 公司的 MOVINGLight 技術, 該技術基於使用移動 DLP 紫外線的感光樹脂的聚合 標榜牙科專用的 3D 列印機 根據 Prodways, ProMaker-LD 系列每小時可生產多達 38 個牙弓, 並與公司的高性能牙科樹脂兼容, 包括 : 用於修理工作的牙科模型的樹脂, 如牙冠和牙橋用於熱成型的牙科模型的樹脂, 如對準器和保持器用於鎢鉻鐵合金或固定冠 ( 金屬或陶瓷 ) 的樹脂 CE 認證的植入物導向樹脂 49

51 圖一 Brodways 新一代牙科列印機 ProMaker LD-10 Stratasys 通過 J700 牙科 3D 列印機, 但 J700 號稱是迄今為止牙科最專業的產品之一, 專門用於印刷正畸矯正器模具 這款機器是專為牙科應用開發的, 號稱當前用來製造透明定位牙模的 最快 多重噴射 3D 印表機, 有望於 2017 年後期發售 據悉,J700 的製造速度非常高, 每天能列印出超過 400 個透明定位牙模 這就可以幫助牙科或假肢診所進一步提高生產率, 縮短產品交付時間, 同時降低成本 EnvisionTEC 展示其牙科 3D 列印和 Formlabs 的新材料 圖二 EnvisionTEC 展示其牙科 3D 列印和 Formlabs 的新材料 Shining3D,Renishaw,Concept Laser and NextDent 也展示他們的牙科 3D 列印解決方案 圖三 Shining3D,Renishaw,Concept Laser and NextDent 展示牙科 3D 列印解決方案 50

52 Mecuris 世界首個 CE 認證 3D 列印假腳 NexStep 圖四 Mecuris 世界首個 CE 認證 3D 列印假腳 NexStep" CEO of Mecuris, Manuel Opitz, is delighted with the certification and states that, We are the first and only manufacturer worldwide to have achieved CE-certification of a 3D-printed prosthetic foot. Luxexcel SD 列印鏡片 Luxexcel 已獲得國際標準化組織 (ISO) 的創新 3D 列印光學鏡片的認可 Luxexcel 總部位於比利時, 採用 Printoptical 技術生產 3D 列印光學鏡片 所得到的鏡片不需要拋光並減少與傳統鏡片製造相關聯的廢品量 據 Luxexcel 說, 大約 80% 的廢舊材料被浪費在切割 ( 磨削 ) 工藝中 解決這個問題, 公司認為自己是 世界上唯一可以 3D 列印眼鏡片的公司 擁有 3D 的能力按需要列印鏡片消除了眼鏡行大量庫存的需求, 並可大大減少交貨時間 3D 列印的核心價值主張是其創建個性化訂製零件的能力, 這使得製造光學鏡片成為一個有趣的前景 根據個人的特定解剖結構創建訂製醫療設備的能力是 3D 列印在醫療行業中被應用的一個重要原因 圖五 Luxexcel SD 列印鏡片 51

53 目前調查之產品在歐盟有 CE mark 產品如下 : 1. 助聽器 圖六 助聽器 2. 仿生外骨骼 圖七 仿生外骨骼 52

54 3. 中耳假體 圖八 中耳假體 4. 植入物 圖九 植入物 5. 護具 圖十 護具 在歐盟 3D 列印醫療器材必須符合醫療器材法規定的某些法律要求, 並且必須符合一般要求, 例如數據保護法 歐盟數據保護指令是在 1995 年通過的, 如果這些法律現在適用於 3D 列印醫療器材等創新產品, 那麼它們往往不能適應現代新技術, 從而產生與製造和使用相關的新風險因子 例如, 醫療設備法律規定了適用於所謂的訂製設備的特殊要求, 所述設備根據具有特定設計特徵的醫師處方製成, 並且僅可用於特定患者的專屬使用 故推 53

55 測當這些規定作出時, 立法者考慮到的醫材屬於風險相當低的形式, 例如訂製產品類的矯正鞋 但是現在, 針對訂製設備的規定也適用於 3D 列印醫療植入物, 但是患者的風險變的更高 因此,3D 列印醫療器材目前被視為以現有的法律即可管理, 但事實上已被認為是不適當的監督管理 歐盟現在已經實施了歐盟 一般數據保護條例 General Data Protection Regulation, 取代了舊的歐盟數據保護指令 GDPR 將從 2018 年 5 月起適用, 直接適用於所有歐盟成員國 (http://iknow.stpi.narl.org.tw/post/read.aspx?postid=11949) 此外, 經過廣泛的討論, 歐盟已經制訂關於新的 歐盟醫療器材法規 的協議 這個新的 醫療器材法規 很可能在 2017 年生效, 三年後將適用於所有醫療器材 更新將會有更多要求, 旨在為有關個人提供更好的保護, 例如作為接受 3D 列印植入物患者的管理方式 這種監管負擔也將影響 3D 列印醫療器材, 任何在這一領域工作的人員都應該盡可能快地確定相關要求並開始準備實施 根據歐盟最新醫療器材法規,3D 列印醫材將不再符合訂製設備的要求 除所謂醫院內部製造外, 製造商必須對其產品進行 CE 認證, 制定質量管理體系, 制定技術文件, 例如臨床證據, 並符合產品分類, 通過認證合格機構的審查 ( 節錄自 https://www.3dmednet.com/ 報導 ) 一般而言, 骨科醫療器材產品具有設計製造一體化 精確化 高度柔性及客製化等特點, 而 3D 列印技術的搭配應用更可令其充分發揮 量身訂做 之概念 目前已有多項 3D 列印骨科產品在國外獲准上市, 包含義大利 Alder Ortho 及 Lima-Lto 公司所製造之髖臼杯已於 2007 年獲得 CE 認證, 另美國 Exactech 公司製造之髖臼杯亦於 2010 年通過 FDA 上市審查 ; 根據統計, 現階段全球所製造之具高度多孔結構表面之髖臼杯, 近 25% 皆是採用 3D 列印技術製造 又如美國 Oxford Performance Materials 公司以聚醚酮酮 (poly(ether-ketone-ketone), PEKK) 原料所製成之顱骨假體於 2013 年獲 FDA 批准, 以及 Advanced Medical Technologies 公司於 2009 年獲 CE 認證之純鈦融合器產品等, 皆屬 3D 列印骨科產品上市應用之例子 總結而言, 目前 3D 列印技術用於列印鈦合金產品居多, 主要有金屬髖臼外杯 椎間融合器等, 其主要應用之製程技術則為電子束熔融快速成型技術 (EBM) 目前公告的 ISO 標準如下尚未有專為醫療器材 3D 列印的標準, 以下標準皆是整體性的來規劃 ISO :2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock ISO :2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods ISO :2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Terminology ISO/ASTM 52915:2013 Standard specification for additive manufacturing file 54

56 format (AMF) Version 1.1 ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies ISO/ASTM DIS Standard Practice Guide for Design for Additive Manufacturing ISO/ASTM DIS Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts ISO/ASTM DIS Additive Manufacturing -- Standard Specification for Material Extrusion Based Additive Manufacturing of Plastic Materials -- Part 1: Feedstock materials ISO/ASTM NP Additive manufacturing -- General principles -- Standard test artifacts ISO/ASTM CD Additive manufacturing -- Standard specification for material extrusion based additive manufacturing of plastic materials -- Part 2: Process -- Equipment ISO/ASTM CD Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts ISO/ASTM FDIS Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2 由於歐盟醫療器材指令 (MDD,93/42/EEC)(2016 年 ) 包括超過 16 個附件, 其中涉及與 MD 相關的問題, 如患者健康和安全的基本要求, 取決於 MD 的類別, 涉及材料, 包裝 ( 無菌或非無菌 ), 標籤和廢物處理程序 定制設備應具有唯一的識別號碼, 具有製造商詳細資訊, 具有專業資格的醫生姓名, 患者姓名和設備的目的 如果產品是可植入的, 此資訊應可用 年 生物相容性也至關重要 國際標準組織 (ISO) 制定了與患者接觸的任何 MD 必須符合的指南 (ISO ; 2009) 這些標準描述了必須由經驗豐富的專業人士進行計劃, 執行和記錄的這樣的醫療機構的結構化生物學評估 總結 : 用於教學目的的模型, 研究複雜的骨骼結構, 進行模擬手術, 模製板不需要特別的監督, 因為它們不會直接與患者接觸 將根據歐盟指令 93/42 / EEC 對與患者直接接觸的定制設備 ( 包括外科手術導管, 正面晶圓和麵部植入物 ) 進行分類, 並且必須遵守 ISO 中描述的標準 -1 雖然 PLA 廣泛應用於手術, 但 FDM 列印機無經過 ISO 認證, 因為材料太多, 其常規滅菌的低熔點不能保證其尺寸穩定性 用於 CMD 結構的其他熱塑性塑料, 如來自 Stratasys 的丙烯腈丁二烯苯乙烯和聚對苯二甲酸乙二醇酯 (PET 或 PETE) 以及 Taulman 3D 的尼龍 680 已經被 ISO 授予 Class IIa 狀態 因此, 在具體情況下, 由這些材料組成的 CMD 可以與患者接觸長達 30 天 滅菌過程通常通過蒸氣或環氧乙烷來實現, 這取決於具體的產品 如果在歐共體 (CE) 製造 CMD, 必須注意 : - 除非用於臨床調查, 否則 CE 標誌不能放置在 CMD 上 (2016 年第 93/42 / 55

57 EEC 號指令第 17 和 18 條 ) - 如果 CMD 符合第 93/42 / EEC 號指令 (2016) 第 42 條和附件 XI, 可以進行市場銷售, 該指令描述了關於附件一和相關文本中概述的一般安全和性能要求的合格評定程序 該指令第 4 條規定, 如果產品是在衛生機構內製造的, 則該產品應視為 在使用中, 因此必須符合 CE 規定 然而, 第 4.4a 條概述了前一條例的例外 如果醫材保存在機構, 其製造商通過適當的質量管理程序, 衛生機構根據要求向其主管部門提供有關其使用的資訊, 包括有關設備及其生產的詳細資訊, 則醫材不需要符合 CE 規定 如果產品沒有出售給第三方或病人, 則內部生產的醫材不被視為 在市場上 一種這樣的情況包括手術引導和模型 不過, 每個國家的地方規定都應該得到驗證 原文 : Directive 93/42/EEC (2016) includes over 16 annexes that address MD-related issues, such as essential requirements for patient health and safety depending on the MD s category, materials involved, packaging (sterile or non-sterile), labeling, and waste disposal procedures. Custom-made devices should have a unique identification number with manufacturer details, the doctor s name with professional qualifications, the patient s name, and the purpose of the device. This information should be available for years if the product is implantable. Biocompatibility is of key importance. The International Standard Organization (ISO) establishes guidelines with which any MD that is meant to be in contact with a patient must comply (ISO ; 2009). The standards describe the structured biological evaluation of such a MD that must be planned, carried out, and documented by an experienced professional.summary: Models for teaching purposes, studying complex bony structures, performing mock surgery, for molding a plate or an orbital floor mesh require no special oversight because they will have no direct contact with a patient. Custom-made devices that will be in direct contact with a patient, including surgical guides, orthognathic wafers, and facial implants, are classified according to EU Council Directive 93/42/EEC (Table 1) and must adhere to standards described in ISO Although PLA is widely used in surgeries, FDM printer filaments are not ISOcertified, likely because the material is too porous and its low melting point for conventional sterilization will not guarantee its dimensional stability. Other thermoplastics used for CMD construction, such as acrylonitrile butadiene styrene from Stratasys and polyethylene terephthalate (PET or PETE) and nylon 680 from Taulman 3D, have been granted Class IIa status under ISO Thus, under specific 56

58 circumstances, CMDs composed of these materials can be in contact with the patient for up to 30 days. The sterilization process is generally achieved through flash steam or ethylene oxide, depending on the specific product. If one is manufacturing a CMD within the European Community (CE), one must be aware that: - CE marking cannot be placed on the CMD unless it is intended for clinical investigation (Articles 17 and 18 of Directive 93/42/EEC, 2016). - A CMD can be marketed if it complies with Article 42 and Annex XI of Directive 93/42/EEC (2016), which describe a conformity assessment procedure addressing general safety and performance requirements outlined in Annex I and related text. Article 4 of the directive specifies that if the product was manufactured within a health institution, the product shall be considered in service and must therefore comply with CE regulations. However, an exception to the former rule is outlined in Article 4.4a. If the device is kept at the institution, its manufacture passes appropriate quality management procedures, and the health institution provides information upon request regarding its use to their competent authority, including detailed information about the device and its production, then the device does not need to comply with CE regulations. A device produced in-house is not considered on the market if the product is not sold to a third party or to a patient; one such case includes surgical guides and models. Nevertheless, the local regulations in each country should be verified. For example, Belgium institutes a more flexible policy (Koninklijk Besluit van 18 Maart 1999 betreffende de medische hulpmiddelen) under which no clearance from the EU Council is needed for CMDs. Proper standardized regulations for AM are needed. Future changes to Directive 93/42/EEC regarding MDs are likely imminent. 而新版 MDR 指令之第二章第五節有提到關於 health institutions 醫療機構所製造的醫材其管理原則如下 : CHAPTER II MAKING AVAILABLE ON THE MARKET AND PUTTING INTO SERVICE OF DEVICES, OBLIGATIONS OF ECONOMIC OPERATORS, REPROCESSING, CE MARKING, FREE MOVEMENT Article 5 Placing on the market and putting into service 1. A device may be placed on the market or put into service only if it complies with this Regulation when duly supplied and properly installed, maintained and used in 57

59 accordance with its intended purpose. 2. A device shall meet the general safety and performance requirements set out in Annex I which apply to it, taking into account its intended purpose. 3. Demonstration of conformity with the general safety and performance requirements shall include a clinical evaluation in accordance with Article Devices that are manufactured and used within health institutions shall be considered as having been put into service. 5. With the exception of the relevant general safety and performance requirements set out in Annex I, the requirements of this Regulation shall not apply to devices, manufactured and used only within health institutions established in the Union, provided that all of the following conditions are met: (a) the devices are not transferred to another legal entity, (b) manufacture and use of the devices occur under appropriate quality management systems, (c) the health institution justifies in its documentation that the target patient group's specific needs cannot be met, or cannot be met at the appropriate level of performance by an equivalent device available on the market, (d) the health institution provides information upon request on the use of such devices to its competent authority, which shall include a justification of their manufacturing, modification and use; (e) the health institution draws up a declaration which it shall make publicly available, including: (i) the name and address of the manufacturing health institution; (ii) the details necessary to identify the devices; (iii) a declaration that the devices meet the general safety and performance requirements set out in Annex I to this Regulation and, where applicable, information on which requirements are not fully met with a reasoned justification therefor, (f) the health institution draws up documentation that makes it possible to have an understanding of the manufacturing facility, the manufacturing process, the design and performance data of the devices, including the intended purpose, and that is sufficiently detailed to enable the competent authority to ascertain that the general safety and performance requirements set out in Annex I to this Regulation are met; (g) the health institution takes all necessary measures to ensure that all devices are manufactured in accordance with the documentation referred to in point (f), and (h) the health institution reviews experience gained from clinical use of the devices and takes all necessary corrective actions. Member States may require that such health institutions submit to the competent authority any further relevant information about such devices which have been manufactured and used on their territory. Member States shall retain the right to restrict the manufacture and the use of any specific type of such 58

60 devices and shall be permitted access to inspect the activities of the health institutions. This paragraph shall not apply to devices that are manufactured on an industrial scale. 6. In order to ensure the uniform application of Annex I, the Commission may adopt implementing acts to the extent necessary to resolve issues of divergent interpretation and of practical application. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the examination procedure referred to in Article 114(3) L 117/21 Official Journal of the European Union EN 日本 : 日本的經濟產業省 / 國立研究開發法人日本醫療研究開發機構於 2015 年發布了 積層製造醫療器材開發指南 2015( 總論 ) 其內容分述如下: (1) 全世界的醫療器材市場隨著技術的革新, 即將增加到 50 兆日圓的規模, 在這之中日本約占了其中的百分之十 骨科用移植物方面隨著社會的需求也有著顯著的增加 近年來因技術革新而活躍的積層製造技術製移植物方面, 其應用受到期待 (2) 適應範圍此開發指南是為了積層製造技術的活用, 臨床上必要的模型 手術器具 欠損修復物 高適性移植物等在開發時有用的指引而製作 再者對於基於本指南所預定實施的評量項目 方法, 申請醫療器材製造販賣認證時, 請和獨立行政法人醫藥品醫療器材總合機構 (PMDA) 溝通, 確認其妥當性 (3) 積層製造技術的適應方向 (3.1) 積層製造技術的分類所謂的積層製造技術是指根據 ASTM F2792 認證, 以三維數據自動化製造的具高附加價值的加法製造技術 (Additive Manufactuning) 具體的製造技術根據其製造技術的方向分為七個大類 (3.2) 積層製造技術的應用方向使用積層製造技術的時候, 在應用方面有解剖學模型 手術器具 欠損修復物 高適性移植物造型等幾項 特別是在移植物方面, 為了移植物能長期埋植於體內, 須要有高完成度的造型技術 而日本 Materialise 由神奈川縣州長批准設立醫療器材製造工廠, 然後安裝和驗證設備, 經過 ISO 認證審核, 接受 PMDA 批准, 最終通過第一個在日本的 3D 列印醫療器材製造工廠 59

61 圖十十一 日本 Materialise 通過過第一個在日日本的 3D 列印印醫療器材製製造工廠 另外外日本亦有有組織名為 : 技術研究組組合次世代 3D 積層造造形技術総合合開発機構 (TRAFAM) 其開發歷程程如下 : 60

62 圖十二 技術研究組合次世代 3D 積層造形技術総合開発機構開發歷程 由上圖可知從平成 26 年 (2014) 關於 3D 列印醫材的議題已經被規劃在 3D 積層造形技術綜合開發機構負責 其中以人工關節, 人造骨, 以及高分子材料進行研究 牙科部分亦有相關人員負責規劃未來 3D 列印之應用 圖十三 日本關於骨科相關材料及機械之驗證測試規範 61

63 上圖為日本制定關於骨科相關材料及機械之驗證測試規範, 並非只單獨為了 3D 列印醫材才適用, 其測試規範不論其製造方式, 只要其應用的材料符合該規範則必須遵守 而目前日本產出兩項評價指標 1) 以患者影像數據作為客製化 3D 列印骨科植入物依據之評價指標 (2)3D 列印技術用於骨科植入物之評價指標, 是特別針對 3D 列印之醫療器材而擬定的, 亦在本計畫之中探討 此外, 下表為日本保險與實際手術由器官的 3D 模型手術補助案例 : 圖十四 日本保險與實際手術由器官的 3D 模型手術補助案例 而也有日本 JMC 公司的 3D 列印醫學模型服務 https://www.jmc-rp.co.jp/business/medical.html 圖十五 日本 JMC 公司的 3D 列印醫學模型服務 2014 年 4 月 7 日日本新能源產業技術綜合開發機構 (NEDO) 研究小組已收到東京大學和理化研究所的 產業技術實際發展援助事業 的計畫補助, 監管部門批准 利用 3D 列印人造骨的技術來客製化, 其應用程序已經完成和發展 該技術實現臨床前研究, 確認在相同技術在人的療效和安全後, 進行了監管部門的批准 62

64 申請 新開發的人造骨是使用三維列印機包含成型方式, 建模方法, 與涉及的熱處理的常規方法, 改變原料性質, 硬化方式等 以能夠再現直到標準產品的內部結構, 實現骨的內部結構設計 此外 2017 年日本通過牙技所的 3D 列印牙科用機器如下 A_01_01.pdf 圖十六 2017 年日本通過牙技所的 3D 列印牙科用機器 63

65 翻譯如下 : [ 如形狀和結構和原理 ] 1) 體積 : 高度 793 毫米 X 寬度 380 毫米 X 深度 515 毫米重量 :56 公斤 2) 規格額定電壓 :AC V 頻率 :50 / 60HZ 功耗 :400W 建模區域 : 高 90 毫米 寬 130 毫米 深度 130 毫米層疊間距 :10~100μm 的計算機接口 :USB 使用環境 :22~30, 超過 24 每小時 28 的平均溫度濕度 30% 至 60%, 海拔高度 1000 米以下 3) 原則通過紫外線激光束照射光固化性樹脂製作 3 維形狀造型物 [ 使用目的或效果 ] 在本產品中, 利用複合材料軟體, 在實驗室安裝牙齒修復 (CAD) 的計算機輔助設計軟體, 用於輔助製造 (CAM) 使用方法等] 有關安裝程序和操作方法的資訊, 設置指導手冊指南, 請務必參閱 用戶手冊 組合使用醫療設備在本產品中使用的樹脂如下 有關如何使用資訊, 請按照每個產品的包裝說明書 牙科圖案樹脂 武士 3D 澆鑄樹脂 ( 醫療器材報告編號 :15B1X ) 牙科樹脂基模型材料 武士 3D 模型樹脂 ( 醫療器材報告編號 :15B1X ) 如何使用 1 該設備放置到合適的位置 2 本產品, 然後再打開電腦上 3 填樹脂托盤中使用的樹脂 4 支撐授予, 如在軟件 NAUTA + 中的所述成形的對象數據 5 寫讀在軟件 FICTOR 授予數據支持 6 根據需要在樹脂 FICTOR 的選擇的參數的設定啟動行為建模 7 建成後, 從平台取出成型產品 64

66 8 根據樹脂的的所附文件, 以完成模模制產品 [ 關於於使用注意意與使用的方方法連接 ] 1. 在生產中的醫醫療設備中中指定的造型型物的組合合使用按照包包裝說明書書中所用的樹脂 使用非指指定材料而失失敗的裝置, 期將導致致相關精密密零件損壞 當使用非非專用樹樹脂, 請注注意這將是無無效的 2. 注意填充到樹樹脂托盤時時不要溢出樹樹脂 如果果溢出樹脂清清理浸漬需需用乙醇擦拭拭 3. 樹脂托盤是消消耗品 重複使用將將逐漸消耗 而且, 底部將變成不不透明 一旦發現現不透明則則須換新的托托盤 4. 適當的環境溫溫度中使用樹樹脂, 不同同的濕度 使使用根據包包裝上說明樹樹脂上的用途途 5. 可靠地使用乙乙醇擦拭樹樹脂托盤的內內表面 當剩餘會損損壞內表面的的塗層 6. 不使用金屬刮刮刀到內表表面上的樹脂脂托盤 7. 在維修過程中中檢查時須須關閉主電源源開關, 拔掉電源線 8. 不要使用乙醇醇溶劑以外外清洗 [ 注意意事項 ] 1. 對於精密機機械, 很小心心的處理時時 2. 該產品拆解, 修復, 不要自行處理理 3. 發生異常或失失敗的時候候是馬上可以以聯繫 [ 如貯貯存方法和和有效期 ] [ 貯藏藏方法 ] 存儲儲在一個穩穩定的位置, 以不被施施加到衝擊等等 而長長期不使用用時可以存儲儲在下面的的環境 溫度 :5~40 ; 濕度 : 30% 至 80% % 目前本計計畫整理了日日本在醫療療 福祉領域域的 AM 技術術的用途 現在的醫療療 福祉祉領域方面, 大概粗略略可分成五五種用途的應應用, 包含含補綴物 補補裝工具 ( 手術等 ) 治具 裝裝置開發 教育, 針對對這五種用用途相關的研研究與應用用正在持續進進行中 特別是醫療療領域, 因為與一般產產業的使用用目的上有不不同的地方方, 期待可以以應用在在生體組織織的置, 以下下介紹具體體例子 : (1) 作為補綴物物的用途人工髖關關節等人工骨骨的運用是是作為補綴物物的用途中中最具代表性性的 需要堪堪長期使使用, 因為特特別是手術術後的骨組織織回復時生生體的組織與與補綴物不不能剝離是被被要求的, 所以積積極地使用多多孔質構造造 圖四是純 Ti 製的人人工髖關節的節的部件例子子 圖十十七 Cutstom-IMD(customizable medical implant) 的實施企劃 65

67 另外, 上圖是 Cutstom-IMD(customizable medical implant) 的實實施企劃 PEEK(polyether ether ketone) 材料而而至的頭蓋移移植 scaffold 之例子 其他放面, 將 scaffold 使用生生分解才料料等來實踐 AM 技術, 目前對導入入幹細胞的的研究也在進進行中 (2) 作為補裝具 ( 矯正器具 ) 的用途作為矯正正具的使用例, 齒列矯正正用的牙套 (Mouthpiece) 是由 Align Tehnology 製造造 目前已已經在全球製製造了 萬個牙套 (Mouthpiece), 超過過了 150 萬的的患者在在治療過程程中使用, 獲得了廣大大的市場 另另一方面, Bespoke 公公司開拓了提提升了高高設計性的的包帶 ( 石膏 ) 馬甲 義足等的的應用領域 將患者的的各部的體型型非接觸觸以掃描器器測定, 以該該檔案為基礎礎製作矯正正具, 所以能能提供病患患身體適合的的形狀 此外, 因為為給予了高高設計性, 也可以提供供具流行性的的補裝具增增加使用者滿滿足感 今後還有有更進一步的的發展可能能 (3) 作為 ( 手術術等 ) 治具具的用途為了提升升作業, 手術術器具用的的導引部件是是以 AM 技術製造的 圖十八是是使用了生體體適合性材材料聚酰胺 (polyamide)(nylon12) 的關節手手術用導導引例 以及及圖七是以以非接觸測定定法將得到到的模型為基基礎, 以 AM 技術所製製作的齒齒模型 以往, 牙冠等等的補綴物必必須要取得得患者齒型的的石膏, 需需要運送給齒齒技工, 現在電子化化的齒形檔檔案以網路傳傳送, 藉由 AM 技術來來在製作補補綴物現場的的齒形已已經是可以以達成的了 圖十八 使用生生體適合性材材料聚酰胺 ( polyamide) (Nylon12) 的關關節手術用導導引例 (4) 作為裝置開開發的用途開發新裝裝置, 改良既既有的裝置的的使用困難, 可以改善善實驗作業業環境 以 AM 技術術製造改良良的部件, 作業效率化化的提昇是可可能的 (5) 作為教育的的用途隨著醫療療技術的進步, 不論是外外科手術等, 所需的高高技術漸漸漸提昇, 醫師師訓練機機會相當有有限, 與實際際病症的訓練練用生體模模型的需求很高, 為了了這個目的, 目前可可以以 AM裝置來製造造生體模型型 因非常稀稀有的病例標標本很難獲獲得, 將其以以非接觸掃描描器數位檔檔案話, 配合合個教育育機關的 AM 裝置來製製作 調整體體制, 比起起照片, 這樣樣的教育成成果更讓人值值得期待待 66

68 表七 日本在醫療 福祉領域的 AM 技術的用途 用途 具體例 壽命 耐久性的程度 1) 補綴物 人工關節 人工脊椎 人工骨 義齒 牙冠 2) 補裝具 矯正具 ( 吹口 包帶 束腹等 ) 只要至回復為止, 機能運作即可 義肢 義足 助聽器耳機 需要長時間 3)( 手術等 ) 治具 手術器具用導引補綴物製作用作業模型 只要作業結束為止, 機能運作即可 4) 裝置開發 研究開發裝置的改良 只要作業結束為止, 機能運作即可 5) 教育 手術訓練用生體模型 長期需要 病例呈現用撐生體模型 總結 生物科技 (bio) 醫療的領域中主要探討的重要主題如下 定製移植的醫療物件的設計與模型話手法 scaffold 所能實際運用的 AM 過程 使用生物製劑的 3D 生體以及組織模 型的開發 形狀製作 解析 細胞的反應與細胞 組織成長表現模擬 電腦支援生 物科技 (bio) 的 AM 構築 以上以醫療 福祉領域為中心, 介紹了近年活躍的 AM 技術 希望能提供關心 A M 技術領域的人士參考 目前日本已經公告 3D 列印技術用於骨科植入物之評價指標 以患者影像數據作為客製化 3D 列印骨科植入物依據之評價指標 2017 新草案 運用三次元積層造型技術的齒科補綴裝置開發導引手冊 2017( 指標 ) 顏面頭蓋骨所適用的三次元積層造型技術陶瓷製定補骨材料相關評價指標 ( 案 ) 請參考附件 : 附件 1. 運用三次元積層造型技術的齒科補綴裝置開發導引手冊 2017( 指標 ) 附件 2. 顏面頭蓋骨所適用的三次元積層造型技術陶瓷製定補骨材料相關評價指 標 ( 案 ) 大陸 : 目前, 大陸 3D 列印牙齒 骨骼修復技術已經成熟, 並在各大骨科醫院 口腔 醫院快速普及 ; 而 3D 列印細胞 軟組織 器官等方面的技術還需要進一步研發 大陸 3D 列印在醫療領域的已有案例包括假肢 氣管支架 肝臟 牙齒等 然而 67

69 3D 列印技術雖然是造福人類的新興技術, 大陸正討論應儘早制定 3D 列印的政策法規以保障其健康發展 不過, 第二軍醫大學法學教研室主任徐青松認為,3D 列印技術引發的法律問題, 以大陸現有法律完全可以調節 資料顯示, 目前大陸醫療機構利用 3D 列印的骨骼, 雖然是醫療機構中的醫務人員利用 3D 列印設備製造, 但因為醫療機構本身並不具備醫療器材產品的生產製造商, 故實踐從事 3D 列印技術的醫療機構是通過委託有合格製造商的醫療器材生產企業按照醫療機構所需訂製的 如上海市九院整復外科 3D 列印的人工骨, 就是通過委託上海倍爾康生物醫學科技有限公司完成的, 完全符合 醫療器材監督管理條例 對第三類 ( 即植入人體, 用於支持維持生命 ; 對人體具有潛在危險, 對其安全性 有效性必須嚴格控制的醫療器材 ) 醫療器材實行分類管理的規定, 且該研究項目是獲得原國家食品藥品監督管理局審查批准的 可見,3D 列印技術製造的產品雖然不同於傳統意義上在工廠批量生產的產品, 但仍屬於 產品質量法 中規定的 產品 的定義 本法所稱產品是指經過加工 製作, 用於銷售的產品 中國 3 D 列印尚處於發展初期 隨著政策扶持力度的不斷提升以及產業化推廣的加快, 未來幾年, 中國 3 D 列印將逐漸步入快速發展階段 中國 3 D 列印市場規模的年均複合增長率將保持在 4 0 % 左右, 且有望超出預期 去年中國 3 D 列印市場規模達到 億元人民幣, 到 年, 市場規模有望達到 億到 億元人民幣 雖然中國 3 D 列印起步較晚, 但擁有全球最大的 3 D 列印潛在市場, 未來中國 3 D 列印市場規模增速有望高於全球水平 目前,3 D 列印技術在模具製造 工業設計等領域被廣泛應用 近年來, 3 D 列印技術應用逐漸從最初的科研發展至工業 汽車 航空航天等方面, 特別是在醫療和教育領域的應用日益凸顯 統計數據顯示, 目前醫療領域只佔 3 D 列印行業的 1. 6 %, 未來有望逐步增長到 2 0 % 可見預見,3 D 列印作為全球的前沿科技, 將在醫療領域得到廣泛應用 市場研究公司 M a r k e t s a n d M a r k e t s 預測, 到 年,3 D 列印在醫療方面將創造 億美元生產值 當前,3 D 列印在牙科領域的運用步伐正在加快 2016 年, 荷蘭的牙科修複和植入物製造商 V e r t e x D e n t a l ( V D ), 開發出了全球首批經過 CE Class I I a 認證, 可用於長時間牙科 3 D 列印應用的系列材料 該系列材料具有良好的生物相容性, 可用於任意光源波長間的光固化 3 D 列印機 另外,3 D 列印在心臟立體精準模型的應用也在加快 中國西安郵電大學和美國 E m o r y 大學進修歸國博士所組織的團隊, 將心臟動態 C T 影像圖像作為參照圖像, 初步開發出 3 D 列印心臟立體精準模型技術, 使得臨床操作更為方便 快捷 以下為大陸發展下現況 : 3D 列印的醫療模型和手術導板在手術前根據患者的 CT 或核磁共振資料進行三維建模, 然後通過 3D 印表機將模型列印出來, 就得到一個醫療模型 3D 列印的醫療模型最主要的作用是讓醫生在手術前可以直觀的看到手術部位的三維結構, 有助於醫生規劃手術方案 68

70 尤其針對複雜手術, 有助於降低手術風險, 提高手術的成功率 手術導板是醫生在手術中輔助手術的重要工具,3D 列印技術尤其適合製造異型或個性化的導板 從骨科手術到心臟手術再到肝臟手術, 越來越多的手術開始借助 3D 列印的醫療模型 例如 2015 年上海市第一人民醫院普外科中心主任彭志海教授團隊採用 3D 列印技術為一位來自貴州的患先天性自身免疫性肝硬化門靜脈高壓症的病人進行活體肝移植 術前為了能精準制定手術方案, 專家想到了 3D 列印技術 3D 列印將患者的肝膽胰臟器和相應的病變部位以 1:1 的 " 實物 " 形式呈現在醫生面前, 通過精確評估病變範圍與臨近臟器組織的三維空間關係, 專家團隊確定切除病患 307 克的肝臟 在進行肝切除時, 專家將模型帶入手術室在術中進行即時比對, 通過調整 3D 列印模型並置於最佳解剖位置, 為手術關鍵步驟提供直觀的即時導航, 對關鍵部位快速識別和定位 ; 通過精確定位病灶 血管, 即時引導重要脈管的接合, 提高了手術精准性, 有效降低了手術風險 在 3D 列印手術導板的精準設計是手術取得成功的重要保證 上海逸動醫學科技有限公司在骨科手術導板領域運用國際上領先的 SSM_Knee 技術, 從多張負重位元 X 光片資料進行膝關節三維統計學建模 (Statistical Shape Modeling, SSM) 及三維力線測量分析, 在電腦上類比截骨平面 人工全膝關節置換術手術置換全過程, 虛擬化設計手術中實施截骨的導向導板並使用醫用材料進行 3D 列印 手術中醫生只需要將導板貼附於關節表面然後實施定位截骨即可, 準確性高於傳統方法, 避免了人為因素, 手術操作簡單, 不破壞髓腔 3D 列印康復器械 3D 列印為矯正鞋墊 仿生手 助聽器等康復器械帶來的真正價值不僅僅是實現精准的定制化, 更主要體現在讓精準 高效的數位化製造技術代替手工製作方式, 縮短生產週期 以 3D 列印批量定制化生產的助聽器外殼產業為例 在傳統的方式下, 技師需要通過患者的耳道模型做出注塑模具 然後通過紫外線得到塑膠產品 通過對塑膠產品進行鑽音孔和手工處理後得到助聽器最終形狀 如果在這一過程中出錯, 就需要重新製作模型 而使用 3D 列印機制作助聽器的流程, 始于患者耳道矽膠模或印模的設計, 這個步驟是通過三維掃描器來完成的 然後用 CAD 軟體將掃描資料轉為 3D 印表機可讀取的設計檔 設計者可以通過軟體修改三維圖像, 及創建最終的產品形狀 EnvisionTec 印表機大約可以在 60 到 90 分鐘內列印出 65 個助聽器外殼或 47 個助聽器模型 3D 列印植入物由於骨腫瘤 車禍等造成的骨骼缺損 頜面損傷 顱骨修補等, 都無法用一般修復產品進行治療, 而 3D 列印產品提供了有效的解決方案, 特別是這些列印的假體都是依據患者的自身特點進行量身製造的 3D 列印技術在該領域的另一個意義在於, 能夠列印出與植入物一體的仿生骨小梁微孔結構, 從而有利於人 69

71 體骨骼的長入 這個意義在 3D 列印標準化植入物中也同樣存在 以往骨小梁結構是通過在植入物表面進行塗層來實現的, 無法保證假體的長期生存率 2015 年由北京大學第三醫院張克教授團隊和愛康宜城公司合作研發的 3D 列印人工髖關節獲得國家食品藥品監督管理總局批准, 成為首個獲准產業化的 3D 列印植入物 但是常見的植入物 3D 列印材料缺少多功能性, 從而限制了其在治療和修復骨科疾病導致的缺損中的應用 ( 例如 : 骨腫瘤 ) 中國科學院上海矽酸鹽研究所生物材料研究中心在該領域取得進展 研究中心主要從事 3D 列印多功能生物活性陶瓷的研究, 用於骨修復與治療 研究團隊利用 3D 列印技術, 設計出了多種實驗方案, 包括利用營養元素, 仿生結構和功能化介面以及熱治療, 開發出新型的兼具治療和修復的多功能材料 3D 列印與口腔科牙齒修復和治療的成本是牙科診所 實驗室需要考慮重要因素, 很多有先見之明的牙科診所 實驗室已經引入數位化口腔技術, 以提升效率 降低成本 近年來, 以軟體設計為基礎的牙科修復變得普及, 很多牙科診所 實驗室或專業義齒生產企業都引入了 3D 列印技術 結合了 3D 列印的數位化口腔技術為牙科行業帶來了精度高 成本低 效率高, 以及符合規範化生產鏈相符的口腔資料 包括 3D 列印在內的數位化牙科技術更重要的意義在於, 減少醫生手工製作模型 義齒等牙科產品的時間, 將精力回歸到口腔疾病的診斷及實施口腔手術本身 對於牙科技師而言, 雖然遠在醫生診室之外, 但只要獲得患者的口腔資料, 就可以根據醫生要求訂製出精準的牙科產品 3D 列印與醫療器材製造製造醫療器材與其他產品一樣, 在新產品的研發階段需要製造出產品原型進行設計驗證 3D 列印是一種經濟 快速的產品原型製造方式, 通常使用 FDM 或 SLA 等塑膠 3D 列印技術即可完成快速原型製造, 這一點已無需多說 而金屬 3D 列印技術在醫療器材領域的潛力已經超越了原型承擔複雜手術器械的製造任務 例如, 在膝關節前交叉韌帶損傷修復手術中, 醫生首先要去除殘存的前交叉韌帶, 然後準確的替換上移植韌帶 如要保證手術的精准和微創, 醫生需要借助一種精密而特殊的手術工具 製造這種工具的鎳鉻鐵合金是一種難加工材料, 使用傳統的機加工方式製造該手術工具的難度很高, 而且所花費的時間長 成本高 這種情況下, 使用金屬 3D 列印技術進行製造則更為適合 而中國骨科 3D 列印在臨床應用方面, 非金屬骨骼模型及導板技術已成為常規項目 ; 以鈦合金為主要材料的金屬 3D 列印手術內植物研發正在獲得持續推進 繼中國北醫三院骨科與愛康公司合作研製的髖關節臼杯 脊椎人工椎體及頸椎椎間融合器 3 種標準化手術內植物 2015~2016 年期間獲得 CFDA 批准上市之後, 定製化人工樞椎也已進入 CFDA 審評程序 定製化脊柱 ( 包括頸椎 胸椎與腰骶椎 ) 內植物的應用在相關法規尚未出現的不利條件下仍取得進展, 以中國北醫三 70

72 院團隊研發的專利設計為核心及引領, 在 2014 年成功完成世界首例 3D 列印人工樞椎置換術,2016 年完成 3D 列印大跨度人工胸腰椎及多節段人工頸椎置換術的基礎上, 不僅中國北醫三院團隊又成功完成十幾例疑難病例的手術並使相關手術成為系列化 規範化技術 以下為接受世界首例 3D 列印 19 厘米脊椎植入物的中國袁先生近況 : 圖十九 世界首例 3D 列印 19 厘米脊椎植入物的中國袁先生近況隨著個性化醫療需求的日益增加,3D 列印等新興技術的應用進一步推動了個性化 定制式醫療器材的發展 為適應行業發展需要, 保護患者用械安全, 大陸國家食品藥品監督管理總局委託上海市食品藥品監督管理局牽頭開展定制式醫療器材管理規定課題研究 2017 年 7 月 13 日, 食品藥品監管總局醫療器材註冊司實地瞭解 3D 列印技術臨床轉化產品製造流程情況 定制式醫療器材的監管制度設計應基於行業發展實際和需求,3D 列印等定制式醫療器材技術在上海開始探索實踐臨床轉化, 為製定管理規定提供了寶貴的經驗 以上海市食藥監局為主的定制式註冊管理已對定制式醫療器材的定義 範圍 醫療器材註冊有關內容等進行了較深入地思考, 希望能進一步發揮上海在定制式醫療器材領域的專家資源 臨床實踐經驗 國際監管視野等方面的優勢 未來將擬訂 定制式醫療器材管理規定 故調查大陸目前發佈醫療器材生產品質管制規範附錄定制式義齒的公告 (2016 年第 195 號 ): 為加強醫療器材生產監督管理, 規範醫療器材生產質量管理, 大陸根據 醫療器材監督管理條例 ( 國務院令 650 號 ) 醫療器材生產監督管理辦法 ( 國家食品藥品監督管理總局令第 7 號 ), 國家食品藥品監督管理總局組織起草了 醫療器材生產質量管理規範附錄定製式義齒, 現予以發布 本附錄是定製式義齒生產質量管理規範的特殊要求 定製式義齒生產質量管理體系應當符合 醫療器材生產質量管理規範 及本附錄的要求以下為 : 71

73 醫療器材生產品質管制規範附錄定制式義齒第一部分範圍和原則 1.1 本附錄中所指的定制式義齒是指根據醫療機構提供的患者口腔印模 口腔模型 口腔掃描資料及產品製作設計單, 經過加工製作, 最終為患者提供的能夠恢復牙體缺損 牙列缺損 牙列缺失的形態 功能及外觀的牙修復體, 不包含齒科種植體 1.2 本附錄是對定制式義齒生產品質管制規範的特殊要求 第二部分特殊要求 2.1 人員 技術 生產和品質管制負責人應當具有口腔修復學相關專業知識, 並具有相應的實踐經驗, 應當有能力對生產管理和品質管制中實際問題作出正確判斷和處理 從事產品生產的人員應當掌握所在崗位的技術和要求, 並接受過口腔修復學等相關專業知識和實際操作技能的培訓 專職檢驗人員應當接受過口腔修復學等相關專業知識培訓, 具有相應的實際操作技能 應當對從事與產品品質有影響人員的健康進行管理, 並建立健康檔案 直接接觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次, 患有傳染性 感染性疾病的人員不得從事直接接觸產品的工作 2.2 廠房與設施 廠房不得設在居民住宅等不適合生產的場所 生產環境應當整潔 衛生 鑄造 噴砂 石膏製作等易產塵 易污染等區域應當獨立設置, 並定期清潔 產品上瓷 清洗和包裝等相對清潔的區域應當與易產塵 易污染等區域保持相對獨立 應當對消毒 生產 檢驗 倉儲等區域合理區分, 並與產品生產規模 品種相適應 易燃 易爆 有毒 有害的物料應當專區存放 標識明顯, 專人保管和發放 應當對生產過程中產生粉塵 煙霧 毒害物等有害物質的廠房 設備安裝相應的防護裝置, 採取有效的防護措施, 確保對工作環境 人員的防護 2.3 設備 對於通過切削技術 (CAD/CAM) 增材製造技術(3D 列印 ) 生產產品的, 應當配備相應的生產設備 工藝裝備及電腦輔助設計和製作系統 72

74 2.4 採購 生產按照第二類醫療器材註冊的定制式義齒, 應當採購經食品藥品監督管理部門批准註冊或備案的義齒原材料, 其技術指標應當符合強制性標準或經註冊或備案的產品技術要求 使用未註冊或備案的義齒原材料生產的定制式義齒按照第三類醫療器材管理, 並應當具有相應的生產許可 經註冊或備案的義齒原材料標籤和說明書要求應符合 醫療器材說明書和標籤管理規定, 進口的義齒原材料標籤和說明書文字內容應當使用中文 應當選擇具有合法資質的義齒原材料供應商, 核實並保存供方資質證明檔, 並建立檔案 應當在金屬原材料進貨檢驗時查閱 留存金屬原材料生產企業的出廠檢驗報告 出廠檢驗報告中應當包含有關金屬元素限定指標的檢驗專案, 如檢驗報告中不能涵蓋有關金屬元素的限定指標, 應當要求金屬原材料生產企業對金屬元素限定指標進行檢驗, 並保存相關檢驗結果 金屬原材料生產企業不能提供有關金屬元素的限定指標的檢驗記錄的, 應當對金屬原材料進行檢驗或不予採購 應當制定口腔印模 口腔模型 口腔掃描資料及設計單的接收準則 2.5 生產管理 應當編制產品生產工藝規程 作業指導書等, 明確關鍵工序和特殊過程 應當明確口腔印模 口腔模型及成品的消毒方法, 並按照要求進行消毒 成品經消毒 包裝後方可出廠 應當建立接收區 模型工件盒的消毒規定, 並對生產區工作臺面進行定期清潔, 保存相關記錄 金屬尾料的添加要求應當按照金屬原材料生產企業提供的產品說明書執行 應當對產品生產後廢料的處理進行規定, 應當符合環境保護的相關要求, 並保留處理記錄 應當對主要義齒原材料進行物料平衡核查, 確保主要義齒原材料實際用量與理論用量在允許的偏差範圍內, 如有顯著差異, 必須查明原因 每個產品均應當有生產記錄, 並滿足可追溯要求 生產記錄應當包括所用的主要義齒原材料生產企業名稱 主要義齒原材料名稱 金屬品牌型號 批號 / 編號 主要生產設備名稱或編號 操作人員等內容 2.6 品質控制 每個產品均應當有檢驗記錄, 並滿足可追溯要求 檢驗要求應當不低於強制性標準要求和國家有關產品的相關規定 產品生產過程中可能增加或產生有害金屬元素的, 應當按照有關行業標準的要求對金屬元素限定指標進行檢驗 2.7 銷售和售後服務 73

75 2.7.1 應當選擇具有合法資質的醫療機構, 保存醫療機構執業資質證明檔, 並建立檔案 應當建立產品銷售記錄, 確保與醫療機構間的產品可追溯 銷售的產品應當附有標籤 檢驗合格證 說明書和設計單 2.8 不合格品控制 應當對醫療機構返回的產品進行消毒 評審 第三部分術語 3.1 下列術語的含義是 : 口腔印模 : 是指口腔有關組織的印模, 反映了與修復有關的口腔軟 硬組織的情況 口腔模型 : 是指由口腔印模灌注成的模型 設計單 : 是對定制式義齒生產過程的書面指導, 是生產定制式義齒前填寫的資料證明檔 切削技術 (CAD/CAM): 電腦輔助設計與製造技術, 主要用於材料去除 切削加工 增材製造技術 (3D 列印 ): 是採用材料逐漸累加的方法製造實體零件的技術, 相對於傳統的材料去除 切削加工技術, 是一種 自下而上 的製造方法 金屬原材料 : 具有合金 貴金屬或非貴金屬屬性的材料 金屬尾料 : 是指熔模鑄造工藝完成鑄件後, 切割剩餘的鑄道 底座部分, 及生產過程中對金屬鑄件打磨切削去除的部分 不合格鑄件 物料平衡 : 在適當考慮可允許的正常偏差的情況下, 產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間持平 有害元素 : 已知可能產生生物學副作用的元素 第四部分附則 4.1 本附錄由國家食品藥品監督管理總局負責解釋 4.2 本附錄自 2018 年 1 月 1 日起施行 另有公告附件 : 定制式義齒產品技術審查指導原則 本指導原則旨在指導和規範定制式義齒產品的技術審評工作, 幫助審評人員理解和掌握該類產品原理 / 機理 結構 性能 預期用途等內容, 把握技術審評工作基本要求和尺度, 對產品安全性 有效性做出系統地評價 本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水準和現有產品技術基礎上形成的, 因此, 審評人員應注意其適宜性, 密切關注適用標準及相關技術的最新進展, 考慮產品的更新和變化 74

76 本指導原則不作為法規強制執行, 不包括行政審批要求 但是, 審評人員需密切關注相關法規的變化, 以確認申報產品是否符合法規要求 一 適用範圍本指導原則所稱定制式義齒是指人工製作的能夠恢復牙體缺損 牙列缺損 牙列缺失的形態 功能及外觀的修復體 定制式義齒產品可以分為固定義齒及活動義齒兩類 本指導原則適用於使用已註冊的義齒材料生產的定制式義齒, 產品類代號為 II 本指導原則不適用於種植體 頜面贗複體 二 技術審查要點 ( 一 ) 產品名稱 1. 定制式義齒可命名為定制式固定義齒和定制式活動義齒 定制式固定義齒和定制式活動義齒可按照產品的材料 工藝和結構的不同分成具體的型號 如 : 按主體材料可分為 : 樹脂 金屬 貴金屬 瓷等 ; 按生產工藝可分為鑄造 膠連 燒結 沉積 切削等 ; 按結構功能可分為 : 貼面 嵌體 冠 橋 可摘局部義齒 全口義齒等 2. 具體型號的命名應能反映製作產品的主要材料 工藝和結構, 並適當考慮臨床的習慣稱謂 一般採用 主要材料 + 工藝 + 結構功能 的命名方法 如 : 金沉積烤瓷冠 金合金烤瓷橋 彎制支架可摘局部義齒 樹脂基托全口義齒 ( 二 ) 產品工作原理定制式義齒是由臨床機構設計 義齒加工生產企業生產的醫療器材產品, 用於修復患者牙體缺損 牙列缺損 牙列缺失的形態 功能及外觀 義齒加工生產企業依據臨床機構提供的義齒加工單和患者的口腔模型 ( 或稱工作模型 ), 選擇合適的材料和工藝, 生產的應符合醫生設計要求的定制式義齒產品 ( 三 ) 產品適用的相關標準 GB/T 齒科鑄造貴金屬合金 GB/T 包裝儲運圖示標誌 GB/T 齒科材料名詞術語 GB/T 口腔詞彙第 2 部分 : 口腔材料 YY 牙科水基水門汀第 1 部分 : 粉 / 液酸堿水門汀 YY 牙科學活動義齒軟襯材料第 2 部分 : 長期使用材料 YY/T 牙科預成根管樁 YY/T 牙科學複製材料 YY 牙科學義齒基托聚合物 YY 牙科學氧化鋅 / 丁香酚水門汀和不含丁香酚的氧化鋅水門汀 YY 牙科學修復用人工牙 75

77 YY 牙科學陶瓷牙 YY 牙科石膏產品 YY 牙科磷酸鹽鑄造包埋材料 YY 牙科學彈性體印模材料 YY 牙科瓊脂基水膠體印模材料 YY 牙科鑄造蠟 YY 牙科學鑄造金合金 YY 牙科金屬烤瓷修復體系 YY 貴金屬含量 25%~75% 的牙科鑄造合金 YY 牙科學聚合物基冠橋材料 YY 牙科矽酸乙酯結合劑鑄造包埋材料 YY 牙科石膏結合劑鑄造包埋材料 YY 牙科學活動義齒軟襯材料第 1 部分 : 短期使用材料 YY 牙科陶瓷 YY 牙科學義齒基托聚合物衝擊強度試驗 YY 齒科藻酸鹽印模材料 YY 牙科學聚合物基充填 修復和粘固材料 YY 牙科基托 / 模型蠟上述標準包括了註冊產品標準中經常涉及到的標準 有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準 產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行 首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查, 也就是在編寫註冊產品標準時與產品相關的國家 行業標準是否進行了引用, 以及引用是否準確 可以通過對註冊產品標準中 規範性引用檔 是否引用了相關標準, 以及所引用的標準是否適宜來進行審查 此時, 應注意標準編號 標準名稱是否完整規範, 年代號是否有效 其次對引用標準的採納情況進行審查 即所引用的標準中的條款要求, 是否在註冊產品標準中進行了實質性的條款引用 這種引用通常採用兩種方式, 文字表述繁多內容複雜的可以直接引用標準及條文號, 比較簡單的也可以直接引述具體要求 ( 四 ) 產品的預期用途 1. 定制式固定義齒用於牙列缺損或牙體缺損的固定修復 ( 其中用於修復牙列缺損者指固定橋, 修復牙體缺損者指貼面 嵌體 冠 ) 2. 定制式活動義齒用於牙列缺損 牙列缺失的活動修復 ( 其中用於修復牙列缺損者指可摘局部義齒, 修復牙列缺失者指全口義齒 ) ( 五 ) 產品的主要風險定制式義齒應按照 YY/T 醫療器材風險管理對醫療器材的應用 進行風險分析 在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害, 企業還應根據自身產品特點確定其他危害 ( 見表八 ) 76

78 表八 義齒產品的主要危害危害類型可能的危害義齒材料生物相容性潛在的危害, 如 : 牙齦刺激 出現紅生物學危害腫義齒在口腔環境中的降解 腐蝕, 如 : 黑圈 對副作用警告不充分 產品的異常使用 不適合的摘戴 使用中危害 活動義齒斷裂, 造成碎片吞咽, 如崩瓷 產品的清潔消毒 ( 六 ) 產品的主要技術要求 1. 定制式固定義齒的主要技術要求 (1) 應按醫療機構提供的工作模型及設計檔製造 (2) 義齒的製作, 應使用具有醫療器材註冊證書的齒科烤瓷合金 齒科鑄造合金 瓷粉 瓷塊 複合樹脂 鑄造蠟 鑄造包埋材料及其它按醫療器材管理的產品 (3) 義齒中牙冠的顏色, 應符合設計檔的要求 (4) 義齒暴露於口腔的金屬部分應高度拋光, 其表面粗糙度應達到 Ra 0.025μm 固位體 連接體的表面應光滑 有光澤 無裂紋 無孔隙 瓷體部分應無裂紋 無氣泡 無夾雜 (5) 金瓷結合性能按照 YY 規定的方法試驗, 金屬烤瓷的金瓷結合強度應不小於 25MPa (6) 耐急冷熱性能按照 YY 中 6.5 條規定的方法試驗, 義齒的任何瓷質部分不得出現裂紋 (7) 金屬內部品質 : 按附件規定的方法試驗, 義齒的金屬內部品質應滿足以下要求 : 金屬鑄造全冠咬合面的厚度大於等於 0.7mm; 貴金屬烤瓷內冠咬合面的厚度大於等於 0.5mm; 非貴金屬烤瓷內冠咬合面的厚度大於等於 0.3mm; 金沉積內冠咬合面厚度大於等於 0.2mm (8) 孔隙度 : 義齒的瓷質部分, 按照 YY 條規定的方法試驗, 在試樣受試表面上, 直徑大於 30μm 的孔隙不超過 16 個, 其中直徑為 40μm~150μm 的孔隙不超過 6 個, 並且不應有直徑大於 150μm 的孔隙 (9) 義齒與相鄰牙之間應有接觸, 接觸部位應與同名天然牙的接觸部位相同 (10) 義齒邊緣與工作模型的密合性義齒邊緣與工作模型之間密合, 肉眼觀察應無明顯的縫隙, 且用牙科探針劃過時, 77

79 應無障礙感 (11) 義齒的咬合面與對頜牙應有接觸點, 但不應產生咬合障礙 (12) 人工牙的外形及大小應與同名牙相匹配且符合牙齒的正常解剖形態 人工牙的唇 頰面微細結構, 應與同名天然牙基本一致 2. 定制式活動義齒的主要技術要求 (1) 應按醫療機構提供的工作模型及設計檔製造 (2) 義齒的製作, 應使用具有醫療器材註冊證書的齒科鑄造合金 陶瓷牙 合成樹脂牙 義齒基托樹脂 基托蠟 鑄造蠟 鑄造包埋材料及其它按醫療器材管理的產品 (3) 義齒除組織面外, 人工牙 基托 卡環及連接體均應光滑 (4) 義齒的組織面不得存在殘餘石膏 (5) 義齒的基托不應有肉眼可見的氣孔 裂紋 (6) 義齒中的人工牙的顏色, 符合設計檔的要求 (7) 義齒基托樹脂部分應顏色均勻, 按附件規定的方法試驗, 義齒基托樹脂部分應具有良好的色穩定性 (8) 局部義齒金屬部分內部品質按附件規定的方法試驗, 義齒卡環體部與卡環臂部的連接處應無氣泡或砂眼, 卡環臂至卡環尖的圖像變化應均勻 (9) 局部義齒的鑄造連接體和卡環不應有肉眼可見的氣孔 裂紋和夾雜 ; 卡環體與卡環臂連接處的最大厚度不小於 1.0mm; 舌杆下緣的厚度不小於 2.0 mm, 前齶杆的厚度不小於 1.0 mm, 後齶杆的厚度為 1.2 mm 2.0mm, 齶板的厚度不小於 0.5 mm (10) 全口義齒的上 下頜對合後, 上下頜同名後牙均應有接觸 輪番按壓上下頜義齒的第一前磨牙 第二磨牙區域, 上下頜義齒之間應無翹動現象 人工牙的功能尖 ( 又稱 工作尖 ) 基本位於牙槽脊頂 (11) 全口義齒的樹脂基托部分最薄處應不小於 2 mm ( 七 ) 產品的出廠核對總和型式試驗 1. 出廠檢驗 (1) 定制式固定義齒應由檢驗部門進行逐件出廠檢驗, 合格後方可出廠 出廠檢驗專案至少應包括固定義齒的主要技術要求中的 (1) (2) (3) (4) (9) (10) (11) (12) (2) 定制式活動義齒應由檢驗部門進行逐件出廠檢驗, 合格後方可出廠 出廠檢驗專案至少應包括活動義齒的主要技術要求中的 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (9) (10) 2. 型式試驗產品型式試驗專案為主要技術要求中的全部要求 ( 八 ) 產品的臨床要求定制式義齒產品屬於定制式產品, 其產品的安全性和有效性可通過產品註冊核對 78

80 總和品質體系考核等方面予以確認, 因此定制式義齒可豁免臨床試驗, 在產品註冊過程中, 可提供相關臨床試驗資料 ( 九 ) 標誌 包裝 運輸和貯存產品說明書 標籤和包裝標識的編寫要求, 應符合 醫療器材說明書 標籤和包裝標識管理規定 (10 號令 ), 還應符合以下要求 : 1. 包裝的標誌 : (1) 製造廠名稱 位址和電話 ; (2) 產品名稱 ; (3) 產品編號 ; (4) 出廠日期 ; (5) 產品註冊證號 2. 每一包裝內應附有檢驗合格證合格證上應有檢驗員代號 3. 追溯標識每個定制式義齒應附有追溯標識, 追溯標識至少包含以下內容 : 醫療機構 ( 委託方 ) 名稱 ; 企業名稱 ; 產品名稱 ; 產品批號註冊證號 ; 材料註冊證號 ( 固定義齒至少包括 : 瓷粉 金屬 樹脂 瓷塊, 活動義齒至少包括 : 樹脂 金屬 成品牙 ); 材料批號 4. 包裝要求 (1) 包裝具有防擠壓的功能, 在正常搬運和貯存期間產品不應損壞 ; (2) 包裝中應有設計單 合格證等 ( 十 ) 產品的不良事件歷史記錄定制式義齒產品暫未發現不良事件 ( 十一 ) 註冊單元劃分的原則產品的註冊單元原則上以修復體類型為劃分依據 可劃分為 : 定制式固定義齒, 定制式活動義齒 ( 十二 ) 同一註冊單元中典型產品的確定原則 抽樣原則 1. 同一註冊單元內, 典型產品作為被檢測的產品 典型產品是指能夠涵蓋本註冊單元內全部產品工藝的一個或多個產品 2. 抽樣原則按照 同一註冊單元內, 所檢測的產品應當是能夠代表本註冊單元內全部產品安全性和有效性的典型產品 的原則, 故抽取樣品應能涵蓋該註冊單元內全部產品的生產工藝 ( 十三 ) 注意事項 禁忌症的說明 79

81 1. 注意事項一般應有以下內容 : (1) 定制式義齒需要由具有專業資質的醫師進行戴用 調試 (2) 定制式義齒戴用前應經過清潔 消毒 (3) 應根據產品的材料特性, 提出產品使用 清潔 消毒的注意事項 (4) 定制式活動義齒不能用酸性和鹼性清洗劑和消毒劑 飯後和睡前應摘下清洗, 不宜用熱水浸泡等 (5) 在貯存 運輸過程中的要求 2. 禁忌症至少應有以下內容 : (1) 有吞服活動義齒危險的患者 ; (2) 對義齒材料過敏者 ; (3) 基牙形態不適合戴用義齒者 三 審查關注點 ( 一 ) 關於產品的規格型號定制式義齒可按照產品的材料 工藝和結構的不同分成具體的型號, 在註冊審查的過程中應注意區分不同的型號予以註冊 ( 二 ) 關於產品的加工檢驗記錄自測報告中應提供義齒加工檢驗流程記錄, 且應提供每一型號的記錄 ( 三 ) 關於原材料的證明使用已註冊的義齒材料生產的產品, 註冊時, 應關注企業提供所用原材料的 醫療器材註冊證書 使用未註冊的材料生產的定制式義齒產品為 Ⅲ 類醫療器材 ( 四 ) 關於典型產品同一註冊單元內, 典型產品作為被檢測的產品 典型產品是指能夠含蓋本註冊單元內全部產品工藝的一個或多個產品 按照 同一註冊單元內, 所檢測的產品應當是能夠代表本註冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品 的原則, 抽取樣品應能涵蓋該註冊單元全部產品的生產工藝 如 : 活動義齒應抽取帶彎制卡環的鑄造支架局部義齒和全口總義齒各一套 如 : 固定義齒應抽取義齒樣品數量不低於 3 單位的金屬烤瓷橋 ( 鑄造和沉積 ) 和全瓷橋進行檢測 如企業只生產單冠產品, 可抽取 1 顆單冠進行檢測 附件 : 一 金屬內部品質 X 射線照相試驗方法 1. 試樣放置 1.1 固定義齒 ( 如金屬冠 金屬橋 烤瓷冠 烤瓷橋等 ) 將義齒的咬合面放置在牙科用膠片表面的中心位置 1.2 活動義齒 ( 如整鑄支架義齒 局部義齒等 ) 帶有鑄造卡環的活動義齒, 應將卡環及其連接部分, 從義齒主體上切割分離, 然後將卡環連接體部分固定在 X 光膠片表面的中心, 使卡環連接部位的內 80

82 側 ( 與牙體接觸一側 ) 表面向上放置 連接杆 ( 如舌杆和齶杆 ), 將需照射的連接杆分離, 並將分離開的連接杆儘量展平 將展平的連接杆直接放置在 X 光膠片表面的中心 2. 像質計類型與放置使用牙科專用孔型像質計 像質計放置在待照射的義齒旁, 像質計的薄板面直接與膠片接觸 3. 射線照相品質等級及膠片黑度射線照相的品質等級分為 A 級 ( 普通級 ) 和 B 級 ( 高靈敏度級 ) 採用的品質等級必須能使膠片上顯示出像質計的清晰圖像, 該圖像中, 應能觀察到所有不同階梯黑度的圓孔 4. 選擇射線機參數根據射線機的說明書設定各種參數 推薦以下參數作為參考 : 管電壓 40KV, 距膠片 1m, 曝光量 3.2mAs 5. 膠片的暗室處理 5.1 膠片的暗室處理應按膠片的使用說明書或公認的有效方法處理 5.2 膠片的自動沖洗應注意精確控制膠片顯影 定影 水洗和乾燥等工序的溫度 傳送速度和藥液的補充 5.3 膠片手工沖洗宜採用槽浸方式, 在規定的溫度 (20 左右 ) 和時間內進行顯影 定影等操作不允許在顯影時用紅燈觀察來調整顯影時間, 以彌補曝光量不當來調整膠片黑度 定影後的膠片應允分水洗和除汙處理, 以防止產生水跡 5.4 可採用定期添加補充液的方法來保持顯影性能的恒定 6. 射線膠片的觀察射線膠片應在背景照明較低的場所觀察, 觀片燈的亮度和照明範圍應可調節, 膠片的觀察條件應符合表九規定 表九 膠片觀察條件膠片背景照明的最高允許亮度膠片黑度 D 觀片燈亮度 cd/m cd/m cd/m 結果評判 7.1 肉眼觀察將義齒影像中的黑度與像質計影像的各階梯黑度比較, 判定義齒相應部位的厚度, 及是否存在厚度小於要求的缺陷 7.2 密度計測量用密度計測量義齒的相關部位, 與像質計影像的各階梯密度值比較, 判定義齒相應部位的厚度 8. 記錄 81

83 書面記錄每次完成的射線照相操作 其中至少包括樣品編號 ( 此編號也應出現在膠片上 ) 義齒名稱 測量部位的厚度和照相部位 照相日期以及完整的射線照相技術參數等, 其詳細程度應達到易於重複進行同樣的射線照相檢驗 記錄中還應記入閱片人員對所發現的各種義齒缺陷及對其做出的判定, 以及閱片者的簽名 二 義齒基托樹脂部分的色穩定性試驗方法 1. 光源和試驗箱見 YY 中 的規定 2. 步驟適當選取 ( 或截取 ) 定制式活動義齒中義齒基托樹脂較寬區域, 其中部分被錫箔或鋁箔覆蓋, 置入試驗箱中的照射光源下, 並浸入 (37±5) 水中, 照射 24h 在陰天漫反射日光下或其光線不低於 1000lx, 三個觀察者目力觀察照射部分與被錫箔或鋁箔覆蓋部分顏色的差別, 觀察時間不大於 2s 3. 試驗結果記錄三個觀察者對顏色差別的評定, 取其兩個或兩個以上相同的評定作為試驗結果 定制式活動義齒中義齒基托樹脂的顏色, 被照射部分與未被照射部分比較只能有輕微 ( 很難察覺 ) 的變化 82

84 定制式義齒產品技術審評指導原則編制說明 一 任務來源及背景定制式義齒是指人工製作的能夠恢復牙體缺損 牙列缺損 牙列缺失的形態 功能及外觀的修復體, 可以分為固定義齒及活動義齒兩類 本指導原則的編寫根據 醫療器材註冊管理辦法 ( 國家食品藥品監督管理局令第 16 號 ) 和 關於印發定制式義齒註冊暫行規定的通知 ( 國食藥監械 [2003]365 號 ) 的要求, 並結合定制式義齒產品的特點, 為規範該類產品的技術審查工作和指導該類產品的註冊申報工作, 特制定本指導原則 二 本指導原則的術語為便於本指導原則的理解和使用, 特將主要術語解釋如下 : 1. 義齒 : 人工製作的能夠恢復缺失牙齒 ( 含缺損牙體 ) 的形態 功能 外觀的修復體 2. 固定義齒 : 患者不可自行摘戴的義齒, 由固位體 橋體和連接體組成, 含修復重度牙體缺損的固定性修復體, 如冠 嵌體 樁核 貼面及種植義齒的上部結構 3. 固位體 : 為了義齒固位而製作在基牙或種植體上的固位元元部分 如 : 卡環 全冠等 4. 橋體 : 固定義齒位元於缺牙區的人工牙, 用以恢復缺失牙的形態和功能 5. 連接體 : 在固定義齒中連接固位體和橋體的部分, 在活動義齒中指大 小連接體 6. 活動義齒 : 也可稱為 可摘義齒, 指患者可自行摘戴的義齒 7. 全口義齒 : 也可稱為 總義齒, 指患者可自行摘戴的修復牙列缺失的義齒為全口義齒, 亦稱總義齒 全口義齒由人工牙和基托組成 8. 可摘局部義齒 : 患者可自行摘戴的修復牙列缺損的義齒為可摘局部義齒 可摘局部義齒由固位元元體 連接體 人工牙和基托組成 9. 全冠 : 覆蓋全部牙冠表面的修復體, 亦稱冠 10. 鑄造冠 : 以金屬材料和鑄造工藝過程製作的全冠為鑄造金屬全冠, 亦稱鑄造冠 11. 全瓷冠 : 完全採用陶瓷材料, 通過鑄造 切削 燒結 滲透 沉積等不同工藝製作的全冠 12. 金屬烤瓷冠 : 以金屬和瓷為材料, 於真空高溫條件下在金屬基底上烤瓷製作的金瓷複合結構為烤瓷熔附金屬全冠, 亦稱烤瓷冠 13. 嵌體 : 以人工材料在體外製作的嵌入牙冠內的修復體 14. 貼面 : 以人工材料在體外製作的粘結在牙體唇 ( 頰 ) 面的修復體 15. 種植體牙冠 : 在植入牙槽骨內的種植體上製作的人工牙冠為種植體牙冠 三 需說明的相關問題 1. 關於產品命名 : 定制式義齒產品的產品名稱至少應包含三個要素即製作該產品的主要材料 反映修復體形態的結構和製作該產品需經過的特殊工藝過程 產品名稱中各要素的排 83

85 列順序一般為工藝過程在前, 材料其次, 結構在後 照顧到臨床稱謂習慣, 產品名稱中各要素的排列順序也可材料在前, 工藝過程其次, 結構在後 ; 也可根據臨床的習慣省略其中一個要素 如 : 金沉積烤瓷冠 : 按照上述型號劃分的原則, 該產品的內冠材料是 金 ; 成型工藝是內冠 沉積 而成, 外冠烤瓷而成 ; 結構功能是 冠 故其型號命名為 金沉積烤瓷冠 鈦合金烤瓷橋 : 按照上述型號劃分的原則, 該產品的內冠材料是 鈦合金 ; 成型工藝是內冠 鑄造 而成, 外冠烤瓷而成 ; 結構功能是 冠 其中內冠 鑄造 的工藝被省略, 故其型號命名為 鈦合金烤瓷冠 彎制支架可摘局部義齒 : 按照上述型號劃分的原則, 該產品的材料是 不銹鋼絲 人造牙 基托樹脂 ; 支架 ( 固位體 連接體 ) 的成型工藝是 彎制 ; 結構功能是 支架可摘局部義齒 其中材料全部被省略, 故其型號命名為 彎制支架可摘局部義齒 樹脂基托總義齒 : 產品名稱是 定制式活動義齒 按照上述型號劃分的原則, 該產品的材料是 人造牙 基托樹脂 ; 成型工藝是排牙 沖蠟 裝盒 基托樹脂加熱聚合等 ; 結構功能是 以樹脂為基托的總義齒 其中成型工藝被省略, 故其型號命名為 樹脂基托總義齒 2. 關於本指導原則的適用範圍本指導原則所稱定制式義齒是指人工製作的能夠恢復牙體缺損 牙列缺損 牙列缺失的形態 功能及外觀的修復體 在臨床上, 口腔修復體涉及一個較大的範圍, 包括嵌體 貼面 樁核 全冠 固定義齒 ( 橋 ) 可摘局部義齒 全口義齒 種植體 頜面贗複體和牙周夾板等 本指導原則中的固定義齒為一個大概念, 包括了用於修復牙體缺損或改善牙齒外觀的全冠 嵌體 貼面以及種植體牙冠 本指導原則所稱定制式義齒是指固定義齒和活動義齒 其中固定義齒包括嵌體 貼面 樁核 全冠 固定義齒 ( 橋 ), 活動義齒包括可摘局部義齒和全口義齒 本指導原則將嵌體 貼面 樁核 全冠納入固定義齒的範圍主要基於以下兩點考慮 : 一是結合審批習慣, 二是由於固定義齒 ( 橋 ) 的結構和製作工藝涵蓋了嵌體 貼面 樁核 全冠 本指導原則不適用於使用未註冊的材料生產的定制式義齒產品 本指導原則不適用於種植體 頜面贗複體和鑄造支架 種植體 頜面修復體不屬於義齒範疇 鑄造支架因尚未完成人工牙的製作, 不能為患者使用, 不宜予以註冊 3. 關於產品的結構組成定制式義齒產品為定制式產品, 且種類較多, 結構組成也不盡相同, 本規範暫未對此部分予以說明 4. 關於產品的不良事件 84

86 定制式義齒產品暫未發現不良事件 目前, 收到相關可疑不良事件有 : 患者配戴義齒後出現皮膚不適 瓷開裂 基牙酸痛 配合不好 牙齦發炎紅腫 少量出血 尿隱血 尿蛋白超標 皮疹 蕁麻疹以及咳嗽等 以上情況均未證實與義齒的佩戴有關 5. 關於追溯標籤根據定制式義齒的產品特點和使用風險, 本指導原則提出了追溯標籤的要求 每個定制式義齒應附有追溯標籤 追溯標籤應一式三份, 分別由生產企業 臨床機構 患者保存 追溯標籤應至少包含以下內容 : 企業名稱, 產品名稱, 註冊證號, 構成義齒的材料和註冊證號 ( 固定義齒至少包括 : 瓷粉 金屬 樹脂 瓷塊, 活動義齒至少包括 : 樹脂 金屬 成品牙 ) 標籤的格式不予限定, 可參考以下格式 : 表十 標籤格式產品名稱 : 註冊證號批號材料名稱材料註冊證號材料批號瓷粉合金四 主要技術指標的確定依據定制式義齒產品技術指標的確定主要參考了 關於印發定制式義齒註冊暫行規定的通知 ( 國食藥監械 [2003]365 號 ) 相關技術標準 臨床需求和臨床習慣等方面, 同時考慮了檢測方法的可操作性 全國範圍的一致性和可推廣性等方面的因素 在執行過程中, 本指導原則的使用者應根據產品的具體特點, 對技術指標予以適當的採用和增加 以下就主要技術指標及其確定依據予以說明 說明以國食藥監械 [2003]365 號檔中技術指標的要求為基礎, 原文件中現有的技術指標和部分文字性的修改不予說明, 僅對原文件中技術指標的修改和增加予以說明 定制式固定義齒的主要技術指標 : 1. 義齒暴露於口腔的金屬部分應高度拋光, 其表面粗糙度應達到 Ra 0.025μm 固位體 連接體的表面應光滑 有光澤 無裂紋 無孔隙 瓷體部分應無裂紋 無氣泡 無夾雜 國食藥監械 [2003]365 號檔中為 修復體的金屬部分應高度拋光, 表面粗糙度應達到 Ra 用肉眼觀察應無裂紋 無氣泡, 內部應無氣孔 夾雜 本指導原則將肉眼觀察的部位和內容進行了細化, 這主要考慮到表述的準確性和目測檢測的一致性, 觀察的部位和內容來自於臨床需求 2. 金瓷結合性能, 金屬烤瓷定制式固定義齒的金瓷結合強度應不小於 25MPa 耐急冷熱性能, 按照 YY 規定的方法試驗, 定制式固定義齒的任何瓷質部分不得出現裂紋 孔隙度 : 按照瓷體內部品質試驗方法進行試驗, 在試樣受試表面上, 直徑大於 30μm 的孔隙不超過 16 個, 其中直徑為 40μm~150μm 的孔隙不超過 6 個, 並且 85

87 不應有直徑大於 150μm 的孔隙 以上三條技術指標為新增加的要求 這些要求在產品原材料的檢測過程中均會涉及, 此處增加主要考慮 : 一是對原材料和生產工藝綜合進行驗證, 二是參考了臨床的實際需求 其中瓷體內部品質一項對於 CAD/CAM 切削瓷不適用, 因為其製作過程中是對瓷塊進行外表面的物理切割, 不會影響瓷塊的內部 3. 金屬內部品質 : 經 X 射線拍攝膠片檢查應滿足 : 金屬鑄造全冠咬合面的厚度大於等於 0.7mm; 貴金屬烤瓷內冠咬合面的厚度大於等於 0.5mm; 非貴金屬烤瓷內冠咬合面的厚度大於等於 0.3mm; 金沉積內冠測量部位為咬合面厚度大於等於 0.2mm 國食藥監械 [2003]365 號檔中為 修復體的金屬部分用肉眼觀察應無裂紋 無氣泡, 內部應無氣孔 夾雜 原文件中對內部的 氣孔 夾雜 未提出量化的要求和統一的檢測方法 本指導原則對內部品質的要求進行了細化, 並統一了檢測方法 各指標的確定考慮臨床的需求 試驗設計了像質計, 用於控制 X 光片的攝像品質和判斷產品缺陷的標準 牙科專用孔型像質計採用金屬材料製作成長方形金屬塊, 在其上打孔, 孔深範圍 0.1 mm -1mm, 孔徑範圍 1mm 2mm 3mm, 精度 0.1mm 4. 瓷體的表面粗糙度本指導原則的制訂過程中考慮了瓷體的表面粗糙度, 提出了技術指標和實驗方法, 制定了驗證方案, 並予以實施 驗證工作分別在北大醫療器材品質監督檢驗中心 北京市醫療器材檢測所 天津市醫療器材檢測所和清華大學相關實驗室進行多中心的試驗, 試驗結束後對試驗資料進行了匯總, 發現不同樣品間和同一樣品不同實驗室資料均呈現離散性 對此, 編寫組進行了分析, 認為主要問題有 : 一是不同實驗室的實驗儀器不統一, 驗證方案要求使用帶有弧度補償功能的粗糙度儀測量三條線, 但是部分實驗室不具備此條件, 只能使用沒有帶弧度補償功能的粗糙度儀測量點 ; 二是臨床上會為了美觀性和模擬性的需要, 要求在冠的唇面製作生理性的溝紋, 這導致了檢測時無法制定統一的檢測部位 結合以上因素, 同時結合考慮到全國各省檢測中心檢測能力的不統一, 本指導原則暫未增加此項技術指標 定制式活動義齒的主要技術指標 : 1. 義齒中除組織面外, 人工牙 基托 卡環及連接體均應光滑 國食藥監械 [2003]365 號檔中為 修復體中除組織面外, 假牙 基托 卡環及連接體均應高度拋光 表面粗糙度應達到 Ra 本指導原則將 假牙 用 人工牙 代替, 用詞更加準確 本指導原則去除了 表面粗糙度應達到 Ra 的要求 這主要考慮到 : 一是對 86

88 於活動義齒的膠連部分測量表面粗糙度在實際檢測過程中缺乏可操作性的方法, 若金屬粗糙度比較樣塊也不合理 ; 二是對於活動義齒的金屬部分, 如齶杆, 在臨床上會根據需要特殊製作成帶有一定紋理的表面 2. 金屬內部品質 : 活動義齒卡環體與卡環臂連接處, 經 X 射線拍攝膠片檢查應滿足 : 卡環其他部分應無氣泡砂眼, 且連接處至尖端圖像應變化均勻 本指導原則增加了此項要求 主要考慮到臨床的需求, 內部品質關注的部位為臨床上認為容易出現斷裂, 不可出現鑄造缺陷的部位 3. 義齒鑄造的連接體和卡環不應有肉眼可見的氣孔 裂紋和夾雜 鑄造的連接體和卡環不應有肉眼可見的氣孔 裂紋和夾雜 ; 卡體與卡臂連接處的最大厚度不小於 1mm, 舌杆下緣的厚度大於等於 2 mm, 前齶杆的厚度大於等於 1 mm, 後齶杆的厚度為 1.2 mm 2.0mm, 齶板的厚度不小於 0.5 mm 國食藥監械 [2003]365 號檔中為 鑄造的連接體和卡環不應有肉眼可見的氣孔 裂紋和夾雜 本指導原則增加了對關鍵部位厚度的要求 關鍵部位的選擇及其厚度的確定依據於臨床的需求, 關鍵部位為臨床易出現斷裂的部位 4. 義齒中義齒基托樹脂部分的色穩定性良好 本指導原則增加了此項技術指標 此項技術指標在產品原材料的檢測過程中會涉及, 此處增加主要考慮 : 一是對原材料和生產工藝綜合進行驗證, 二是參考了臨床的實際需求, 三是結合檢測中心的檢測經驗, 在該原材料的檢測過程中此項指標經常會出現不合格 5. 全口總義齒的上 下頜對合後, 上下頜同名後牙均應有接觸 輪番按壓上下頜義齒的第一前磨牙 第二磨牙區域, 上下頜義齒之間應無翹動現象 人工牙的功能尖 ( 又稱 工作尖 ) 基本位於牙槽脊頂 國食藥監械 [2003]365 號文件中為 全口總義齒的上 下頜定制式活動義齒對合後, 4-7 牙位均應有接觸, 且上下頜定制式活動義齒之間應無翹動現象 本指導原則增加了 人工牙的功能尖 ( 又稱 工作尖 ) 基本位於牙槽脊頂 並對語句進行了規範 此處增加主要考慮到結合臨床的需求, 對要求進行細化 五 參與編寫的人員本指導原則的編寫成員由北京市藥品監督管理局醫療器材產品註冊技術審評人員 行政審批人員及北大醫療器材品質監督檢驗中心 北京市醫療器材檢驗所 北京市醫療器材評審專家委員會口腔專業小組 北京大學口腔醫學院 解放軍 306 醫院全軍口腔疾病診治中心 首都醫科大學附屬北京口腔醫院 清華大學核能與新能源技術研究院的專家 北京市相關生產企業代表組成, 特別是北京市醫療器材評審專家委員會專家委員全程參與了本原則的研討和制訂, 以充分利用各方面的資訊和資源, 綜合考慮指導原則中各個方面的內容, 儘量保證指導原則正確 全面 實用 87

89 3D 列印醫療領域政策突破 ( 參考 https://read01.com/m22ax43.html#.wymalosgouk) 大陸為保護醫療器材臨床試驗受試者安全, 規範臨床試驗審批工作, 國家食品藥品監督管理總局制定了 需進行臨床試驗審批的第三類醫療器材目錄, 將定製增材製造 (3D 列印 ) 骨科植入物等 8 類產品收錄到其中 但是, 業內對改革 3 D 列印技術等高科技產品上市審批流程仍存在較高呼聲 工信部 財政部等印發 國家增材製造產業發展推進計劃( 年 ), 提出到 2016 年, 初步建立較為完善的增材製造產業體系, 產業銷售收入實現快速增長, 年均增長速度 3 0% 以上, 整體技術水平與國際同步 其中醫用領域發展目標為 : 初步成為新藥研發 臨床診斷與治療的工具 在全國形成一批應用示範中心或基地 2016 年 3 月 8 日, 科技部公佈 關於發佈國家重點研發計劃精準醫學研究等重點專項 年度項目申報指南的通知, 指南明確將 精準醫學研究 列為 2016 年優先啟動的重點專項之一, 並正式進入實施階段 2016 年 3 月 9 日, 科技部還同時發佈了 生物醫用材料研發與組織器官修復替代重點專項 2016 年度項目申報指南, 將個性化植 介入器械的快速成型及生物 3D 列印技術作為幫扶對象, 會給與財政補貼 2017 年 2 月, 省經信委發佈 安徽省 十三五 醫藥產業發展規劃, 3 D 列印技術醫療器材 被列入中四大發展重點之中 規劃中提及的最尖端的產業則是 細胞 3D 列印, 這是更微觀級別的醫學操作 它意味著, 可能在五年之內, 這就將成長為安徽醫療新產業 大陸目前共有四款產品通過了 CFDA 認證, 分別是 : 愛康醫療與北醫三院合作的 3D 列印髖臼杯 3D 列印人工椎體 3D 列印脊柱椎間融合器 ; 邁普醫學 3D 列印硬腦 ( 脊 ) 膜補片 另外大陸關於發佈需進行臨床試驗審批的第三類醫療器材目錄的通告如下 : 為保護醫療器材臨床試驗受試者安全, 規範臨床試驗審批工作, 根據 醫療器材監督管理條例 ( 國務院令第 650 號 ) 和 醫療器材註冊管理辦法 ( 國家食品藥品監督管理總局令第 4 號 ), 國家食品藥品監督管理總局組織制定了 需進行臨床試驗審批的第三類醫療器材目錄, 現予發佈, 自 2014 年 10 月 1 日起施行 表十一 需進行臨床試驗審批的第三類醫療器材目錄 序 號 產品名稱 分類 編碼 產品描述 采 植入式心臟起搏 植入於體內的電子治療儀器, 由脈衝發生器和電極 1 用全 器 植入式心臟除顫器 植入式 6821 導線組成 植入式心臟起搏器產品具有起搏 感知 程式控制等功能, 通過脈衝發生器發放由電池提供 新 心臟再同步複律 能量的電脈衝, 通過電極導線的傳導, 刺激電極所 88

90 設計 / 用於全 除顫器 接觸的心肌, 使心臟激動和收縮, 從而達到治療由於某些心律失常所致的心臟功能障礙的目的 植入式心臟除顫器可提供室性抗心動過速起搏功能和對心室除顫功能, 用於對危及生命的室性心律失常的自動治療 2 新適用範圍 植入式血泵 6845 植入式心臟再同步複律除顫器還適用於患有充血性心力衰竭的病人, 使其右心室和左心室再同步 由血泵和能量轉換裝置組合而成, 依靠微型電 - 機 ( 或電 - 液 ) 能量轉換裝置來驅動, 維持正常的人體血液迴圈, 起到部分或完全代替自然心臟的功能 3 植入式藥物灌注泵 6854 其藥物灌注泵植入人體, 與鞘內導管 導管入口元件 再灌注元件 袋囊元件 穿刺元件和程式控制器等配合使用, 用於需長期輸入藥物或液體的患者 與境內市場上已有的醫療器材產品相比, 主要組成 4 境內市場上尚未出現的血管內支架系統 6846 材料改變 重大工藝改變 主要作用機理改變或者適用範圍發生重大改變的通過輸送系統以經皮方式 植入預期血管部位的支架 5 境內市場上尚未出現的植入性人工器官 接觸式人工器官 骨科內固定產品及骨科填充材料 6846 與境內市場上已有的醫療器材產品相比, 主要組成材料改變 重大工藝改變 主要作用機理改變或者適用範圍發生重大改變的植入性人工器官 接觸式人工器官 骨科內固定產品及骨科填充材料 由可吸收高分子材料或可吸收金屬材料製成的四肢 6 可吸收四肢長骨內固定產品 6846 長骨內固定產品, 通過對骨折斷端的連接 固定, 實現骨折部位的復位及早期負重, 適用於四肢長骨 骨折內固定 含有納米級材料或由納米技術製成的骨科植入物, 7 納米骨科植入物 6846 通過納米級材料及納米工藝的特性和效應, 實現骨 科植入物的臨床要求, 適用於骨及附屬組織的支 援 固定 替代 89

91 利用增材製造 (3D 列印 ) 工藝生產的骨科植入物, 8 定制增材製造 (3D 列 印 ) 骨科植入物 6846 根據產品的三維數位元模型, 主要通過連續的物理疊加, 逐層增加材料生成三維實體, 可實現骨科植入物的個性化生產及精細加工, 適用於骨及附屬組 織的支援 固定 替代 韓國 : 食藥處 3D 列印醫療器材指南開發 R&D 發展現況 '15 年推進研究項目 (4 項,11.7 億韓元 ) (1) 政策研究 ( 勞務 ) 3D 列印相關的項 主要內容完成日 ( 預算 ) 目名 準備以 3D 列印為基礎的 醫療器材之安全管理方案 提出 3D 列印醫療器材上市前後 的安全管理方案與相關法規之 修改 ( 草案 ) (7 千萬韓 元 ) (2) 安全性, 性能評估技術的開發 ( 勞務 ) 3D 列印相關的項目名目標項目完成日 ( 預算 ) 牙科 / 骨科用植入物之評估技術的開發研究硬組織 ( 骨骼, 軟骨 ) 重建用支架之評估技術的開發研究 (I) 組織再生用支架之評估技術的開發研究 (II) 骨科用整形材料牙科用植入物骨骼重建用軟骨重建用血管再生用皮膚再生用 15.11(3.7 億韓元 ) 16.3(3.7 億韓元 ) 16.3(3.7 億韓元 ) 90

92 3D 列印醫療器材 R&D 發展現況 '16 年推進研究項目 (3 項,6 億韓元 ) (1) 安全性, 性能評估技術的開發 ( 勞務 ): 現有研究事項選定公告中 3D 列印相關的項目名主要內容完成日 ( 預算 ) 人體組織替代用醫療器材 的品質評估指南手冊之開 發研究 3D 列印醫療器材用的原料 (PCL, PLA, 鈦等 ) 評估項目, 品質管理 指南手冊之開發研究 16.11(2 億韓 元 ) 生物力學安全性評估技術 的開發研究 3D 列印醫療器材共同要求的評估 項目與指南手冊之開發研究 16.11(2 億韓 元 ) 移植用呼吸器官的機能替 代支架之評估技術的開發 研究 以 3D 列印為基礎的呼吸器官替代 人工器官支架之評估技術的開發 16.11(2 億韓 元 ) (2) 安全性, 性能評估技術的開發 ( 勞務 ): 預計提出項目 ( 與醫療器材研究科協議 ) - 醫療器材 3D 列印系統 ( 暫定名 ) 性能評估技術 的開發 91

93 食藥處 3D 列印醫療器材指南開發 R&D 發展現況 牙科用植入物之評估技術的開發研究結果 : 物理和機械性特性評估項目的比較 評估項目 相關規則與指南手冊 現有牙科用植 3D 列印牙科用入物固定體植入物固定體 性狀 ( 外觀 ) 試驗 O O 包裝試驗 O O 尺寸試驗 O O 組成比試驗 食品醫藥品管理處 X O 旋轉間隙試驗 牙科用植入物性能與 O O 旋轉剪切強度試驗安全性評估試驗說明書 ( 扭轉強度試驗 ) (B ) O O 釋放扭矩試驗 O O 壓縮負重試驗 O O 疲勞度試驗 O 密度, 孔隙度 X O 內部缺陷 X O 表面 SEM,EDS 分析 X O 表面粗糙度 X O 表面硬度 X O 食藥處服務研究項目延世大學김광만教授 食藥處 3D 列印醫療器材指南開發 R&D 發展現況牙科用植入物之評估技術的開發研究結果 : 生物學安全性評估項目的比較現有牙科用 3D 列印牙科評估項相關規則與指南手冊植入物固定用植入物固定目體體細胞特 ISO 食品醫藥品管理處 X O 性牙科用植入物致敏性 ISO 性能與 X X 92

94 刺激性 ISO 安全性評估試驗說明 X O 書全身毒 (B ) 性 - 急 ISO X X 性 全身毒 性 亞急性 / ISO X X 亞慢性 遺傳毒性 ISO X X 移植試驗 ISO X O 適用於 ASTM F67 的 pure titanium 或是用於 ASTM F136 的 Ti6Al4V alloy 的情況 下可以免除 食藥處服務研究項目 : 延世大學김광만教授 93

95 植入物的種類 食藥處 3D 列印醫療器材指南開發 R&D 發展現況 3D 列印骨科用植入物與現有骨科植入物的特性評估項目比較 多孔性 (Porous) 表面塗層 人工膝關節 Tibial Tray (3D 列印成品 ) 多孔性 (Porous) 椎間融合器 (3D 列印成品 ) 骨釘骨板 Anatomical Plate (3D 列印成品 ) 顱骨整形材料 (3D 列印成品 ) 人造髖關節 Pelvic Metal Back Component 零件 現有植入物 - 剪切粘合強度 (ASTM F1044) - 拉伸粘合強度 (ASTM F1147) - 外觀, 尺寸 - 疲勞試驗 (ISO ,ASTM F1800) 等 - 外觀, 尺寸 - 壓縮 / 扭轉 / 壓縮剪切 / 壓縮疲勞 (ASTM F2077) - 沉降試驗 (ASTM F2267) - 外觀, 尺寸 - 四點彎曲試驗 (ASTM F382) - 外觀, 尺寸 - 四點彎曲試驗 ( 顱骨整形用板 ) - 外觀, 尺寸 - Impingement Test of Acetabular Prostheses (ASTM F2582) 94 3D 列印為基礎的用植入物 附加性能評估 - 剪切粘合強度 ( 新龜試驗方法 ) - Tibial Tray 的靜態 / 動態壓縮彎曲試驗 - 客製化植入物的有限要素分析 - 根據孔隙度的物性標準化與有限要素分析 - 透過四點彎曲試驗 (ASTM F382) 選擇 worst case 的標準化 - 客製化植入物的有限要素分析 - 客製化植入物的外觀, 尺寸 - 客製化植入物的樣品設計標準化 ( 參考論文 ) - 透過有限要素分析選擇 worst case 的標準化 - 標準樣品壓縮試驗 ( 參考論文 ) - 生物力學安全性與黏合力的有限要素分析 共同項 目 - 密度, 孔隙度 - 內部缺陷 - 成分分析 - 表面粗糙度 - 表面硬度 - 生物學安全性 食藥處服務研究項目 : 延世大學이성재教授

96 食藥處 3D 列印醫療器材指南開發 R&D 發展現況 3D 列印人工膝關節與現有人工膝關節的物理和機械性特性評估項目比較 評估項目 現有人工膝關 3D 列印人工膝關相關規則與指南手節節冊 外觀試驗 O O 尺寸試驗 O O 大腿部與脛骨部 (3D 列印 ) 耐久性試驗 O 約束穩定性測試 O O 磨損試驗 O O 脛骨托盤的靜態壓縮彎曲試驗 X O 脛骨托盤的有限要素分析 X O 密度, 孔隙度 X O 食藥處指南手冊人工膝關節的物理和機械性試驗方法指南手冊 (B ) ASTM F1715 ISO ASTM F 2025 ISO ISO , ASTM F1800 ISO 3369, ISO 2738, KS D 0033 內部缺陷 X O KS D 8542 表面 SEM,EDS 分析 X O 表面粗糙度 X O KS B 0506, KS B 0501 表面硬度 X O KS D ISO

97 食藥處 3D 列印醫療器材指南開發 R&D 發展現況通過研究項目的指南手冊未來開發計畫 (1) 骨科植入物等四項安全性, 有效性評估指南手冊 ( 草案 ) 準備 ('16 年 ) (2) 以 3D 列印為基礎的人體移植用支氣管支架等 3 個項目 (6 億韓元 ) 產業促進 ('16 年 ) (3) 以 3D 列印為基礎的尖端醫療器材技術開發 多部門 ( 未來部 / 福祉部 / 食藥處 ) 共同計劃項目 ('17 年 ~'21') * 總計 374 億韓元 / 6 年 : 福祉部 ( 主管 )136 億韓元, 未來部 82 億韓元, 食藥處 26 億韓元, 私營部門 130 億韓元 附件為本次翻譯韓國兩件草案 : 附件 3. 使用 3D 列印機配合患者訂製植牙固定體之准許 審查指導方針附件 4. 使用 3D 列印機所製造的病患客製化骨科矯正型植入物許可 審查指導方針 評估分析我國 3D 列印醫療器材產業發展現況及分析遭遇之法規問題 ( 包含產 官 學 研 醫界等 ) 產業界 : 相關廠商應了解 3D 列印技術更新生產方式所帶來的影響 對於這一新興事物, 如果凡涉及 3D 列印就得提出申請, 雖然簡單易行, 但對於行業發展卻有害無益 美國食品藥品管理局 (FDA) 發佈了 增材製造器械技術考量 指南草案 (Additive Manufacturing), 提出了其對 3D 列印醫療器材技術考量的初步思考 到目前為止, 美國 FDA 已經通過 100 件以上 3D 列印醫療器材申請, 包括 3D 導航系統 植入物 ( 例如顱骨板 人工髖關節 ) 和外部假體 ( 例如假體手 ) 等, 絕大多數都不是需要上市前批准 (PMA) 的嚴格控制風險醫療器材 有鑑於此, 產業應當結合具體產品來討論 3D 列印技術帶來的影響 是運用 3D 列印技術提升生產技術, 還是直接列印最終產品, 二者應當有所區別 官方 (TFDA): 如何考量監管與創新的關係 醫療器材產品的更新換代是與科技快速發展密切相關的 如何在保證醫療器材安全有效的基礎上, 不讓法規政策束縛產業發展因此, 醫療器材監管單位應當在保證消費者可獲得安全有效的醫療器材的基礎上, 讓創新產品能更快地惠及消費者 客製化列印的標準件能達到傳統標準件達不到的治療要求, 客製化醫療器材適用於哪些適應症? 判斷依據是什麼? 標準器械與客製化器械的長期療效優劣如何判定? 這都是要解決的問題 因為 3D 列印是新生事物, 官方應要更關注其應用在哪些方面 目前美國在 3D 列印的名詞定義有 96

98 兩種一為客製化 (Custom Device), 另一為符合病患製品 (Patient-matched device) 之醫材, 容易讓社會大眾誤解為是一樣的名詞 另外 3D 列印的手術模型在美國也列為醫療器材, 但是需要進行查驗登記的是軟體, 是以手術規劃軟體來進行規範列印出來的手術模型 另外未來醫院端製造的 3D 列印醫材如何進行管理也將是個重要議題 學術界 : 部分具有創新性的醫療器材從在實驗室中誕生到廣泛應用, 將經歷三個主要階段 : 科學研究 臨床試驗 醫療機構認可並應用 特別是醫療植入物這樣審批嚴格 複雜的三類醫療器材, 無論是從科學發現到臨床試驗, 還是從臨床試驗到得到醫療機構認可與應用, 每實現一個目標都要跨越一道障礙 3D 列印技術在植入物的研發和製造過程中都發揮了積極作用 植入物產品在進入醫療市場之前需要實現跨越的第一個障礙是推動實驗室中的科研成果進入到臨床試驗階段 由於臨床試驗對植入物性能的要求高, 開展臨床試驗的成本也非常高, 所以在進行臨床試驗之前, 植入物需要得到充分的驗證與開發, 以便在臨床試驗時獲得成功 研發界 : 缺乏 3D 列印配套軟體, 目前軟體設計之功能還處於相對初期的階段, 且資料累積還不夠, 要建立大量可靠的資料庫還需要做大量的工作 3D 列印在數位產業化 數位分析, 基於人體組織個性化測量 分割系統, 以及精準建模系統等配套軟體方面還需要做大量工作, 以支援 3D 列印技術的發展 而植入物要發揮良好的作用需要考慮外形適配和力學適配的問題 從長期來看, 力學適配比外形適配更重要 因為人的骨頭是一個動態平衡的過程, 雖然有很強的自愈能力, 但是一些大的缺損還是需要借助植入物癒合 植入物設計不好或者力學不適配, 可能會刺激骨吸收或加速破骨進程, 使原先十分契合的植入物慢慢變的不適配 所以, 在做 3D 列印產品時必須關注人體長期的需要 3D 列印是一層層來製作物品, 如果想把物品製作的更精細, 則需要每層厚度減小 ; 如果想要提高列印速度, 則需要增加層厚, 而這勢必影響產品的精度品質 目前存在一個問題, 品質精度和效率不能兼顧 若生產同樣精度的產品, 同傳統的大規模工業生產相比, 沒有成本上的優勢, 尤其是考慮到時間成本, 規模成本之後 醫界 : 醫生一旦體驗過直接在院內用印表機制作假體模型, 沒有人會再願意回到過去 除了控制風險,3D 列印要惠及大眾, 還需要明確收益模式 3D 列印醫療器材是否能納入健保也是醫界關切的事 醫界希望主管部門能在標準的制定 審查流程的優化等方面, 為創新提供幫助 未來, 醫療 3D 列印在技術層面將繼續突飛猛進, 希望差距不要越拉越大 未來植入物將不單純依賴於醫療器材製造工廠的大規模 97

99 生產, 還可以在醫院內部或附近的場域實現快速 3D 列印 不過植入物在投入使用之前還需經過嚴格的消毒 測試和審查, 需要大量生產的標準化植入物也不例外, 雖然 3D 列印技術製造小批量標準化植入物的時間很短, 但是這些後續驗證的流程週期很長, 如何加速這些流程是實現客製化植入物就近快速生產所需要解決的問題, 將是未來的議題 2. 辦理國內 3D 列印醫療器材研發機構或公司實地參訪至少 3 場次 為整合臺灣醫材產業 研發及臨床技術優勢, 結合醫材廠商 醫學中心及法 人單位以促進醫材產業的合作關係, 本中心於 100 年 12 月成立成大醫療器材創新 聯盟, 目前聯盟會員已達 170 家, 成員包括廠商或研醫機構, 與廠商有緊密的合 作關係 本計畫辦理之參訪如下 : 表十二 計畫辦理參訪內容 序位 單位名稱 介紹 1. 聯合骨科 聯合骨科器材股份有限公司成立於 1993 年, 總部設立 於臺北, 海外分公司分別位於中國上海 美國加州以及 歐洲瑞士 法國以及日本橫濱 主要銷售的產品為骨科 植入物 ( 人工關節 ) 與相關手術器械, 聯合骨材致力於骨 科植入物與器械研發, 從產品開發設計 生產製造 到 終端全球市場行銷達到完全垂直整合, 為全球的醫療市 場提供服務 聯合骨材提供骨科臨床多樣化的人工關節 植入物選擇, 並提供醫療人員臨床教育 支援與服務 全球在歐洲 美洲 亞洲與非洲等區總計有超過 38 多 個國家銷售聯合骨材製造的人工關節 2. 東台精機股份有 東台近年來成功研發出金屬粉床式積層製造設備 限公司 AM250 後, 開始有機會利用 3D 列印技術接觸對於東 台相對陌生的生醫產業, 唯國外法規通過速度相較國內 快, 為造福國內病患, 應結合國內產業鏈及法規規範的 訂定來完成我國生醫使用 AM 零件之系統性架構 此外, 東台的設備自主研發製造能量及設備量產技術, 促成生醫設備在地化 國產化及客製化, 搭配醫材創價 聯盟引進學研技術並提供醫療臨床需求, 可望擴大台灣 整體生醫供應鏈的研發與製造能量, 共同讓醫材產業在 台灣有扎根的機會, 再逐步推向國際 3. 國研院儀科中心 國研院為促使台灣醫材 3D 列印產業發展, 國研院於西 元 2014 年成立 國研醫材創價聯盟, 由國研院儀器科 技中心擔任聯盟總部, 拓展產業價值鏈整合串接 其中 3D 列印聯合實驗室, 已經將 3D 列印運用在醫療器材 98

100 上更建置一套完善生醫 3D 列印機台之包含影像至設計到製作之產線 參訪紀錄 : 3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫國內 3D 列印醫療器材公司實地參訪 時間 :106 年 5 月 23 日 ( 二 ) 地點 : 聯合骨科器材股份有限公司 東台精機股份有限公司指導單位 : 衛生福利部食品藥物管理署主辦單位 : 國立成功大學前瞻醫療器材科技中心出席人員 : 衛生福利部食品藥物管理署朱玉如副組長 衛生福利部食品藥物管理署吳正寧科長 衛生福利部食品藥物管理署林春月審查員 衛生福利部食品藥物管理署俞勁杰副審查員前瞻醫療器材科技中心郭榮富副主任 前瞻醫療器材科技中心翁振勛助理研究員 前瞻醫療器材科技中心卜星云聯合骨科周金龍處長東台精機嚴瑞雄董事長東台精機陳馨寶副理東台精機曾文鵬特助議程 : 時間 議程 地點 10:07~10:30 車程 10:30~10:55 公司簡介及 3D 列印測試報告 聯合骨科 10:55~11:30 3D 列印相關議題討論 聯合骨科 11:30~12:00 公司現場參觀 聯合骨科 12:00~13:00 綜合討論 13:00~13:20 公司發展現況說明 東台精機 13:20~13:40 東台與醫療產業專案說明 東台精機 13:40~14:00 執行困難點說明 東台精機 14:00~14:30 公司現場參觀 東台精機 14:30~ 意見交流 東台精機 99

101 聯合骨科器材股份有限公司 簡介聯合骨科器材股份有限公司成立於 1993 年, 總部設立於臺北, 海外分公司分別位於中國上海 美國加州以及歐洲瑞士 法國以及日本橫濱 主要銷售的產品為骨科植入物 ( 人工關節 ) 與相關手術器械, 聯合骨材致力於骨科植入物與器械研發, 從產品開發設計 生產製造 到終端全球市場行銷達到完全垂直整合, 為全球的醫療市場提供服務 聯合骨材提供骨科臨床多樣化的人工關節植入物選擇, 並提供醫療人員臨床教育 支援與服務 全球在歐洲 美洲 亞洲與非洲等區總計有超過 38 多個國家銷售聯合骨材製造的人工關節 聯合骨材產品除了符合台灣主管機構 TFDA 的各項認證外, 國際上也獲得美國 FDA 歐盟 CE Mark 中國 CFDA 等等的認證 20 多年來, 聯合骨材所生產的人工關節在全球已經成功植入超過 23 萬例, 造福成千上萬的病患與家庭重拾自由新生活, 並不斷的創新與研發多種人工關節植入物來符合臨床與市場需求 公司於 2004 年在臺灣正式掛牌上櫃上市 發展沿革 圖二十 聯合骨科器材股份有限公司發展沿革重要性 1. 從研發設計 生產製造到終端行銷與客戶服務, 在公司內部整合, 執行監督管控, 主要銷售的產品為骨科植入物 ( 人工關節 ) 與相關手術器械, 並從事骨科植入物與器械研發, 人工關節產品以及手術器械, 已經獲得或提出申請超過 100

102 70 個以上的各國專利, 取得 ISO 9001 以及 ISO 認證, 以及美國 FDA 歐盟 CE Mark 臺灣 TFDA 以及中國 韓國等國家准入許可認證 2. 因應人工關節朝向 3D 列印客製化 量身打造的趨勢, 聯合骨材設計出骨板 髖臼杯和膝關節, 交由東台精機列印, 與國研院 東台 中鋼 鑫科共同進行 3D 列印醫療器材合作, 打造 3D 列印醫材產業一條龍 討論事項 1. 鍛造仍是主力,3D 列印技術應用於實際生產上尚看不出競爭力, 考量點包括材料本身限制 後處理程序繁複 所需加工時間長 成本考量 機台昂貴但產量無法應付出貨量 2. 與東台精機 國研院 中鋼 鑫科進行共同開發, 扮演角色為前端設計以及後製程處理, 列印的過程委外 3. 未來考慮引進 3D 列印機台, 但應會先用於打樣 (prototype), 暫時沒有用於生產的考量 4. 法規部分, 公司產品 ( 傳統方法製製造 ) 已取得 ISO 9001 ISO 美國 FDA 歐盟 CE Mark 臺灣 TFDA 以及中國 韓國等許可認證, 暫無問題 5. 已開始在東南亞布局, 但輸出產品與國內規格不同, 量目前也不大, 行銷模式搭配訓練課程及國內醫師試用為主, 以現有認證符合當地法規應無問題, 市場接受度問題較大 參訪照片 3D 列印議題討論圖二十一 參訪聯合骨科器材股份有限公司 現場參訪 101

103 東台精機股份有限公司 簡介東台精機成立於 1969 年, 以生產專用機起家, 十多年間, 已成為台灣最大的專用機製造商 1980 年代, 隨著台灣經濟起飛外, 東台精機開始向國際拓展觸角, 近年來, 已設立近 80 個直銷或代理的銷售服務據點, 將產品銷往國外, 更於 2003 年在中國吳江設立製造工廠, 結合當地資源取得價格優勢, 並更貼近中國的市場 除了在工具機領域深耕之外, 於 1988 年起投入 PCB 產業設備製造, 目前東台的 PCB 鑽孔機市佔率為全球前三名 東台客戶遍及全球, 涵蓋汽機車產業 航太產業 電子產業 醫療產業 家電產業 模具產業 加工機具產業 一般零件加工以及脆硬材料加工, 如藍寶石 硬化模具鋼 陶瓷 玻璃等面板產業 發展沿革 月 9 日設立東台精機股份有限公司, 資本額 1,150 仟元整 主要產品為單能機 平面研磨機 多軸鑽床及專用機 1985 新增產品 - 立式綜合加工機及綜合加工機 與國防部中山科學研究院合作研製自動雙切專用機, 對協助軍品生產極具貢獻 1993 獲經濟部頒發 CNC 車床及立式綜合加工機 台灣精品 証書 1994 通過經濟部商品檢驗局 國際標準品質保証制度 -ISO 9002 認可登錄 通過英國 AMTRI VERITAS LIMITED 認証 CERTIFICATE OF ATTESTATION 1995 標誌 1998 新增產品 -6 軸式超高速 PCB 鑽床 1999 榮獲 ISO 認證合格 2000 股票上櫃 2002 榮獲 ISO-9001 認證合格 2003 股票上市 2004 與榮田精機股份有限公司策略聯盟, 擴展東台中 大型立式車床之產品線 大陸蘇州東昱廠擴建完成開始營運, 落實兩岸雙製造中心目標 2005 與亞太菁英股份有限公司策略聯盟, 使得模具加工機產品線亦趨完整 2006 總公司地址正式變更登記完成至南科高雄園區 ( 路科 ) 2007 通過經濟部 - 業界科專計劃共同開發 奈秒雷射微製程設備技術整合性計畫 與譁泰精機股份有限公司策略聯盟, 使中小型 CNC 加工中心及車床產品線更趨 2010 完整 通過財政部關稅總局安全認證之優質企業 (AEO) 認證, 為工具機業界第一家獲頒證書之企業 2011 榮獲經濟部國際貿易局台灣百大品牌殊榮 2012 增資為新台幣 2,264,999 仟元, 實收資本額增至 240,464 仟元 月東台技術應用中心 (T-TAC) 成立 7 月榮獲經濟部工業局工業精銳獎殊榮 8 月榮獲經濟部國貿局 T51-USA 台灣精品 證書 102

104 9 月榮獲中華民國國家企業競爭力發展協會頒發國家玉山獎 傑出企業類 及 最佳產品類 首獎 月榮獲經濟部評選為卓越中堅企業重點輔導對象 5 月馬來西亞分公司成立, 加強布局東協市場 12 月 T-TAC 華南服務中心成立, 加強服務中國市場 月與法國 PCI-SCEMM 策略聯盟, 提升亞洲及歐洲汽車產業供應鏈的布局完整性 6 月與奧地利 Anger Machining GmbH 策略聯盟, 東台集團產品延伸至高階傳輸加工中心機 重要性 1. 東台投入雷射積層製造實驗設備的開發, 近來成功研發出金屬粉床式積層製造設備 AM250 標榜台灣設計及製造, 在積層製造範疇, 東台為國內首家針對金屬粉末從研發 設計到生產製造完全自主完成設備的廠商, 此設備獨特的加法加工可實現各種複雜的設計需求, 不受傳統工法限制, 快速實現設計構想, 加速產品開發時程, 目前已接觸生醫 航太 文創 鞋業等產業, 未來發展可期 2. 東台精機於 2015 年 8 月和國研院簽訂合作備忘錄, 主要內容為雙方共同協助推動 3D 列印醫療器材產業發展, 進行 3D 列印設備驗證合作, 以加速 3D 列印設備與金屬植入式醫材研究及推廣, 並希望能協助國家醫材 3D 列印產業發展 東台精機並於 2016 年成為 國研醫材創價聯盟 的一員, 宣示東台將與國研院共同推動台灣生技醫療器材挺進國際市場 為服務北部生醫應用, 東台也成立聯合實驗室以滿足北部需求, 加速產業結合 討論事項 1. 主要銷售機台, 開發 3D 列印設備或是協助列印, 是否需 GMP 及認證視客戶實際用途而定, 故無品質系統文件以及法規問題 2. 配合政府南向政策, 有意前進東南亞市場, 因是設備供應商, 配合教育訓練課程建置 Training Center 應是可行方案 3. 廠商提出牙科材料管理問題, 尤其是成型牙冠的管理, 食藥署給予詳細說明 製作假牙材料屬醫療器材列管, 應符合藥事法相關規定, 而牙科診所為患者訂製客製化假牙, 由於僅為單一病人適用, 屬醫療服務之一環, 非以醫療器材方式管理, 客製化假牙產品之品質應由牙科診所把關, 以確保病患健康 參訪照片 3D 列印議題討論圖二十二 參訪東台精機股份有限公司 103 現場參訪

105 國家實驗研究院儀器科技研究中心 簡介國家實驗研究院儀器科技研究中心 ( 簡稱國研院儀科中心 ) 是一個國家級研究機構, 配合國家科技政策, 從事儀器科技的研究與開發, 支援前瞻學術研究, 致力於建立國家級檢校實驗室, 國研院儀科中心所建立品質管理系統與資訊安全管理系統, 已通過 ISO 9001 與 ISO 驗證, 並持續維持 ISO/IEC 國際標準認證實驗室運作, 以確保各項技術與成果之品質, 並與國際接軌 國研院儀科中心成立於 1968 年, 前身為國科會於清華大學設立之 科學資料及儀器中心,1974 年奉行政院核定改組設立 精密儀器發展中心,2005 年組織法人化改隸財團法人國家實驗研究院, 更名為儀器科技研究中心 為促使台灣醫材 3D 列印產業發展, 國研院在 2014 年成立 國研醫材創價聯盟, 拓展產業價值鏈整合串接, 其中東台精機與鑫科材料即是策略合作的夥伴,2016 年 7 月, 國研院儀科中心串接整合醫材上 中 下游產業供應鏈, 異業結盟合結合東台精機 鑫科材料和中鋼成立 3D 金屬列印聯合實驗室, 將 3D 列印運用在牙套 膝關節 頭蓋骨 脊椎盤融合器與手術機械等醫療產品上,2017 年, 國研院儀科中心針對 3D 列印醫材, 成功建構符合國際醫材法規標準規範之 生物相容性驗證 機械特性確效 並與國研院動物中心合作建構 臨床前動物試驗 等三項驗證項目, 此三項驗證項目皆已獲得 UL 公司認可, 成為亞洲唯一 3D 列印醫材驗證機構 重要發展沿革 年 大事紀要 --- 國科會精密儀器發展中心時期 國科會於清華大學設立 科學資料及儀器中心 1974 奉行政院核定改組設立 精密儀器發展中心 --- 國研院儀器科技研究中心時期 組織法人化改隸財團法人國家實驗研究院 正式掛牌進入國家實驗研究院, 更名為儀器科技研究中心 2008 通過 ISO 9001 品質管理系統及 ISO 資訊安全管理系統認證 2011 生醫研發中心成立馬總統親臨剪綵 進駐生醫園區啟動醫材產品上市輔導 2013 成立光學系統整合研發聯盟 2014 國研醫材創價聯盟 2016 與台大及台大醫院聯手開發新醫材 成立 3D 金屬列印聯合實驗室 2017 國研院儀科中心成為亞洲唯一 3D 列印醫材驗證機構重要性 3. 符合國際醫材法規之 ISO13485 醫療器材品質系統 ISO10993 生物相容性驗證服務平台 電性安規驗證實驗室 國內第一個手術導引可用性法規環境平 104

106 台, 以及 ISO17025 測試實驗室 目前正規畫 GLP 生物相容性實驗室及 GMP 積層製造環境建置, 期能擴大產 學 研 醫之合作模式, 成為全台最完整之醫材開發加速器 4. 為促使台灣醫材 3D 列印產業發展, 在 2014 年成立 國研醫材創價聯盟, 拓展產業價值鏈整合串接,2016 年串接整合醫材產業供應鏈, 與東台精機 鑫科材料和中鋼異業結盟合作, 可廣泛運用在牙套 膝關節 頭蓋骨 脊椎盤融合器與手術機械等醫療產品上, 打造 3D 列印醫材產業一條龍 5. 針對 3D 列印醫材, 成功建構符合國際醫材法規標準規範之 生物相容性驗證 機械特性確效 並與國研院動物中心合作建構 臨床前動物試驗 等三項驗證項目,2017 年 4 月成為國際權威產品安全認證機構 UL 公司全球第一家授權之 3D 列印醫材驗證機構, 可有效縮短 3D 列印醫材產品上市前驗證時程及經費, 協助產業界加速取得美國 FDA 之產品上市許可, 提升國內生醫產業國際化, 並促成醫材產業群聚效應 討論事項 1. 3D 列印醫療器材使用之原料如可有規範遵循, 對於廠商及使用者均是一大保障 2. 3D 列印醫療器材技術導向強, 除操作紀錄之外, 操作人員教育訓練 / 證照制度是否由主管機關建立, 可再討論 3. 儀科中心本身無 GMP 認證, 無法生產, 目前正在與國外廠商洽談臨床試驗委託事宜, 未來如果要做到生產 / 製造端, 應評估是否申請外銷專用醫療器材許可證 4. 軟體隨時會更新, 確效及資安問題是未來需要考量的, 需確保不論軟體是否經過加密, 在印製過程中按設定尺寸產出成品 參訪照片 圖 1 3D 列印議題討論圖二十三 參訪國家實驗研究院儀器科技研究中心 圖 2 現場參訪 105

107 3. 產出我國與世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告 1 份 世界各國 3D 列印醫療器材管理法規之比較及可行性分析報告內容摘要一 本計畫之必要性 : 2011 年, 經濟學人雜誌將 3D 列印技術喻為第 3 次工業革命技術, 歐 美等先進國家亦先後投入研究 近年來,3D 列印相關研究已越來越多, 技術也愈來愈趨於成熟, 國外 3D 列印技術已應用於包含輔具 ( 義肢 牙指矯正裝置 ) 植入物 ( 人工關節 人工牙根 顱骨顏面重建物 ) 手術器械 軟體等領域, 可以依患者所需設計, 即時從設計圖印出產品, 客製出不同尺寸 部位的醫療器材 此外, 美國 FDA 於 2014 年年底, 對 3D 列印醫療器材之議題, 舉辦公開研討會, 並對如何驗證 3D 列印醫療器材之滅菌 生物相容性 有效性 材料破裂 機械物理 列印參數等產生製程提出疑問, 後續亦於 2015 年初公布 3D 列印技術參考指引草案研擬之規劃 另我國研發業者目前亦逐步將 3D 列印技術應用於牙科 骨科等醫療器材之上, 並期望研發完成後, 能符合我國 美 歐 日 大陸等國法規之需求, 銷售國際, 提升國內產業競爭力 二 計畫概要 : 1. 計畫目的希望藉由蒐集先進國家最新醫療器材 3D 列印技術 ( 含材料 軟體 機台及成品 ) 之相關管理規範及我國醫療器材 3D 列印技術產業發展現況, 掌握國外現況及國內產業趨勢, 達成 3D 列印醫療器材管理規範之共識, 與國際調和, 以期研擬我國相關法規 基準草案 2. 計畫內容分析美國, 歐盟, 日本, 大陸四國相關 3D 列印醫材法規以及其上市途徑, 並分析我國國情研擬出相關法規或是配套方案 隨著 3D 印表機的價格日趨親民 3D 列印設計檔案於網際網路交流越趨頻繁, 以及預期 3D 列印技術在未來的應用會更加精進與複雜化,3D 列印技術於醫療器材製造面所帶來的影響, 已經逐漸引起美國食品藥物管理局 (FDA) 的關注 在近期 FDA Voice Blog posting 中,FDA 注意到使用 3D 列印所製造出的醫療器材已經使用於 FDA 所批准的臨床干預行為 (FDA-cleared clinical interventions), 並預料未來將會有更多 3D 列印醫療器材投入 ; 同時,FDA 科學及工程實驗辦公室 (FDA s Office of Science and Engineering Laboratories) 也對於 3D 列印技術就醫療 106

108 器材製造所帶來的影響進行調查, 且 CDRH 功能表現與器材使用實驗室 (CDRH s Functional Performance and Device Use Laboratory) 也正開發與採用電腦模組化方法來評估小規模設計變更於醫療器材使用安全性所帶來的影響 此外, 固體力學實驗室 (Laboratory of Solid Mechanics) 也正著手研究 3D 列印素材於列印過程中對於醫療器材耐久性與堅固性所帶來的影響 表十三 各國 3D 列印醫材法規彙整 國別 相關法規 / 文件 3D 列印技術有關製造廠品質管理規範或基準 指引 台灣 美國 歐盟 日本 韓國 醫 療 器尚未公告相關規範 材 優 良 製 造 規 範 FD&CAct Section 513 Medical Device Directive 93/42/EE C 日本藥事法 韓國醫療器材法 (Medical Device Act) Technical Considerations for Additive Manufactured DevicesDraft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff 尚未公告相關規範, 但歐盟醫療器材專家會議, 特別針對3D 列印技術, 討論決議如下 : A. 設備 : 符合歐盟機械指令 EU machinery directive 2006/42/EC B. 原料 : 符合REACH 或歐盟人類組織與細胞指令 EU tissues & cell directives 2004/23/EC C. 此產品可為醫療器材 先進療法的藥用產品 D. 品質系統要求不受是否為客製化醫療器材限制 2014 年 9 月發 0912 第 2 號文件 次世代医療機器 再生医療等製品評価指標の公表について 其中第 3 部分即 活用 3D 列印技術之骨科用植入物相關評價指標 (1) 以患者影像數據作為客製化 3D 列印骨科植入物依據之評價指標 (2) 3D 列印技術用於骨科植入物之評價指標 (1) 以 3D 列印機配合患者訂製植牙固定體之准許 審核指導方針 (2) 使用 3D 列印機所製造的病患客製化骨科矯正型植入物許可 審查指南手冊 大醫療器材監尚未公告相關規範 但於 2015 年 6 月 25~26 日在北京召開 3D 列印醫療器材審評審批研討會, 會議討論 3D 列印醫療器材研 107

109 陸 督管理條例究現狀 3D 列印醫療器材材料與技術 相關產品風險特點和控制要點 品質體系控制要點 於 2016 年, 從註冊行政監管 質量體系與技術審評 上市後監管 訂制醫療註冊研究後續工作等四個議題做討論與經驗分享 表十四 各國管理規範資料整理 美國歐盟日本韓國大陸 管理 年公 無特別提出相 (1) 以患者影像數 (1) 以 3D 列印 未來將擬訂 定制式 規範 告 關之草案, 建 據作為客製化 3D 機配合患者訂 醫療器材管理規 Technical 議以客製化方 列印骨科植入物 製植牙固定體 定 Consideratio 式上市 依據之評價指標 之准許 審核 目前發佈醫療器材 ns for (2)3D 列印技術 指導方針 生產品質管制規範 Additive 用於骨科植入物 (2) 使用 3D 列 附錄定制式義齒的 Manufacture 之評價指標 印機所製造的 公告 (2016 年第 195 d Devices (3) 運用 3D 列印 病患客製化骨 號 ): (2016) 技術的齒科補綴 科矯正型植入 裝置開發導引手 物許可 審查 cn/ws01/cl1294/16 冊 2017( 指南 ) 指南手冊 7815.html (4) 顏面頭蓋骨所 適用的 3D 列印 陶瓷製定製補骨 材料相關評價指 標 ( 案 ) 機台無發現無發現無發現無發現無發現 軟體有有有有有 材料有 ( 牙材類 ) 無無發現無發現無發現 108

110 成品 有成品上市 有成品上市 有成品上市 有成品上市 有成品上市, 共四 透過 510K 客製化醫材管 醫材管理 醫材管理 項 超過 100 項 理, 不需申請 CFDA 認證, 分別 CE mark 是 : 愛康醫療與北醫三 院合作的 3D 列印髖 臼杯 3D 列印人工 椎體 3D 列印脊柱 椎間融合器 邁普醫 學 3D 列印硬腦 ( 脊 ) 膜補片 其他 新版 MDR 有 Materialise 國家食品藥品監督 說明 提到醫院製造 Japan,receiving 管理總局制定了 需 醫材的管理方 PMDA 進行臨床試驗審批 式 approval 的第三類醫療器材 医療機器製造販 目錄, 將定製增材 売業許可 製造 (3D 列印 ) 骨 13B1X0023 科植入物等 8 類產 3 品收錄到其中 医療機器製造業 許可 14BZ 医療機器製造販 売業許可 13B1X 医療機器製造業 許可 13BZ 可行性分析報告結論 : 而在執行此計畫同時發現國內廠商很少單獨做到一條龍的設計製造及銷售 故當最終製造廠負責查驗登記時應負起最後責任, 其有必需提供技術文件之義務 然而 TFDA 可參考目前英國最新的法規指引 : Virtual Manufacturing replaces OwnBrand Labelling for medical devicemanufacturers: 109

111 英國最高衛生主管機關 藥品及保健產品管理局 (MHRA) 於 2017 年 3 月發布一份指引, 將自有品牌標籤 (Own Brand Labelling, OBL) 製造商以虛擬製造商 (VirtualManufacturer) 取代, 並要求產品銷往英國市場的虛擬製造商需備有完整的技術文件 虛擬製造商 (Virtual Manufacturer) 雖未進行醫療器材本身的設計或製造, 而以其名義銷售醫療器材成品的自然人或法人 原本自歐盟執行委員會 2013/473/EU 建議書公布後,OBL 製造商需經公告單位 (Notified Body) 稽核其品質管理系統及審查技術文件, 英國主管機關 (MHRA) 可接受 OBL 製造商提供 技術文件摘要 (SummaryTechnical Documentation, STED) 給公告單位 (Notified Body) 審查 ; 然而自 2017 年 9 月 1 日起,MHRA 要求虛擬製造商必須持有所有產品的完整技術文件, 以證明以其名義上市的醫療器材符合法規要求 故虛擬製造商的設計文件資訊需準備齊全不能只有摘要 唯產品的設計資訊不屬於虛擬製造商時, 公告單位或主管機關可以接受技術文件有部分經過編輯的專有 ( 機密 ) 資訊 (redacted proprietary information), 只要不影響法規符合性的判斷 但此時虛擬製造商需要跟持有資訊的 OEM(OriginalEquipment Manufacturer) 訂約, 直接由 OEM 提供必要資訊給虛擬製造商的公告單位或主管機關 此約定揭露資訊的合約需包含的內容, 指引中有相關說明 目前所擬定之草案其內容皆有參考各國之相關法規內容, 其原文摘要如下 : 表十五 草案參考資料原文摘要 條文章節 要點 參考文獻 / 法規指引 第一章 i. 3D 列印 ( 積層製造 ) 根據美國材料試驗協會 (1) 藥事法 總則 (American Society for Testing Materials; (2) 醫療法 ASTM) 之定義, 為一種材料接合的製程, (3) 醫療器材管理辦法 利用電腦輔助設計軟體 (CAD) 處理三維模 (4) 醫療器材優良製造規 型資料, 將材料層層疊印後產出立體物 範 件, 此種製造方法有別於傳統的切削加工 (5) 醫療器材優良臨床試 方式, 使用的材料可以是液態或粉末狀, 驗基準 最後產出的成品會是立體成品, 稱之為加 (6) 醫療器材查驗登記審 法製造, 有別於傳統的減法製造 (Additive 查準則 manufacturing (AM) is defined by ASTM as (7) FDA DRAFT the "process of joining materials to make GUIDANCE : objects from 3D model data, usually layer Technical upon layer, as opposed to subtractive Considerations for manufacturing methodologies, such as Additive traditional machining. Synonyms: additive Manufactured Devices fabrication, additive processes, additive (2016) techniques, additive layer manufacturing, (8) FDA layer manufacturing and freeform GUIDANCE :Custom 110

112 fabrication".) ii. 本指引適用於符合藥事法第十三條醫療器材之定義 : 係用於診斷 治療 減輕 直接預防人類疾病 調節生育, 或足以影響人類身體結構及機能, 且非以藥理 免疫或代謝方法作用於人體, 以達成其主要功能之儀器 器械 用具 物質 軟體 體外試劑及其相關物品 前項醫療器材, 中央衛生主管機關應視實際需要, 就其範圍 種類 管理及其他應管理事項, 訂定醫療器材管理辦法規範之 ii. 本指引所建議之管理品項為依據 醫療器材管理辦法, 須將產品進行分類分級 仍無法判定自己的醫療器材分類時, 則可依 醫療器材管理辦法 第 6 條規定, 檢附相關資料向中央衛生主管機關函詢醫療器材分類分級品項及管理模式 v. 3D 列印之醫療器材應由醫事人員或醫療器材製造廠清楚定義可以製造或調整的最大到最小範圍 ( 如尺寸, 角度, 厚度等 ), 確保不會影響最終之安全與功效 (Patient-matched device designs may be modified either directly by clinical staff, the device manufacturer, or a third party in response to clinical inputs. These inputs may be acquired from individual measurements, clinical assessments, patient imaging, or a combination thereof. Alterations to the final device, and the methods used to make the alterations, may have direct consequences to the patient. Therefore, you should clearly identify clinically-relevant design parameters, the range (min/max) for these parameters, and which of these parameters can be modified Device Exemption(2014) (9) 日本 : 患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標 (10) 日本 : 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標 (11) FDA GUIDANCE : Use of International Standard ISO , Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (2016) (12) TFDA: 外科用網片臨床前測試基準 111

113 v. for patient-matching.) 7 vi. 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程驗證確效和最終測試 (This draft guidance outlines technical aspects of an AM device that should be considered through the phases of development, production process, process validation, and final finished device testing.) 7 ii. 本指引適用於量產之 3D 列印醫療器材 客製化 3D 列印醫療器材其製作之成品應少於五個, 是由醫療從業人士 ( 或相關人員 ) 提出, 為滿足特殊需要 ( 患者或醫療行為 ) 而特別加工之醫療器材 即 為某一個體製造, 用於滿足個體特殊需求, 具有唯一性 故目前客製化 3D 列印醫療器材不受本指引之管理, 但可參考本指引之品質管理精神進行設計開發 (devices created or modified in order to comply with the order of an individual physician or dentist; the potential for multiple units of a device type (not to exceed 5 units per year) qualifying for the custom device exemption;) 8 iii. 本指引不涉及生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 (In addition, this guidance does not address the use or incorporation of biological, cellular, or tissue-based products in AM.) 7 第二章 3D 軟體設計與管控 1. 醫療器材業者必須導入軟體設計開發生命週期歷程紀錄外, 亦需配合軟體驗證的相關活動留下紀錄以作為上市產品審查之依據 在上市前申請時需提交醫療器材軟體 112

114 確效報告及設計過程之紀錄 We recommend that the design manipulation software identify the iteration of the design the user is making changes to. You should also identify all medical devices and accessories that the design manipulation software is validated to work with 文件格式轉換時, 建議測試與模擬所有文件的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 需考量轉換失敗時可能引起的因素, 例如改變所使用的軟體 Therefore, we recommend that you test all file conversion steps with simulated worst-case scenarios to ensure expected performance, especially for patient-matched devices. Factors that may cause unexpected conversion failures, such as changes to the software used, may trigger the need for revalidation 最終的 3D 列印檔案應保存和歸檔, 標準化之格式是能夠存儲特定資訊, 例如 ISO / ASTM 建議的添加製造文件格式 (.AMF) When possible, final device files for printing should be maintained and archived in robust, standardized formats that are able to store AM-specific information, such as the Additive Manufacturing File format (AMF) described in the ISO/ASTM Standard specification for additive manufacturing file format (AMF). This file format should include material information and the location of objects in a build volume and have high geometric fidelity (e.g., curved patches) 患者影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定以及影像擷取軟 113

115 體處理上的參數 現時点では CT をベースにした画像抽出が一般的であるが モダリティの種類に関わらず データ再構成にあたり 撮像条件の最適化 画像抽出及び処理の最適化が必要となる 9 5. 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的精準度應有明確標示 醫療機關在取得影像及受到重建 3D 立體影像的委託時, 須針對保護病人資料使其不外洩作一對策 取得數據及形狀的各個階段須詳細的標示, 每個階段的負責人及詳細內容亦須明確標示 画像抽出及び三次元形状再構築にあたっては 三次元形状データの精度を明確に示すべきである CT 等の画像データから三次元形状データを構築するプログラムの種類に関わらず 以下の点に留意すること 1 画像データの取扱い医療機関から画像抽出及び三次元形状再構築の依頼を受ける場合 個人情報が外部に流出しないような方策を構築すること ( 契約時の留意事項 ) データ抽出と形状決定の各工程を詳細に示し 工程毎に責任者とその実施内容を明確に示すこと 9 6. 須明確標示擷取 3D 立體影像時所用之電腦程式之版本 三次元形状データを構築するプログラムを明確にすること 9 7. 當計算方式或電腦程式的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 應當再度評估該電腦程式的精準度 三次元形状データの精度に影響を及ぼす可能性があるアルゴリズムの変更やプログラム自体の変更が生じた際には再度 当該プログラムの精度を評価すること 9 114

116 8. 明確標示 3D 影像分割方法的有效性 ( 例如 : 操作者專業技能的確認方法 在自動分割的流程其精準度及有效性 ) 三次元形状セグメンテーション方法の妥当性を示すこと ( 例 : 作業者の技能の担保方法 オートマチックセグメンテーションの場合はその精度及び妥当性 ) 9 9. 有支撐材料設計之醫療器材需考量是否影響主要結構或是功能 Therefore, if your AM process requires support material, we recommend that you analyze the geometry and other requirements that could be affected by adding supports 應用設計軟體的切片 (Slicing) 功能時, 選擇層的厚度應記錄, 並考量使用的列印機台之性能 Your choice of layer thickness should be documented, and reflect a balance among the above-mentioned effects, accuracy, quality, and printing speed 建議評估是否在建立路徑 (Build Paths) 時有差異, 每個建立路徑應記錄並妥善保存 We also recommend that you assess whether differences in the build path significantly affect the performance of each component or device. If more than one build path is used, each build path should be documented 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 等 Maintaining proper calibration and performing preventative maintenance have been identified as key factors to achieve low rejection rates of devices and components 115

117 from an individual machine. 7 Machine parameters should be documented, and the machine should be qualified for use in its installation location 列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分 等, 每次列印時應記錄保存 Environmental conditions within the build volume can also affect the part quality. For machines without a self-contained build volume, the ambient temperature, atmospheric composition and flow patterns can impact solidification/polymerization rate, layer bonding, and the final mechanical properties of the component 電腦軟體應用於製程管制時, 製造業者應建立與維持書面化之程序以確認該軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 ( 醫療器材優良製造規範 9.( 七 )) 第三章品質與製造管控 1. 製造原料 (1) 記錄關於使用的每一種原料以及添加劑 每種材質應標示通用名稱, 化學名稱, 商品名, 和 Chemical Abstracts Service (CAS) 號碼, 材料供應商, 以及原料規格和分析的材料證書 ( 檢驗報告書 ), 與用於檢驗報告書的試驗方法皆應有紀錄文件並妥善保存 例如品質管制之檢驗規格與方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書, 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存應與供應商建議之保存方式一致 It is therefore, important to document the following information regarding each starting material used, as well as any processing aids, additives, and 116

118 cross- linkers used: identity of the material or chemical by common name, chemical name, trade names, and Chemical Abstracts Service (CAS) number, material supplier, and incoming material specifications and material certificates of analysis (COAs), with the test methods used for the COAs. 7 (2) 材料品質紀錄應依以下分類並記錄相關資訊 : 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑公差 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life) 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 Examples of specifications for commonly used material types and machine technologies may include, but are not limited to: 7 if the material is a solid: particle size and size distribution for powders or 644 filament diameter and diametric tolerances for filaments, if the material is a fluid: viscosity or viscoelasticity, ph, ionic strength, and pot life, if the material is a polymer or monomer mixture: composition, purity, water content, molecular 117

119 formula, chemical structure, molecular weight, molecular weight distribution, glass transition temperatures, and melting and crystallization point temperatures, if the material is a metal, metal alloy, or ceramic: chemical composition and purity (3) 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須先作粉末品質相關的驗證 如有發生列印原料回收再利用, 則應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述, 監測對化學 氧氣或水含量的變化 評估回收材料應用於 3D 列印醫療器材對性能的影響進行研究 Therefore, we recommend that you describe the material recycling process, which may include, but is not limited to, a description of recycling processes such as filtering recycled material, or monitoring for changes in chemistry, oxygen, or water content. We also recommend that you document evidence that material recycling does not adversely affect the final device. This may include an assessment of the recycling protocol by conducting studies on the effect of material recycling on the properties of the final finished device 製程 (1) 製程中所使用的加工方法, 應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 There are several AM technologies and different combinations of processing 118

120 steps which can be used with each technology to build a device. Therefore, it is important to clearly identify each step in the printing process. A production flow diagram that identifies all critical steps involved in the manufacturing of the device, from the initial device design to the post- processing of the final device, can help ensure product quality. In addition, a high-level summary of each critical manufacturing process step may be helpful in documenting the AM process used. The characterization of each process step should include, but need not be limited to, a description of the process and identification of the process parameters and output specifications. 7 (2) 列印設備品質管控, 以下如有發生應紀錄之 例如光束集中的溫度, 熔池的大小 ( 熔池是指在雷射融化金屬粉末顆粒時形成的液池 ), 空間環境的條件 ( 如溫度, 壓力, 濕度 ), 能量輸送系統的電源管理, 或者列印系統的機械元件狀態 ( 是否產生機械疲勞 ), 列印設備的水平校準 For validated processes, the monitoring and control methods and data must be documented. Methods for ensuring the consistency of quality could include: in-process monitoring of parameters such as: temperature at the beam focus, melt pool size, build-space environmental conditions (e.g., temperature, pressure, humidity), 119

121 power of the energy delivery system (e.g., laser, electron beam, extruder), or status of mechanical elements of the printing system (e.g., recoater, gantry); 7 (3) 後製程品質紀錄, 所有的後期處理步驟應記錄並包括後處理的影響之討論 建議找出任何後製程潛在的不利影響, 並描述解決之方式 All post-processing steps should be documented and include a discussion of the effects of post-processing on the materials used and the final device. We recommend that you identify any potentially detrimental effects of post-processing and describe mitigations implemented. 7 (4) 通過非破壞性評估 non-destructive evaluation(nde) 進行成品驗證 可以用於幾何形狀, 微觀結構的驗證, 以及其性能特點 使用的驗證活動或技術的選擇應該記錄之 Some acceptance activities for individual devices or components can be performed through non-destructive evaluation (NDE). Specifically, NDE techniques can be used for the verification of geometry, microstructure, and some performance characteristics. If an NDE technique is used in your process validation or acceptance activities, the choice of technique should be discussed and documented. 7 (5) 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之 120

122 方式進行驗證 為了藉可靠度試驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之結果應有紀錄文件 A test coupon is a representative test sample of the device or component. Data to demonstrate that test coupons are representative of the components, in-process devices, or finished devices should be documented. 7 (6) 須判定各種有害物質已從最終產品中移除 In addition, we recommend using final finished devices for validation of the cleaning process, and final finished devices after they have undergone the cleaning process for validation of the sterilization process. 7 (7) 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 ( 醫療器材優良製造規範 16.) (8) 所有製造過程應遵守醫療器材優良製造規範之要求 ( 醫療器材優良製造規範 ) 第四章成品測試 1. 用來支持產品實質相等性判定或核准之數據類型及數量, 將依產品的預期用途 風險及分級分類而不同 此外, 所須提供的資訊類型會考量各種因素, 包 121

123 括 ( 但不限於 ): 植入物 負載力及預先指定之標準尺寸或符合病患尺寸等 一般而言, 非積層製造之產品所應提供的測試, 亦須針對相同類型之積層製造產品進行相關測試項目 本指引草案所應提供之成品測試項目可能包含如下 : 器材描述 (device description) 力學測試 (mechanical testing) 尺寸測量 (dimensional measurements) 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization) 生物相容性 (biocompatibility) 防腐蝕測試 (corrosion test) 熱源測試 (pyrogen test) 標籤的額外考量 (additional labeling considerations) VI Device Testing Considerations: The following section contains a description of the type of information that we recommend that you include in a premarket submission of a device made using AM. The type and amount of data to support a substantial equivalence determination or approval will vary depending on the intended use, risk profile, and classification and/or regulation for the device type 材質如為常見植入醫療器材所使用之金屬材質, 則可檢附符合國際標準規範之金屬材質證明代替 ; 如為其他材質則應進行下列生物相容性評估 : 122

124 第五章最終產品的放行測試 (Final product release testing) (1) 細胞毒性 (Cytotoxicity) (2) 過敏試驗 (Sensitization) (3) 刺激或皮內刺激試驗 (Irritaion / Intracutaneous reactivity) (4) 急性毒性試驗 (Acute systemic toxicity) (5) 基因毒性試驗 (Genotoxicity) (6) 植入試驗 (Implantation(with histology of the surrounding tissue)) (7) 溶血試驗 (Hemolysis) 若基因毒性試驗為陽性反應須做 : 長期致癌性試驗 (Long term carcinogenicity) 在體內留置超過 30 天之產品, 建議加做 : (1) 亞慢性毒性試驗 (Subchronic toxicity) (2) 慢性毒性試驗 (Chronic toxicity) ( 參考外科用網片臨床前測試基準 ) 1. 須依最終產品之使用目的, 進而根據分類分級之品項要求的相關標準或安規佐證一份 2. 在對於最終產品的特性及用途的考慮上, 以下所示的相關項目需進行必要之評估 (1) 安定性對於產品的有效期間 ( 從製造完成到使用為止 ) 能夠維持其性能 (2) 滅菌持久性以放射線殺菌等方法令最終產品的物理 化學特性不產生變化 最終製品の特性及び用途を考慮した上で 以下に示した項目に関して必要な評価を行うこと a) 安定性製品の有効期間 ( 製造してから使用されるまで ) において 性能が維持できること また 経年劣化しないこと及び無菌状態が保たれること b) 滅菌耐久性放射線滅菌等により最終製品の物理的 化学的特性が変化しないこと 9 123

125 3. 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他可正確導致產品降解的方式 ( 如 37 下可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 再吸收速率 (product resorption rate) (2) 產品性質 ( 如縫線拉伸強度 (suture pullout strength) 破裂強度(burst strength) 撕裂強度(tear resistance)) 隨時間產生的變化 ( 參考外科用網片臨床前測試基準 ) 4. 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 臨床前測試應檢附資料及進行項目之建議, 未包含臨床試驗等其他資料之要求, 醫療器材查驗登記申請案仍應符合相關法規 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 ( 參考臨床前測試基準說明事項 1.) 5. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 ( 參考臨床前測試基準說明事項 3.) 6. 如製造廠未進行表列測試項目, 應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 ( 參考臨床前測試基準說明事項 4.) 7. 製造廠使用之測試方法如與本檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 ( 參考臨床前測試基準說明事項 6.) 124

126 4. 完成研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案至少 1 份 目前根據美國及日本之現有相關 3D 列印之題材進行台灣未來可能之基準其建議大綱如下 : 3D 列印醫材 ( 包含軟體 硬體及材料 ) 之查驗登記審查基準草案初稿 1 份, 如下 : 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案 ( 專家會議前版本 ) 衛生福利部 中華民國 106 年 O 月 O 日 125

127 第一章總則壹 前言為確保積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材產品合乎科學性 安全性, 並保障消費者之權益, 爰制訂 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案, 說明 3D 列印之醫療器材產品在申請上市時所需檢附之資料內容, 提供產業界開發產品 申請查驗登記之參考 本指引 3D 列印術相關製程與管控 臨床前測試 臨床試驗設計部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 法規更新未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱效能 結構與設計之安全性及功能性, 要求廠商提供本指引所列項目外之驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗 ) 資料 ; 另本指引將不定期更新 開發 3D 列印之醫療器材產品者應符合藥事法 醫療法等相關規定 貳 背景說明本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術之醫療器材, 目前積層製造醫療器材的技術主要為粉末燒結 光固化 熱塑線材擠出及液態擠出成型 粉末燒結系統倚賴能量源 ( 雷射或電子束 ) 將單一層的粉末 ( 金屬或聚合物 ) 中作選擇性的融化或燒結, 然後重新撲粉與下一層粉末再作結合 光固化系統則是將光敏樹脂儲存在液體槽中, 選擇性地使用光源使其固化, 此光源可為雷射或投影系統, 隨後從移動固化表面來進行下一層的固化 熱塑線材擠出成型系統, 將噴頭升溫至固體線材之熔點後擠出, 擠出的線材離開熱源回溫後固化成型, 即可繼續下一層的建構 液態擠出成型則是將擠出的液體透過光照 溶劑揮發 或其他化學反應等將其固化, 在增加平台與噴頭距離後來進行下一層的建構 積層製造 (3D 列印 ) 技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能生產與病患自體結構相符合的醫療器材 此外, 也可以製造出複雜的幾何結構, 例如孔洞性結構的製程 蜿蜒的內流道 以及內部支撐結構等, 都是在傳統加工製程中很難輕易達成的技術 故積層製造必須建置每個機器與其使用的材料, 列印使用的參數亦需要紀錄及驗證 最終成品亦須進行物理及機械性質的評估, 並著重在製造流程及後處理之產品檢驗紀錄 基於積層製造技術的多樣性, 此指引未對單一種類醫材提供全部製造研發之考量, 亦未涵蓋完整上市前申請之規範要求, 原則上, 相同分類等級之積層製造醫療器材, 仍需遵從一般非積層製造醫療器材的規範要求 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材 ( 利用 3D 列印技術製造成可統一規格之產品 ), 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 126

128 參 適用範圍一 積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為是一種材料接合製程, 此類加法製程模式, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 二 本指引適用於符合藥事法第十三條醫療器材之定義 : 係用於診斷 治療 減輕 直接預防人類疾病 調節生育, 或足以影響人類身體結構及機能, 且非以藥理 免疫或代謝方法作用於人體, 以達成其主要功能之儀器 器械 用具 物質 軟體 體外試劑及其相關物品 前項醫療器材, 中央衛生主管機關應視實際需要, 就其範圍 種類 管理及其他應管理事項, 訂定醫療器材管理辦法規範之 三 本指引所建議之管理品項為依據 醫療器材管理辦法, 須將產品進行分類分級 當無法判定研發之醫療器材分類時, 可依 醫療器材管理辦法 第 6 條規定, 檢附相關資料向中央衛生主管機關函詢醫療器材分類分級 四 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫事人員或醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 確保不會影響產品最終之安全與功效 五 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程驗證確效和最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 六 國內醫療院所基於醫療目的, 使用 3D 列印技術應用於改善冗長繁複的手術程序, 及讓醫師能進行完整的手術規劃並模擬突發狀況為目的之客製化模型, 或客製化關節肌肉固定之肢體裝具與客製化植入物, 屬醫療技術服務之一部分, 不適用本指引 第二章 3D 軟體設計與管控一 醫療器材業者必須導入軟體設計開發生命週期歷程紀錄外, 亦需配合軟體驗證的相關活動留下紀錄, 以作為上市產品審查之依據 在上市前申請時需提交醫療器材軟體確效報告及設計過程之紀錄 二 資料格式轉換時, 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則應考量是否有再驗證之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 127

129 三 患者影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定以及影像擷取軟體處理上的參數 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的精準度應有明確標示 醫療機關在取得影像及受到重建 3D 立體影像的委託時, 須針對保護病人資料使其不外洩作出對策 取得數據及形狀的各個階段須詳細的標示, 每個階段的負責人及詳細內容亦須明確標示 四 須明確標示擷取 3D 立體影像時所用之電腦程式之版本 當計算方式或電腦程式的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 應當再度評估該電腦程式的精準度 明確標示 3D 影像分割方法的有效性 ( 例如 : 操作者專業技能的確認方法 在自動分割的流程其精準度及有效性 ) 五 有支撐材料設計之醫療器材需考量是否影響主要結構或是功能 有支撐結構的設計對於其位置, 數量及類型將會影響最終列印產品的精準度及機械性質 故如有支撐材料設計須記錄其使用材料和幾何圖形以及移除處理的過程 六 應用設計軟體的切層 (Slicing) 運算功能時, 應記錄所選擇之列印層厚, 並考量使用的列印機台之性能 七 若使用多個構建路徑 (Build Paths), 應逐一紀錄各構建路徑並妥善保存, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或最終產品之性能造成顯著影響 八 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 等 九 每次列印時應記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分 等 十 電腦軟體應用於製程管制時, 製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 第三章品質與製造管控一 製造原料 ( 一 ) 應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 ( 二 ) 材料品質紀錄應依以下分類並記錄相關資訊 : 128

130 1. 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑公差 2. 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life) 3. 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 4. 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 ( 三 ) 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述, 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 二 製程 ( 一 ) 製程中所使用的加工方法, 應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 ( 二 ) 對於列印製程之品質管控, 應紀錄下述相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率 或者列印系統之機械元件狀態 ( 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 ( 三 ) 所有的後處理步驟應詳實紀錄, 並包括後處理程序對於使用原料及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何後處理潛在的不利影響, 並描述解決之方法 ( 四 ) 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation,NDE) 進行成品驗證, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於驗證措施所採用之非破壞性評估技術, 亦應加以紀錄 ( 五 ) 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之方式進行驗證 為了藉可靠度試驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之結果應有紀錄文件 非破壞性評估及測試片之驗證目地係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程驗證及製程參數改變須重新驗證等之相關文件 ( 六 ) 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除 ( 七 ) 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 129

131 ( 八 ) 所有製造過程應遵守醫療器材優良製造規範之要求 第四章成品測試一 用來支持產品實質等同判定或核准上市, 依產品的預期用途 風險及分級分類而有不同 此外, 利用積層製造技術之醫療器材其要求 特性 測試方法可因為不同的應用而有不同的紀錄文件, 需視該醫療器材是否為植入物, 負重能力大小, 及是否為預先指定之標準尺寸或符合病患尺寸等 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 二 本指引草案所應提供之成品測試項目可能包含如下 : ( 一 ) 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等 ( 二 ) 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最差情況下的性能測試 (the worst-case devices for performance testing) ( 三 ) 尺寸測量 (dimensional measurements): 應建立尺寸誤差 (dimensional tolerances) 的容許值 ( 四 ) 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 應建立最終成品之化學組成 (the chemical composition of the final finished device) 相關文件 如果使用的材料是使用金屬或陶瓷製造者 : 需有晶粒大小 (grain size), 方向, 相組成分析和微觀結構之分析 如果使用的是高分子聚合物材料製造者 : 需有蕭氏硬度 (shore hardness), 孔隙存在 (presence of voids), 不完整固化 ( evidence of incomplete consolidation) 而有使用交聯劑者 (crosslinking), 需評估其硬化程度與成品有均勻性 如有使用結晶或半結晶材料 (crystalline or semi-crystalline) 者, 需進行結晶度與晶體型態 (crystallinity and crystalline morphology) 進行定性分析 如使用水膠 (hydrogel) 作為材料者, 需進行水膨脹及含水比例 (the percent water swelling or water content of the material) 之測試確認有無不利之影響 如使用可吸收 (absorbable) 材料, 需進行體外降解測試 (in vitro degradation testing) ( 五 ) 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 需進行最差情況 (worst-case conditions) 下之驗證, 如在有最大量的殘留材料, 最大的表面積, 最高的孔隙率, 最多內部孔洞之組成部位的驗證 ( 六 ) 生物相容性 (biocompatibility) 130

132 ( 七 ) 防腐蝕測試 (corrosion test) ( 八 ) 熱原測試 (pyrogen test) ( 九 ) 標籤的額外考量 (additional labeling considerations) 三 積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 另積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 建議積層製造醫療器材廠商應參考 ISO 最新版本內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目如下 : 細胞毒性 (Cytotoxicity) 過敏試驗 (Sensitization) 刺激或皮內刺激試驗 (Irritaion / Intracutaneous reactivity) 急性毒性試驗 (Acute systemic toxicity) 基因毒性試驗 (Genotoxicity) 亞急性 / 亞慢性毒性試驗 (Subchronic toxicity) 植入試驗 (Implantation(with histology of the surrounding tissue)) 溶血試驗 (Hemolysis) 若為新材質或涉及額外風險考量之狀況, 應另評估包含不限於下列項目 : I. 慢性毒性試驗 (Chronic/Long-time Toxicity Study ) II. 致癌性試驗 (Carcinogenicity Study) III. 免疫毒性試驗 (Immunotoxicity Study) 第五章最終產品的放行測試一 依最終產品之使用目的, 及根據分類分級之品項進行相關採認標準驗證或臨床前測試報告一份 二 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 ( 一 ) 安定性 : 對於產品之安定性, 應驗證於有限期間內須維持其性能及無菌狀態 ( 如有需要 ); 另所採滅菌方式不得令最終產品的物理 化學特性產生變化 ( 二 ) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 三 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他可正確導致產品降解的方式 ( 如 37 下可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : ( 一 ) 再吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 131

133 ( 二 ) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 四 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 五 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 六 如製造廠未進行表列測試項目, 應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 七 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 第六章補充說明 (1) 具有標準尺寸醫療器材設計標準品醫療器材如由積層製造技術製作所提供預備尺寸的醫療器材 積層製造的創新特點採用可調整性的設計過程這是當前傳統技術沒有的, 具體來說, 建議應評估最小尺寸的積層製造技術, 除了列印製造機器的公差值, 以及最終醫療器材成品的希望形狀及尺寸, 這是確保所選用的技術可以可靠的建置符合期望規格的醫療器材或組件 對於最終醫療器材或組件的尺寸規格以及機器的製造公差值應該被紀錄下來 例如像素化的特徵點, 其中平滑邊緣可能變成分段型式, 可能導致最終醫療器材產品尺寸的誤差, 對於機器不適當的模型分解, 將建議導致的任何像素化特徵點都應該被確認 ( 原文 350~365) (2) 符合病患尺寸醫療器材設計利用測量, 臨床評估或醫學影像結合成的設計, 須訂定臨床相關設計參數 而這些設計參數是可以被調整, 需考量影像的影響以符合原始影像解剖定位點, 以及可能會隨時間改變的解剖結構 建議可評估成像之影響 (effects of imaging) 及與設計模型之相互關係 (interacting with design models) ( 原文 379~390) 參考文獻 1. 藥事法 2. 醫療法 3. 醫療器材管理辦法 4. 醫療器材優良製造規範 5. 醫療器材優良臨床試驗基準 6. 醫療器材查驗登記審查準則 7. FDA DRAFT GUIDANCE : Technical Considerations for Additive Manufactured Devices (2016) 8. FDA GUIDANCE :Custom Device Exemption(2014) 9. 日本 : 患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメ 132

134 イド整形外科用インプラント等に関する評価指標 10. 日本 : 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標 11. FDA GUIDANCE : Use of International Standard ISO , Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (2016) 12. TFDA: 外科用網片臨床前測試基準 133

135 5. 針對研擬我國 3D 列印醫療器材管理規範或基準指引草案, 辦理 2 場次專家會議及對內溝通會議至少 2 場次 I. 起始會議記錄表十六 起始會議紀錄 會議名稱 3D 列印醫療器材法規政策研究計畫起始會議 會議時間 地點藥妝大樓 2F 屏風會議室 09:30~10:20 會議紀錄 卜星云 與會人 員 衛生福利部食品藥物管理署吳正寧科長 林春月審查員國立成功大學前瞻醫療器材科技中心蘇芳慶主任 翁振勛助理研究員 卜星云 1. 草案 精神 : 管理面, 廣泛, 如各科有精細版本需求, 可另公告 參考需修訂版本 ( 草案名稱 第一章參 適用範圍第九點 ), 第一章參 適用範圍第七點修改 ( 客製化 ) 管轄範圍 ( 預計 ): 軟體 材料 部分終產品 ( 固定制成規格產出之具一定形狀 長度 角度等, 可提供規格範圍進行驗證之產品 ) 紀錄 終產品 : 整理各國規範之範圍, 供長官參考 預計上半年公告, 流程 : 先依討論結果修改 下週書審 ( 若有需 要才去報告 ) 專家會議 1 對內溝通會議 1 公告 對內溝通會議 2 座談會 ( 對外, 地點 : 台北, 無人數要求, 可請 TFDA 協助公告 ) 專家會議 2 2. 專家會議 委員人數 7-8 人, 含 1~2 位廠商代表 預計召開時間點 : 內部書審後 公告後 3. 對內溝通會議 134

136 對象 : 審查人員 形式 : 除草案報告外, 增加醫師 廠商說明適用範圍 / 經驗分享 地點 :TFDA 4. 實地參訪 TFDA 人員 :3~5 名 參訪廠商及順序 : 東台 鑫科 ( 座談盡量安排一起, 參訪個別 ) 鳴泰 國研院儀科中心 II. 對內溝通會議 2 場次 ( 期中前辦理一場, 期末前辦理一場 ) 主要針對以下議題進行討論 1. 3D 列印為製造方法之一, 成品不應因此技術之運用而有所管理品項上的差異 因仍就成品之預期用途, 是否依循現有具相同預期用途申請上市核准 2. 3D 列印技術之運用, 其機台即等同一生產線, 成品從無到有, 與現有傳統製程迥然不同, 如何進行品質管控 設計驗證 確效與測試, 需更深入考量 3. 3D 列印技術對產業的最大的突破在於, 原本受限於製程無法實現的創新產品, 因此技術的產生有了全新的契機, 面對未來創新產品的大量發展, 以及複合材料的應用, 將是管理制度上的難題 從製造技術觀點來看,3D 列印技術只是製程技術運用的選項之一, 有如現在工廠中會使用到的各種設備以及各種技術一樣, 從這樣的觀點來看, 運用 3D 列印技術所產出之醫療器材產品, 目前各國現行的醫療器材管理制度即可適當的涵蓋, 相關成品依照其預期用途進行上市前申請, 相關科學佐證數據由廠商提出, 這樣的前提符合現在各國所制定的醫療器材管理制度邏輯, 也符合目前相關 3D 列印技術成品申請上市前核准的現況 我國目前已建立完整醫療器材管理審查制度, 亦有產品分類分級表可供查詢, 若要加強對於 3D 列印審查能量, 除依照現有管理審查制度外, 建議選定 2-3 個 3D 列印成品品項, 模擬產品申請上市前許可, 建立整套流程應備文件, 例如, 運用 3D 列印技術如何適用於 ISO 第七章產品實現與第八章量測 分析及改進的規範, 以及在產品功效上, 運用 3D 列印技術之產品應如何展現 等, 除協助廠商加強對於醫材審查的認知, 同時藉由流程的模擬執行, 可確認管理流程有無不適用應調整之處 135

137 3 科 第一次對內會議採書面方式進行, 針對草案初稿, 整理修訂如下 : 表十七 第一次對內會議紀錄 建議 回覆 1. 建議僅寫母法即可已修正 2. 建議無須說明曾舉辦研討會, 僅說明引述哪一項法案即可已修正 本指引適用所有等級之醫療器材嗎? 如 1,2,3 等級皆適用, 應無須先確認分類分級 從事影像擷取及重建 3D 立體影像的人員, 是否僅限醫療機構人員? 由於進行 3D 列印之技術製造之醫療器材皆有可能涵蓋, 故應先確認分類分級品項, 並可協助了解其可採認之相關標準 目前無限制 使用軟體設計 規劃產品, 也屬醫療器材製程之一部分? 依照醫療器材優良製 5. 造規範, 設計開發之紀 錄亦須進行文件管制 6. 安規非醫療器材法規之常用名詞, 建議置換 已修正 4 科 1. 2 經查 104 年行政院核定之 行政院生產力 4.0 發展方案 所述內容, 係使用 積層製造 作為是類製造技術之正式名稱;另參考現行國際標準 ISO / ASTM Standard Terminologt for Additive Manufacturing General Prinviples Terminology 亦定義 Additive Manufacturing( 積層製造 ) 作為正式名詞 案內指引文或可使用 3D 列印 此一較為國人熟悉之用語, 然指引文名稱是否修正為 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引, 建請考量 已修正 第二章 3D 列印軟體設計與管控 及第三章 品質與製造管控 已修正, 此外雖然美國述及產品製造流程之品質管制相關內容, 因積層製造之品質管制之草案無提到上市後有別於傳統醫療器材製程, 其操作人員 原物料 ( 包含原物料回追蹤之要求, 但考量收利用 ) 相關硬體( 包含列印機台及前後製程所需之機台 ) 積 3D 列印醫材如為屬高層製造之製程參數及環境管控等需符合相關規定始得確保產品風險之醫材, 建議要求品質之一致性 考量國內醫療器材檢驗登記之規定, 製造廠需取進行上市後追蹤 得國產 / 輸入醫療器材符合優良製程規範之認可登錄涵, 且上述諸多品質管制之項目涉及製造廠之品質管理系統架構, 應於製造 136

138 廠申請 GMP 或 QSD 時確認是否符合相關法規及標準 本文係做為 3D 列印醫療器材之管理指引, 建議於軟體設計及製造控管部分, 應釐清於申請 GMP/QSD 及申請產品上市前審查時分須具備之項目內容, 已利後續廠商參考 第二章 3D 軟體設計與管控 及第三章 品質與製造管控 所述內容, 多係參考美國 FDA 公告之 Technical Considerations for Additive Manufactured Divices 及日本厚生勞動省公告之 已修正 3 / 三次元層積技術 惟本指引內容交錯引用前述參考文件段落, 無法確認其取捨之判斷依據為何, 亦無法確認論述內容是否與積層製造其相關軟體 硬體 參數及環境管控之製程流程相符, 建請應先行釐清欲論述之架構脈絡, 俾利做為廠商開發產品及申請查驗登記之參考 4 第五章述及輻射滅菌期滅菌持久性應注意事項, 惟醫療器材產品所採用滅菌方式眾多, 若僅載明輻射滅菌, 建議應說明其考量之原由 另, 本章引用 外科用網片臨床前測試基準 內容, 說明基層製造醫療器材應評估其再吸收速率及相關力學物質 ( 如縫線拉伸強度 破裂強度及撕裂強度 ) 變化情形, 惟各式醫療器材產品性質殊異, 引用外科用網片技術基準是否合宜, 建請考量 已修正 第二章 3D 軟體設計與管控 之第九款述及 支撐材料, 建議已修正於指引中簡述支撐材料之定義 第二章 3D 軟體設計與管控 之 製程 段, 建議加註非破壞已修正性評估及測試片之驗證目地係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議納入過程驗證及製程參述改變須重新驗證之等注意事項依據 105 年度科技計畫 3D 列印材質之物化性安全有效性評估 已修正之研究結果及專家建議事項, 積層製造產品由於其製程技術之特異性, 建議須評估最後成品之不純物 / 溶出物分析, 已確保產品經積層製造後, 無粉體 原料單體或反應物之相關不純物殘留所 137

139 8 9 造成之安全疑慮 是以, 第三章 品質與製程管控 製程 段之第六款所述 有害物質, 建議修訂為 不純物 / 殘留物 第五章所述內容, 均屬產品驗證與確認相關敘述, 非為最終成品其原廠品質管制檢驗之放行測試 (lot release), 建議併入第四章 另建議於第四章所述個別評估項目段, 載明基層製造醫療器材成品相較於傳統醫療器材之特定要求及注意事項, 俾利廠商於開發產品及申請查驗登記之參考 傳統制成醫療器材因其最終成品與金屬原材質無物化性質之差異, 多見於產品僅為金屬塊材切削加工製成, 且相關國際標準規範亦已載明該等金屬用於特定用途時並無生物相容性之疑慮, 可接受已符合相關國際標準規範之金屬材質證明替代產品生物相容性評估 惟基層製造流程存在眾多複雜變因, 可能導致最終成品與原材質具明顯差異, 且依據 105 年度科技計畫 3D 列印材質之物化性安全有效性評估 之研究結果及專家建議事項, 積層製造設及複雜之製程參數變化 原物料之來源管理及品質差異及回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 另積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 故即便相關金屬原材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替基層製造醫療器材之生物相容性評估 建議基層製造醫療器材應參考 ISO 最新版本內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目如下 : 細胞毒性過敏試驗刺激或皮內刺激測試急性毒性試驗基因毒性試驗亞急性 / 亞慢性毒性試驗植入試驗血液相容性試驗 已修正 已修正 若為新材質或涉及額外風險考量之狀況, 應另評估包含不限於下列項目 : 慢性毒性試驗致癌性試驗免疫毒性試驗 138

140 生殖毒性試驗毒理學評估 第一章 總則 之 前言 段刊載 要求廠商提供本檢測基準所列項目外之驗證評估. 之敘述, 惟案內文見非為產品臨床前測試基準 / 技術基準, 建議修訂為 要求廠商提供本指引所列項目外之驗證評估 為宜 第一章 總則 之 背景說明 段刊載 國外 3D 列印技術已應用於包含輔具 ( 義肢 牙指矯正裝置 ) 之敘述, 是否為 牙齒矯正裝置 之誤植, 建請再行確認 第一章 總則 之 背景說明 段第一款刊載部分內容, 如 產出立體物件 / 最後產出的成品會是立體成品 此種製造方法有別人傳統 有別於傳統的減法製造 /, 語意似嫌重複 ; 另刊載 使用的材料可以是液態或粉末狀, 亦與後文所述 如果材料是固體 / 液體 不一致, 建議修訂為 為是一種材料接合製程, 此類加法製程模式, 係利用電腦輔助設計軟體 (CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 第一章 總則 之 背景說明 段第四款刊載. 應由醫事人員或醫療器材製造商清楚定義可以製造或調整的最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ), 參酌所參考文件內容, 建議修訂為 應由醫事人員或醫療器材製造商清楚定義可致造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 第二章 3D 軟體設計與管控 之第三款刊載 需考量轉換失敗時可能引起的因素, 例如改變所使用的軟體, 參酌所列參考文件內容, 建議修訂為 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則應考量是否有在驗證之需要 第二章 3D 軟體設計與管控 之第三款刊載 最終的 3D 列印檔案應保存和歸檔, 標準化之格式是能夠存儲特定資訊, 例如 ISO/ASTM 建議添加製造文件格式 (.AMF), 參酌所列參考文件內容, 建議修訂為 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議基層製造文件格式 (.AMF) 第二章 3D 軟體設計與管控 之第十刊載 應用設計軟體 (Slicing) 功能時, 選擇層的厚度應記錄, 參酌所列參考文件內容, 建議修訂為 應用設計軟體的切層 (Slicing) 運算功能時, 應記錄所選擇之列印層厚 已修正已修正已修正已修正已修正已修正已修正 139

141 第二章 3D 軟體設計與管控 之第十一刊載 建議評估是否再建立路徑 (Build Paths) 時有差異, 每個建立路徑應記錄並妥善保存, 參酌所列參考文件, 建議修訂為 若使用多個構建路徑 (Build Paths), 應逐一紀錄個構建路徑並妥善保存, 另建議評估購建路徑的差異是否對個別組件或最終產品之性能造成顯著影響 第二章 3D 軟體設計與管控 之第三款刊載 列印時的環境條件如溫度 濕度, 氣體成份 等, 每次列印時應記錄保存 語意似嫌重複, 建議修訂為 應記錄保存每次列印時的環境條件, 如溫度 濕度 氣體成份 等 第三章 質與製造管控 之 製造原料 段第一款刊載 紀錄關於使用的每一種原料以及添加劑, 參酌所列參考文件內容, 除原料與添加劑外, 尚要求記錄製程中所使用之加工助劑 (Processing aids) 與交聯劑 (cross-linkers); 另 例如品質管致之檢驗規格與方法 原始檢驗紀錄及檢驗證書 等敘述, 與同段前厚文內容似有重複, 建議刪除 綜上, 建議該段修訂為 紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 第三章 質與製造管控 之 製造原料 段第三款刊載 須先作粉末品質相關的驗證, 因前文以述及未溶融粉末以及未反應原料, 故應不限於僅針對粉末品質作驗證, 建議修訂為 須針對其品質作相關的驗證評估 ; 另該段刊載 評估回收材料應用於 3D 列印醫療器才對性能的影響研究, 建議修訂為 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 第三章 品質與製造管控 之 製程 段第二款刊載 列印設備品質管控 列印設備的水平校準, 因考量 3D 列印使用技術並不限於雷射光束, 故文內所述 光束 或 雷射, 建議修訂為 光束/ 電子束, 另參酌所列參考文件內容, 建議段落內容修訂為 對於印列製程之品質管控, 應紀錄下述相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 已修正已修正已修正已修正已修正 140

142 濕度 ) 能料輸送系統之功率 或者列印系統之機械元件狀態( 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 第三章 品質與製造管控 之 製程 段第三款刊載 後製程品質紀錄 並描述解決之方式 參酌所列參考文件內容, 建議修訂為 所有的後處理步驟應詳實紀錄, 並包括候處理程序對於使用原料及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何候處理潛在的不利影養, 並描述解決之方法 第三章 品質與製造管控 之 製程 段第四款刊載 通過非破壞性評估 使用的驗證活動或技術的選擇應該紀錄之, 參酌所列參考文件內容, 建議修訂為 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluatuon,NDE) 進行成品驗證, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於驗證措施所採用之非破壞性評估技術, 亦應以紀錄 第五章 最終產品的放行測試 之第一款所述內容語意不明, 未能確認所指為何 ( 如 佐證一份 等 ), 建請再行確認 第五章 最終產品的放行測試 之第二款所述內容 對於產品的有效期間 ( 從製造完成到使用為止 ), 惟依據線行審查原則, 製造廠對於產品有效期間之宣稱, 應取決於其所為架儲期評估之試驗時程, 而非以 [ 從製造完成到使用為止 ] 決定之 另本款所述 滅菌持久性 易與滅菌產品於架儲期之無菌狀態混淆 ; 且醫療器材所採滅菌方式並不僅限於輻射滅菌法可能另產品之物化性質產生變化 綜上, 建議修訂為 對於產品之安定性, 應驗證期於有限期間內須維持其性能及無菌狀態 ; 另所採滅菌方式不得令最終產品的物理 化學特性產生變化 第五章 最終產品的放行測試 之第三款所述 再吸收速率 (product resorption rate) 係專指植入物於生體環境下之降解吸收情形, 因本款另述及得以離體 (in vitro) 方法評估產品之降解特性, 建議修訂為 再吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 又, 本款所述 縫線拉伸強度 破裂強度 及 撕裂強度 等緊為特定產品應評估之項目, 本指引係為 3D 列印醫療器材驗證評估之一般性說明, 前述內容似屬不宜, 建議修訂為 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 已修正 已修正 已修正 已修正 已修正 27 熱源試驗建請修訂為熱原試驗已修正 28 製造商建請修訂為製造廠已修正 5 科 1 前言及背景說明建議精簡, 保留必需資訊即可已修正 141

143 2 3 建議可加入 FDA Guidance 中有關積層製造之背景 客製化醫材目前多規層醫療服務而不列入醫材管理, 建議可將排除條件加入指引 已修正 已修正 4 建議加入 FDA Guidance 中醫材 Device Design 之內容, 並依我們欲管理之範圍酌刪期內容 已修正, 此草案將以條例式方式呈現 5 軟體系統 (Software Workflow) 建議參酌 FDA Guidance 撰擬, 如只作部分節錄的部分為何及為何節錄部分內容 ( 現在的草案內容過於簡略, 讀者不易了解內容 ) 已修正 Material Control 材料控制 Process Validation and Activities 製程確效及驗收行為等建議參採 FDA Guidance 內容生物相容性考量產品性質, 不宜使用材質證明文件替代 ISO 之生物相容性評估成品測試及最終產品放行測試內容不完整, 無法確保適用各項產品, 建議如 6 點參酌 FDA Guidance 增刪草案各項條文之建議註明條文引用自何處因何種原因訂定, 製程對照表以利專家審查 已修正已修正已修正已修正 會議名稱 會議時間 與會人員 紀錄 表十八 第二次組內會議紀錄 : 3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案對內溝通會議 :30~17:00 地藥妝大樓 2F 屏風會議室會議紀錄卜星云點 衛生福利部食品藥物管理署杜培文組長 朱玉如副組長 錢嘉宏簡任技正 林欣慧科長 黃育文科長 葉旭輝視察 藍正文高級審查員 林春月審查員 陳德軒審查員 洪悅慈技正 國立成功大學翁振勛助理研究員 卜星云 第一章 第二章 第三章 章節建議採用情形 / 追蹤事項 前言 背景說明 適用範圍 國內醫療院所客製化屬醫療技 1. 蒐集美國 歐盟 日本 中國等術服務之一部分, 不適用本指引國家對於醫院端規範資料, 進行分 142

144 第四章 3D 軟體設計與管控 第五章品質與製造管控 第六章 成品測試 第七章 參考文獻 其他 是否合宜? 析比較 2. 是否可從 FDA 已核准 510K 項目 intended use 找出範例 3. 歐盟新的 MDR IDR 已公告, 可透過關係去了解歐盟官方如何詳細落實規定醫院該做的部分,10 月會邀歐盟進行演講, 屆時可交流並蒐集最新資訊 4. 不須寫明醫院是否符合敘明管理模式 1.FDA 已核准 510K 作為醫材管理 3D 列印軟體是否視為醫材進行的 3D 列印軟體範例分析管理 2. 國外建模軟體已申請醫材資料蒐集 ( 三 ) 當 3D 列印, 須針對保護病人資料使其不外洩做出對策 取 1. 參考國內相關法規 ( 如個資法 ) 寫得數據 法進行修改此處文句不通順 ( 二 ) 製程 8. 所有製造過程建議遵守 並建 1. 參考 GMP 條文對於人員之要求議 3D 列印相關操作人員應有合 2. 合格 修改為 適當 格之訓練 本處 合格 定義不明確 1. 國內異業跨入廠商多, 有重申作 ( 二 ) 製程用 7. 製造業者應建立並維持書面程 2. 於本章節開頭敘明若產品為醫序 療器材, 均應符合醫療器材優良製此應為通用規定, 本處提到是否造規範, 若需特別注意事項, 才於有特殊用意本章節提出定位本指引目標, 再進行架構安排與內容撰寫 1. 世界先進國家 ( 如美國 歐盟 ) 均本案以草案公告, 非正式指引是以草案公告, 可持續蒐集世界各國否合宜資訊 143

145 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案 ( 第二次組內會議後修正版 ) 衛生福利部 中華民國 106 年 7 月 28 日 144

146 一 前言為確保積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材產品合乎科學性 安全性及有效性, 並保障消費者之權益, 爰制訂 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案, 本指引適用於任何醫療器材製程中有利用 3D 列印技術者, 提供產業界作為產品製造 申請查驗登記所需檢附之資料內容之參考, 本指引為行政指導文件, 各界可自行參酌運用 開發 3D 列印醫療器材產品者建議應符合藥事法 醫療法等相關規定 本指引 3D 列印技術相關製程與管控及臨床前測試部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 法規更新未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱效能 結構與設計之技術特點, 要求廠商提供本指引所列項目外之安全及功能性驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗 ) 資料 ; 另本指引將不定期更新 二 背景說明積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為一種材料接合製程, 此類加法製程模式不同於傳統的消去式製造方法, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術之醫療器材, 目前積層製造醫療器材的技術主要為粉末燒結 (powder fusion) 光固化 (stereolithography) 熱塑線材擠出(fused filament fabrication) 及液態擠出成型 (liquid-based extrusion) 粉末燒結系統倚賴能量源( 雷射或電子束 ) 將單一層的粉末 ( 金屬或聚合物 ) 中作選擇性的融化或燒結, 然後重新撲粉與下一層粉末再作結合 光固化系統則是將光敏樹脂儲存在液體槽中, 選擇性地使用光源使其固化, 此光源可為雷射或紫外光 ( UV 光 ) 投影系統, 隨後從移動固化表面來進行下一層的固化 熱塑線材擠出成型系統, 將噴頭升溫至固體線材之熔點後擠出, 擠出的線材離開熱源回溫後固化成型, 即可繼續下一層的建構 液態擠出成型則是將擠出的液體透過光照 溶劑揮發 或其他化學反應等將其固化, 在增加平台與噴頭距離後來進行下一層的建構 積層製造 (3D 列印 ) 技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能利用病患之醫學影像, 生產與病患自體結構相符合的醫療器材 此外, 也可以製造出複雜的幾何結構, 例如孔洞性結構 (porous structures) 的製程 蜿蜒的內流道 (tortuous internal channels) 以及內部支撐結構(internal support structures) 等, 都是在傳統加工製程中很難輕易達成的技術 故積層製造必須建置每個機器與其使用的材料, 列印使用的參數亦需要紀錄及驗證, 最終成品亦須進行物理及機械性質的評估, 並著重在製造流程及後處理之產品檢驗紀錄 基於積層製造技術的多樣性, 此指引未對 145

147 單一種類醫材提供全部製造研發之考量, 亦未涵蓋完整上市前申請之規範要求, 原則上, 相同分類分級之積層製造醫療器材, 仍需遵從一般非積層製造醫療器材的規範要求 國內醫療院所基於醫療目的, 使用 3D 列印技術應用於改善冗長繁複的手術程序, 及讓醫師能進行完整的手術規劃並模擬突發狀況為目的, 或客製化關節肌肉固定之肢體裝具, 屬醫療技術服務之一部分, 不適用本指引 建議醫師執行常規醫療業務時, 依其醫療專業判斷, 為治療特殊單一病患所需, 向已領有醫療器材許可證之藥商訂製客製化器材, 原則無須向衛生主管機關報備 ( 原文為衛生署 ) 名詞定義 : 醫用軟體 - 泛指蒐集 儲存 分析 顯示 轉換人體健康狀態 生理參數 醫療相關紀錄等處理軟體, 使用場所涵蓋醫療院所 個人居家使用及遠距醫療照護, 而 醫用軟體 判定屬醫療器材管理者, 在此則稱為 醫療器材軟體 製程軟體 (Build Preparation Software) 製程軟體為將數位之醫材設計檔案轉換成積層製造機器可處理的格式, 讓積層製造機器可用以建構醫療器材或醫療器材之部件 這可能包含 1 個以上的軟體 設計操作軟體 (Design Manipulation Software)- 設計操作軟體用於修改醫療器材設計, 使其符合病人的需求 機器 - 機器系統包含其使用之硬體 控制軟體 必要的安裝軟體及完成製程週期所需要的周邊設備 三 適用範圍 ( 一 ) 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度 曲面 幾何面等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 ( 二 ) 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 醫材參數輸入來源, 建議應明確鑑別臨床相關設計參數, 且相關參數得予配合患者修改 146

148 ( 三 ) 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程確效和最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 ( 四 ) 判定 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材管理, 係依產品的功能 用途 使用方法及工作原理等綜合評估, 主要可以參考下列幾點原則 : 1. 是否符合藥事法第 13 條醫療器材定義 2. 是否符合醫療器材管理辦法附件一所列品項 3. 對人類生命健康可能產生的危害程度 表 ( 一 ) 3D 列印技術相關之醫療器材產品屬性範例分類列屬醫療器材不以醫材列管機台 電腦輔助設計與製造 (CAD/CAM) 之 單純 3D 列印醫材之光學取模系統機台機台軟體 手術規劃軟體 ( 含 3D 列印功能者, 教學用軟體如列印手術導版 ) 製程軟體 (Build Pr eparation Software) 材料 新材料 ( 符合醫療器材之定義並宣 無宣稱特定醫療用稱 3D 列印技術專用, 應佐證安全途之材料與有效性 ) 最終成 牙科相關植入物, 彌補物 手術模型品 神經學科相關植入物, 固定物 解剖構造模型 骨科相關如固定物, 彌補物, 矯正 客製化輔具裝置及植入物 手術器械 手術導板 備註 : 本表提供各界參考, 惟科技發展日新月異, 各類新產品層出不窮, 即使同類產品間亦有差異存在, 本表未能全面涵蓋 列舉所有 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材, 僅提供部分舉例建議, 若無法確認產品之分類分級, 仍須依醫療器材管理辦法第 6 條規定, 以個案送件申請分類分級判定為準 四 3D 列印軟體工作流程管控 本章節所建議之條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 147

149 ( 一 ) 資料格式轉換 : 積層製造涉及多個軟體之間的資料相互作用, 而這些軟體多為不同製造廠所開發, 這需要相容於橫跨不同應用軟體能相容的檔案格式 病患影像 ( 例如 CT 或 MR 影像 ) 用於符合病患生理參數之設計操作軟體 積層製造資料格式 ( 例如 : 積層製造 (AMF) 光固化成型 (STL) 3D 圖像 (STP) 等 ) 和機器可讀檔案 ( 例如 :sliced files, build files, g-code 等 ) 各自有其適用的標準 座標系統和預設參數 資料格式轉換時, 必須確保轉換的正確性, 以免影響成品的幾何構造和尺寸 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則建議考量是否有再確效之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 此檔應包括材料資訊 物件位置 ( 構建體積 ) 高程度之幾何準確度 ( 二 ) 數位化之醫療器材設計轉化為實體醫材 : 當一個醫療器材數位設計完成, 於進行積層製造前, 需進行額外的前處理程序 這通常是使用製程軟體 (Build Preparation Software) 進行 這些處理通常分為 4 個步驟 :1. 建構體積放置 (build volume placement) 2. 增加支撐材 (addition of support material) 3. 切層 (slicing) 4. 建立建構路徑 (creating build paths) 上列相關處理參數應進行紀錄 1. 建構體積放置 : 在建構體積內醫療器材或其組件的擺放位置或方向可能影響其品質 每一個醫材或其組件間的距離可能影響材料特性 ( 如融合 固化較差 ) 表面完整度 後處理容易度 每個醫材或組件的方向, 也會由於列印出的醫材或組件的非等向性影響其功能特性 所有機器在建構體積亦有其功能最佳或非最佳化之區域 例如, 列印機可能在建構體積的外圍功能非最佳化, 而在建構體積中心為最佳化 這種擺放區域的影響, 可能每個機器都不同, 即使是使用相同型號之列印機 2. 增加支撐材料 : 由於積層製造在逐層列印過程中, 有部分特定設計的情況下需要臨時性的支撐結構 支撐結構的位置 型態和數量可能影響醫療器材或其組件的幾何準確度和機械特性 每個積層製造技術對於支撐材有不同的需求, 而此支撐材對於成功列印出醫材是必須的 自動演算法經常被使用在支撐材的數量和位置選擇, 然而複雜的幾何結構或列印功能的限制常需要進一步的人工介入 因此, 若積層製造過程需要支撐材, 建議應分析列印醫材之幾何結構和其他需求對於支撐材的影響 一些常見的需要支撐材情況如下 : i. 突出 懸垂部位 (overhangs) ii. 從醫療器材或其組件之主體突出之高長寬比部位 148

150 iii. 內部結構 ( 如空隙 通道 ) iv. 過細而傾向彎曲的結構 有關支撐材如何使用及處理的相關資訊應包含在設備主紀錄 (Device Master Record, DMR), 包含工作流程圖和工作指導 3. 切層 : 多數積層製造技術都使用逐層列印來處理製造醫材或其組件, 這必須將設計模型切層 分層 此切層厚度是由列印機之規格及軟體性能來加以判定 然而, 列印機之技術特性和材料的物理性質, 亦可能影響可達到的層厚 醫材或組件的表面紋理 每一層間的結合及固化 功率變動的敏感度等都可能受到所選擇切層厚度的影響 建議記錄所選擇之列印層厚度, 並考慮上述影響, 於準確度 品質 列印速度取得平衡 4. 建構路徑 : 由能量或材料輸送系統 ( 如雷射或擠出成型 ) 之追蹤路徑, 可影響最終醫材或組件成品的品質 例如, 如輸送系統在建構體積上是由左到右掃, 而在下一個部分是由右到左掃, 這樣左側的部分就有較多的時間進行冷卻和硬化 同樣的, 在建構路徑的每一行間距及路徑速率將改變融化的量及將經歷再次融化材料的每一行邊界 保持相同醫材或組件的建構路徑一致是重要的 如果使用超過一種的建構路徑, 建議逐一紀錄各構建路徑, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或醫材產品之性能造成顯著影響 ( 三 ) 醫療器材最終設計必須明確的符合原始影像解剖定位點 : 當 3D 列印之醫療器材需要與患者之醫療影像匹配時, 其醫療影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定 ( 包含解析度 ) 以及影像擷取 處理軟體的參數及使用之各種可能影響最終成品尺寸之影像處理演算法 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的準確度應有明確標示, 並需記錄擷取 3D 立體影像時所用之電腦軟體版本 當計算方式或電腦軟體的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 建議再度評估其準確度 並應紀錄 3D 影像分割方法的有效性確認資訊 ( 例如 : 在自動分割的流程其準確度及有效性 ) 五 品質與製造管控本章節所建議之條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 三 製造原料 1. 建議應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 149

151 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 2. 材料品質紀錄建議應依以下分類並記錄相關資訊 : (1) 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑公差 (2) 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life) (3) 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 (4) 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 (5) 如果材料是新材料 複合材料或是經過表面改質之材料 : 對於製造過程以及最終成品之影響, 建議建立安全性評估以及進行詳實記錄以確保最終之安全 3. 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則建議應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述 過濾回收材料 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 四 製程 1. 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 安裝機台與進行資格作業, 方可使用 2. 每次列印時建議記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分及流動模式等, 皆可能影響固化作用 / 高分子聚合作用率, 層與層結合, 半成品之機構性質 3. 製程軟體應用於製程管制時, 建議製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該製程軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 4. 製程中所使用的加工方法, 建議應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 如 : 生產流程圖, 鑑別所有主要工序, 起始到結束工序, 以確保產品 150

152 品質 ; 高程度地匯集各種製造過程, 有助於維持積層製造過程品質, 建議採用文件化 ; 將每一個過程工序紀錄並包括 : 過程描述 過程參數識別 產出規格 5. 對於已通過確效的列印製程之品質管控一致性, 建議應紀錄下述製程監督相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率, 如雷射 電子束 射出成型 或者列印系統之機械元件狀態 ( 重新塗裝 起重臺架 ; 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 6. 所有的後處理步驟建議應詳實紀錄, 並包括後處理程序對於使用原料及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何後處理潛在的不利影響, 並描述解決之方法 7. 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation,NDE) 進行成品確效, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於確效措施或允收作業所採用之非破壞性評估技術, 亦建議應加以敘述和紀錄 8. 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之方式進行驗證 為了藉可靠度試驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之結果應有紀錄文件 非破壞性評估及測試片之驗證目的係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程確效及製程參數改變須重新確效等之相關文件 9. 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除, 並以成品做清潔過程確效, 及清潔後成品如需做滅菌過程確效則建議應確保其品質 10. 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 11. 所有製造過程建議遵守醫療器材優良製造規範之要求, 並建議 3D 列印相關專業操作人員應有適當之訓練 為達到本規範之目的, 構成品質系統之各項程序, 其範圍與細節應視工作之複雜性 所使用之方法與技巧 以及執行業務人員所需之訓練而定 故製造業者應以適當之教育 訓練 技能及經驗為基礎, 確保執行影響產品品質工作之人員得以勝任其工作 六 成品測試 151

153 四 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 五 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 六 本指引草案所建議應提供之成品測試項目可能包含如下 : 1. 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等, 包括後製過程描述, 以助決定是否須追加評鑑方法 積層製造設計的多種方案建議記錄允許 ( 不允許 ) 變更的尺寸 2. 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最惡劣情況組合, 如尺寸 項目 ( 如洞口 支撐 孔隙 ) 最差情況下的性能測試 (the worst-case devices for performance testing) 3. 尺寸測量 (dimensional measurements): 建議應建立尺寸誤差 (dimensional tolerances) 的容許值 4. 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 建議應建立最終成品之化學組成 (the chemical composition of the final finished device) 相關文件 如果使用的材料是使用金屬或陶瓷製造者 : 需有晶粒大小 (grain size), 方向, 相組成分析和微觀結構之分析 如果使用的是高分子聚合物材料製造者 : 需有蕭氏硬度 (shore hardness), 孔隙存在 (presence of voids), 不完整固化 ( evidence of incomplete consolidation) 而有使用交聯劑者(crosslinking), 需評估其硬化程度與成品有均勻性 如有使用結晶或半結晶材料 (crystalline or semi-crystalline) 者, 需進行結晶度與晶體型態 (crystallinity and crystalline morphology) 進行定性分析 如使用水膠 (hydrogel) 作為材料者, 需進行水膨脹及含水比例 (the percent water swelling or water content of the material) 之測試確認有無不利之影響 如使用可吸收 (absorbable) 材料, 需進行體外降解測試 (in vitro degradation testing) 5. 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 須以最差情況 (worst-case conditions) 進行確效, 如有最大量的殘留材料 最大表面積 最高孔隙率 最多內部孔洞之組成部位等 另選用之滅菌方法 ( 物理性 化學性或氣體性等 ) 建議應確保不致令最終產品的物理 化學特性產生變化 6. 生物相容性 (biocompatibility): 參考 ISO 最新版內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目 152

154 註 : 因積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 且積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 7. 腐蝕測試 (corrosion test): 倘最終成品涉及不同金屬材質搭配組合情形, 應檢附腐蝕試驗 8. 仿單 / 標籤的額外考量 (additional labeling considerations) 9. 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 (1) 安定性 : 依據最終產品的特性及用途, 如有需要, 建議應驗證產品可於有效期間內維持材質特性及性能 (2) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 建議應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 10. 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他模擬產品實際降解的方式 ( 如模擬生理環境或可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 (2) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 11. 動物試驗 : 積層製造技術的特殊內部 / 表面處理, 當無法展示出與現成品的內部 / 表面特性的同質性時, 建議以動物試驗進行評量 評量項目中, 可確認其性能及周圍組織並無異常, 亦可提出生物組織學方面等的評估報告 12. 如製造廠未進行表列測試項目, 建議應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 七 參考文獻 1. 藥事法 2. 醫療器材管理辦法 3. 醫療器材優良製造規範 4. 醫療器材查驗登記審查準則 5. 醫用軟體分類分級參考指引 6. Technical Considerations for Additive Manufactured Devices Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (2016) 153

155 7. Custom Device Exemption Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (2014) 8. 患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標 (2014) umuka/shiryou2_4.pdf 9. 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標 (2014) umuka/ pdf 10. Use of International Standard ISO , Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (2016) 11. 行政院衛生署署授食字第 號函 會議名稱 會議時間 與會人員 議程 紀錄 表十九 第三次組內會議紀錄 : 3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案對內溝通會議 :00~12:00 地點 藥妝大樓 2F 屏風會議室會議紀錄卜星云 衛生福利部食品藥物管理署杜培文組長 朱玉如副組長 林欣慧科長 黃維生簡任技正 彭國勝審查員 林春月審查員 周珉如審查員 王淑慧審查員 國立成功大學翁振勛助理研究員 林育昇助理研究員 卜星云 一 報告大綱 1. 美國 FDA 8.31 之 3D 列印 Workshop 內容說明 2. 美國上市產品資訊 3. 3D 列印技術軟體簡要說明 4. 世界各國對各分項 ( 機台 軟體 原料及最終成品 ) 的管理情形 5. 世界各國對醫院用 3D 列印技術製造醫材的管理機制 6. 修正後草案介紹二 綜合討論 第一章 章節建議採用情形 / 追蹤事項 前言 以下文件建議調整 : 開發 3D 建議應符合 改為 應符合, 列印醫療器材產品者建議應符修改後 : 開發 3D 列印醫療器材合藥事法 醫療法等相關規定 產品者建議應符合藥事法 醫療法 154

156 等相關規定 第二章 背景說明 文字調整 本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術製成之醫療器材 原項目增列為 3D 列印技術相關 第三章 適用範圍 ( 四 ) 判定 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材管理 另闢章節說明 章節名稱調整 第四章 3D 軟體流 程管控 名詞定義部分另闢章節 醫材屬性管理原則 獨立章節, 本處增列備註 國內醫療院所基於醫療目的 應符合藥事法相關規定 修改為 3D 列印軟體工作流程管控 依建議辦理, 新增第三章 名詞定義, 並增加列印機器定義 標號統一 ( 二 )-2 標號 (i)~(iv) 調整為 (1)~(4) 第五章品質與製造無管控 第六章 成品測試 ( 三 ) 測試項目調整 刪除 8. 仿單 / 標籤 1. 刪除 6. 個人資料保護法 7. 人體 第七章 參考文獻 試驗管理辦法 11. FDA 指引內容實際有引用的才需列 Guidance 14. FDA Guidance 參考文獻 2. 增列來源說明, 如 日本 修改為 日本厚生勞動省 其他 無 155

157 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案 ( 第三次組內會議後修正版 ) 衛生福利部 中華民國 106 年 10 月 5 日 156

158 一 前言 為確保積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材產品合乎科學性 安全性及有效性, 並保障消費者之權益, 爰制訂 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案, 本指引適用於任何醫療器材製程中有利用 3D 列印技術者, 提供產業界作為產品製造 申請查驗登記所需檢附之資料內容之參考, 本指引為行政指導文件, 各界可自行參酌運用 開發 3D 列印醫療器材產品者應符合藥事法 醫療法等相關規定 本指引 3D 列印技術相關製程與管控及臨床前測試部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 法規更新未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱效能 結構與設計之技術特點, 要求廠商提供本指引所列項目外之安全及功能性驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗 ) 資料 ; 另本指引將不定期更新 二 背景說明 積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為一種材料接合製程, 此類加法製程模式不同於傳統的消去式製造方法, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術製成之醫療器材 目前積層製造醫療器材的技術主要有粉末燒結 (powder fusion) 光固化 (stereolithography) 熱塑線材擠出(fused filament fabrication) 及液態擠出成型 (liquid-based extrusion) 等 粉末燒結系統倚賴能量源 ( 雷射或電子束 ) 將單一層的粉末 ( 金屬或聚合物 ) 作選擇性的融化或燒結, 然後重新撲粉與下一層粉末再作結合 光固化系統則是將光敏樹脂儲存在液體槽中, 選擇性地使用光源使其固化, 此光源可為雷射或紫外光 ( UV 光 ) 投影系統, 隨後從移動固化表面來進行下一層的固化 熱塑線材擠出成型系統, 將噴頭升溫至固體線材之熔點後擠出, 擠出的線材離開熱源回溫後固化成型, 即可繼續下一層的建構 液態擠出成型則是將擠出的液體透過光照 溶劑揮發 或其他化學反應等將其固化, 在增加平台與噴頭距離後, 進行下一層的建構 積層製造 (3D 列印 ) 技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能利用病患之醫學影像, 生產與病患自體結構相符合的醫療器材 此外, 也可以製造出複雜的幾何結構, 例如孔洞性結構 (porous structures) 的製程 蜿蜒的內流道 (tortuous internal channels) 以及內部支撐結構(internal support structures) 等, 都是在傳統加工製程中很難輕易達成的技術 故積層製造必須建置每個機器與其使用的材料, 列印使 157

159 用的參數亦需要紀錄及驗證, 最終成品亦須進行物理及機械性質的評估, 並著重在製造流程及後處理之產品檢驗紀錄 基於積層製造技術的多樣性, 此指引未對單一種類醫材提供全部製造研發之考量, 亦未涵蓋完整上市前申請之規範要求, 原則上, 相同分類分級之積層製造醫療器材, 仍需遵從一般非積層製造醫療器材的規範要求 三 名詞定義 : ( 一 ) 醫用軟體 -- 泛指蒐集 儲存 分析 顯示 轉換人體健康狀態 生理參數 醫療相關紀錄等處理軟體, 使用場所涵蓋醫療院所 個人居家使用及遠距醫療照護, 而 醫用軟體 判定屬醫療器材管理者, 在此則稱為 醫療器材軟體 ( 二 ) 製程軟體 (Build Preparation Software)-- 製程軟體為將數位之醫材設計檔案轉換成積層製造機器可處理的格式, 讓積層製造機器可用以建構醫療器材或醫療器材之部件 這可能包含 1 個以上的軟體 ( 三 ) 設計操作軟體 (Design Manipulation Software)-- 設計操作軟體用於修改醫療器材設計, 使其符合病人的需求 ( 四 ) 列印機器 -- 列印機器系統包含其使用之硬體 控制軟體 必要的安裝軟體及完成製程週期所需要的周邊設備 四 適用範圍 ( 一 ) 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度 曲面 幾何面等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 ( 二 ) 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 醫材參數輸入來源, 建議應明確鑑別臨床相關設計參數, 且相關參數得予配合患者修改 ( 三 ) 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程確效和最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 備註 : 國內醫療院所基於醫療目的, 利用 3D 列印技術於醫療器材研發及製造, 建議使用取得衛福部許可證之產品, 或與已取得醫療器材許可證之廠商共同合作 若醫療院所自行製造符合上述適用範圍之醫療器材, 應符合藥事法相關規定 158

160 五 3D 列印技術相關醫材屬性管理原則 判定 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材管理, 係依產品的功能 用途 使用方法及工作原理等綜合評估, 主要可以參考下列幾點原則 : 1. 是否符合藥事法第 13 條醫療器材定義 2. 是否符合醫療器材管理辦法附件一所列品項 3. 評估對人類生命健康可能產生的危害程度 4. 參考 104 年 4 月 13 日衛福部公告之 醫用軟體分類分級參考指引 表 ( 一 ) 3D 列印技術相關各環節產品管理屬性範例分類列屬醫療器材不以醫療器材管理機台 電腦輔助設計與製造 (CAD/CA 僅執行 3D 列印製造功能之 M) 之光學取模系統機台機台軟體 手術規劃軟體 ( 如協助規劃特 教學用軟體定手術類型 模擬手術過程 製程軟體設計三維數位手術模型或手術 設計操作軟體導板等之軟體 ) 材料 效能宣稱符合醫療器材定義之最終成品, 列屬醫療器材, 對於未宣稱特定醫療用途之原始材料 列印材料或製造過程中使用之材料, 無需經本署審查或取得製造許可 最終成 牙科相關植入物, 彌補物 手術模型品 神經學科相關植入物, 固定物 解剖構造模型 骨科相關如固定物, 彌補物, 矯正裝置及植入物 手術器械 手術導板備註 : 本表提供各界參考, 惟科技發展日新月異, 各類新產品層出不窮, 即使同類產品間亦有差異存在, 本表未能全面涵蓋 列舉所有 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材, 僅提供部分舉例參考, 若無法確認產品之分類分級, 仍須依醫療器材管理辦法第 6 條規定, 以個案送件申請屬性管理判定為準 六 3D 列印軟體工作流程管控 本章節所建議之條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 ( 一 ) 資料格式轉換 : 積層製造涉及多個軟體之間的資料相互作用, 而這些軟體多為不同製造廠所開發, 這需要相容於橫跨不同應用軟體能相容的檔案格式 病患影像 ( 例如 CT 或 MR 影像 ) 用於符合病患生理參數之設計操作 159

161 軟體 積層製造資料格式 ( 例如 : 積層製造 (AMF) 光固化成型(STL) 3D 圖像 (STP) 等 ) 和機器可讀檔案 ( 例如 :sliced files, build files, g-code 等 ) 各自有其適用的標準 座標系統和預設參數 資料格式轉換時, 必須確保轉換的正確性, 以免影響成品的幾何構造和尺寸 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則建議考量是否有再確效之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 此檔應包括材料資訊 物件位置( 構建體積 ) 高程度之幾何準確度 ( 二 ) 數位化之醫療器材設計轉化為實體醫材 : 當一個醫療器材數位設計完成, 於進行積層製造前, 需進行額外的前處理程序 這通常是使用製程軟體 (Build Preparation Software) 進行 這些處理通常分為 4 個步驟 :1. 建構體積放置 (build volume placement) 2. 增加支撐材 (addition of support material) 3. 切層 (slicing) 4. 建立建構路徑 (creating build paths) 上列相關處理參數應進行紀錄 1. 建構體積放置 : 在建構體積內醫療器材或其組件的擺放位置或方向可能影響其品質 每一個醫材或其組件間的距離可能影響材料特性 ( 如融合 固化較差 ) 表面完整度 後處理容易度 每個醫材或組件的方向, 也會由於列印出的醫材或組件的非等向性影響其功能特性 所有機器在建構體積亦有其功能最佳或非最佳化之區域 例如, 列印機可能在建構體積的外圍功能非最佳化, 而在建構體積中心為最佳化 這種擺放區域的影響, 可能每個機器都不同, 即使是使用相同型號之列印機 2. 增加支撐材料 : 由於積層製造在逐層列印過程中, 有部分特定設計的情況下需要臨時性的支撐結構 支撐結構的位置 型態和數量可能影響醫療器材或其組件的幾何準確度和機械特性 每個積層製造技術對於支撐材有不同的需求, 而此支撐材對於成功列印出醫材是必須的 自動演算法經常被使用在支撐材的數量和位置選擇, 然而複雜的幾何結構或列印功能的限制常需要進一步的人工介入 因此, 若積層製造過程需要支撐材, 建議應分析列印醫材之幾何結構和其他需求對於支撐材的影響 一些常見的需要支撐材情況如下 : (1) 突出 懸垂部位 (overhangs) (2) 從醫療器材或其組件之主體突出之高長寬比部位 (3) 內部結構 ( 如空隙 通道 ) (4) 過細而傾向彎曲的結構有關支撐材如何使用及處理的相關資訊應包含在設備主紀錄 (Device Master Record, DMR), 包含工作流程圖和工作指導 3. 切層 : 多數積層製造技術都使用逐層列印來處理製造醫材或其組件, 這必須將設計模型切層 分層 此切層厚度是由列印機之規格及軟體性 160

162 能來加以判定 然而, 列印機之技術特性和材料的物理性質, 亦可能影響可達到的層厚 醫材或組件的表面紋理 每一層間的結合及固化 功率變動的敏感度等都可能受到所選擇切層厚度的影響 建議記錄所選擇之列印層厚度, 並考慮上述影響, 於準確度 品質 列印速度取得平衡 4. 建構路徑 : 由能量或材料輸送系統 ( 如雷射或擠出成型 ) 之追蹤路徑, 可影響最終醫材或組件成品的品質 例如, 如輸送系統在建構體積上是由左到右掃, 而在下一個部分是由右到左掃, 這樣左側的部分就有較多的時間進行冷卻和硬化 同樣的, 在建構路徑的每一行間距及路徑速率將改變融化的量及將經歷再次融化材料的每一行邊界 保持相同醫材或組件的建構路徑一致是重要的 如果使用超過一種的建構路徑, 建議逐一紀錄各構建路徑, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或醫材產品之性能造成顯著影響 ( 三 ) 醫療器材最終設計必須明確的符合原始影像解剖定位點 : 當 3D 列印之醫療器材需要與患者之醫療影像匹配時, 其醫療影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定 ( 包含解析度 ) 以及影像擷取 處理軟體的參數及使用之各種可能影響最終成品尺寸之影像處理演算法 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的準確度應有明確標示, 並需記錄擷取 3D 立體影像時所用之電腦軟體版本 當計算方式或電腦軟體的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 建議再度評估其準確度 並應紀錄 3D 影像分割方法的有效性確認資訊 ( 例如 : 在自動分割的流程其準確度及有效性 ) 七 品質與製造管控 本章節所建議之條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 一 製造原料 1. 建議應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 2. 材料品質紀錄建議應依以下分類並記錄相關資訊 : (1) 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑 161

163 公差 (2) 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life) (3) 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 (4) 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 (5) 如果材料是新材料 複合材料或是經過表面改質之材料 : 對於製造過程以及最終成品之影響, 建議建立安全性評估以及進行詳實記錄以確保最終之安全 3. 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則建議應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述 過濾回收材料 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 二 製程 1. 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 安裝機台與進行資格作業, 方可使用 2. 每次列印時建議記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分及流動模式等, 皆可能影響固化作用 / 高分子聚合作用率, 層與層結合, 半成品之機構性質 3. 製程軟體應用於製程管制時, 建議製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該製程軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 4. 製程中所使用的加工方法, 建議應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 如 : 生產流程圖, 鑑別所有主要工序, 起始到結束工序, 以確保產品品質 ; 高程度地匯集各種製造過程, 有助於維持積層製造過程品質, 建議採用文件化 ; 將每一個過程工序紀錄並包括 : 過程描述 過程參數識別 產出規格 5. 對於已通過確效的列印製程之品質管控一致性, 建議應紀錄下述製程監督相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率, 如雷射 電子束 射出成型 或者列印系統之機械元件狀態 ( 重新塗裝 起重臺架 ; 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 6. 所有的後處理步驟建議應詳實紀錄, 並包括後處理程序對於使用原料 及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何後處理潛在的不利影響, 並 162

164 描述解決之方法 7. 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation,NDE) 進行成品確效, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於確效措施或允收作業所採用之非破壞性評估技術, 亦建議應加以敘述和紀錄 8. 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之方式進行驗證 為了藉可靠度試驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之結果應有紀錄文件 非破壞性評估及測試片之驗證目的係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程確效及製程參數改變須重新確效等之相關文件 9. 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除, 並以成品做清潔過程確效, 及清潔後成品如需做滅菌過程確效則建議應確保其品質 10. 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 11. 所有製造過程建議遵守醫療器材優良製造規範之要求, 並建議 3D 列印相關專業操作人員應有適當之訓練 為達到本規範之目的, 構成品質系統之各項程序, 其範圍與細節應視工作之複雜性 所使用之方法與技巧 以及執行業務人員所需之訓練而定 故製造業者應以適當之教育 訓練 技能及經驗為基礎, 確保執行影響產品品質工作之人員得以勝任其工作 八 成品測試 一 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 二 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 三 本指引草案所建議應提供之成品測試項目可能包含如下 : 1. 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等, 包括後製過程描述, 以助決定是否須追加評鑑方法 積層製造設計的多種方案建議記錄允許 ( 不允許 ) 變更的尺寸 2. 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 163

165 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最惡劣情況組合, 如尺寸 項目 ( 如洞口 支撐 孔隙 ) 最差情況下的性能測試 (the worst-case devices for performance testing) 3. 尺寸測量 (dimensional measurements): 建議應建立尺寸誤差 (dimensional tolerances) 的容許值 4. 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 建議應建立最終成品之化學組成 (the chemical composition of the final finished device) 相關文件 如果使用的材料是使用金屬或陶瓷製造者 : 需有晶粒大小 (grain size), 方向, 相組成分析和微觀結構之分析 如果使用的是高分子聚合物材料製造者 : 需有蕭氏硬度 (shore hardness), 孔隙存在 (presence of voids), 不完整固化 ( evidence of incomplete consolidation) 而有使用交聯劑者(crosslinking), 需評估其硬化程度與成品有均勻性 如有使用結晶或半結晶材料 (crystalline or semi-crystalline) 者, 需進行結晶度與晶體型態 (crystallinity and crystalline morphology) 進行定性分析 如使用水膠 (hydrogel) 作為材料者, 需進行水膨脹及含水比例 (the percent water swelling or water content of the material) 之測試確認有無不利之影響 如使用可吸收 (absorbable) 材料, 需進行體外降解測試 (in vitro degradation testing) 5. 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 須以最差情況 (worst-case conditions) 進行確效, 如有最大量的殘留材料 最大表面積 最高孔隙率 最多內部孔洞之組成部位等 另選用之滅菌方法 ( 物理性 化學性或氣體性等 ) 建議應確保不致令最終產品的物理 化學特性產生變化 6. 生物相容性 (biocompatibility): 參考 ISO 最新版內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目 ( 註 : 因積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 且積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 ) 7. 腐蝕測試 (corrosion test): 倘最終成品涉及不同金屬材質搭配組合情形, 應檢附腐蝕試驗 8. 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 (1) 安定性 : 依據最終產品的特性及用途, 如有需要, 建議應驗證產品可於有效期間內維持材質特性及性能 (2) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 建議應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 9. 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他模擬產 164

166 品實際降解的方式 ( 如模擬生理環境或可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 (2) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 10. 動物試驗 : 積層製造技術的特殊內部 / 表面處理, 當無法展示出與現成品的內部 / 表面特性的同質性時, 建議以動物試驗進行評量 評量項目中, 可確認其性能及周圍組織並無異常, 亦可提出生物組織學方面等的評估報告 11. 如製造廠未進行表列測試項目, 建議應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 九 參考文獻 1. 藥事法 2. 醫療器材管理辦法 3. 醫療器材優良製造規範 4. 醫療器材查驗登記審查準則 5. 醫用軟體分類分級參考指引 6. ISO :2016Additive manufacturing. General principles. Overview of process categories and feedstock 7. ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Terminology 8. U.S. FDA Technical Considerations for Additive Manufactured Devices Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff ( ) 9. 日本厚生勞動省患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標 ( 案 ) ( ) u-soumuka/shiryou2_4.pdf 10. 日本厚生勞動省三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標 ( 案 ) ( ) umuka/ pdf 11. Di Prima M, et al. Additively manufactured medical products the FDA perspective. 3D Print Med ; 2(1):

167 3. 專家會議 會議名稱 會議時間 第一次會議記錄 : 3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案專家會議 :30~14:00 地點 藥粧大樓 3F B301 議室會議紀錄卜星云 衛生福利部食品藥物管理署朱玉如副組長 吳正寧科長 黃育文科長 錢嘉宏簡任技正 藍正文高級審查員 林春月審查員 陳德軒審查員 李宜家助理研究員 專家與會臺大醫院骨科部楊榮森主任 中國醫藥大學林俊彬副校長 陳怡文副主任 元培科技大人員學丁大為副教授 金工中心曾俊傑副組長 台灣德國萊因技術徐文達認證師 聯合骨科林延生董事長 東台精機陳馨寶副理 Stratasys 池昱慶協理 台灣檢驗科技 SGS 張世明經理 巧醫生技郭泰宏總經理 紀錄 國立成功大學蘇芳慶特聘教授 郭榮富副教授 翁振勛助理研究員 卜星云 第一章總則壹 前言 第一章總則貳 背景說明 第一章總則參 適用範圍 章節專家建議採用情形 第二章 3D 軟體設計與管控 本草案適用範圍須釐清,3D 列印本草案僅規範醫療器材, 且於指引設備產出之藥品是否適用本草中已明確載明 案? 建議加入製造廠概念 第四條醫事人員責任及本條是否牽涉客製化 前言第一段修改如下為確保積層製造 3D 列印之醫療器材產品在申請上市時所需檢附之資料內容, 提供產業界開發產品及製造 申請查驗登記之參考 1. 醫師為衛福部醫事司管轄, 本條文以從產品面訂為主要考量 2. 本條考慮刪除醫事人員四字 1. 第二章第一條修改如下 大部分 3D 列印醫療器材產品不醫療器材業者必須導入軟體 上含軟體, 範圍建議改為醫療器材市前申請時需提交醫療器材製程製程軟體軟體確效報告及設計過程之紀錄 2. 軟體將考慮另外管理 166

168 第三章品質與製造管控第四章成品測試第五章最終產品的放行測試 1. 客製化不在本草案範圍, 客製化第三項客製化產品是否為本草醫材適用的指引及要求另有規範案管制範圍 2. 此處 3D 軟體設計應理解為 3D 設計軟體第二章第一條提到醫療器材業者必須導入軟體設計開發生命軟體宜另外規範週期 但儀器 軟體未規範認證草案內已敘明應符合醫療器材管製程設計管制內容是否列入本理辦法, 設計管制已在 GMP 規範草案內如 製造原料 的部分是參考美國 FDA 指引,FDA 指引中有提到製造材料, 包括在使用或應用到 的所有材料的物質, 或是整體製依專家意見修改, 參酌 FDA 指引程的伴隨體或者延伸物副產將相關條文之內容加入草案中 品 附著在產品上或者是殘留物或者是產生的不純的物質, 這都要考慮進去 1. 宜 case by case 該指引是否考量加入需動物實驗或臨床試驗之內容? 2. 本草案為 guideline, 產品仍須依相關法規進行申請 3. 第五章第四條項加強說明產品仍須依符合各項臨床前試驗基準 第六章補充說明 其他 格式與先前 TFDA 公告之一般查本草案為行政指導性質, 主要目的驗登記臨床前測試 / 技術基準不是希望容易理解, 格式不拘同本草案是否具有強制力? 是否造在前言, 會強調該指引不具強制成審查人員依照條文要求申請力, 不是每一個測試項目都必須執者每一項都要檢附? 建議在指引行 中應明確載明不具強制力 本草案基準非針對查驗登記, 通過該指引有部分內容涉及製程管後會提供食藥署負責醫材 GMP 查制及 GMP, 非僅作為廠商申請查核之組室參考驗登記資料準備之參考 167

169 如引用原文, 應 和 建議 要確認, 在法規面意義不同 依專家意見修改 表二十 第一次專家會議的書面回覆表及參採情形建議回覆第一章總則 : 前言說明 3D 列印之醫療器材產品在申請上市時所需已修正檢附之資料內容, 提供產業界開發產品製造 申請查驗登記之參考 本指引 3D 列印術相關製程與管控 及臨床前測已修正試 臨床試驗設計部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定增加 : 已修正任何醫療器材製程中有利用 3D 列印技術者, 可參考本指引內容之精神進行生產 唯本指引為行政指導並無約束力, 為了讓此新興技術更能符合安全與有效之醫療器材, 故可參考本指引訂定之內容 積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會已修正 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為是一種材料接合製程, 此類加法製程模式, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 ( 放在貳 背景說明第一段 ) 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材 ( 利用已修正 3D 列印技術製造成可統一規格之產品 ), 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 ( 放在參 適用範圍第一項 ) 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫事人員或醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 確保不會影響產品最終之安全與功效 ( 放在參 適 已修正 168

170 用範圍第一項合併 ) >>> 建議新增 : 紫外光 (UV 光 ) 此光源可為雷射或紫外光(UV 光 ) 投影系統 >>> 建議新增 : 曲面 幾何面, 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度 曲面 幾何面等可量化之規格, 已修正 已修正 建議修改 : 一 積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為是一種材料接合製程, 此類加法製程模式不同於傳統的消去式製造方法, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 ( 同義字如 : 見附件一所示 ) 建議修改 : 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫事人員或醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 醫材參數輸入來源 ( 見示例 ), 應明確鑑別臨床相關設計參數, 且何種參數得予配合患者修改 已修正一 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 確保不會影響產品最終之安全與功效 醫材參數輸入來源, 應明確鑑別臨床相關設計參數, 且何種參數得予配合患者修改 建議改成 流程確效 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技 術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程確效和 已修正 169

171 最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 會議中提及的第一章參之六項我與衛服部意見相同建議刪除因為 3D 列印機台特性不同, 即使一樣的數位檔案, 給與相同參數以及使用相同的機台列印, 產出結果也會因為環境或是維修因素造成結果的不同, 這些誤差是否能由醫療院所自行控制 品管 重工? 建議回歸 GMP 規範讓廠商透過 SOP 流程與品管檢定出廠, 維持醫材品質 已修正 可以參考 FDA guidance 的考量, 將產品設計做一個定義, 相同適應症設計樣式應該要固定, 需在尺寸最大及最小範圍作定義, 純客製化產品 ( 幾件以下 ) 應參照其他管理辦法 已修正 本指引 3D 列印技 (?) 術相關製程與管控本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材 ( 利用 3D 列印技術製造成可統一規格之產品 ), 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 第二章 3D 軟體設計與管控第二章 3D 軟體設計與管控下加一段前言本章節所建議之各項條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 故可提供未來相關產業申請國內醫療器材優良製造許可時之參考方向 一 3D 列印醫療器材業者必須建議導入利用建模軟體設計開發生命週期歷程紀錄外, 亦需配合軟體驗證的相關活動留下紀錄, 以作為上市產品審查之依據 單獨建模軟體在上市前申請時建議提交建模軟體確效報告及設計過程之紀錄 二 資料格式轉換時, 建議測試與模擬所有資料 已修正已修正已修正已修正 170

172 的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 建議考量是否有再驗證之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 三 患者影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定以及影像擷取軟體處理上的參數 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的精準度建議有明確標示 醫療機關在取得影像及受到重建 3D 立體影像的委託時, 須針對保護病人資料使其不外洩作出對策 取得數據及形狀的各個階段須詳細的標示, 每個階段的負責人及詳細內容亦須明確標示 已修正 四 須明確標示擷取 3D 立體影像時所用之電腦程式之版本 當計算方式或電腦程式的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 建議當再度評估該電腦程式的精準度 明確標示 3D 影像分割方法的有效性 ( 例如 : 操作者專業技能的確認方法 在自動分割的流程其精準度及有效性 ) 已修正 五 有支撐材料設計之醫療器材建議考量是否影響主要結構或是功能 有支撐結構的設計對於其位置, 數量及類型將會影響最終列印產品的精準度及機械性質 故如有支撐材料設計建議記錄其使用材料和幾何圖形以及移除處理的過程 六 應用設計軟體的切層 (Slicing) 運算功能時, 建議記錄所選擇之列印層厚, 並考量使用的列印機台之性能 七 若使用多個構建路徑 (Build Paths), 建議逐一紀錄各構建路徑並妥善保存, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或最終產品之性能造成顯著影響 九 每次列印時建議記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分 等 已修正已修正已修正已修正 171

173 十 電腦製程軟體應用於製程管制時, 建議製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該製程軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 一 醫療器材業者必須導入軟體設計開發生命週期歷程紀錄外, 亦需配合軟體驗證的相關活動留下紀錄, 以作為上市產品審查之依據 在上市前申請時需提交醫療器材軟體確效報告及設計過程之紀錄 已修正 已修正 >>> 建議新增 : 若為國外已經上市之產品, 不在此限 建議修改成 : 已修正 資料格式轉換時, 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則應考量是否有再確效 revalidation 之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF 檔應包括材料資訊 物件位置 ( 構築體積 ) 高程度之幾何調適能力( 給曲線配合 ) ) 建議修改 : 已修正 應用設計軟體的切層 (Slicing) 運算功能時, 應記錄所選擇之列印層厚需文件化, 並從各方作用下 ( 準確度 品質 列印速度 ) 取得平衡, 並考量使用的列印機台之性能 建議修改 : 已修正 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境安裝機台與進行資格作業, 方可使用 建議修改 : 已修正 每次列印時應記錄保存列印時的環境條件如溫 172

174 度, 濕度, 氣體成分及流動模式等, 皆可能影響固化作用 / 高分子聚合作用率, 層與層結合, 半成品之機構性質 ( 第二章二 ) 資料轉換格式的部分, 會議中提及將積層製造檔案格式由原本的標準 STL 格式改為 AMF(Additive Manufacturing File Format) 檔案格式標準 ISO/ASTM (FDA 建議格式 ) 但是目前主流機台大部分使用 STL 檔, 建議兩者通用並存, 避免法規出來但是上游機台廠商無法因應改版之問題 一 為什麼會需要取得患者影像? 看起來像是 for 客製化產品, 但是本法僅適用於可統一規格 一定形狀的 3D 列印產品第三章品質與製造管控建議增加此章節之前言 : 本章節所建議之各項條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 故可提供未來相關產業申請國內醫療器材優良製造許可時之參考方向 製造原料 : 建議新增一複合材料之注意事項 1. 如果材料是新材料 複合材料或是經過表面改質之材料 : 對於製造過程以及最終成品之影響建議建立安全性評估以及進行詳實記錄以確保最終之安全 建議增加技術人員之要求所有製造過程建議遵守醫療器材優良製造規範之要求 並建議 3D 列印相關專業操作人員應有合格之訓練 為達到本規範之目的, 構成品質系統之各項程序, 其範圍與細節應視工作之複雜性 所使用之方法與技巧 以及執行業務人員所需之訓練而定 應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以 由於 STL 檔用於醫療器材開發已逐漸被國際不認可, 故基於安全並與國際接軌, 故還是維持以 AMF 檔或是能紀錄完整資訊的格式來儲存 已修正為 : 當 3D 列印之醫療器材需要與患者之醫療影像匹配時, 其醫療影像數位化資訊之取得時, 已修正已修正已修正已修正 173

175 及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 >>> 以上國外原廠不可能提供, 因為這有關於專利的問題 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述, 過濾回收材料 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 製程中所使用的加工方法, 應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 如 : 生產流程圖, 鑑別所有主要工序, 起始到結束工序, 以確保產品品質 ; 高程度地匯集各種製造過程, 有助於積層製造過程, 採用文件化 ; 每一個過程工序宜包括 : 過程描述 過程參數識別 產出規格 對於已通過確效的印列製程之品質管控一致性, 應紀錄製程監督相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率, 如雷射 電子束 射出成型或者列印系統之機械元件狀態 ( 重新塗裝 起重臺架 ; 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation, NDE) 進行成品確效, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於確效措施或允收作業所採用之非破壞性評估技術, 亦應加以敘述和紀錄 非破壞性評估及測試片之驗證目地係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程確效及製程參數改變須重新確效等之相關文 已修正已修正已修正已修正已修正 174

176 件 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除, 以成品做清潔過程確效, 及清潔後成品做滅菌過程確效 已修正 第四章成品測試建議第四章與第五章合併已修正建議第一條與第五章第 4 條合併改成 : 已修正一 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 建議第 2 條改成第五章第 5 條已修正一 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 建議第 3 條增加第 10 項及第 11 項將第五章第 2 已修正條合併 ( 一 ) 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 (1) 安定性 : 對於產品之安定性, 應驗證於有限期間內須維持其性能及無菌狀態 ( 如有需要 ); 另所採滅菌方式不得令最終產品的物理 化學特性產生變化 (2) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 ( 二 ) 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他可正確導致產品降解的方式 ( 如 37 下可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 再吸收速率 (product resorption rate) / 降解速率 175

177 (2) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 建議第 4 條刪除生物相容性之測試內容, 改成如下 : 四 積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 另積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 建議積層製造醫療器材廠商應參考 ISO 最新版本內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目 已修正 建議第 5 條內容與第五章第 6 條及第 7 條合併二 如製造廠未進行表列測試項目, 應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 刪除第五章及第六章此外, 利用積層製造技術之醫療器材其要求 特性 測試方法可因為不同的應用而有不同的紀錄文件, 需視該醫療器材是否為植入物, 負重能力大小, 及是否為預先指定之標準尺寸或符合病患尺寸等 本指引須於各過程考慮之 : 開發 生產過程 過程確效 最終品測試 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產的產品亦須針對相同類型之醫療器材產品進行相關測試項目, 積層產品可能引起新的安全和效果問題 已修正 已修正 已修正 176

178 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等, 包括後製過程描述, 以助決定是否須追加評鑑方法 積層設計的多種方案, 允許 ( 不允許 ) 變更的尺寸 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最惡劣情況組合, 如尺寸 項目 ( 如洞口 支撐 孔隙 ) 最差情況下的性能測試 (the worst-case devices for performance testing) 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 需進行最差情況 (worst-case conditions) 下之確效, 如在有最大量的殘留材料, 最大的表面積, 最高的孔隙率, 最多內部孔洞之組成部位的確效 建議增加動物試驗 ( 第二章 ), 應加強標註 " 若有使用該項功能時, 建議紀錄..." 例如 : 五若設計流程有涉及撐材料設計之醫療器材, 需考量... 六若設計流程有涉及應用設計軟體切層運算功能時, 建議紀錄... 七若設計流程有使用多個建構路徑時, 建議逐一記錄... 以避免審查人員屆時認定所有設計流程皆須要有該項功能, 造成標準不一 已修正已修正已修正 ( 十二 ) 動物試驗: 積層製造技術的特殊內部 / 表面處理, 當無法展示出與現成品的內部 / 表面特性的同質性時, 建議以動物試驗進行評量 評量項目中, 可確認其性能及周圍組織並無異常, 亦可提出生物組織學方面等的評估報告 將針對每項條文加強 建議 一詞, 此文件為行政指導, 無強制力 177

179 依專家會議及對內溝通會議修正之草案 -- 修正處以黃色標示如下 : 第一章總則壹 前言為確保積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材產品合乎科學性 安全性, 並保障消費者之權益, 爰制訂 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案, 說明 3D 列印之醫療器材產品在申請上市時所需檢附之資料內容, 提供產業界開發產品製造 申請查驗登記之參考 本指引 3D 列印技術相關製程與管控及臨床前測試部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 法規更新未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱效能 結構與設計之安全性及功能性, 要求廠商提供本指引所列項目外之驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗 ) 資料 ; 另本指引將不定期更新 開發 3D 列印之醫療器材產品者應符合藥事法 醫療法等相關規定 任何醫療器材製程中有利用 3D 列印技術者, 可參考本指引內容之精神進行生產 唯本指引為行政指導並無約束力, 為了讓此新興技術更能符合安全與有效之醫療器材, 故可參考本指引訂定之內容 貳 背景說明積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為是一種材料接合製程, 此類加法製程模式不同於傳統的消去式製造方法, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術之醫療器材, 目前積層製造醫療器材的技術主要為粉末燒結 光固化 熱塑線材擠出及液態擠出成型 粉末燒結系統倚賴能量源 ( 雷射或電子束 ) 將單一層的粉末 ( 金屬或聚合物 ) 中作選擇性的融化或燒結, 然後重新撲粉與下一層粉末再作結合 光固化系統則是將光敏樹脂儲存在液體槽中, 選擇性地使用光源使其固化, 此光源可為雷射或紫外光 ( UV 光 ) 投影系統, 隨後從移動固化表面來進行下一層的固化 熱塑線材擠出成型系統, 將噴頭升溫至固體線材之熔點後擠出, 擠出的線材離開熱源回溫後固化成型, 即可繼續下一層的建構 液態擠出成型則是將擠出的液體透過光照 溶劑揮發 或其他化學反應等將其固化, 在增加平台與噴頭距離後來進行下一層的建構 積層製造 (3D 列印 ) 技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能生產與病患自體結構相符合的醫療器材 此外, 也可以製造出複雜的幾何結構, 例如孔洞性結構的製程 蜿蜒的內流道 以及內部支撐結構等, 都是在傳統加工製程中很難輕易達成的技術 故積層製造必須建置每個機器與其使用的材料, 列印使用的參數亦需要紀錄及驗證 最終成品亦須進行物理及機械性質的評估, 並著重在製造流 178

180 程及後處理之產品檢驗紀錄 基於積層製造技術的多樣性, 此指引未對單一種類醫材提供全部製造研發之考量, 亦未涵蓋完整上市前申請之規範要求, 原則上, 相同分類等級之積層製造醫療器材, 仍需遵從一般非積層製造醫療器材的規範要求 參 適用範圍一 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材 ( 利用 3D 列印技術製造成可統一規格之產品 ), 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度 曲面 幾何面等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 確保不會影響產品最終之安全與功效 醫材參數輸入來源, 應明確鑑別臨床相關設計參數, 且何種參數得予配合患者修改 二 本指引所建議之管理品項為依據 醫療器材管理辦法, 須將產品進行分類分級 當無法判定研發之醫療器材分類時, 建議可依 醫療器材管理辦法 第 6 條規定, 檢附相關資料向中央衛生主管機關函詢醫療器材分類分級 三 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程確效和最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 四 國內醫療院所基於醫療目的, 使用 3D 列印技術應用於改善冗長繁複的手術程序, 及讓醫師能進行完整的手術規劃並模擬突發狀況為目的之客製化模型, 或客製化關節肌肉固定之肢體裝具與客製化植入物, 屬醫療技術服務之一部分, 不適用本指引 第二章 3D 軟體設計與管控本章節所建議之各項條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 故可提供未來相關產業申請國內醫療器材優良製造許可時之參考方向 一 3D 列印醫療器材業者建議導入利用建模軟體設計開發生命週期歷程紀錄外, 亦需配合軟體驗證的相關活動留下紀錄, 以作為上市產品審查之依據 單獨建模軟體在上市前申請時建議提交建模軟體確效報告及設計過程之紀錄 二 資料格式轉換時, 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則建議考量是否有再確效之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 此檔應包括材料資訊 物件位置 ( 構建體積 ) 高程度之幾何調適能力 三 當 3D 列印之醫療器材需要與患者之醫療影像匹配時, 其醫療影像數位化 179

181 資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定以及影像擷取軟體處理上的參數 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的精準度建議有明確標示 醫療機關在取得影像及受到重建 3D 立體影像的委託時, 須針對保護病人資料使其不外洩作出對策 取得數據及形狀的各個階段須詳細的標示, 每個階段的負責人及詳細內容亦須明確標示 四 須明確標示擷取 3D 立體影像時所用之電腦程式之版本 當計算方式或電腦程式的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 建議當再度評估該電腦程式的精準度 明確標示 3D 影像分割方法的有效性 ( 例如 : 操作者專業技能的確認方法 在自動分割的流程其精準度及有效性 ) 五 有支撐材料設計之醫療器材建議考量是否影響主要結構或是功能 有支撐結構的設計對於其位置, 數量及類型將會影響最終列印產品的精準度及機械性質 故如有支撐材料設計建議記錄其使用材料和幾何圖形以及移除處理的過程 六 應用設計軟體的切層 (Slicing) 運算功能時, 建議記錄所選擇之列印層厚需文件化, 並從各方作用下 ( 準確度 品質 列印速度 ) 取得平衡, 並考量使用的列印機台之性能 七 若使用多個構建路徑 (Build Paths), 建議逐一紀錄各構建路徑並妥善保存, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或最終產品之性能造成顯著影響 八 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 安裝機台與進行資格作業, 方可使用 九 每次列印時建議記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分及流動模式等, 皆可能影響固化作用 / 高分子聚合作用率, 層與層結合, 半成品之機構性質 十 電腦製程軟體應用於製程管制時, 建議製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該製程軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 第三章品質與製造管控本章節所建議之各項條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 故可提供未來相關產業申請國內醫療器材優良製造許可時之參考方向 一 製造原料 ( 一 ) 應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢 180

182 驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 ( 二 ) 材料品質紀錄應依以下分類並記錄相關資訊 : 1. 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑公差 2. 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life) 3. 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 4. 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 5. 如果材料是新材料 複合材料或是經過表面改質之材料 : 對於製造過程以及最終成品之影響建議建立安全性評估以及進行詳實記錄以確保最終之安全 ( 三 ) 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述 過濾回收材料 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 二 製程 ( 一 ) 製程中所使用的加工方法, 應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 如 : 生產流程圖, 鑑別所有主要工序, 起始到結束工序, 以確保產品品質 ; 高程度地匯集各種製造過程, 有助於維持積層製造過程品質, 建議採用文件化 ; 將每一個過程工序紀錄並包括 : 過程描述 過程參數識別 產出規格 ( 二 ) 對於已通過確效的列印製程之品質管控一致性, 應紀錄下述製程監督相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率, 如雷射 電子束 射出成型 或者列印系統之機械元件狀態 ( 重新塗裝 起重臺架 ; 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 ( 三 ) 所有的後處理步驟應詳實紀錄, 並包括後處理程序對於使用原料及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何後處理潛在的不利影響, 並描述解決之方法 ( 四 ) 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation,NDE) 進行成品確效, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於確效措施或允收作業所採用之非破壞性評估技術, 亦應加以敘述和紀錄 ( 五 ) 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之方式進行驗證 為了藉可靠度試 181

183 驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之結果應有紀錄文件 非破壞性評估及測試片之驗證目地係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程確效及製程參數改變須重新確效等之相關文件 ( 六 ) 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除, 並以成品做清潔過程確效, 及清潔後成品如需做滅菌過程確效則應確保其品質 ( 七 ) 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 ( 八 ) 所有製造過程建議遵守醫療器材優良製造規範之要求, 並建議 3D 列印相關專業操作人員應有合格之訓練 為達到本規範之目的, 構成品質系統之各項程序, 其範圍與細節應視工作之複雜性 所使用之方法與技巧 以及執行業務人員所需之訓練而定 第四章成品測試一 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 二 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 三 本指引草案所應提供之成品測試項目可能包含如下 : ( 一 ) 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等, 包括後製過程描述, 以助決定是否須追加評鑑方法 積層製造設計的多種方案建議記錄允許 ( 不允許 ) 變更的尺寸 ( 二 ) 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最惡劣情況組合, 如尺寸 項目 ( 如洞口 支撐 孔隙 ) 最差情況下的性能測試 (the worst-case devices for performance testing) ( 三 ) 尺寸測量 (dimensional measurements): 應建立尺寸誤差 (dimensional tolerances) 的容許值 182

184 ( 四 ) 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 應建立最終成品之化學組成 (the chemical composition of the final finished device) 相關文件 如果使用的材料是使用金屬或陶瓷製造者 : 需有晶粒大小 (grain size), 方向, 相組成分析和微觀結構之分析 如果使用的是高分子聚合物材料製造者 : 需有蕭氏硬度 (shore hardness), 孔隙存在 (presence of voids), 不完整固化 ( evidence of incomplete consolidation) 而有使用交聯劑者 (crosslinking), 需評估其硬化程度與成品有均勻性 如有使用結晶或半結晶材料 (crystalline or semi-crystalline) 者, 需進行結晶度與晶體型態 (crystallinity and crystalline morphology) 進行定性分析 如使用水膠 (hydrogel) 作為材料者, 需進行水膨脹及含水比例 (the percent water swelling or water content of the material) 之測試確認有無不利之影響 如使用可吸收 (absorbable) 材料, 需進行體外降解測試 (in vitro degradation testing) ( 五 ) 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 需進行最差情況 (worst-case conditions) 下之確效, 如在有最大量的殘留材料, 最大的表面積, 最高的孔隙率, 最多內部孔洞之組成部位的確效 ( 六 ) 生物相容性 (biocompatibility) ( 七 ) 防腐蝕測試 (corrosion test) ( 八 ) 熱原測試 (pyrogen test) ( 九 ) 標籤的額外考量 (additional labeling considerations) ( 十 ) 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 (1) 安定性 : 對於產品之安定性, 應驗證於有限期間內須維持其性能及無菌狀態 ( 如有需要 ); 另所採滅菌方式不得令最終產品的物理 化學特性產生變化 (2) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 ( 十一 ) 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他可正確導致產品降解的方式 ( 如 37 下可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 再吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 (2) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 ( 十二 ) 動物試驗 : 積層製造技術的特殊內部 / 表面處理, 當無法展示出與現成品的內部 / 表面特性的同質性時, 建議以動物試驗進行評量 評量項目中, 可確認其性能及周圍組織並無異常, 亦可提出生物組織學方面等的評估報告 183

185 四 積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 另積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 建議積層製造醫療器材廠商應參考 ISO 最新版本內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目 五 如製造廠未進行表列測試項目, 應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所 列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如 不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明 該測試方法制定之依據 參考文獻 1. 藥事法 2. 醫療器材管理辦法 3. 醫療器材優良製造規範 4. 醫療器材查驗登記審查準則 5. FDA DRAFT GUIDANCE : Technical Considerations for Additive Manufactured Devices (2016) 6. FDA GUIDANCE :Custom Device Exemption(2014) 7. 日本 : 患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメ イド整形外科用インプラント等に関する評価指標 8. 日本 : 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価 指標 9. FDA GUIDANCE : Use of International Standard ISO , Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (2016) 184

186 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案 ( 第一次專家會議後修正版 ) 衛生福利部 中華民國 106 年 O 月 O 日 185

187 第一章總則壹 前言貳 背景說明參 適用範圍第二章 3D 軟體設計與管控第三章品質與製造管控第四章成品測試參考文獻 目錄 第一章總則壹 前言 為確保積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材產品合乎科學性 安全性及有效性, 並保障消費者之權益, 爰制訂 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案, 本指引適用於任何醫療器材製程中有利用 3D 列印技術者, 提供產業界作為產品製造 申請查驗登記所需檢附之資料內容之參考, 本指引為行政指導文件無法律強制力 開發 3D 列印醫療器材產品者建議應符合藥事法 醫療法等相關規定 本指引 3D 列印技術相關製程與管控及臨床前測試部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 法規更新未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱效能 結構與設計之安全性及功能性, 要求廠商提供本指引所列項目外之驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗 ) 資料 ; 另本指引將不定期更新 貳 背景說明積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為是一種材料接合製程, 此類加法製程模式不同於傳統的消去式製造方法, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術之醫療器材, 目前積層製造醫療器材的技術主要為粉末燒結 光固化 熱塑線材擠出及液態擠出成型 粉末燒結系統倚賴能量源 ( 雷射或電子束 ) 將單一層的粉末 ( 金屬或聚合物 ) 中作選擇性的融化或燒結, 然後重新撲粉與下一層粉末再作結合 光固化系統則是將光敏樹脂儲存在液體槽中, 選擇性地使用光源使其固化, 此光源可為雷射或紫外光 ( UV 光 ) 投影系統, 隨後從移動固化表面來進行下一層的固化 熱塑線材擠出成型系統, 將噴頭升溫至固體線材之熔點後擠出, 擠出的線材離開熱源回溫後固化成型, 即可繼續下一層的建構 液態擠出成型則 186

188 是將擠出的液體透過光照 溶劑揮發 或其他化學反應等將其固化, 在增加平台與噴頭距離後來進行下一層的建構 積層製造 (3D 列印 ) 技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能生產與病患自體結構相符合的醫療器材 此外, 也可以製造出複雜的幾何結構, 例如孔洞性結構的製程 蜿蜒的內流道 以及內部支撐結構等, 都是在傳統加工製程中很難輕易達成的技術 故積層製造必須建置每個機器與其使用的材料, 列印使用的參數亦需要紀錄及驗證 最終成品亦須進行物理及機械性質的評估, 並著重在製造流程及後處理之產品檢驗紀錄 基於積層製造技術的多樣性, 此指引未對單一種類醫材提供全部製造研發之考量, 亦未涵蓋完整上市前申請之規範要求, 原則上, 相同分類等級之積層製造醫療器材, 仍需遵從一般非積層製造醫療器材的規範要求 參 適用範圍一 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度 曲面 幾何面等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 二 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 確保不會影響產品最終之安全與功效 醫材參數輸入來源, 建議應明確鑑別臨床相關設計參數, 且相關參數得予配合患者修改 三 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程確效和最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 四 國內醫療院所基於醫療目的, 使用 3D 列印技術應用於改善冗長繁複的手術程序, 及讓醫師能進行完整的手術規劃並模擬突發狀況為目的之客製化模型, 或客製化關節肌肉固定之肢體裝具與客製化植入物, 屬醫療技術服務之一部分, 不適用本指引 第二章 3D 軟體設計與管控本章節所建議之條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 一 3D 列印醫療器材業者建議導入利用建模軟體設計開發生命週期歷程紀錄外, 亦需配合軟體驗證的相關活動留下紀錄, 以作為上市產品審查之依據 單獨建模軟體在上市前申請時建議提交建模軟體確效報告及設計過程之紀錄 二 資料格式轉換時, 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則建議考 187

189 量是否有再確效之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 此檔應包括材料資訊 物件位置 ( 構建體積 ) 高程度之幾何調適能力 三 當 3D 列印之醫療器材需要與患者之醫療影像匹配時, 其醫療影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定以及影像擷取軟體處理上的參數 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的精準度建議有明確標示 醫療機關在取得影像及受到重建 3D 立體影像的委託時, 須針對保護病人資料使其不外洩作出對策 取得數據及形狀的各個階段須詳細的標示, 每個階段的負責人及詳細內容亦須明確標示 四 須明確標示擷取 3D 立體影像時所用之電腦程式之版本 當計算方式或電腦程式的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 建議當再度評估該電腦程式的精準度 明確標示 3D 影像分割方法的有效性 ( 例如 : 操作者專業技能的確認方法 在自動分割的流程其精準度及有效性 ) 五 有支撐材料設計之醫療器材建議考量是否影響主要結構或是功能 有支撐結構的設計對於其位置, 數量及類型將會影響最終列印產品的精準度及機械性質 故如有支撐材料設計建議記錄其使用材料和幾何圖形以及移除處理的過程 六 應用設計軟體的切層 (Slicing) 運算功能時, 建議記錄所選擇之列印層厚需文件化, 並從各方作用下 ( 準確度 品質 列印速度 ) 取得平衡, 並考量使用的列印機台之性能 七 若使用多個構建路徑 (Build Paths), 建議逐一紀錄各構建路徑並妥善保存, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或最終產品之性能造成顯著影響 八 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 安裝機台與進行資格作業, 方可使用 九 每次列印時建議記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分及流動模式等, 皆可能影響固化作用 / 高分子聚合作用率, 層與層結合, 半成品之機構性質 十 電腦製程軟體應用於製程管制時, 建議製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該製程軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 第三章品質與製造管控本章節所建議之條文可能包含醫療器材優良製造規範之部分內容, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 188

190 一 製造原料 ( 一 ) 建議應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 ( 二 ) 材料品質紀錄建議應依以下分類並記錄相關資訊 : 1. 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑公差 2. 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life) 3. 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 4. 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 5. 如果材料是新材料 複合材料或是經過表面改質之材料 : 對於製造過程以及最終成品之影響建議建立安全性評估以及進行詳實記錄以確保最終之安全 ( 三 ) 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則建議應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述 過濾回收材料 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 二 製程 ( 一 ) 製程中所使用的加工方法, 建議應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 如 : 生產流程圖, 鑑別所有主要工序, 起始到結束工序, 以確保產品品質 ; 高程度地匯集各種製造過程, 有助於維持積層製造過程品質, 建議採用文件化 ; 將每一個過程工序紀錄並包括 : 過程描述 過程參數識別 產出規格 ( 二 ) 對於已通過確效的列印製程之品質管控一致性, 建議應紀錄下述製程監督相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率, 如雷射 電子束 射出成型 或者列印系統之機械元件狀態 ( 重新塗裝 起重臺架 ; 是否產生 189

191 機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 ( 三 ) 所有的後處理步驟建議應詳實紀錄, 並包括後處理程序對於使用原料及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何後處理潛在的不利影響, 並描述解決之方法 ( 四 ) 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation,NDE) 進行成品確效, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於確效措施或允收作業所採用之非破壞性評估技術, 亦建議應加以敘述和紀錄 ( 五 ) 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之方式進行驗證 為了藉可靠度試驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之結果應有紀錄文件 非破壞性評估及測試片之驗證目地係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程確效及製程參數改變須重新確效等之相關文件 ( 六 ) 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除, 並以成品做清潔過程確效, 及清潔後成品如需做滅菌過程確效則建議應確保其品質 ( 七 ) 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 ( 八 ) 所有製造過程建議遵守醫療器材優良製造規範之要求, 並建議 3D 列印相關專業操作人員應有合格之訓練 為達到本規範之目的, 構成品質系統之各項程序, 其範圍與細節應視工作之複雜性 所使用之方法與技巧 以及執行業務人員所需之訓練而定 第四章成品測試一 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 二 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 三 本指引草案所建議應提供之成品測試項目可能包含如下 : 1. 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等, 包括後製過程描述, 以助決定是否須追加評鑑方法 積層製造設計的多種方案建議記錄允許 ( 不允許 ) 變更的尺寸 2. 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 190

192 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最惡劣情況組合, 如尺寸 項目 ( 如洞口 支撐 孔隙 ) 最差情況下的性能測試(the worst-case devices for performance testing) 3. 尺寸測量 (dimensional measurements): 建議應建立尺寸誤差 (dimensional tolerances) 的容許值 4. 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 建議應建立最終成品之化學組成 (the chemical composition of the final finished device) 相關文件 如果使用的材料是使用金屬或陶瓷製造者 : 需有晶粒大小 (grain size), 方向, 相組成分析和微觀結構之分析 如果使用的是高分子聚合物材料製造者 : 需有蕭氏硬度 (shore hardness), 孔隙存在 (presence of voids), 不完整固化 ( evidence of incomplete consolidation) 而有使用交聯劑者(crosslinking), 需評估其硬化程度與成品有均勻性 如有使用結晶或半結晶材料 (crystalline or semi-crystalline) 者, 需進行結晶度與晶體型態 (crystallinity and crystalline morphology) 進行定性分析 如使用水膠 (hydrogel) 作為材料者, 需進行水膨脹及含水比例 (the percent water swelling or water content of the material) 之測試確認有無不利之影響 如使用可吸收 (absorbable) 材料, 需進行體外降解測試 (in vitro degradation testing) 5. 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 需進行最差情況 (worst-case conditions) 下之確效, 如在有最大量的殘留材料, 最大的表面積, 最高的孔隙率, 最多內部孔洞之組成部位的確效 6. 生物相容性 (biocompatibility) 7. 防腐蝕測試 (corrosion test) 8. 熱原測試 (pyrogen test) 9. 標籤的額外考量 (additional labeling considerations) 10. 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 (1) 安定性 : 對於產品之安定性, 建議應驗證於有限期間內須維持其性能及無菌狀態 ( 如有需要 ); 另所採滅菌方式不得令最終產品的物理 化學特性產生變化 (2) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 建議應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 11. 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他可正確導致產品降解的方式 ( 如 37 下可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 再吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 (2) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 12. 動物試驗 : 積層製造技術的特殊內部 / 表面處理, 當無法展示出與現成品的內部 / 表面特性的同質性時, 建議以動物試驗進行評量 評量項目中, 可確認 191

193 其性能及周圍組織並無異常, 亦可提出生物組織學方面等的評估報告 四 積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 另積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 建議積層製造醫療器材廠商應參考 ISO 最新版本內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目 五 如製造廠未進行表列測試項目, 建議應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ; (2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 參考文獻 1. 藥事法 2. 醫療器材管理辦法 3. 醫療器材優良製造規範 4. 醫療器材查驗登記審查準則 5. FDA DRAFT GUIDANCE : Technical Considerations for Additive Manufactured Devices (2016) 6. FDA GUIDANCE :Custom Device Exemption(2014) 7. 日本 : 患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメ イド整形外科用インプラント等に関する評価指標 8. 日本 : 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価 指標 9. FDA GUIDANCE : Use of International Standard ISO , Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (2016) 192

194 會議名稱 會議時間 第二次專家會議記錄如下 : 表二十一 第二次專家會議記錄 3D 列印醫療器材法規政策研究 計畫 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案專家會議 :00~14:30 地點 藥妝大樓 3F B301 議室會議紀錄卜星云 衛生福利部食品藥物管理署杜培文組長 朱玉如副組長 黃維生簡技 林欣慧科長 吳正寧科長 黃守潔科長 葉旭輝視察 藍正文高級審查員 林春月審查員 周珉如審查員 彭國勝審查員 王淑慧審查員 李思鈺視察 楊竣傑科員 黃宗傑 方毓廷技正 專家與會中國醫藥大學林俊彬副校長 元培科技大學丁大為副教授 金工中心曾俊傑副組長 台人員灣德國萊因技術徐文達認證師 聯合骨科林延生董事長 東台精機陳馨寶副理 鼎晉整合國際池昱慶協理 巧醫生技郭泰宏總經理 塑膠中心江珮禎研究員 ( 名單怪怪的, 請與簽到表核對 ) 專家 紀錄 國立成功大學蘇芳慶特聘教授 翁振勛助理研究員 卜星云 第一章 第二章 第三章 章節專家建議採用情形 前言 背景說明 名詞定義 徐文達切完一片一片黏起來 (LOM) 的基於第二章定義中已敘明, 本項目不層製造是否包含在本指引, 若涵在指引管理內容中蓋應該敘明 郭泰宏 1. 列管, 本章節提到的是 3D 列印沒有醫學影像的客製化醫材是優勢, 並未排除醫學影像適用否列管, 為何本處限縮為醫學影 2. 參考 FDA 概述, 本段為介紹性像 ( 積層製造 其優勢在於能利的背景敘述, 非適用範圍定義用病患之醫學影像 醫療器材 ) 丁大為 3D 列印量產模具是否列管? 工業 1. 模具非列管項目 4.0 自動化過程中使用之零組件 2. 僅管理最終產品, 零組件不列管以 3D 列印製造, 是否列管 徐文達 1. 第五章表一 機台 所指為周邊硬本章節所提之 列印機器 與第體設備, 如取模系統機台, 非 3D 五章表一所指 機台 是否為同一列印機器, 不是完全相等內容 2. 第五章表一第 3 欄 僅執行 3D 列 193

195 印製造功能之機台, 機台改為 列印機器 第四章 適用範圍 無 徐文達瑞士針對列印機台依最終成品 1. 回歸製造廠管理 2. 第七章製程部分有針對機台驗 的風險程度區分, 植入式 第三證校準進行討論第五章 3D 列印技等級醫材的機台雖非醫療器 3. 第六章亦有提到相關內容, 可搭術相關醫材屬性管理材, 但須做確效管理配看原則林俊彬 ( 表一 ) 牙科無彌補物, 稱為補綴 配合修改 物 材料應列入管制 目前已參考 IEC62304 及 FDA guidance 擬定軟體審查指引 / 基徐文達準, 實務審查亦參考上述內容, 指軟體部分是否考慮引用國內現引基準目前尚未公告, 本草案僅針第六章 3D 軟體工有指引或國際標準對 3D 列印, 軟體確效會回歸軟體作流程管控審查標準 丁大為 STP 非基層製造檔案格式, 應是配合修改 設計操作, 建議放到前面 第七章品質與製造無管控 第八章 成品測試 無 第九章 參考文獻 無 1. 體外臨床前試驗無法評量時才 需動物試驗, 標準品若以 3D 列印 方式製造, 將回歸一般品質製造系 其他 統廠資料提供做評量即可, 詳如八林延生 -( 三 )-10 應釐清以 3D 列印方式製造之標 2. 第二章背景說明提到 : 相同分準產品, 通過各國驗證, 是否仍類分級之積層製造醫療器材, 仍需需要做臨床試驗遵從一般非積層製造醫療器材的 規範要求 因製程不同產生新的安 全 / 效能上考量, 則需有額外驗證 項目 194

196 6. 配合辦理草案公告相關事宜及臨時交辦事項 有關 3D 列印醫材之相關需要協助之事項, 前瞻醫療器材中心將協助 TFDA 執行交辦之事項, 並產出醫療器材 3D 列印技術法規政策研究報告 1 份, 研擬我國相關法規 基準草案, 並與國際相關規範調和, 俾利我國 3D 列印醫療器材產業佔領先機, 拓展國際, 研究報告內容包含 : (1) 我國醫療器材 3D 列印技術產業發展現況與各先進國家各技術環節所須相關法規之比較分析 (2) 於國內舉辦醫療器材 3D 列印專家會議及對內溝通會議, 完成相關完整紀錄報告 (3) 依上開比較分析結果及記錄報告, 提出與我國現有法規調和之可行性分析 (4) 依可行性分析結果, 研擬我國醫療器材 3D 列印技術相關法規 基準草案 本次計畫於 106 年 11 月 08 日辦理 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會參考連結 : https://www.fda.gov.tw/tc/sitelistcontent.aspx?sid=310&id=24574 圖二十四 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會文宣 195

197 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會會議記錄 : 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會時間 :106 年 11 月 08 日 ( 星期三 ) 地點 : 集思北科大會議中心 3F 艾爾法廳 ( 台北市忠孝東路三段 1 號億光大樓 ) 表二十二 積層製造 ( 3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案說明會紀錄意見回覆 輸入 3D 列印軟體產品之相關查驗登記資料, 是否需符合 QSD 的規範? 後續指引是否有預定公告時程? 4 月 13 日衛福部公告的醫用軟體分類分級的指引, 醫學影像處理軟體被列入第二等級的醫療器材, 但這類軟體目前在網路上很容易取得免費下載的版本, 請問一下應該遵循哪一個指引? 產品之臨床前動物試驗的部分是否僅評估生物組織相容性? 源頭影像的取得方式是否有相關規範? 由醫師提供或是病患自行提出申請? 產品之臨床前動物實驗是否針對植入物的 Size 標準 尺寸 形狀進行規範, 以證明效能? 用於 3D 列印的軟體, 是否有明確定義哪些需列管? MIMICS 等市售軟體在 FDA 發布的 Guideline 裡面被納入在設計管制, 在台灣被定義為設計管制軟體的一環, 還是醫療器材? 3D 列印材料可列印不同等級之產品, 應提供何種文件提出申請? 對醫界來說, 我們認為 3D 列印出的產品均是依病患適用的狀況進行客製化, 這類產品為何要以醫療器材管理? 3D 列印之操作製程軟體不以醫療器材管理, 目前針對手術規劃用軟體進行管理, 屬醫療器材則規定同一般醫療器材查驗登記 本草案預計年底公告 醫學影像處理軟體一直都是以醫療器材列管, 並非網路可免費下載取得的就是可合法使用的軟體 是否需做動物試驗取決於產品的特性及宣稱, 並非因為以 3D 列印方式製造, 就需要做其他額外動物試驗評估 醫療院所為影像提供的源頭, 目前應該不會有病患提供影像, 自行向製造廠訂購 3D 列印醫材的狀況發生 動物實驗評估的項目, 主要取決於製造商要宣稱之效能及特殊之設計功能, 當無法以體外測試方法證明其宣稱效能時, 可以由動物實驗進行佐證 手術規劃及影像處理軟體均為醫療器材列管範圍,3D 列印製程軟體類目前非列管項目 操作軟體及製程軟體不列管, 可參閱指引草案第六章 3D 列印軟體工作流程管控, 及第七章品質與製造管控部分, 目前 MIMICS 軟體除具有設計操作及製程功能外, 尚具有手術規劃功能, 雖然業者可能只用到該軟體部分功能, 但因該軟體具有手術規劃功能, 故仍屬醫療器材 3D 列印只是醫療器材中的一種製造技術, 申請方式還是會回歸到醫療器材本身的風險性, 所以若 3D 列印製作出的產品原來為第一等級, 還是依目前第一等級的管理方式管理 我國對客製化醫材 (Custom devices) 之認定原則, 參考美國之規範, 為需有醫囑 為單一病患製作超出許可證核定規格之 3D 列印醫療器材, 才屬客製化服務, 得委請已取得 3D 列印醫療器材許可證之廠商共同合作, 無須辦理查驗登記 當醫院或製造商欲製造或產出可量化之規格產品, 可明確界定製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ), 相關參數得予配合患者 196

198 意見 回覆修改, 在美國 FDA 將此類醫材稱為 patient-matched devices, 回歸醫療器材管理 如同上一題說明, 國內醫療院所基於醫療目的, 利用 3D 對醫院來說, 若臨床有需求, 是否需要逐一向主管機關申請? 草案並未提到設計流程管控, 是否併入工作流程管制? 未來主管機關是否會提供 3D 列印醫療器材製造廠的 GMP 查廠 Guideline? 相關參數是由醫療器材廠調整或必須經過醫師的處分來進行調整? 產品查驗登記是否需要撰寫關於處方事宜? 如公司產品已取得醫療器材的許可證, 現製程從傳統的機加工轉換成 3D 列印, 是否需重新申請查驗登記? 列印技術於醫療器材研發及製造, 建議使用取得衛福部 許可證之產品, 或向已取得 3D 列印醫療器材許可證之廠 商共同合作 若醫療院所自行製造符合上述適用範圍之 醫療器材, 應符合藥事法相關規定 本草案主要針對 3D 列印醫療器材製造過程提出特別需考量之處, 為參考性指引, 有關設計流程管控等仍應符合醫療器材優良製造規範 (GMP) 之規定 此部分將由本署風險管理組進行評估 此項主要是醫療器材廠決定, 若有配合的醫師可共同討論參數設定問題是最佳, 本草案並未針對此部分有提出相關規範 不需要, 處方的部份依目前實務上的需求進行即可 是, 必須驗證產品材質 規格及效能之實質對等性等 197

199 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案 公開說明會版 衛生福利部 中華民國 106 年 11 月 8 日 198

200 一 前言為確保積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材產品合乎科學性 安全性及有效性, 並保障消費者之權益, 爰制訂 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材管理指引草案, 本指引適用於任何醫療器材製程中有利用 3D 列印技術者, 提供產業界作為產品製造 申請查驗登記所需檢附之資料內容之參考, 本指引為行政指導文件, 各界可自行參酌運用 開發 3D 列印醫療器材產品者應符合藥事法 醫療法等相關規定 本指引 3D 列印技術相關製程與管控及臨床前測試部分僅代表中央主管機關依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 法規更新未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱效能 結構與設計之技術特點, 要求廠商提供本指引所列項目外之安全及功能性驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗 ) 資料 ; 另本指引將不定期更新 二 背景說明積層製造 (3D 列印 ) 根據美國材料試驗協會 (American Society for Testing Materials; ASTM) 之定義, 為一種材料接合製程, 此類加法製程模式不同於傳統的消去式製造方法, 係利用電腦輔助設計軟體 (Computer assisted design, CAD) 處理三維模型資料, 將固體粉末狀或流體的原物料層層堆積產出最終之立體成品 本指引所稱 積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指應用積層製造 (3D 列印 ) 技術製成之醫療器材 目前積層製造醫療器材的技術主要有粉末燒結 (powder fusion) 光固化 (stereolithography) 熱塑線材擠出 (fused filament fabrication) 及液態擠出成型 (liquid-based extrusion) 等 粉末燒結系統倚賴能量源 ( 雷射或電子束 ) 將單一層的粉末 ( 金屬或聚合物 ) 作選擇性的融化或燒結, 然後重新撲粉與下一層粉末再作結合 光固化系統則是將光敏樹脂儲存在液體槽中, 選擇性地使用光源使其固化, 此光源可為雷射或紫外光 ( UV 光 ) 投影系統, 隨後從移動固化表面來進行下一層的固化 熱塑線材擠出成型系統, 將噴頭升溫至固體線材之熔點後擠出, 擠出的線材離開熱源回溫後固化成型, 即可繼續下一層的建構 液態擠出成型則是將擠出的液體透過光照 溶劑揮發 或其他化學反應等將其固化, 在增加平台與噴頭距離後, 進行下一層的建構 積層製造 (3D 列印 ) 技術在醫療器材製造上, 其優勢在於能利用病患之醫學影像, 生產與病患自體結構相符合的醫療器材 此外, 也可以製造出複雜的幾何結構, 例如孔洞性結構 (porous structures) 的製程 蜿蜒的內流道 (tortuous internal channels) 以及內部支撐結構 (internal support structures) 等, 都是在傳統加工製程中很難輕易達成的技術 故積層製造必須建置每個機器與其使用的材料, 列印使用的參數亦需要紀錄及驗證, 最終成品亦須進行物理及機械性質的評估, 並著重在製造流程及後處理之產品檢驗紀錄 基於積層製造技術的多樣性, 此指引未對單一種類醫材提供全部製造研發之考量, 亦未涵蓋完整上市前申請之規範要求, 原則上, 相同分類分級之積層製造醫療器材, 仍需遵從一般非積層製造醫療器材的規範要求

201 三 名詞定義 : ( 一 ) 醫用軟體 -- 泛指蒐集 儲存 分析 顯示 轉換人體健康狀態 生理參數 醫療相關紀錄等處理軟體, 使用場所涵蓋醫療院所 個人居家使用及遠距醫療照護, 而 醫用軟體 判定屬醫療器材管理者, 在此則稱為 醫療器材軟體 ( 二 ) 製程軟體 (Build Preparation Software)-- 製程軟體為將數位之醫材設計檔案轉換成積層製造機器可處理的格式, 讓積層製造機器可用以建構醫療器材或醫療器材之部件 這可能包含 1 個以上的軟體 ( 三 ) 設計操作軟體 (Design Manipulation Software)-- 設計操作軟體用於修改醫療器材設計, 使其符合病人的需求 ( 四 ) 列印機器 -- 列印機器系統包含其使用之硬體 控制軟體 必要的安裝軟體及完成製程週期所需要的周邊設備 四 適用範圍 ( 一 ) 本指引所稱積層製造 (3D 列印 ) 醫療器材, 係指產出具一定形狀 長度 角度 厚度 弧度 曲面 幾何面等可量化之規格, 並可提供產品之規格範圍進行 3D 列印製造及驗證, 達到在同樣的生產環境之下 ( 製程參數 材料成分 應用軟體版本等 ) 具有相同效能及品質之醫療器材 ( 二 ) 積層製造 (3D 列印 ) 之醫療器材應由醫療器材製造廠清楚定義可製造調整之設計參數及其最大到最小範圍 ( 如尺寸 角度 厚度等 ) 醫材參數輸入來源, 建議應明確鑑別臨床相關設計參數, 且相關參數得予配合患者修改 ( 三 ) 本指引是概述與 3D 列印醫療器材過程相關的技術考慮, 包含開發歷程, 生產過程, 流程確效和最終測試 本指引不適用於生物, 細胞或組織的 3D 列印產品製造之過程 備註 : 國內醫療院所基於醫療目的, 利用 3D 列印技術於醫療器材研發及製造, 建議使用取得衛福部許可證之產品, 或與已取得醫療器材許可證之廠商共同合作 若醫療院所自行製造符合上述適用範圍之醫療器材, 應符合藥事法相關規定

202 五 3D 列印技術相關醫材屬性管理原則 判定 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材管理, 係依產品的功能 用途 使 用方法及工作原理等綜合評估, 主要可以參考下列幾點原則 : 1. 是否符合藥事法第 13 條醫療器材定義 2. 是否符合醫療器材管理辦法附件一所列品項 3. 評估對人類生命健康可能產生的危害程度 4. 參考 104 年 4 月 13 日衛福部公告之 醫用軟體分類分級參考指引 表 ( 一 ) 3D 列印技術相關各環節產品管理屬性範例分類列屬醫療器材不以醫療器材管理機台 電腦輔助設計與製造 (CAD/CA 僅執行 3D 列印製造功能之 M) 之光學取模系統機台列印機器軟體 手術規劃軟體 ( 如協助規劃特 教學用軟體定手術類型 模擬手術過程 製程軟體設計三維數位手術模型 植入 設計操作軟體物或手術導板等之軟體 ) 材料 效能宣稱符合醫療器材定義之最終成品, 列屬醫療器材, 對於未宣稱特定醫療用途之原始材料 列印材料或製造過程中使用之材料, 不以醫療器材管理 最終成 牙科相關植入物, 補綴物 手術模型品 神經學科相關植入物, 固定物 解剖構造模型 骨科相關如固定物, 彌補物, 矯正裝置及植入物 手術器械 手術導板備註 : 本表提供各界參考, 惟科技發展日新月異, 各類新產品層出不窮, 即使同類產品間亦有差異存在, 本表未能全面涵蓋 列舉所有 3D 列印技術相關之產品是否列屬醫療器材, 僅提供部分舉例參考, 若無法確認產品之分類分級, 仍須依醫療器材管理辦法第 6 條規定, 以個案送件申請屬性管理判定為準 六 3D 列印軟體工作流程管控 3D 列印醫療器材其設計與開發 製造 加工 包裝 儲存及安裝之方法 設施等應符合醫療器材優良製造規範 (GMP) 之規定, 本章節係針對 3D 列印醫療器材之製造流程提出特別需考量之處, 未包含完整或全部的品質管理系統要求, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考

203 ( 四 ) 資料格式轉換 : 積層製造涉及多個軟體之間的資料相互作用, 而這些軟體多為不同製造廠所開發, 這需要相容於橫跨不同應用軟體能相容的檔案格式 病患影像 ( 例如 CT 或 MR 影像 ) 用於符合病患生理參數之設計操作軟體 積層製造資料格式 ( 例如 : 積層製造 (AMF) 光固化成型(STL) 3D 圖像 (STP) 等 ) 和機器可讀檔案 ( 例如 :sliced files, build files, g-code 等 ) 各自有其適用的標準 座標系統和預設參數 資料格式轉換時, 必須確保轉換的正確性, 以免影響成品的幾何構造和尺寸 建議測試與模擬所有資料的轉換步驟之最壞情況, 以確保預期性能 如可能導致轉換失敗之因素, 例如改變所使用的軟體, 則建議考量是否有再確效之需要 最終檔案應以能夠儲存 3D 列印特定資訊之標準化格式予以保存或歸檔, 例如 ISO/ASTM 建議積層製造文件格式 (.AMF) 此檔應包括材料資訊 物件位置 ( 構建體積 ) 高程度之幾何準確度 ( 五 ) 數位化之醫療器材設計轉化為實體醫材 : 當一個醫療器材數位設計完成, 於進行積層製造前, 需進行額外的前處理程序 這通常是使用製程軟體 (Build Preparation Software) 進行 這些處理通常分為 4 個步驟 :1. 建構體積放置 (build volume placement) 2. 增加支撐材 (addition of support material) 3. 切層 (slicing) 4. 建立建構路徑 (creating build paths) 上列相關處理參數應進行紀錄 1. 建構體積放置 : 在建構體積內醫療器材或其組件的擺放位置或方向可能影響其品質 每一個醫材或其組件間的距離可能影響材料特性 ( 如融合 固化較差 ) 表面完整度 後處理容易度 每個醫材或組件的方向, 也會由於列印出的醫材或組件的非等向性影響其功能特性 所有機器在建構體積亦有其功能最佳或非最佳化之區域 例如, 列印機可能在建構體積的外圍功能非最佳化, 而在建構體積中心為最佳化 這種擺放區域的影響, 可能每個機器都不同, 即使是使用相同型號之列印機 2. 增加支撐材料 : 由於積層製造在逐層列印過程中, 有部分特定設計的情況下需要臨時性的支撐結構 支撐結構的位置 型態和數量可能影響醫療器材或其組件的幾何準確度和機械特性 每個積層製造技術對於支撐材有不同的需求, 而此支撐材對於成功列印出醫材是必須的 自動演算法經常被使用在支撐材的數量和位置選擇, 然而複雜的幾何結構或列印功能的限制常需要進一步的人工介入 因此, 若積層製造過程需要支撐材, 建議應分析列印醫材之幾何結構和其他需求對於支撐材的影響 一些常見的需要支撐材情況如下 : (5) 突出 懸垂部位 (overhangs) (6) 從醫療器材或其組件之主體突出之高長寬比部位 (7) 內部結構 ( 如空隙 通道 ) (8) 過細而傾向彎曲的結構有關支撐材如何使用及處理的相關資訊應詳實記錄, 且包含工作流程圖和工作指導 3. 切層 : 多數積層製造技術都使用逐層列印來處理製造醫材或其組件, 這必須將

204 設計模型切層 分層 此切層厚度是由列印機之規格及軟體性能來加以判定 然而, 列印機之技術特性和材料的物理性質, 亦可能影響可達到的層厚 醫材或組件的表面紋理 每一層間的結合及固化 功率變動的敏感度等都可能受到所選擇切層厚度的影響 建議記錄所選擇之列印層厚度, 並考慮上述影響, 於準確度 品質 列印速度取得平衡 4. 建構路徑 : 由能量或材料輸送系統 ( 如雷射或擠出成型 ) 之追蹤路徑, 可影響最終醫材或組件成品的品質 例如, 如輸送系統在建構體積上是由左到右掃, 而在下一個部分是由右到左掃, 這樣左側的部分就有較多的時間進行冷卻和硬化 同樣的, 在建構路徑的每一行間距及路徑速率將改變融化的量及將經歷再次融化材料的每一行邊界 保持相同醫材或組件的建構路徑一致是重要的 如果使用超過一種的建構路徑, 建議逐一紀錄各構建路徑, 另建議評估構建路徑的差異是否對個別組件或醫材產品之性能造成顯著影響 ( 六 ) 醫療器材最終設計必須明確的符合原始影像解剖定位點 : 當 3D 列印之醫療器材需要與患者之醫療影像匹配時, 其醫療影像數位化資訊之取得時, 需紀錄影像拍攝時各種參數的設定 ( 包含解析度 ) 以及影像擷取 處理軟體的參數及使用之各種可能影響最終成品尺寸之影像處理演算法 影像擷取及 3D 立體影像重建時, 對於其數據的準確度應有明確標示, 並需記錄擷取 3D 立體影像時所用之電腦軟體版本 當計算方式或電腦軟體的變更可能影響 3D 立體影像數據時, 建議再度評估其準確度 並應紀錄 3D 影像分割方法的有效性確認資訊 ( 例如 : 在自動分割的流程其準確度及有效性 ) 七 品質與製造管控 3D 列印醫療器材其設計與開發 製造 加工 包裝 儲存及安裝之方法 設施等應符合醫療器材優良製造規範 (GMP) 之規定, 本章節係針對 3D 列印醫療器材之製造流程提出特別需考量之處, 未包含完整或全部的品質管理系統要求, 提供產業界於申請符合醫療器材優良製造規範時之參考 三 製造原料 1. 建議應紀錄製程中使用的每一種原料以及加工助劑 (Processing aids) 添加劑與交聯劑等, 並標示其通用名稱 化學名稱 商品名和 Chemical Abstracts Service(CAS) 號碼 ; 另原料供應商 原料規格與材料之分析證書 ( 檢驗報告書 ), 以及用於檢驗報告書之試驗方法, 皆應用紀錄文件並妥善保存 建議可提供廠內品保工程表 關鍵原料之進料檢驗報告 材質檢驗報告 原料保存方法應與供應商建議之保存方法一致 2. 材料品質紀錄建議應依以下分類並記錄相關資訊 : (6) 如果材料是固體 : 粒徑和粉末的粒徑分佈或列印線材之直徑和直徑公差 (7) 如果材料是流體 : 黏度或黏彈性,pH 值, 離子強度和適用期 (pot life)

205 (8) 如果材料是聚合物或單體混合物 : 組合成分, 純度, 含水量, 分子式, 化學結構, 分子量, 分子量分佈, 玻璃化轉化溫度, 熔點和結晶點溫度 (9) 如果材料是金屬, 金屬合金, 或陶瓷 : 化學成分和純度 (10) 如果材料是新材料 複合材料或是經過表面改質之材料 : 對於製造過程以及最終成品之影響, 建議建立安全性評估以及進行詳實記錄以確保最終之安全 3. 未熔融的粉末或未反應的原料, 再利用時可能因重複使用造成劣化, 須針對其品質作相關的驗證評估 如有發生列印原料回收再利用, 則建議應描述原料的回收過程, 其可能包括 : 回收過程的描述 過濾回收材料 監測對化學 氧氣或水含量的變化 另建議藉由研究材料回收對 3D 列印醫療器材產品性能的影響, 以評估回收再利用程序 四 製程 1. 列印機器之參數及保養維護需確實記錄 建議可制訂適當的校準程序和執行預防性維護, 並應詳實紀錄 例如功率, 列印速度, 解析度 ( 層厚 ), 冷卻環境 安裝機台與進行資格作業, 方可使用 2. 每次列印時建議記錄保存列印時的環境條件如溫度, 濕度, 氣體成分及流動模式等, 皆可能影響固化作用 / 高分子聚合作用率, 層與層結合, 半成品之機構性質 3. 製程軟體應用於製程管制時, 建議製造業者應建立與維持書面化之程序, 以確認該製程軟體之應用, 且確認結果應予以記錄 4. 製程中所使用的加工方法, 建議應敘述詳盡以及紀錄每一種設定參數 如 : 生產流程圖, 鑑別所有主要工序, 起始到結束工序, 以確保產品品質 ; 高程度地匯集各種製造過程, 有助於維持積層製造過程品質, 建議採用文件化 ; 將每一個過程工序紀錄並包括 : 過程描述 過程參數識別 產出規格 5. 對於已通過確效的列印製程之品質管控一致性, 建議應紀錄下述製程監督相關參數, 如光束 / 電子束焦點之溫度 溶池的大小 ( 溶池是指光束 / 電子束溶融粉末顆粒時形成的液池 ) 建構空間之環境條件( 如溫度 壓力 濕度 ) 能量輸送系統之功率, 如雷射 電子束 射出成型 或者列印系統之機械元件狀態 ( 重新塗裝 起重臺架 ; 是否產生機械疲勞 ) 列印設備的水平校準 6. 所有的後處理步驟建議應詳實紀錄, 並包括後處理程序對於使用原料及最終成品影響之探討 ; 另建議找出任何後處理潛在的不利影響, 並描述解決之方法 7. 藉由非破壞性評估 (Non-Destructive Evaluation,NDE) 進行成品確效, 可用於幾何型態 微架構及其性能特點之驗證 另對於確效措施或允收作業所採用之非破壞性評估技術, 亦建議應加以敘述和紀錄 8. 建議設計列印測試片 (Test coupon) 之方式進行驗證 為了藉可靠度試驗 內部狀況的觀察 破壞檢查等, 對量產產品進行品質確認, 在 3D 列印成品時建議設計測試用小片 在外形加工時切下此測試用小片並進行測試 測試片測試之

206 結果應有紀錄文件 非破壞性評估及測試片之驗證目的係在於確保產品製造流程周期之重複性及一致性, 且建議紀錄過程確效及製程參數改變須重新確效等之相關文件 9. 須判定各種不純物 / 殘留物已從最終產品中移除, 並以成品做清潔過程確效, 及清潔後成品如需做滅菌過程確效則建議應確保其品質 10. 製造業者應建立並維持書面程序, 藉以鑑別 蒐集 索引 取閱 建檔 儲存 維護及處理品質紀錄 品質紀錄應予維持, 以證明產品符合規定要求與品質系統之有效運作 有關分包商之品質紀錄應為這些資料的一部分 11. 所有製造過程建議遵守醫療器材優良製造規範之要求, 並建議 3D 列印相關專業操作人員應有適當之訓練 為達到本規範之目的, 構成品質系統之各項程序, 其範圍與細節應視工作之複雜性 所使用之方法與技巧 以及執行業務人員所需之訓練而定 故製造業者應以適當之教育 訓練 技能及經驗為基礎, 確保執行影響產品品質工作之人員得以勝任其工作 八 成品測試一 一般而言, 傳統製造 ( 非積層製造技術者 ) 之產品所應提供的測試項目, 如改以利用積層製造技術生產亦須針對相同類型之產品進行相關測試項目 醫療器材廠商辦理產品查驗登記時, 應符合相關法規, 依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床試驗等 ) 之資料 二 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 三 本指引草案所建議應提供之成品測試項目可能包含如下 : 1. 器材描述 (device description): 如醫材規格尺寸範圍 積層製造技術種類 製造流程圖 形狀 孔狀幾何圖形等, 包括後製過程描述, 以助決定是否須追加評鑑方法 積層製造設計的多種方案建議記錄允許 ( 不允許 ) 變更的尺寸 2. 力學測試 (mechanical testing): 如楊氏系數 (Young's modulus), 降伏強度 (yield strength), 極限強度 (ultimate strength), 彈性潛變 (creep/viscoelasticity), 疲勞試驗 (fatigue), 磨損測試 (abrasive wear) 以及最惡劣情況組合, 如尺寸 項目 ( 如洞口 支撐 孔隙 ) 最差情況下的性能測試(the worst-case devices for performance testing) 3. 尺寸測量 (dimensional measurements): 建議應建立尺寸誤差 (dimensional tolerances) 的容許值 4. 材料特性 (material characterization): 包括材料化學特性 (material chemistry) 及材料物理特性 (material physical properties) 建議應建立最終成品之化學組成(the chemical composition of the final finished device) 相關文件 如果使用的材料是使用金屬或陶瓷製造者 : 需有晶粒大小 (grain size), 方向, 相組成分析和微觀結構

207 之分析 如果使用的是高分子聚合物材料製造者 : 需有蕭氏硬度 (shore hardness), 孔隙存在 (presence of voids), 不完整固化 ( evidence of incomplete consolidation) 而有使用交聯劑者 (crosslinking), 需評估其硬化程度與成品有均勻性 如有使用結晶或半結晶材料 (crystalline or semi-crystalline) 者, 需進行結晶度與晶體型態 (crystallinity and crystalline morphology) 進行定性分析 如使用水膠 (hydrogel) 作為材料者, 需進行水膨脹及含水比例 (the percent water swelling or water content of the material) 之測試確認有無不利之影響 如使用可吸收 (absorbable) 材料, 需進行體外降解測試 (in vitro degradation testing) 5. 清洗與滅菌 (cleaning and sterilization): 須以最差情況 (worst-case conditions) 進行確效, 如有最大量的殘留材料 最大表面積 最高孔隙率 最多內部孔洞之組成部位等 另選用之滅菌方法 ( 物理性 化學性或氣體性等 ) 建議應確保不致令最終產品的物理 化學特性產生變化 6. 生物相容性 (biocompatibility): 參考 ISO 最新版內容, 依據產品實際與人體接觸之部位與時間執行相對應之生物相容性評估項目 ( 註 : 因積層製造涉及複雜之製程參數變化 原物料來源管理及品質差異與回收再處理之混用情形等皆會影響最終成品之物化性質及組成狀態 ; 且積層製造製程中亦須使用多種加工助劑 添加劑或交聯劑, 其與人體組織接觸之影響仍有待確認 即便相關金屬材質之國際標準規範載明該材質無生物相容性疑慮, 仍不宜逕以金屬材質證明代替積層製造醫療器材之生物相容性評估 ) 7. 腐蝕測試 (corrosion test): 倘最終成品涉及不同金屬材質搭配組合情形, 應檢附腐蝕試驗 8. 依據最終產品的特性及用途, 評估進行以下所列項目 (1) 安定性 : 依據最終產品的特性及用途, 如有需要, 建議應驗證產品可於有效期間內維持材質特性及性能 (2) 滅菌持久性 : 選用之滅菌方法 ( 物理性, 化學性或氣體性等 ) 建議應確保最終產品的物理 化學特性不產生變化 9. 如為生物可降解性 (Biodegradable) 產品, 須以生體 (in vivo) 或其他模擬產品實際降解的方式 ( 如模擬生理環境或可相對應的細胞及蛋白質分解環境 ) 試驗 並描述以下性質 : (1) 吸收速率 (product resorption rate)/ 降解速率 (2) 產品物化性質和 / 或力學物質因降解而產生之變化 10. 動物試驗 : 積層製造技術的特殊內部 / 表面處理, 無法以體外測試驗證方法證明與現成品的同質性時, 建議以動物試驗進行評量 評量項目中, 可確認其性能及周圍組織並無異常, 亦可提出生物組織學方面等的評估報告 11. 如製造廠未進行表列測試項目, 建議應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 製造廠使用之測試方法如與檢測基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同

208 性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 九 參考文獻 1. 藥事法 2. 醫療器材管理辦法 3. 醫療器材優良製造規範 4. 醫療器材查驗登記審查準則 5. 醫用軟體分類分級參考指引 6. ISO :2016Additive manufacturing. General principles. Overview of process categories and feedstock 7. ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Terminology 8. U.S. FDA Technical Considerations for Additive Manufactured Devices Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff ( ) 9. 日本厚生勞動省患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカス タムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標 ( 案 ) ( ) uka/shiryou2_4.pdf 10. 日本厚生勞動省三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関す る評価指標 ( 案 ) ( ) pdf 11. Di Prima M, et al. Additively manufactured medical products the FDA perspective. 3D Print Med ; 2(1):

209 肆 討論 3D 列印技術已可用於醫療用途, 製作符合病患解剖構造和裝置 3D 列印的研究正往生物列印植體的方向發展, 可替換關節炎與癌症受損的組織 3D 列印技術能夠製作精密的器官複製品, 列印裝置以核磁共振造影 (MRI) 或電腦斷層掃描 (CT) 的影像為藍圖, 用橡膠或塑膠為材料堆疊製造 現在國際上的研究團隊用 3D 列印技術製作手部義肢, 其中包含先進的電子系統, 能將信號轉換為手部動作 也有研究團隊研發出改良骨骼植體強度的方法, 同時也提升骨支架 (Bone Scaffold) 的結構堅韌度 團隊已經能夠操縱並凝固用於印製骨骼植體的結晶狀材料, 目前正著手將這套流程最佳化 3D 列印技術當前已為醫療產業帶來重大影響, 許多研究團隊 大學 政府組織與原始設備製造商 (OEM) 共同合作, 開創醫療產業相關的新應用 有鑒於 3D 列印技術在醫療產業內高度且廣泛的採納, 近未來的創新活動預期將會增加 此種先進的 3D 列印方式可望被上述各產業領域採納, 用於零件與設備的設計 發展和快速成型 (Rapid Prototyping) 預期 3D 列印的優勢如下 : 優勢 : 1. 藉由採用積層製造 (Additive Manufacturing) 技術, 醫療產業有能力設計 快速成型與發展植體 義肢和器官組織等 2. 相較於傳統的發展方式, 運用積層製造技術可以降低時間與成本花費, 並利用新技術開拓傳統方式力所不能及的應用領域 然而目前還是有瓶頸例如 : 1. 現行的 3D 列印裝置無法相容於醫療產業過去使用的所有材料 能夠使用多種材料的列印技術是一項挑戰, 仍需要更多研究 2. 因為關係到人命, 所以在實際應用之前, 專業的設計與大量的測試不可或缺 3. 醫療產業用的積層製造技術牽涉許多規範 法則以及各國衛生主管機關的核可, 對技術的推廣來說, 這也是一項挑戰 以目前各區域的發展概況 1. 持有最多醫療產業相關 3D 列印技術專利的國家是日本與中國, 美國次之 2. 北美區域有著極高強度的 3D 列印技術發展與採用 3. 歐洲區域在醫療產業用 3D 列印領域持續研究和實作新的應用, 此區域的技術發展與採納強度也相當高 而從市場調查報告可知全球醫療用 3D 列印機市場將從 2015 年的 5.4 億美元以每年 15.4 % 增加, 預計在 2021 年有望達到 12.9 億美元的規模 而韓國市場預計將以 29.1% 的年均成長率增長, 預計在 2021 年有望達到 403 億韓元的規模 在醫療產業裡,3D 列印技術具有高度的經濟效益和使用性, 因此在需要根據個人特性差別化服務的醫療產業中,

210 客製化產品的效用性十分顯著, 市場需求也具有快速增加的趨勢 以人工關節 植入物 人工氣管 助聽器等為例, 在不能使用現有產品解決的部分, 若是以人體訂製化方式製作的話可以獲得極佳的醫療效果, 有望開啟治療領域新的可能性 再者, 目前 3D 列印醫療器材相關的國際標準已經制定, 未來國際組織如 ASTM 和 ISO 還預計制定包含設備 材料性能 安全性等品質評估體系 作為新概念醫療設備的 3D 列印所具有最大的優點在於, 可以製作出對於現有醫療器材來說不容易的符合病患身體構造之醫療器材, 並且具有高度的活用性 在過去使用石膏或骨粉所製作的人工骨頭, 現在主要材料以鈦作取代, 透過 3D 列印機針對病患情況定製化, 不僅減少手術時間而且可以降低術後併發症, 這類的醫療器材正在如雨後春筍般出現 未來在國際上為了更實際地應用 3D 列印醫療器材, 需要建立符合醫學法規以及能夠在人體內穩定使用的製造技術和醫療器材用材料, 並且也必須確立目前尚未裁定成醫療器材的生物墨水以及與之類似的細胞相關材料 因此 3D 列印在醫療器材目前主要應用的領域大致分為牙科用醫療器材 人體植入用醫療器材, 符合病患構造之醫療器材等等, 設備與材料 軟體如下列所示 表二十三 3D 列印機設備與技術應用 應用領域 牙科用醫療器材 人體植入用醫療器材 設備 高精密光固化型聚合物 3D 列印機 支架用聚合物列印機 材料 植體金屬粉末材料材骨科與人工關節用金料 ( 鈦基, 鈷基合金等 ) 屬與合金材料 軟體 以口腔 3D 掃描 / 醫療非剛性物體 3D 模型影像為基礎的 3D 建模精確的採集技術軟體 符合病患構造之醫療器材中型高強度聚合物 3D 列印機 (ME / BJ / PBF / MJ) 醫療用低價型粉末材料 (Selective Laser Sintering (SLS )) 人體部位 ( 骨骼, 軟組織 ),3D 建模軟體技術

211 伍 結論與建議 一 結論 : 在台灣,3D 列印被廣乏用於製造個人化的模型及手導板, 讓醫師可以更精準地進行手術 3D 列印醫療最早應用於牙科, 透過 3D 掃描建模做出植牙的手術導板, 讓植牙的位置可被準確定位 ; 這幾年民眾所熟知的隱形牙套, 也是以這套技術來製造 目前國外已大量引進到整形外科與骨科, 透過 3D 列印術前模擬 打造能準確執行手術的導板, 甚至印出量身打造的人工骨, 讓患者成功變臉 目前國內尚未公告 3D 列印醫材之專屬法規, 然 3D 列印技術與傳統方法製造之醫材僅為製程之不同, 建議業者瞭解傳統製程產品之醫材管理法規, 作為研發階段及產品臨床前測試之參考 3D 列印實際應用在醫療, 分為兩大部分, 一是針對目前醫療無法醫治的疾病, 另一個則是作為術前模擬減少誤差 舉例來說, 過去光用影像判斷病人的狀況, 和實際手術打開病人口腔後會有落差,3D 影像如同人體導航器, 可以看到患者顱顏骨內的立體剖面, 列印出患者所缺損的骨頭大小, 分毫不差, 提供 客製化 的醫療服務 3D 列印技術也被視為外科手術的利器, 對於病情複雜或需要矯正骨頭的手術, 在非緊急的情況下,3D 列印客製化的術前規畫, 可使大傷口手術變成微創手術, 節省手術時間, 進而增進手術成功率 有 3D 列印技術輔助, 能先做出擬真患部的立體模型, 讓醫師進行手術預演, 根據模擬結果做出手術的切除導板, 動刀時就能依據導板精準定位, 切除必要的部分達到最好效果 3D 列印技術儼然形成未來製造的主流, 尤其在醫療器材產業造成的衝擊與影響, 更是我國目前推動產業升級與發展的重點項目 而 3D 列印依照材料及製程的差異發展出多種不同的技術 ( 如 SLM SLA FDM 等 ) 及其適合的應用領域, 如何開發出高強度 高生物相容且新穎性的醫材, 將是未來生醫領域重大的挑戰 同時建議 TFDA 也著手建立相關法規, 輔導廠商可以快速上市, 並說明與客製化醫材管理的方式之異同 一 建議 : 1. 協助台灣 3D 列印醫療器材業者符合我國醫材管理規範 2. 持續關注歐盟 美國及國際法規發展動向 3. 關注 3D 列印材料發展及在各國醫療器材分類分級品項管理情形 4. 3D 列印機是否有可能成為醫療器材必須值得觀察 5. 分析 3D 列印的技術標準制定精神, 包括美國材料與試驗協會 (ASTM) 和國際標準化組織 (ISO) 歐洲標準化委員會(CEN) 都已經組成技術委員會進行標準化的制定工作

212 陸 參考文獻 (1) FDA DRAFT GUIDANCE : Technical Considerations for Additive Manufactured Devices (2016) (2) FDA GUIDANCE :Custom Device Exemption(2014) (3) 日本 : 患者の画像データを用いた三次元積層造形技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標 (4) 日本 : 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標 (5) ASTM s Additive Manufacturing Technology Standards, See also C. Lee Ventola, MS, Medical Application for 3D Printing: Current and Projected Uses, 39 P T. 10, 704, 705 (Oct. 2014). (6) Lucas S. Osborn, Regulating Three Dimensional Printing: The Converging Worlds of Bits and Atoms, 51 San. Diego L. Rev. 553, (2014); Snyder, Glenn, et al., Deloitte, 3D opportunity in medication technology: Additive manufacturing comes to life, at 2 (2014); Michael Weinberg, It Will Be Awesome If They Don t Screw It Up: 3D Printing, Intellectual Property, and the Fight Over the Next Great Disruptive Technology, at p. 2 (Nov. 2010) (7) Michael Weinberg, Public Knowledge, It Will Be Awesome If They Don t Screw It Up: 3D Printing, Intellectual Property, and the Fight Over the Next Great Disruptive Technology, at 2 (Nov. 2010) (8) Michael Weinberg, It Will Be Awesome If They Don t Screw It Up: 3D Printing, Intellectual Property, and the Fight Over the Next Great Disruptive Technology, at p. 2 (Nov. 2010) (9) Lucas S. Osborn, Regulating Three Dimensional Printing: The Converging Worlds of Bits and Atoms, 51 San. Diego L. Rev. 553, 559 (2014)

213 柒 附錄 電子檔附件 1: 運用三次元積層造型技術的齒科補綴裝置開發導引手冊 2017( 指南 ) 電子檔附件 2: 顏面頭蓋骨所適用的三次元積層造型技術陶瓷製定製補骨材料相關評價指標 ( 案 ) 電子檔附件 3: 韓國以 3D 印表機配合患者訂製植牙固定體之准許 審核指導方針電子檔附件 4: 韓國使用 3D 列印機所製造的病患客製化骨科矯正型植入物許可 審查指南手冊

214 電子檔附件 1: 運用三次元積層造型技術的齒科補綴裝置開發導引手冊 2017( 指南 ) 運用三次元積層造型技術的齒科補綴裝置開發導引手冊 2017( 指南 ) 平成 29 年 3 月經濟產業省 / 國立研究開發法人日本醫療研究開發機構

215 目次 1 序文 2 適應範圍 3 積層造型程序 3.1 造型程序 3.2 由患者資料的取得至積層造型所需考量的項目 4 積層造形材的安全性評價點檢 5 力學的安全性等評價的具體案例 6 相關的開發導引等 附件 A~E

216 運用三次元積層造型技術的齒科補綴裝置開發導引手冊 2017( 指南 ) 1. 序文能夠符合各個患者所需要最適合的齒科補綴裝置是以齒科技工法為基礎, 依據齒科醫師的指示書, 由齒科技工所製作而成 近年來, 以歐美為中心, 使用積層造型技術所製作的齒科補綴裝置的實用化向前邁進, 在國內 ( 日本 ) 也逐漸普及 在使用三次元積層造型技術的場合上, 因爲與既往的齒科鑄造技術不同, 並沒有先例, 牴觸了告示 445 號的但書, 只能作為認證品來處理 本導引同時考量了這樣的狀況, 內容包含製品開發上能成為參考的的力學性安全 data 取得方法等, 以及以幫助齒科補綴開發 製作的迅速化 效率化為目的編寫了此導引 2. 適應範圍活用積層造型技術 使用齒科用 Co-Cr-Mo 合金等金屬材料, 齒科補綴裝置 ( 牙冠及牙橋 金屬床等, 參照圖一及圖二 ) 的製作上提供了有用的想法 但關於本導引作為基礎的實施預定評價項目 方法, 醫療機器製造販賣認可申請的場合, 鼓勵透過獨立行政法人醫藥品機器綜合機構的諮詢意見來確認其適當性

217 3. 積層造型程序 3.1 造型程序積層造型技術的程序如圖三及圖四所示 積層造型品的形狀 表驗性狀以及適合的精密度等, 依據齒科醫師的技工指示書操作

218 1. 將為對象的形狀變換成三次元 data 由口腔內的掃描或是印象來製作模型 輸入檔案 2. 三次元 data 設計成最適合積層造型的形狀 利用 CAD 製作形狀 形狀以及構造的最優化 3. 積層造型裝置上造型 4. 比面研磨等完工處理圖三齒科補綴裝置的三次元積層造型圖示

219 -218 -

220 3.2 由患者檔案的取得至積層造型過程時需考量的項目三次元積層技術使用患者圖像來執行客製整形外科用移植等, 其相關評價指標參考了 ( 平成 27 年 (2015 年 )9 月 25 日 PFSB Notification No ( 厚生勞動省醫藥食品局的通知 ) 次世代醫療機器 再生醫療等製品評價指標的公告, 患者的檔案取得至積層造型過程所需考慮的項目如表一所示 表一患者的檔案取得至積層造型過程所需考慮的項目需考慮的項目 (1) 患者圖像檔案的取得 口腔內掃描以及齒科用桌上型掃描機 ( 事前取得患者的印象採得以及模型的製作是必要的 ) 等的檔案載入 攝像條件的最優化依據製造商指示校正 各個掃描機上設定為自動轉換為 STL 格式 藉由目測確認形狀 (2) 將三次元檔案藉由積層造型技術設計成最合適的形狀 使用專用 CAD 軟體, 製作適合患者檔案的補綴裝置的形狀檔案 形狀以及構造的最優化 ( 檔案的缺失 邊緣線 (margin line) 的設定 齒冠設計 蓋冠 (coping) 設計 (3) CAM 檔案的製作載入 CAD 的 STL 檔案, 積層造型所需的支撐 (support) 設定以及造型桌的配置 (layout) (4) 在積層造型機上造型 造型參數 (parameter) a) 製造方法 ( 機器 型號 ) b) 輸出或是電流 / 電壓 c) 光斑直徑 (spot diameter) d) 造型速度 e) 積層間隔 f) 造型間隔 g) 造型風格 (5) 表面研磨等的完工處理 藉由珠擊處理 (shot peening) 等除去殘留的粉末 齒橋 局部義齒 (partial denture) 等, 視需求實施熱處理

221 除去支撐 合適性的確認以及最後完工加工 4. 積層造型材的安全性評價點檢活用三次元積層造型技術的整形外科移植, 其相關的評價點檢 ( 平成 26 年 9 月 12 日 PFSB Notification No ( 厚生勞動省醫藥食品局的通知 ) 厚生勞動省大臣官房參事官 ( 醫療機器 再生醫療等製品審查管理擔當 ) 參考了 次世代醫療機器 再生醫療等製品評價評價指標公告 ( 附件 3) 的積層造型補綴裝置的安全性評價點檢如表二所示 表二齒科補綴裝置的安全性評價點檢 A:PFSB Notification No. B:JIS T T6123 以及 T6121 附件 3 的項目 1) 原材料 粒徑以及粒度分佈 粉末的化學成分 粒度 造型材料的組成變動 再使用的次數 ( 變化 (variation) 的實施 ) 安全性評價點檢 (A+B) 2) 原材料 粒徑以及粒度分布 ( 粒径と粒度分布 (JIS Z8825 等 ) 粉末的化學成分 粒度 造型材料的組成變動 再使用的次數 ( 變化 (variation) 的實施 ) 3) 有無不純物的混合 有害元素 Cd, Be 0.02% 有無不純物的混合有害元素 Cd, Be 0.02% 3) 去除殘留粉末 去除殘留粉末的方法 4) 物理性 化學性上的特型 Cr 25%, Mo 4%,Co+Cr Cr 25%,Mo 4%,Co+Cr 化學成份 85% ( 包含 ISO , 85% ( 包含 ISO , 金屬組織 ( 包含異方性 ) ISO ) ISO ) 機械性性質 疲勞特性 耐力 500 MPa, 伸縮 金屬組織 ( 包含異方性 ) 溶出特性 表面的粗糙度 2%, 楊氏模量 150 GPa 耐力 500 MPa, 伸縮 適合性 ( 與設計 造型品尺寸的誤差範 約一星期的溶出量 2%, 楊氏模量 150 GPa

222 圍 ) <200 μg/cm2 疲勞特性 密度 電氣化學性的評價 液相點和固相點 約一星期的溶出量 熱膨脹係數 ( 金屬陶瓷 (metal ceramics) 修復用的時候 <200 μg/cm2 鏡面的完工處理 密度 適合性 ( 模型與造型品的間隙範圍 液相點和固相點 ( 積層造 形品 ) 5) 生物學上的安全性 JIS T 以及 JIS T 熱膨脹係數 ( 金屬陶瓷 (metal ceramics) 修復用的時候 JIS T 以及 JIS T ) 機械性上的安全性 機械的安全性 殘留的 對殘留應力適合性 ( 維持力 ) 的影響評 價 最低的最終成品評 價 5. 力學的安全性等評價的具體案例 為促進製品開發以及醫療機器製造販賣承認申請, 以下列出了與力學的安全性評價 等相關的意見以及以事務局為中心所實施的實證測驗結果

223 (1) 金屬粉末 最適合的 Co-Cr-Mo 合金等的粉末粒子雖會因為造型裝置以及造型物而有所不同, 但在 球型的粉末粒徑主要是使用 45μm 以下 金屬粉末的粒度分布如表三所示 另外, 積層 造型用的金屬粉末粒徑的測定方法在附件書 A 表示 表三雷射積層造型用金屬粉末的粒徑分布的記載例 表記方法 粒子分布 (1) 平均粒徑 d50 表記 20~35μm (2) 分級點表記 (1) 中間粒徑分 15~45μm 布 (2) 其他 45μm 以下 d10, d50, d90 代表價表記 d10: 15μm d50: 20μm d90: 35μm (2) 化學成分 JIS T 6115 是以 Co 作為主成份, Cr 25% 以上,Mo 4% 以上, 以及 Co Ni 及 Cr 的合計為 85% 以上 積層造型的微量元素的容許量在最終成品上在醫療用規格所規範的範圍內或是不受耐久性及耐食性影響的範圍內為基準 積層造型材與鑄造材的主要成分元素 (JIS T 7402 系列所規定 Co-Cr-Mo 合金 鑄造材以及鍛造材的化學成分 ) 與化學成分以外的微量元素的測定表如表四所示 (A E 記號參照圖五 ) 因積層造型材的微量元素差使用了高感度分析法, 原料等來源元素僅能看見少許, 比起被力學等特性的影響, 相較之下影響範圍較小 表四積層造型材與鑄造材的主成份元素與微量成分的測定例主成分元素 ( 化學成分 ) (mass%) 試材 Co Cr Mo W C S O N 積層造型材 (A) 齒科鑄造材 < <

224 (E) JIS T Bal. 26.5~ 4.5~ 系列 試材 H Si Mn Fe Ni 積層造 型材 (A) 齒科鑄 造材 (E) JIS T 7402 系列 微量元素 ( 化學成分以外 ) 試材 AI P Ti V Cu Ga Cd Be 積層造型材 (A) < 齒科鑄造材 (E) < 主成分元素與微量元素的測定是藉由以下的方法執行主成分元素的分析方法 Co Cr Mo M: 酸分解 誘導結合等離子體 (plasma)(icp) 發光分光分析法 C S: 燃燒 紅外線吸收法 O: 惰性氣體搬送融解 紅外線吸收法 N: 惰性氣體搬送融解 熱傳導度法 H: 惰性氣體搬送融解 熱傳導度法 微量元素的分析方法 GD MS( 輝光放電質量分析法 )

225 (3) 微細構造 ( 微結構 ) 積層造型技術容易產生組織異方姓, 轉位與空孔等的密度缺陷以及常有內部能量高的狀態 圖五 圖六是以縱方向造型的造型材橫切面的光學顯微鏡組織以及電子顯微鏡組織 圖中的 A C 以及 D 被規格化為 ISO ISO ISO JIS T 6123 JIS T 6115 JIS T 以及 JIS T , 使用了常用於移植等廣泛被運用的化學組合的粉末 雷射積層造型的結果顯示出 B 為雷射積層造型材, 添加了與陶材提升燃燒性的 W, 為適合 ISO JIS T 6115 的 Co-Cr-Mo 合金 ( 之後,A~H 的記號同樣 ) D 是積層造型後, 保持 750 C 的溫度後冷卻的燒鈍熱處理的試料 例如, 積層造型材 B 的粉末組成為 Co:63.8mass% Cr:24.4% Mo:5% Si:1.2% 積層造形材 C 的粉末組成為 Co:63.46% Cr:28.4% Mo:6.1% Mn:0.76% Si:0.73% C:0.27% Fe:0.26 Ni:0.02% 齒科鑄造材 E 以及 F(W 添加材 ) 滿足了 JIS T 6115 以及, 齒科鑄造材 G (W 無添加材 ) 滿足了 JIS T 6115 ISO 以及 JIS T 表六顯示出了製造商的報告數值 齒科鑄造材 G 的話徐組成以及物性值如以下所表示 Co:63.1mass% Cr:28% Mo:6% Mn:1% SiW, C: 微量 密度 :8.4g/cm3 維氏硬度 410(Hv 5) 固相線溫度:1335 C 液相信溫度 :1365 C 鑄造溫度 1530 C 積層造型材的光學顯微鏡組織與齒科鑄造材 (W 添加 E 材 ) 以及鍛造材 (H) 不同 與齒科鑄造材相比, 積層造型材較有急凍凝固的效果, 因此變成纖細的組織 這種細微的效果如圖六所示, 積層造型材 (A) 試料的穿透, 也可由電子顯微鏡組織看出 光學顯微鏡組織相較於鍛造組織, 可看出溶融的方向性 ( 異方性 ), 擁有方向性的大粒子內是由更小的結晶粒所構成, 那樣的結晶邊界 ( 邊界的三重點附近 ) 存在著細微的析出物

226 圖五 積 積層造型材 齒科鑄造 造材 鍛鍊 材的光學顯 顯微鏡組織比較例

227 圖六積層造型材 (A) 的穿穿透電子顯顯微鏡組織為了鑑定定析出物, 使用了電解解液 10% 乙醯丙酮 (acetylacetone)-1% 鹽酸酸 - 甲醇溶液液進行定電電解, 嘗試取出出夾雜物 抽出殘差的 X 線解析析結果如圖七七所示 本本次的抽出條條件上, 雖然抽出殘渣包含含母相的 γ相, 但積層層造型材 ( A) 跟齒科科鑄造材 (W) 相比, 析出物 (CoCrW 系碳化物等等的波峰 (peak) 數較較少 比起急急冷凝固的的效果, 對於於幾乎相等等的電解量 (0.35g), 與齒科科鑄造材相比, 積層造造型材的殘渣渣量為 0.004g, 為析出出量的三分分之一以下 此外, 如圖六六所示, 細微微的析出物物在本次的析析出條件下, 可以看出出並沒有充充分地由母相的 γ 相抽出 圖七抽出殘差的 X 線解析的的結果例如圖五及圖七七所示, 因有細微的組組織, 配合合用途實施熱熱處理來進進行 (3) 微細構造 ( 微結構 ) 的最優優化是必要的

228 (4) 耐食性建議適合 JIS T 6115 JIS T 6121, 包含含內部缺陷, 考量金屬 ION 的溶溶出量會上上升, 推薦使用加加速試驗溶溶液的評價 (a) 氧化膜的觀觀察 Co-Cr-Mo 合金表面面形成的氧氧化膜觀察結結果如圖八八所示 Co-Cr-Mo 的合合金表面可看出有約 1 nm 厚的氧化膜膜 在氧化化膜的觀察, 因為要保保護試料最表面的的氧氧化膜, 使用真空蒸著裝置置或是 FIB 加工裝置, 將碳纖纖維膜覆蓋, 之後使用 FIB 微微量採樣法 (micro sampling) 抽出試料, 以 FIB 加工將其其薄片化, 在穿透式電子顯微鏡鏡直接觀察察氧化膜的狀態 圖八氧化膜的觀觀察例藉由氧化化膜, 防止止生體內的金屬 ion 的溶出 氧化化膜的特性性是在靜態浸浸漬實驗以以及陽極分極試驗驗等更能看看出評價結果 (b) 靜態態浸漬實驗靜態態浸漬實驗驗藉由 JIS T 0304 JISS T 6002 等規規格化, 在口腔內的模模擬環靜下, 是以達到提供供定量溶出出金屬 ion data 為目的的的加速實實驗 浸漬條條件如以下下所示 試驗驗溶液 :0.1 mol/l 乳酸 +0.1 mol/ll 鹽化鈉 (ph=2.3±0.11) 試料料表面積 :10 cm2( 例如 :35 mm 15 mm 厚さ :1 mm) 以上以 號進行最終終研磨 試料料的數量 :2 枚以上 溶液液量 : 試料料表面積每 1 cm2 為 1 ml 環境境以及期間 :37±1 C 7 日 ±1h 元素素分析 : 實驗溶液的定性以及定定量分析 溶出 ion 量 (μg/cm2/7d) 的測定以上述的條件測定, 在相關文獻中所提提及的每週 ion 的溶出出量如表五所所示 相較較於齒科鑄造材, 積層造型型材的溶出量量為 (μg/cm2), 明顯顯變少了 作作為齒科用用 Co-Cr-Moo 合金鑄造材的溶溶出量情報,Co:61mass%,Cr:26%,Mo:6%,W:5% 合金的的靜態浸漬實實驗中, 每週溶出量有 7μg/cm2 Co:57.8%,Cr:31.6%,Mo: 5.6%, 以及其其他 5% 合金 ( 齒科鑄鑄造材 J) 以及 Co:60.6%,Cr:24.7% %,Mo:6.5%,W:5% 其他 3.2% 合金 ( 齒科鑄造材 K) 的一週週溶出量分分別得出

229 4.8μg/cm2 及 2.3μg/cm2 的結結果 表五溶出 ion 量的的比較 W 添加材 齒科鑄造材 積層造造型材 (E) (B) 文獻 1) : 樋口鎮央央 使用雷射的金屬粉粉末積層牙牙冠 (crown) 的製作 日本齒科理工學 會誌 Vol. 30 No. 6, Nov p ): BEGO Non-Precious Alloy (c) 耐食性的電器化化學評價試驗生體體內或是口口腔內所使用的金屬材材料的耐食食性 電器化化學的評價方方法如以下下的三個實驗 其其中, 陽極極分極測試廣為進行 1) 動電電位測定 ( 陽極分極測定 ): JIS T 0302 JIS T ) 交流流阻抗 (impedance) 測定 3) 開回回路電位測定 : JIS T 6002 不包包覆在樹脂脂包裡, 使用薄狀試料料進行測定定陽極分極測測試用 flat cell 等積層造型材的陽極分分極曲線如如圖九及圖十所示 如圖十所所示, 積層層造型材 (B) 用於整形形移植的 Co-28Cr-6Moo 合金燒鈍材材 (I) JIS T 6115 為基準的齒科鑄造造材 (J) 的陽極分極極曲線幾乎一一致 鈍化化電流密度 鈍化維持持電流密度 不動動態化電流流密度 不動動態維持電電流密度 過過鈍化 ( 孔蝕電位 ) 等等也相同數數值, 我們可以認認為積層造造型材的耐蝕性等同於於既存材料料 交流阻抗抗的測定因技技術很新, 所以測定原理等等參照附件 B 所示 圖九陽極分分極實驗用 flat cell 等

230 圖十積層造型材以及鑄造材的陽極分極曲線例 (5) 機械的性質推薦適合 JIS T 6115 JIS T 6121 實證實驗所用的力學試驗片如圖十一所示 積層造型方向為縱方向 積層造型材 齒科鑄造材以 JIS T 為基準鍛造的室溫張力實驗結果比較如表六所示 JIS T 6115 的話 0.2% 耐力 :500 MPa 以上 伸縮 :2% 以上 楊氏膜率為 150 GPa 以上 積層造型材 ( 條件四 ) 為相近於鍛造材的機械性值 齒科的領域上, 拉伸試驗片形狀通常是直接鑄造 本次的齒科鑄造材 (W 添加 E 以及 F 材 ) 因與積層造型材同一形狀, 直徑

231 9 mm 長度 50 mm, 跟一般通常使用相比, 鑄造為較為粗的圓棒狀 添加物 W 以及鑄造的粗細的影響所產生的吹孔, 並無滿足 JIS T 6115 實驗速度 : 最多至 0.2% 耐力測定 0.5 %/ min( 應變控制 ) 至破斷為止 3 mm/min ( 沖程調節 ) 表六室溫拉伸試驗結果 (n=3~5) 之例 Co-Cr-Mo 合金 A( 積層造型 ) B( 積層造型 ) C( 積層造型 ) D( 積層造型 ) E( 齒科鑄造材 ) 0.2% 耐力 MPa 拉伸強度 MPa 伸長率 % 斷面縮率 % 楊氏膜率 GPa 700± ±7 11±2 11±1 191±4 520±5 1164±6 25±1 21±1 206±8 593±8 973±62 20±3 21±2 191±9 951±7 1335±4 16±1 17±1 220±8 565±8 608±18 1.3±0.5 3±1 189±22 F( 齒科鑄造材 ) G( 齒科鑄造材 ) H( 鍛造材 ) I( 整型外科用鑄造材 ) 341±21 353±55 2±2 6±3 168± ±8 1256±15 18±2 15±2 227±6 468±13 654±18 25±0.4 20±6 178±50 JIS T ( 齒科鑄造材 ) JIS T ( 移植用鑄造材 ) : 無規定 G: 製造商報告值 (6) 疲勞特性

232 因包含組織異方性與缺陷等, 建議掌握疲勞特性 Co-Cr-Mo 合金的積層造型材與鑄造品比較時, 可了解到其擁有同等以上的特性 ( 圖十二 ) 圖中的 A~ 是雷射積層造型材的結果,B 雖是雷射積層造型材, 作為提升陶材燃燒率為目的 W 所添加的 Co-Cr-Mo 合金結果 以及 為符合 JIS T 6115 的認可品 齒科鑄造材 (W 添加 E 以及 F) 的結果所示 JIS T 7402 系列符合移植用 Co-Cr-Mo 合金鍛造材以及 Co-Cr-Mo 鑄造材 ( 人工髖關節軸 I) 的結果也因相互比較故以 所示 積層造型材因為急冷凝固等的影響, 齒科鑄造材的疲勞強度更為高 齒科鑄造材 (E 以及 F) 包含了齒科鑄造的缺陷, 因碳化物的析出等的影響, 與整型外科用的鑄造材相比, 疲勞強度低下 另一方面, 單就反覆急冷效果來看, 因鍛鍊的效果不足, 鍛造材 (H) 的疲勞強度更加降低 積層造型材是以直徑 9 mm 長 50 mm 的圓棒試料做縱向造型, 如圖十一所示, 製作同一形狀的拉伸以及疲勞測試試驗片 疲勞測試的條件以 JIS T 0309 為準, 大氣中 ( 大気雰囲気中 ) 使用正弦曲線, 負荷應力 ( 最小 / 最大 ) 比 =0.1, 周波數 10 Hz 為條件 因比較的關係, 鍛造材及燒鈍材的疲勞特性如附件書 C 所示 7) 製品的耐久性評價對於破損等的風險為最大的牙鉤 (clasp) 測試, 有適合性檢驗 耐久性 彎曲特性的測定 牙鉤 (clasp) 包圍著支台齒, 藉由置於倒凹 (undercut) 區域, 產生維持力的之

233 台裝置之一 使用牙鉤的耐久性評價治具的例如圖十三所示 因荷重負荷的變位量為 0.1mm 0.2 mm 0.4 mm 等 本次形狀的變位控制的耐久性試驗實施上, 控制困難的情況很多, 藉由反覆荷重 ( 荷重控制 ) 讓耐久性試驗更貼近實際狀況 測定力如圖十四所示 圖十四, 比較了牙鉤 1 與牙鉤 2 以積層造型製作與齒科鑄造的製作 牙鉤 2 比牙鉤 1 細 牙鉤 1 的積層造型材 (B) 以及牙鉤 2 的基層造型材 (C) 為符合了 JIS T6115 的齒科鑄造材 (W 添加 :E 以及 W 無添加 :G) 關於所製作牙鉤的耐久性, 兩牙鉤的情況是與齒科鑄造材在同一線上, 或者同等以上的耐久性 在表六所顯示的拉伸試驗結果, 雖未滿足 JIS T 6115,W 無添加的情況下, 粗細較細的牙鉤的耐久性可看出與 W 添加基層造型材相同的傾向 耐久性試驗的條件是大氣壓力下使用正弦波 (sine wave), 負荷荷重 ( 最小 / 最大 ) 比 =0.1, 周波數為 3 Hz

234 8) 適合精度全口義尺全面與粘膜接合以 300μm 為容許程度, 牙冠 牙橋的方面以 100μm 以下的適合精度是所要求的 牙鉤的功用以及牙鉤所要求的評價的考量方式如附件 D 所示 9) 生物學的安全性齒科補綴裝置的生物學安全性的評價試驗項目如表七所示 由積層造型得齒科補綴裝置的生物學安全性的評價試驗數據少, 期待未來數據的建構 平成 24 年 3 月一日 PFSB Notification No ( 厚生勞動省醫藥食品局第 20 號通知 醫

235 療機器的製造販賣承認申請等所需的生物學安全性評價點檢的基本 以及附帶書 醫療 機器的生物學安全性試驗法導引第二部敏化性試驗, 構成金屬材料的金屬 ion 的敏化 性在已經確認的場合, 需要重新實施測試驗 另外, 作為加速試驗的例子, 酸 ( 烯酸鹽 ) 等的嚴格試驗將其抽出, 並 ( 以氫氧化鈉等 ) 中和,Ph 接近中性的金屬 ion 與金屬沈澱 物微粒子而製成的懸浮液, 可顯示出其敏化性的強度 本次, 遺傳毒性試驗 ( 安氏試驗 ) 以及刺激性 / 皮內反應試驗顯示出了在嚴格試驗的條件下, 也是可以適應的 嚴格試驗 的例子如附件書 E 所示 另一方面, 加速試驗環境下的金屬 ion 的溶出量以及耐蝕性的電氣化學評價等, 與 目前寄即存的齒科補綴裝置相比, 顯示出溶出量以及耐蝕性同等以上的微量元素並無顯 著增加, 化學成分的量在滿足了齒科補綴裝置以及導引等的規格值的情況, 與目前的認 可品相比並無顯示出非劣性, 可以認為生物學的安全性在合理範圍 醫療機器的分類 接觸期間 ( 累積 ) 生物學的試驗 接觸部位 A: 一時的接觸 (24 小時內 ) B: 短 中期的接觸 ( 超過 24 小時 30 天以內 ) 細胞毒性 敏化性 刺激性 / 皮 急性全身毒 亞急性毒性 遺傳毒性 發熱性 埋植 血液適合性 C: 長期的接觸 ( 超過 30 天 ) 內反應 性 比接觸機器表面接觸機器皮膚粘膜損傷表面 齒科補綴裝置的試驗項目 (10) 其他的試驗 必要的話推薦以 JIS T 6115 JIS T 6121 為基準 6. 相關的開法導引等 可參考的導引等如下記所示 (1) 積層造型醫療機關開發導引 2015( 總論 )( 手冊 ) 平成 27 年 12 月發表 (2) 運用三次元積層技術的整型外科用移植相關評價指標 ( 平成 26 年 9 月 12 日 )PFSB Notification No ( 厚生勞動省醫藥食品局第 2 號通知 ( 醫療機器 再生醫療 等製品審查管理擔當 ) 次世代醫療機器 再生醫療等製品評價之公告 附件 3 (3) 三次元積層技術使用患者圖像來執行客製整形外科用移植等, 其相關評價指標參 考了 ( 平成 27 年 (2015 年 )9 月 25 日 PFSB Notification No ( 厚生勞動省醫 藥食品局的通知 ) 次世代醫療機器 再生醫療等製品評價指標的公告 附件

236 P23 參考規格 (1) JIS T 6002 齒科用金屬材料的腐蝕試驗法 (2) JIS T 6115 齒科鑄造用鈷合金 (3) JIS T 6121 齒科金屬瓷冠修復用非貴金屬材料 (4) JIS T 6123 固定性齒科修復用非貴金屬材料 (5) JIS T 外科移植用鈷基合金 - 第 1 部 : 鈷 - 鉻 - 鉬合金鑄造材 (6) JIS T 外科移植用鈷基合金 - 第 2 部 : 鈷 - 鉻 - 鉬合金拉伸材 (7) JIS T 0302 金屬系生體材料的陽極分極試驗方法 (8) JIS T 0304 金屬系生體材料料的溶出試験方法 (9) JIS T 0309 金屬系生體材料的疲勞試驗方法 (10) JIS Z 8825 粒徑解析 - 雷射回折 散亂法 (11) ISO Dentistry -- Metallic materials for fixed and removable restorations and appliances (12) ISO Implants for surgery -- Test solutions and environmental conditions for static and dynamic corrosion tests on implantable materials and medical devices (13) ISO Implants for surgery Metallic materials Part 4: Cobalt-chromium-molybdenum casting alloy (14) ISO Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 12: Wrought cobalt-chromium-molybdenum alloy

237 p24 附件 A 積層造型用金屬粉末粒徑分布測定方法金屬粉末的集合體之中有多大的粉末粒子, 粉末粒子又佔了多少比例的資訊即是粒徑 ( 或是粒度 ) 分布 因為金屬粉末會因為製造方法以及狀況不同而形成各式各樣的形狀, 測定基準 ( 例如長軸 短軸的概念 ) 的不同而大小有所差異 圖 A.1 金屬粉末粒子的形狀與粒徑的比例 因此, 依據依據金屬粉末的粒子形狀與大小, 而有粒徑分布測定方法的種類 一般來說, 使用的粒徑測定方法如表 A.1 所示 表 A.1 測定方法 適用徑 日本工業規格 JIS 篩選法 篩孔 (sieve opening) JIS Z 8827 沈降法史托克徑 (stokes) JIS Z 8820, 8822, 8823 顯微鏡法 ( 圖像解析法 ) 短軸徑 JIS Z 8815 動態光散射法光散射徑 JIS Z 8828 雷射繞射散射法等價球徑 JIS Z 8825 積層造型金屬粉末如上記表 A.1 所示的雷射繞射散射法使用了粒徑分布測定法 這是雷射繞射散射法的裝置, 次微米領域起至 1mm 的程度為止, 適用於大範圍的粒徑, 同為金屬造型用金屬粉末的粒徑最適合的規格, 擁有高分解能與再現性, 能在短時間內以高效率測出結果 雷射繞射散射測定裝置, 分為乾式與濕式, 雖然兩者皆可, 但一般是使用濕式 濕式法將測定的樣本粉末分散於水及有機溶媒, 讓分散液在裝置內循環, 將分散液以雷射光照射所形成的繞射散射光的強度模型, 與其相同顯示出同樣模型的球形粒子顯示了粒徑的分布狀態 與雷射光照射而成的繞射散射光的相同強度模型, 顯現出粒徑的分布狀態相當的球形粒

238 子 分布狀態的比率有體積分布基準 面積分布基準 個數分布基準等, 主要使用的是體積分布基準 圖 A.2 顯示了體積分布基準的雷射繞射散射粒徑測定 data 之例, 特定粒徑小的粒徑的存在比率分布為累積分布量 一定範圍的粒徑 ( 例如 10μm 至 20μm) 顯現出對全體存在比例分布, 這樣的東西稱為頻度分布量 累積分布量 50% 的粒徑稱為中值粒徑 (median diameter)( 平均粒徑 ) 又或者以 D50 來記載 同樣地 D10 d90 就是 10% 90% 的粒徑的意思 另外, 眾數徑 (mode diameter) 指的是出現頻度最大的粒徑 積層造型用金屬粉末的粒徑分布表記如上述, 採用體積分布基準的雷射回折拆散亂粒徑測定 data 來進行, 主要表記如表 A.2 所示

239 表 A.2 積層造型用金屬粉末的主要粒徑分布的表記 表記方法 雷射積層造型技術的狀況 電子積層造型技術的狀況 (1) 平均粒徑 d50 表記 20~35μm 50~80μm (2) 分級 1 中間粒 15~45μm 45~105μm 點表記 徑分布 2 其他 45μm 以下 - d10,d50,d90 代表值表記 d10: 15μm d50: 20μm d90: 35μm d10: 35μm d50: 50μm d90: 75μm 此外, 雖會做流動度與形狀觀察 (SEM 觀察 ) 等複合檢討, 實際的積層造型裝置使用上的操作需實際操作否則無法判斷, 為了能在各個裝置上順暢操作, 實施了粒徑調整

240 附件 B 交流阻抗 (impedance) 測定金屬材料的表面強化皮膜 ( 雙電層 ) 的構造如圖 B.1 所示 根據赫爾曼 馮 亥姆霍茲 (Hermann von Helmholtz) 的模型, 金屬與氧化膜的介面電位梯度高, 靜電容量會變成增高狀態 因要計算氧化膜的阻力值, 氧化膜的等價回物如圖 B.2 為常態 運用等價回路, 測定氧化膜的抵抗值的原理如圖 B.3 所示 交流抗阻測定法的基本為一定的交流電壓或是使用交流電流, 將電壓與電流的比 ( 阻力 ) 表示在複分析平面上 ( 複分析 ) 測定周波依存性 高周波域為電氣二重層 ( 靜電容量 :C) 的影響增強, 對於電壓的測定電流延緩 ( 位相差 θ) 低周波域靜電容量的影響減弱, 因膜阻力 (PR) 的影響增強, 將變為皮膜阻力 (PR) 與液抵抗 (RS) 的直列回路

241 藉由改變周波數測定阻抗, 氧化膜 ( 雙電層 ) 的阻力值所能測出的原理如下所示 ( 因為交流阻抗測定的基本原理, 將其記載 ) 氧化膜內的容量 (capacitance) 阻抗 ( 容量電抗 ) 為以下式子 氧化膜的全抗阻以 (: 交流信號的周波數 ) 將個轉換為以下的式子 等價回路 ( 圖 B.1) 的全抗阻以複分析表示的話, 將會是以下的式子 這邊的 Z 的絕對值, 以 Z 的共軛複數將會成為以下的式子

242 因此, 等價回路的全抗阻的絕對值 Z 會是以下的式子 周波數 f 變小時, 藉由, 在接下來的式子可以單純化 周波數 f 變大時, 也就是說, 將變為, 變成單純的 近似式子 具體的交流阻抗測定裝置如圖 B.4 所示, 阻抗測定裝置使用 ( 北斗電工置 HZ 5000, 東洋科技製等 ), 一定的電壓 (10 mv 等 ) 或者是一定的電流 (20 na 的程度 ) 附加交流的周波數設定為 0.01 Hz~100 khz 的範圍, 使其產生變化 測定阻抗值以及位相的差距 由這些的測定值算出阻抗值的實數部分 (Ω) 以及抗阻值的虛數成分 (Ω), 製成 Cole-Cole plot 這些測定數據如圖 B.5 所示的等價回路複數抗阻圖 (Cole-Cole plot 或尼奎斯特線圖 ) 使用解析軟體 ( 北斗電工製 fitting 軟體等 ) 使其接合來決定氧化膜的抗力 溶液的抗力以及氧化膜的靜電容量 圖 B.5 的 Cole-Cole plot, 如下所示

243 另外, 藉由將代入的話 X 是抗阻的實部,y 是抗阻的虛部, 因 RS 0 RP 0 C 0 0 ω, 將會變成 x 0, 共軛複數的 y 表示為正,(1) 式為 j 中心 (RS+RP/2) 0 半徑為 (RP/2) 的半圓, 藉由實測 data 的擬合 (fitting ) 可以確 定液阻力 RS 以及氧化膜阻力 RP 另外, 由最大值 ( 半徑 ) 可算出雙電層容量 ( 靜電容量 ) 電氣雙店層容量( 電容器的靜電容量 ) 為 C=ε0 ε S/d(F), 在這邊 ε0:, 真空中的誘導率 ( F/cm),ε: 誘導率 ( 電氣的分極率 S: 表面積 (cm2) 氧化膜的厚度為(nm,10-7 cm) 這樣的靜電容

244 量以表面積將其比例化, 單位為 μf/cm2 因實際的測定的 Cole-Cole plot 為不完全的半圓, 靜電容量以 CPE(Constance Phase Element) 補正 變為 CPE=1/[(jω)n ZCPE] と n=1 的時候, 將會 CPE=C CPE 的單位為 μf sp-1/cm2, 因為有時間的次元, 雖與 μf/cm2 並無嚴密一致, 現實面上, 作為 μf/cm2 的狀況很多 另外, 薄膜方面, 使用了表面阻力, 氧化酸抗阻的單位為 Z=E/(A/cm2)=Ω cm2 在此 E 為使用了交流電壓 A 為交流電流 同樣 RS 的單位也為 Ω cm

245 交流抗阻測定的檢定所使用的回路如圖 B.6 所示 另外, 使用了北斗電工 HZ5000, 檢定回路以及使用 Co-Cr-Mo 合金的交流抗阻測定 如圖 B.7 及圖 B.8 所示 圖 B.7 所示的波迪圖 (Bode plot) 的解析結果, 在檢定用回路 (a) 為 Rs=22 Ω,Cp=99kΩ,CPE=52μF, n=0.995, 檢定用回路 (b) 則是 Rs=21Ω,Cp=0.99MΩ,CPE=16μ F,n=0.995, 與解析的檢定回路值一致 0.9%NaCl 溶液中的浸漬試驗中, 測定交流抗阻時, 電流不安定的部分是很自然的, 浸漬電位附近可見的關係, 較難回歸低周波域的位相, 皮膜抗力的計算值與實際相比有較

246 高的情況 陽極分極試驗等的事先使其在鈍化皮膜的狀態, 藉由實施交流抗阻測定改善 圖 B.8 所示的交流抗阻測定, 試料表面以 1000 號的耐水研磨後,37 C 0.9%NaCl 溶液中至 0V vs.sce 為止, 使其陽極分極後, 在自然浸漬狀態下測定 積層造型材 (B) 整形移植中應用 Co-28Cr-6Mo 合金燒鈍材, 以 JIS T 6115 為基準的齒科造型材 (J) 的抗阻值一致, 如圖十所示, 陽極分極曲線的測定結果同樣, 積層造型材表面生成的氧化膜的強度可看出同等以上的結果

247 周波數 電流範圍 積分回數 100 khz ± khz ±100 ma 5 1 khz ±10 ma Hz ±10 ma 5 10 Hz ±1 ma 3 1 Hz ±1 ma mhz ±100 μa 3 10 mhz ±100 μa 1 1 mhz ±100 μa mhz ±100 μa 1 反應 (response):

248 -247 -

249 參考文獻 1: 板垣昌幸電氣化學抗阻測定法第二版原理測定 解析丸善出版文獻 2:Tuna,S.H.,et al.(2015)."corrosion resistance assessment of Co-Cr alloy frameworks fabricated by CAD/CAM milling, laser sintering, and casting methods." Journal of Prosthetic Dentistry 114(5): P

250 附件 C Co-Cr-Mo 合金鍛造材及燒鈍材的疲勞特性鈷 - 鉻 - 鉬 (Co-Cr-Mo) 合金的鍛鍊過程如圖 C.1 所示 因鍛鍊過程的進步, 目前製造的製品力學的安全性優良 Co-Cr-Mo 合金是以鍛鍊材與鑄造材在 JIS T 7402 系列等規格化 Co-Cr-Mo 合金鍛造材 鍛造後的燒鈍材以及鑄造材的疲勞特性 (S-N 曲線 ) 如圖 C.2 所示 合金 ( 以 JIS T 為基準 ), 鍛造初步造材也顯示出高度的疲勞強度 燒鈍材處於鍛造初步造材與鑄造材 (JIS T 基準 ) 的中間位置, 因燒鈍條件改變而產生變化 附件 D

251 牙鉤的功能以及牙鉤所需評價 D1. 牙鉤的功能牙鉤 (clasp) 包圍著支台齒, 藉由置於倒凹 (undercut) 區域, 產生維持力的可撤性支台裝置之一, 這即是牙鉤的功能 ( 圖 D.1) 如以下所示 固定於義齒的缺陷部位, 為避免脫離需要很強的維持力 牙鉤需要適當的維持力, 目前耐久性仍然是被要求的 牙鉤的維持力以及到凹量如圖 D.2 所示的算式來計算雖是可能的, 但由於過於複雜, 在實際上依不同病症, 無計算由到凹的維持力, 而是仰賴經驗 具體來說, 懸臂的關係來看, 維持力是依倒凹量比例分配, 鉤腕長度的三立方的反比, 面積慣性矩比例分配以及使用材料的楊氏膜率的比例關係來調整長度以及厚度

252 d: D: 槓桿桿的直徑 L: 槓桿的長長度 k: 彈性性係數等 W: 荷重 倒凹量 :0.25mm 0.5mm 0.75mm 倒凹量 依鉤腕的的長度 厚度 使用材材料的楊氏膜率產生變變化圖 D.2 牙鉤維持力力考量 D.2 維持持力與時變變化的測定牙鉤鉤的維持力力向垂直方向伸張, 是牙鉤脫離離支台齒的主主要荷重量量 ( 參照圖 D.3) 維持持力的與時時變化,37 C 的水中在 10N 的荷重重下, 讓牙牙鉤回到支台台齒上, 反覆卸除戴上至達達到 次, 每一千千次測定其對時間的變變化 積層造材 (C)) 與 JIS T 6115 為基準的齒科科鑄造材 (G) 的維持持力變化如圖 D.4 所示 牙鉤維持持力的衰弱傾傾向為積層層造型材 (C) 較齒科鑄造造材相比逐漸漸變小 這這是圖十二所所示的為疲疲勞強度相較較於鑄造材材顯示出與高度相相關 圖 D.3 牙鉤的維持力力測定方法