目录 论文与综述 替加环素的药代动力学 / 药效学评价和剂量选择研究现状伏立康唑对联合使用药物的药代动力学和安全性的影响 : 系统评价氟维司群 500 mg 治疗晚期乳腺癌的卫生技术评估 药品不良反应通报 关注新复方大青叶片的用药风险 药物警戒快讯

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1 刊首语 季刊 2016 第 21 卷第 4 期 冬 WINTER 秋去冬来, 季节更替, 一切顺应自然发展 时代前进的车轮滚滚向 前, 知识的发展日新月异 我们作为药学工 作者, 也需时时充实与更新自己专业知识, 以为患者提供更好的药学服务而不懈努力 转瞬间, 已至 2016 年末, 在最后一季度 北京大学第三医院 药讯 编辑委员会主编 : 王健全副主编 : 翟所迪编辑部主任 : 刘芳编委 ( 按姓氏拼音排序 ): 陈凤荣克晓燕李海燕刘芳马潞林王悦修典荣杨毅恒赵荣生朱曦 中, 我院已有了诸多工作成果 本期药讯整理了我院医药学人员发表的用药相关文章 药物安全警戒信息 临床用药相关信息等, 供大家参考 交流学习 若其中有不妥之处, 恳请提出宝贵意见 本期责任编辑 : 刘芳孙红旗 药讯 编辑部 北医三院药讯 77

2 目录 论文与综述 替加环素的药代动力学 / 药效学评价和剂量选择研究现状伏立康唑对联合使用药物的药代动力学和安全性的影响 : 系统评价氟维司群 500 mg 治疗晚期乳腺癌的卫生技术评估 药品不良反应通报 关注新复方大青叶片的用药风险 药物警戒快讯 美国警告阿片类与苯二氮卓类等药物联合使用导致的严重风险加拿大进一步限制可待因在儿童和青少年中的使用加拿大评估氢可酮导致儿童与青少年呼吸抑制风险加拿大警告抗抑郁药引起的闭角型青光眼风险日本发布过氧苯甲酰等药品说明书更新信息 CFDA 发布黄体酮注射液等药品说明书修订信息 临床共识与指南 二甲双胍临床应用专家共识 (2016 年版 ) 临床用药进展 NGC 收录的首个中国指南 万古霉素 TDM 指南苯并噻嗪 -4- 硫酮, 一种很有前途的治疗耐药结核病的临床前候选药首个 PD 抑制剂 nivolumab 获欧盟批准治疗经典型 HL ICU 患者中利奈唑胺药物暴露的变异性和潜在来源较高胰岛素剂量或不增加 2 型糖尿病患者死亡率及 CV 风险氯胺酮输注 : 治疗顽固性偏头痛的最后一招合理的白消安暴露可改善移植后的生存预后碳青霉烯类抗生素治疗耐多药和广泛耐药结核病的系统评价激素治疗改善绝经妇女骨骼健康 NSAIDs 和 TNFi 治疗可协同延缓 AS 的进展 要闻回顾 45 药物精析 临床药学 49 不良反应 51 前列腺手术前厄他培南单剂量给药能预防产 ESBL 菌引起的尿路感染维生素 D 可以减少呼吸道感染新药物卡博替尼比晚期肾癌一线治疗药物舒尼替尼更有效他汀类药物能改善心脏骤停患者的生存结局达托霉素 vs 利奈唑胺治疗万古霉素耐药的肠球菌血流感染疗效相似口服磷霉素治疗 MDR 尿路感染肺炎儿童出院时应使用口服抗生素预防 ERCP 术后胰腺炎 : 乳酸钠林格 + 吲哚美辛低剂量阿司匹林治疗或增加 T2DM 患者出血风险 Blinatumomab 治疗儿童 BCP-ALL, 获益显著别嘌呤醇可安全用于慢性肾脏病塞来昔布心血管安全性值得信赖 LAMA/LABA 治疗稳定期慢阻肺的 meta 分析螺内酯改善患者运动能力 PPI 降低卡培他滨在胃食管癌中的作用孕期缺乏维生素 B 12 增加出生婴儿患 2 型糖尿病的风险非心脏手术前或需停用 ACEI 及 ARB 索拉非尼治疗晚期肝癌的生存和成本效益母体静脉药物滥用史增加妊娠期同种免疫风险严重酒精性肝炎 : 泼尼松龙单药治疗 vs 联合治疗 我院临床药学专业在 2016 年医院最佳专科排名荣登榜首 甲 / 氰 / 羟 / 腺苷钴胺 : 四种维生素 B 12 区别与选用常用缓 / 控释药物的释药原理及患者用药教育 急诊药房现用现配及时限药物列表 我院 2016 年 261 例药品不良反应报告分析 76 北医三院药讯

3 论文与综述 替加环素的药代动力学 / 药效学评价和 剂量选择研究现状 张弨翟所迪单爱莲 摘要 : 替加环素作为新一代的四环素类药物具有抗菌活性强 耐药率低的特点, 广泛应用于临床重症感染中, 是多重耐药下的有力治疗药物之一 但临床应用中经常发现说明书推荐剂量不足, 无法达到有效的临床治愈率, 因此需要根据临床需求调整剂量方案 但面对纷杂的临床研究数据, 必须对替加环素药代动力学 / 药效学特征进行全面详细地掌握, 才能根据临床需求给出合理而安全的剂量选择方案 本文针对替加环素的药代动力学 / 药效学特征和剂量选择依据进行了系统阐述, 从而促进临床的合理用药 关键词 : 替加环素 ; 药代动力学 ; 药效学 ; 剂量选择 替加环素作为首个新一代甘氨酰四环素类抗菌药物, 于 2005 年被美国食品和药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗成人复杂的腹腔感染和皮肤软组织感染 近 10 年的临床应用中, 替加环素表现出抗菌活性强 抗菌谱广泛 耐药率低的特点, 在临床中得到广泛应用, 适应证也逐渐扩展, 尤其在多重耐药的重症感染中发挥了重要的作用 目前, 替加环素已经成为临床面对复杂重症感染的强有力治疗药物 如何最优化地使用替加环素成为当前日渐关注的临床问题 替加环素的说明书中推荐的用法用量为负荷剂量 100 mg, 随后每天给药两次, 每次 50 mg 但随着重症感染和多重耐药菌的出现, 越来越多的临床病例发现按照说明书的给药方案无法达到预期的治疗效果 但是究竟应该如何优化给药方案目尚无定论 尤其在面对超说明书情况下, 制定给药方案需要慎之又慎 抗菌药物的给药方案与药代动力学 / 药效学的特点密切相关, 因此本文总结了替加环素的吸收 分布 代谢 排泄 (ADME) 的特征以及剂量选择的临床研究现状, 为该药在临床的剂量优化提供参考 1 药代动力学和药效学特征 1. 1 ADME 的基本特征替加环素的口服生物利用度非常低, 因此仅能采用静脉注射方式给药 替加环素的药代动力学呈现剂量 - 效应关系, 体内药物暴露随剂量增加而线性增加 健康受试者给予替加环素 100 mg 后, 其达峰浓度 (Cmax) 为 ~ μg/ml, 血药浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 为 3. 0 ~ 5. 8μg ml -1 h 食物可以提高替加环素的耐受性, 但对替加环素的药代动力学没有显著性影响 替加环素的蛋白结合随着剂量的增加而增加, 机制尚未明确, 可能与四环素类药物可以在体内形成金属离子复合物相关 替加环素的组织穿透力良好, 在体内可以迅速而广泛地分布到组织器官中, 稳态分布容积 (Vss) 约为 7 ~ 10 L kg -1 研究表明, 替加环素在骨骼 肝 脾 肾和皮肤中都有较好的分布, 在肺中的 AUC 比血浆高出 3 ~ 4 倍 图 1 为给予替加环素负荷剂量 100 mg, 维持剂量 50 mg q12h 给药方案下的血清和炎性皮肤水疱中浓度 - 时间曲线, 从图中可以看出替 北医三院药讯 1

4 加环素在皮肤中分布良好 替加环素在骨骼中的半衰期超过 200 h, 因此在临床中表现出较好的持续抗菌效果和抗生素后效应 替加环素主要以原型药物代谢, 药物代谢不通过细胞色素 P450(CYP450) 酶系统, 没有活性代谢产物生成, 最主要的代谢产物是葡萄醛酸化原型药物 因此, 替加环素的药物 - 药物相互作用很少 替加环素的消除半衰期较长, 通常在 40 h 以上 单剂量和多剂量给药的清除率为 0. 2 ~ 0. 3 L kg -1 h -1 替加环素主要经过粪便排泄, 约 10% ~ 15% 的药物经过肾排泄 1. 2 影响药代动力学的协变量有研究分别在健康受试者和不同疾病的人群中进行群体药代动力学研究, 探讨影响药代动力学特征的协变量和个体间变异, 从而能够为临床用药进行个体化的剂量调整 WART 等在健康受试者中建立了群体药代动力学模型, 没有发现能够显著影响替加环素药代动力学的协变量, 这与所研究人群为健康受试者有关 通常健康受试者的 Ⅰ 期研究会严格限制纳入和排除标准, 纳入人群的基本特征差异很小, 因此很难发现有临床意义的协变量 但在此研究中发现, 尽管 AUC 随着剂量线性增加, 但同时清除率也随着剂量的增加有轻微增加 图 2 是清除率随着剂量的变化趋势图 MURALIDHARAN 等研究发现, 在体重相似的健康受试者中女性 Cmax 与剂量的线性相关性优于男性, 年龄超过 75 岁的老年人的 Cmax 与剂量相关性优于年轻人群 但因为仅仅是小样本研究, 因此结论并不能成为确定的临床给药依据, 但可以作为剂量选择的参考 RUBINO 等在社区和医院获得性肺炎患者的群体药代动力学研究中发现, 患者体表面积 (BSA) 和肌酸酐清除率对替加环素清除率有显著影响, 但 BSA 对替加环素清除率的影响显著高于肌酸酐清除率 表观分布容积和个体间变异在肺炎患者中也远远大于健康受试者, 但半衰 期远远小于健康受试者, 大约为 17 h 特别需要 强调的是研究纳入的患者同时合并包括慢性阻塞 性肺炎 心力衰竭 糖尿病 肝疾病 肾疾病等 在内的各种疾病, 因此替加环素在这些疾病患者 中和健康受试者的药代动力学特征是有差异的 然而 WART 等在皮肤感染患者中的替加环素的 群体药代动力学研究考察了体重 肌酸酐清除率 和性别对药代动力学的影响, 但未发现显著的协 变量 个体间变异也和健康受试者相似 说明不 同疾病对替加环素药代动力学的影响是不同的, 提示在临床给药方案制定时需要针对患者的疾病 类型进行不同的考虑和选择 肾功能不全患者的药代动力学研究发现尽 管替加环素的 Cmax 和 AUC 高于健康受试者, 但差异无统计学意义, 因此临床给药时不需要 考虑剂量的调整 对于血液透析的患者, 其药 代动力学特征在透析前后差异无统计学意义, 图 1 替加环素负荷剂量 100 mg, 维持剂量 50 mg q12h 下的稳态血清浓度和炎性皮肤水疱浓度 图 2 替加环素的清除率随着剂量的变化趋势图 2 北医三院药讯

5 说明血液透析不能很好清除替加环素, 因此这类患者在制定替加环素给药方案时也可以不用考虑血液透析的时间安排 YAMASHITA 等在日本健康受试者中的药代动力学研究发现替加环素的药代动力学与西方人无差异, 同时中国人群的研究也证明了种族差异对替加环素药代动力学没有影响 因此, 在临床给药方案制定中不需要细分不同种族进行分层治疗 由于替加环素不通过 CYP450 酶代谢, 因此没有发现明显的药物相互作用 然而, 其他药物或者抗生素是否会影响替加环素的临床抗菌效果, 目前还没有确定的研究结果 研究表明, 无论地高辛还是替加环素都不会影响相互的药效学, 两种药物同时使用的安全性也不会受到影响 1. 3 药效学特征抗菌药物的药效和药代动力学密切相关, 因此药代动力学 / 药效学对于此类药物至关重要, 是给药方案确定的依据 替加环素的药代动力学 / 药效学特点呈现时间依赖性特点, 但同时替加环素具有较长的抗生素后效应 (PAE), 因此血药浓度 - 时间曲线下面积 / 最低抑菌浓度 (AUC/MIC) 在疗效评价中优于 T> MIC, 通常作为替加环素的药效学评价指标 BHAVNANI 等探索了替加环素药效评价指标的阈值, 结果显示, 游离药物 AUC 0-24 h (fauc0-24 h)/mic 与临床疗效和微生物根除率都密切相关 : 当 fauc 0-24 h /MIC >0. 9 时,78% 的患者获得良好的临床抗菌疗效 ; 当 fauc 0-24 h /MIC>0. 35 时,77. 8% 的患者具有良好的微生物根除率 同时研究发现, 患者白蛋白水平也会影响临床疗效, 当 fauc 0-24 h /MIC.0. 9 时, 白蛋白水平低于 2. 6 g L -1 时, 临床抗菌疗效为 57%, 而当白蛋白水平高于 2. 6 g L -1 时, 临床抗菌疗效增加到 93% 白蛋白水平会影响患者的游离药物浓度和 AUC, 从而影响替加环素的药效 图 3 为 fauc 0-24 h /MIC 比值与临床疗效的 关系图, 从图中可以看出替加环素药效指标的阈值 2 剂量选择 2. 1 不同剂量方案的疗效和安全性一项已经发表的 Ⅲ 期临床研究中比较了替加环素说明书剂量 ( 负荷剂量 100 mg, 维持剂量 50 mg q12h) 与亚胺培南 / 西司他丁在医院获得性肺炎 ( HAP) 患者中的临床疗效 结果发现, 对于导管相关性肺炎 (VAP) 患者, 替加环素和亚胺培南 / 西司他丁的临床治愈率分别为 47.9% 和 70.1% 而对于非 VAP 患者, 两者的临床疗效比较差异无统计学意义 另一项临床研究基于上述临床数据, 考虑到替加环素的 AUC 与剂量成线性相关, 从而比较了高剂量替加环素给药方案的临床疗效 研究中分别考察了两个剂量方案, 第一种方案为负荷剂量 150 mg, 维持剂量 75 mg q12h, 第二种方案为负荷剂量 200 mg, 维持剂量 100 mg q12h 研究结果显示, 第二种方案组的临床治愈率高于第一种方案组, 也高于亚胺培南 / 西司他丁组 在 HAP 患者中没有表现出更差的安全性 不同剂量替加环素耐受性的表现不同 对于健康受试者, 每天给药 2 次, 每次 25 mg 的给药方案时,100% 的受试者出现严重胃肠道不适,87.5% 的受试者出现厌食, 在给药第 4 天图 1 替加环素 fauc 0-24 h /MIC 比值与临床疗效的关系图 北医三院药讯 3

6 由于上述这些药物不良反应停药 另外一项研究发现, 通过餐后给药和减少输注时间 ( 从 60 min 减少到 30 min) 可以减少药物不良反应的发生, 给予负荷剂量 100 mg, 维持剂量每天给药 2 次, 每次 50 mg 时,37.5% 的患者发生了 2 级恶心和呕吐, 其中 1 名患者在给药后第 4 天由于胃肠道不适停药, 但没有严重药物不良反应发生 不同研究中报道的其他药物不良反应包括实验室检查的异常, 其中凝血酶原时间 谷丙转氨酶 / 谷草转氨酶 (ALT /AST) 胆红素 总胆固醇等较为多见 研究表明, 替加环素恶心和呕吐的发生率随着剂量增加显著增加, 但在是否发生呕吐的人群中的药代动力学特征差异无统计学意义 2. 2 剂量选择药代动力学 / 药效学特征是进行替加环素剂量选择的依据,AUC/MIC 作为可用的药效指标, 与临床疗效具有可靠的相关性 剂量选择需要针对不同患者类型进行分层, 如 HAP VAP 血流感染患者 皮肤感染患者中剂量选择方案可能有所不同 对于危重感染患者, 目前说明书推荐的负荷剂量 100 mg, 维持剂量 50 mg, 每天给药两次的方案可能无法达到理想的临床抗菌效果 然而, 在剂量选择时需要充分考虑患者的耐受性和药代动力学 / 药效学的达标率, 从而制定出更为合理和安全的剂量方案 因此开展这方面的临床研究也显得非常必要 伏立康唑对联合使用药物的药代动力学和安全性的影响 : 系统评价 刘园园梁舒瑶陈恳张帆刘芳 摘要 : 通过纳入随机对照试验 随机交叉试验 自身前后对照研究 队列研究和病例报告, 评价伏立康唑对联合使用药物的药代动力学参数和安全性的影响 系统检索 PubMed Embase Cochrane Library Clinicaltrials. gov 中国知网 万方和中国生物医学文献数据库, 检索时间从建库至 2016 年 1 月 本文采用改良的偏倚风险工具评价药代动力学随机交叉研究和自身前后对照研究的质量, 用 Cochrane Library 和 Cochrane Reviewer s handbook 中的偏倚风险工具评价随机对照试验研究和非随机对照试验研究的质量 提取药物与伏立康唑联合使用前后, 药物的曲线下面积 (AUC), 血药谷浓度 (Cmin) 和峰浓度 (Cmax) 等药代动力学参数及安全性数据 (Safety) 必要时, 用荟萃分析合并结果 总共纳入了 41 篇研究, 包括 17 篇随机交叉试验,3 篇随机对照试验,13 篇自身前后对照研究, 1 篇队列研究和 7 篇病例报告 研究中评价了伏立康唑对 12 类药物的影响, 包括阿片类镇痛药 抗精神病药 抗艾滋病药 免疫抑制剂 口服避孕药 地高辛 华法林 口服降糖药 降压药 降脂药和细胞毒化疗药 根据本研究的结果, 伏立康唑对替利定 丁丙诺啡 依托考昔 美洛昔康 文拉法辛 咪达唑仑 唑吡坦 依曲韦林和西罗莫司的影响与伏立康唑说明书不一致 本系统评价展示了伏立康唑对联合使用药物的药代动力学参数和安全性的影响 关键词 : 伏立康唑药物相互作用 ; 药代动力学 结论 : 这篇文章系统性收集了伏立康唑对其合并用药的药代动力学影响的研究证据, 尽管目前实验性和观察性证据均比较有限 文章提供了比药品说明书和任何单个研究更全面的信息, 有助于临床医生更好地了解伏立康唑对 合并用药代谢 疗效 安全的潜在影响 我们也为研究人员将来设计更合适的临床研究提供了方向 需要更多设计良好, 样本量足够大的随机对照研究为伏立康唑合并用药的临床结果变化提供依据 4 北医三院药讯

7 氟维司群 500 mg 治疗晚期乳腺癌的卫生技术评估 张萌萌门鹏徐晓涵梁舒瑶翟所迪 摘要目的 : 评估氟维司群 500 mg (F500) 治疗晚期乳腺癌的有效性 安全性和经济性, 为医保决策和临床用药提供证据支持 方法 : 以氟维司群 250 mg (F250) 为媒介, 对 F500 与其他常用内分泌治疗药物进行比较 按纳入排除标准, 系统检索已发表的卫生技术评估报告 系统评价 /Meta 分析 随机对照试验 药物经济学分析, 提取数据并评价其研究质量 对随机对照试验进行 Meta 分析, 对其他研究进行定性分析 结果 : 共纳入 37 篇文献, 系统评价 /Meta 分析 随机对照试验及药物经济学分析分别为 和 7 篇 F250 与其他常用内分泌治疗药物相比, 有效性相似, 并可降低部分不良事件发生率, 具有显著的经济性优势 ;F500 与 F250 阿那曲唑相比, 有效性具有显著优势, 可显著延长疾病进展时间 / 无进展生存时间 [HR=0.79 (95% CI:0.68 ~ 0.91),H=0.66 (95% CI:0.47 ~ 0.92)] 和总生存时间 [HR = 0.81 (95% CI:0.69 ~ 0.96),HR = 0.70 (95% CI: 0.50 ~ 0.98)], 安全性指标差异无统计学意义, 并具有显著的经济性优势 结论 :F500 治疗晚期乳腺癌具有良好的有效性 安全性和经济性 关键词氟维司群 ; 晚期乳腺癌 ; 内分泌治疗 ; 卫生技术评估 ; 临床用药 ; 决策支持 据国际癌症研究中心 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 估算,2012 年, 全球癌症新发病例约 1410 万例, 死亡 820 万例, 患病人数达 3260 万例 其中, 乳腺癌已成为全球第二大癌症, 位居我国女性癌症发病之首, 且已成为我国 5 年患病率最高的癌症, 高达 102 万例, 位居前五位的乳腺癌 结直肠癌 肺癌 胃癌和食管癌占所有恶性肿瘤疾病负担的 56.1% 美国国家癌症研究所 (National Cancer Institute,NCI) 癌症趋势进展报告显示, 全国癌症治疗总费用的第 1 位为乳腺癌, 高达 208 亿美元, 且晚期乳腺癌的治疗成本更高, 给患者和国民经济 医疗保险带来沉重负担 晚期乳腺癌 (advanced breast cancer,abc) 是一种可治疗但仍不可治愈的疾病, 患者中位生存期为 2 ~ 3 年, 可选择的治疗方式和药物有限 激素受体为阳性 ( ER + /PR + ) 的患者在浸润性乳腺癌中约占三分之二, 对这些患者, 国内外指南均推荐内分泌治疗 (ET) 然而,ET 的有效性因原发性或继发性耐药的出现而受 限 氟维司群 (fulvestrant,f) 是雌激素受体下调药, 可阻断其二聚化以及与 DNA 结合, 增加转化并抑制受体的核摄取, 下调并降解雌激素受体, 用于治疗抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的, 或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后 ( 包括自然绝经和人工绝经 ) 雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者, 为这些患者提供新的治疗选择 已有研究证实, 氟维司群的受体下调作用具有剂量依赖性, 氟维司群 500mg (F500) 的有效性显著优于氟维司群 250mg (F250) 但 F500 是否优于其他常用内分泌治疗, 如选择性雌激素受体调节药 (selective estrogenreceptor modulators,serms) 及芳香化酶抑制药 ( aromatase inhibitors,ais), 尚属未知 本卫生技术评估旨在评价氟维司群在上述患者中的临床有效性 安全性 经济性等, 为临床实践和医保决策提供循证依据 1 资料与方法 1.1 纳入排除标准按照 PICO-S 原则设计 北医三院药讯 5

8 1.1.1 研究人群 (P) 须符合以下全部标准 : 绝经后 ( 包括自然绝经和人工绝经 ) 激素受体阳性 ( ER + /PR + ) 的局部晚期或转移性乳腺癌患者 ; 年龄 18 岁及以上的成年患者 ; 经病理学或细胞学证实为乳腺癌 ;WHO 体力状态评分 0 ~ 2 分 ( 或 ECOG 评分 0 ~ 2 分 ); 辅助内分泌治疗期间 ( 或治疗停止后 12 月内 ) 或一线内分泌治疗期间出现复发或进展 ( 或未接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者 或入组前 12 月及以上之内未接受过内分泌治疗的患者 ) 干预措施 (I) F500 F250 负荷剂量给药方案 (F250*) 或与其他药物联合用于绝经后 ( 包括自然绝经和人工绝经 ) 激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的内分泌治疗 对照措施 (C) SERMs AIs F250 以及 F250* 等 结局指标 (O) 有效性结局指标主要终点指标为至疾病进展时间 (time to progression,ttp) 或无进展生存时间 (progression free survival, PFS), 次要终点指标为至治疗失败时间 (time to treatment failure,ttf) 总生存时间 (overall survival,os); 缓解持续时间 (duration of response,dor) ; 临床获益时间 (duration of clinical benefit,docb) 等 安全性结局指标报告不良事件 ( adverseevents,aes) 的患者比例 严重不良事件 ( severe adverse events,saes) 发生率, 不良事件致死率, 因不良事件停药的患者比例, 以及乏力 胃肠道症状 关节不适 潮热 栓塞事件等 经济性结局指标节省 / 增加的费用 患者延长的质量调整生命年 (quality-adjusted life year,qaly) 增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio,icer) 意愿支付阈值 (willingness-to-pay threshold) 研究类型 (S) 卫生技术评估 ( health technology assessment,hta) 系统评价 (systematic review,sr) 及 Meta 分析 随机对照试验 (randomized controlled trials,rct) 及经济学评价研究 1.2 检索策略计算机检索 PubMed Embase the Cochrane Library 和 Web of Science 等英文数据库和 CNKI 和 SinoMed 等中文数据库 中文检索词使用 氟维司群 或 芙仕得, 英文检索词使用 breast cancer 和 fulvestrant 进行医学主题词 ( MeSH) 和自由词检索 计算机检索时限均为从建库至 2015 年 11 月, 后续辅以手工检索至 2016 年 3 月初 1.3 数据提取与质量评价按照预先设计的数据提取表以及 Cochrane 系统评价员手册 AMSTAR 工具 卫生技术评估国际网络发布的 HTA 核查表 CHEERS 量表, 由两名研究者 ( 张萌萌 / 门鹏, 徐晓涵 / 梁舒瑶 ) 独立对纳入的研究进行数据提取, 并进行质量评价, 如遇分歧, 与第三名研究者 ( 翟所迪 ) 讨论后决定是否纳入 提取的数据包括纳入研究和研究对象的基本特征 干预和对照措施 偏倚风险评价的关键要素及结局指标 1.4 数据总结与分析对纳入的 RCT 进行 Meta 分析, 其他研究进行定性分析 RCT 研究的所有统计分析均采用 STATA12.0 软件进行 对于时间事件数据, 首选合并风险比 ( hazard ratio,hr) 及其 95% CI, 若研究中未报告 HR, 则使用中位生存比 (median survival ratio,msr) 及其 95% CI 作为疗效分析的效应指标 ; 对于二分类数据, 使用相对危险度 (relative risk,rr) 及其 95% CI 作为效应指标 纳入研究的异质性采用 X 2 检验进行分析 ( 检验水准设为 α=0.1), 并结合 I 2 定量判断异质性的大小 若各研究结果间无统计学异质性, 采用固定效应模型进行 Meta 分析 ; 若各研究结果间存在统计学异质性, 在排除明显临床异质性的影响后, 采用随机效应模型进行 6 北医三院药讯

9 图 1 RCT 筛选流程及结果 Meta 分析 2 结果共纳入 12 篇 SR/Meta 分析 18 篇 RCT 和 7 篇药物经济学研究,RCT 筛选流程见图 1 纳入研究的总体质量良好 2.1 有效性已发表的 SR/Meta 分析显示,F250 F250* 与阿那曲唑 他莫昔芬 依西美坦相比, 有效性临床结局的差异无统计学意义 ;F500 与 F250 及阿那曲唑相比, 有效性具有显著优势 对 RCT 的 Meta 分析显示 :1 F250* 与 F250 相比, 可显著延长 TTP /PFS [MSR =1.57 (95% CI: 1.01 ~ 2.45),I 2 = 90.0%,P < 0.01]; 两组次要终点指标的差异无统计学意义 (P > 0.05); F250* 与依西美坦相比, 各终点指标的差异均无统计学意义 (P > 0.05) 2 F500 与 F250 相比, 可显著延长 TTP/PFS [HR = 0.79 (95% CI: 0.68 ~ 0.91),I 2 = 0%,P = 0.001] OS [HR = 0.81 ( 95% CI: 0.69 ~ 0.96),I 2 = NA,P = 0.02] 和 DoCB [MSR = 1.19 ( 95% CI:1.07 ~ 1.33),I 2 = 0%,P < 0.01], 具有显著优势 3 F500 与阿那曲唑相比, 可显著延长 TTP /PFS [HR = 0.66 (95% CI: 0.47 ~ 0.92),I 2 = NA,P =0.01] TTF [HR = 0.71 (95% CI: 0.52 ~ 0.96),I 2 = NA,P = 0.03] 和 OS [HR = 0.70 (95% CI: 0.50 ~ 0.98),I 2 = NA,P = 0.04], 具有显著优势 2.2 安全性已发表的 SR/Meta 分析中,2 篇研究显示氟维司群关节痛的发生率明显较低, 其他终点指标, 包括 SAEs 发生率 不良事件致死率, 以及栓塞事件 胃肠道不适 乏力等指标的发生率, 两组之间的差异无统计学意义 对 RCT 的 Meta 分析显示 :1 F250 与他莫昔芬相比 [OR = 0.66 (95% CI:0.44 ~ 0.98),I 2 = NA,P = 0.04] F250* 与 F250 相比 [OR = 0.25 (95% CI: 0.11 ~ 0.58),I 2 = 0%,P = 0.008], 可显著降低潮热发生率 ;F250 与阿那曲唑相比, 可显著降低关节不适发生率 [OR = 0.44( 95% CI: 0.26 ~ 0.76),I 2 = 77.1%,P = 0.037]; 对其他结局指标, 干预组与对照组之间的差异均无统计学意义 (P > 0.05) 2 F500 与 F250 相比, 各安全性指标的差异均无统计学意义 (P > 0.05) 3 F500 与阿那曲唑相比, 各安全性指标的差异均无统计学意义 (P > 0.05) 2.3 经济性纳入的研究结果显示,F250 相比 AIs 治疗乳腺癌具有成本效果优势 1 篇成本效用分析 ( 英国 ) 显示,AIs 一线治疗后,F250 作为二线治疗, 每患者可增加 QALY, 增量成本为 英镑, ICER 远低于当地意愿支付阈值 ; 作为三线治疗, 每患者可增加 QALY, 并节省成本 430 英镑, 具有显著优势 ; 1 篇成本效用分析 ( 德国 ) 显示,F250 作为二线治疗, 在 AIs 一线治疗后, 每患者可增加 QALY, 并节省成本 564 欧元, 也具有显著优势 1 项克罗地亚的研究显示 :F250 作为三线治疗 4 个月, 与使用化疗方案治疗相比, 可以提高患者生活质量, 并节约预算开支 欧元 同时, 纳入的研究显示,F500 相比 F250 AIs ( 阿那曲唑等 ) 显著延长乳腺癌患者的 PFS 北医三院药讯 7

10 和 QALY, 具有显著的经济性优势 1 篇成本效果分析 ( 美国 ) 显示, 与 F250 相比,F500 组每患者可增加 PFS 个月, 增量成本为 7641 美元, ICER 低于当地意愿支付阈值 ; 另 1 篇成本效果分析 ( 墨西哥 ) 显示, 与其他内分泌治疗相比,F500 每增加 1 生命年 (life year,ly), 第一年增量成本为 9609 美元, 第五年增量成本为 6581 美元, ICER 低于当地意愿支付阈值 1 篇成本效用分析 ( 挪威 ) 显示, 与阿那曲唑相比,F500 组每患者可增加 0.27 QALY, 增量成本为 9600 欧元, ICER 低于当地意愿支付阈值 ;1 篇成本效用分析 ( 英国 ) 显示, 与来曲唑 ( 仿制药 ) 相比,F500 组每患者可增加 QALY, 增量成本为 英镑, ICER 略高于当地意愿支付阈值 3 讨论研究结果显示,F250 与他莫昔芬 阿那曲唑等相比, 对有效性结局指标的影响基本一致, 部分安全性指标优于后者 ; 与 F250 相比, F500 在有效性方面具有显著优势, 同时不增加不良事件风险 同时,F500 与阿那曲唑相比, 可显著延长 TTP /PFS TTF 和 OS, 并在安全性方面的差异无统计学意义 氟维司群与其他对照药物相比, 均延长 QALY 或 PFS; 针对英国 德国和克罗地亚的研究显示, 可节约医疗费用 ; 其他研究则显示, 增加的成本在目标国家的意愿支付阈值范围内 纳入的研究中,F250 与其他药物对照的研究较为全面, 但 F500 仅与阿那曲唑有头对头 RCT 研究 尽管网络 Meta 分析显示 F500 与来 曲唑等内分泌治疗药物有效性的差异无统计学意义, 可能是由于其间接性比较造成的, 其结果的证据级别低于头对头 RCT 1 篇 RCT 显示, 阿那曲唑与来曲唑相比, 标准剂量下有效性的差异无统计学意义 Das 等的研究显示, 虽然氟维司群具有良好的临床结局, 但 ICER 略高于意愿支付阈值, 这是由于对照药物是仿制药, 其价格较为低廉, 且各个国家仿制药质量水平和临床应用情况也不相同, 与作为原研药的氟维司群相比在价格方面的比较不尽合理造成的 本研究存在一定局限性 首先, 所纳入的研究在研究设计 患者人群及既往治疗方案等因素之间存在异质性, 使研究结果存在一定偏倚风险 ; 其次, 由于缺乏 F500 与其他内分泌治疗药物的头对头 RCT, 本研究通过间接 定性比较的方法确定 F500 在有效性及安全性方面的优势, 未来需要更多直接对比的 RCT 研究, 以提供更高级别的循证证据 截至 2015 年底, 氟维司群已经在全球 54 个国家和地区完成注册审批并成功上市, 并在美国 英国 法国 德国 意大利 日本 俄罗斯 土耳其 巴西等 30 多个国家进入了医保目录 氟维司群 500 mg 于 2015 年 5 月底在境内获批上市, 并于 2015 年 11 月被纳入深圳大病医保目录 与国外相比, 氟维司群在中国的定价远低于美国, 与周边国家或地区相近 ( 如香港 新加坡等地 ) 基于上述评估与分析, 氟维司群 (500 mg) 治疗晚期乳腺癌具有良好的有效性 安全性和经济性 8 北医三院药讯

11 药品不良反应通报 关注新复方大青叶片的用药风险 新复方大青叶片是由复方大青叶提取物 ( 含大青叶 羌活 拳参 金银花 大黄 ) 及扑热息痛 ( 对乙酰氨基酚 ) 异戊巴比妥 咖啡因 维生素 C 四种化药成分组成的中西药复方制剂 功能主治为 : 清瘟, 消炎, 解热 用于伤风感冒, 发热头痛, 鼻流清涕, 骨节酸痛 2014 年 1 月 1 日至 2015 年 11 月 9 日, 国家药品不良反应监测系统数据库共收到涉及新复方大青叶片的不良反应报告 236 例, 其中严重报告 11 例 一 复方大青叶的不良反应特点 ( 一 ) 主要表现为过敏反应, 以皮肤过敏反应为主, 也有重症药疹 过敏性休克等严重过敏反应的个案报告 典型病例 1: 患者因 头痛 咽喉痛, 门诊给予新复方大青叶片 4 片,tid 首次服药约 20 分钟后患者自觉嘴唇发麻, 全身皮肤出现红肿瘙痒, 继而意识不清, 急送医院就诊 入院查体 : 血压 80/40 mmhg, 呼吸 106 次 / 分, 诊断为 过敏性休克 给予抗过敏及抗休克治疗, 患者病情好转, 治愈出院 ( 二 ) 不合理用药增加严重不良反应风险 长期或超剂量使用该药时, 其组方成分异戊巴比妥和对乙酰氨基酚可能存在肝毒性协同作用 个别病例长期服用新复方大青叶片, 或合用多种与本品组分相同或类似的药品, 导致肝功能损伤 消化道出血等严重不良反应 监测数据分析显示, 涉及合并用药的不良反应报告中严重报告占 7.69%, 明显高于单独用药 (1.65%), 典型病例 2: 患者因 自觉全身乏力 胃脘不适 恶心 食欲不振, 自服新复方大青叶片 氨咖黄敏胶囊 藿香正气水 健胃消食片, 连续 4 天 1 周后发现皮肤及巩膜黄染, 伴恶 心, 症状持续无缓解, 入院治疗 生化检查示 : ALT 922 U/L,AST 427 U/L,TBIL umol/l, DBIL umol/l, 经会诊排除其他原因造成的急性肝功能损害, 诊断为药物性肝损伤 给予保肝 退黄等治疗 1 月, 患者好转出院 ( 三 ) 有长期服用新复方大青叶片致药物依赖的个案报告 新复方大青叶片含化药成分异戊巴比妥, 据文献报道, 异戊巴比妥长时间使用可发生药物依赖, 停药后易发生停药综合症 典型病例 3: 患者连续用药 1 年, 出现药物依赖的征象 患者自感服药微汗出后全身舒适 症状缓解, 每日晨起必须先服大青叶片 如不服药即感畏寒 怕风 心慌 全身肌肉颤抖 不能站立, 生活不能自理, 服药后尚能起床及进行轻微的日常活动 二 相关建议 ( 一 ) 医务人员应及时告知患者可能出现的不良反应, 避免长期 过量用药, 尽量避免与含有对乙酰氨基酚 异戊巴比妥 咖啡因等成分的药品联合使用 高空作业 驾驶员 精细和危险工种作业者慎用 ( 二 ) 相关生产企业应采取有效措施, 降低用药风险 : 1 尽快完善药品说明书的安全性信息, 增加或修订警示语 不良反应 注意事项 禁忌 特殊人群用药及药物相互作用等项内容 ; 2 主动开展安全性监测研究, 评估新复方大青叶片致肝损伤 药物依赖性等安全用药风险, 必要时开展干预性临床试验, 全面了解产品的安全信息 ; 3 加强安全用药宣传, 以有效的方式将新复方大青叶片的风险告知医务人员和患者 北医三院药讯 9

12 药物警戒快讯 美国警告阿片类与苯二氮卓类等药物联合使用导致的 严重风险 2016 年 8 月 31 日, 美国食品药品理局 (FDA) 评估发现, 阿片类药物与苯二氮卓类或其他抑制中枢神经系统 (CNS) 的药物联合使用的现象日益增多, 这种联合用药会导致严重的副作用, 包括呼吸减慢或呼吸困难, 甚至死亡 为减少阿片类与苯二氮卓类或阿片类与其他 CNS 抑制剂联合使用的情况,FDA 提出严重警告, 要求在阿片类镇痛药和止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加黑框警告 阿片类药物是强效麻醉药, 用于治疗无法使用其他镇痛药或其他镇痛药不能充分缓解疼痛的患者 阿片类的严重风险包括误用 滥用 成瘾 过量和死亡 阿片类 ( 如可待因和氢可酮 ) 还被批准与其他药物联合治疗咳嗽 苯二氮卓类药物为一类广泛使用的药物, 可以治疗包括焦虑 失眠和癫痫发作在内的疾病症状 阿片类和苯二氮卓类药物都会抑制 CNS FDA 审查的多项研究结果显示, 联合使用阿片类和苯二氮卓类 其他抑制 CNS 药物或酒精可出现严重风险 合并使用苯二氮卓类与阿片类药物 FDA 开展的两项研究显示, 合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物呈上升趋势, 合并使用苯二氮卓类和阿片类的误用 滥用和过量的频次增加, 这是根据国家急诊部 (national emergency department,ed) 就诊数据和过量死亡率测算所得的结果 第一项研究评估合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类的使用模式 2002 年至 2014 年间, 每年配发阿片类药物的患者数量增加 8%, 从 7500 万增加至 8100 万, 每年配发苯二氮卓类药物的患者数量增加 31%, 从 2300 万增加至 3000 万 在此期间, 阿片类镇痛药治疗患者同时接受苯二氮卓类处方药的比例增加 41%, 也就是说, 和 2002 年相比,2014 年阿片类镇痛药合并苯二氮卓类的患者数量增加 250 万以上 接受合并处方药概率最高的亚组是女性和 65 岁以上长期使用阿片类镇痛药的患者 然而, 如果采用绝对数字, 则阿片类镇痛药的非长期使用者合并用药的数量最多, 因为这个患者群的数量远远大于长期使用者 第二项研究使用药物滥用警示网 (Drug Abuse Warning Network,DAWN) 分析非医疗目的使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类后 ED 就诊数据, 使用国家重要统计系统多因死亡文件 (National Vital Statistics System Multiple Causeof-Death file) 分析与处方阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物有关的药物过量死亡数据 从 2004 年至 2011 年, 非医疗目使用后 ED 就诊的发生率 ( 包括阿片类镇痛药和苯二氮卓类 ), 从每 10 万患者 11 例增加至 34.2 例 (P < ) 同一时期内, 阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物过量死亡率 ( 包括处方剂量和大于处方剂量 ) 从每 10 万人 0.6 例增加至 1.7 例 (P < ) 在这段时间内, 使用苯二氮卓类药物的患者, 发生阿片类镇痛药过量死亡的比例, 从 18% 增加至 31%(P < ) 医学文献中另外两项研究显示出使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者发生不良事件的风险上升的更直接证据 在北卡罗莱纳州 10 北医三院药讯

13 开展的前瞻性观察性队列研究发现, 联合使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者中, 过量死亡率 (7.0/10,000 患者年 ;95%CI: ) 比单独使用阿片类镇痛药的患者 (0.7/10,000 患者年 ;95% CI: ) 高出 10 倍以上 还有一项队列研究评估了 年的退伍军人健康管理数据, 发现合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者, 药物过量死亡的风险增加 与没有苯二氮卓类用药史的患者相比, 具有苯二氮卓类用药史的患者使用阿片类镇痛药过量致死的风险升高 (HR= 2.33,95% CI: ), 那些目前使用苯二氮卓类处方药的患者发生过量致死的风险增加类似 (HR=3.86, 95%CI: ) 此外, 随着苯二氮卓类药物每日剂量增加, 药物过量死亡的风险增加 根据这四项研究描述的合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物现象增加以及合并使用后危害增加的趋势,FDA 要求在阿片类镇痛药和阿片类止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加新的黑框警告信息 说明书的警告和注意事项 药物相互作用和患者用药建议信息部分也要做出相应修订 合并使用阿片类药物和其他 CNS 抑制剂近期文献发表的研究显示, 合并使用阿片类镇痛药与 CNS 抑制剂 ( 除苯二氮卓类外, 包括酒精 ) 也与严重不良事件相关 一项研究报告称, 在判定苯二氮卓类药物是死亡原因的报告中, 合并使用阿片类镇痛药的占 77%, 在判定阿片类镇痛药是死亡原因的报告中, 合并使用苯二氮卓类药物的占 30% 这项研究还分析了这些死亡病例中其他 CNS 抑制剂 ( 包括巴比妥类 抗精神病药 镇静催眠药 抗癫痫药 抗帕金森病药 麻醉药 自主神经系统药物和肌肉松弛剂 ) 的影响, 发现部分使用阿片类镇痛药的病例, 这些 CNS 抑制剂也是死亡的促发因素 第二项研究分析了 2010 年 DAWN 数据, 发现 18.5% 的阿片类镇痛药滥用相关 ED 就诊 与酒精有关,22.1% 的阿片类镇痛药相关死亡与酒精有关 所有研究都是基于阿片类镇痛药开展的, 然而由于药理特性类似, 因此预期合并使用阿片类止咳药和苯二氮卓类 其他 CNS 抑制剂或酒精的风险与阿片类接近是合理的 根据这些研究, 阿片类镇痛药和止咳药的黑框警告也会强调与其他 CNS 抑制剂合并使用的风险 考虑到使用药物辅助疗法 (MAT) 治疗阿片类成瘾和依赖的独特医疗需求和获益 / 风险, FDA 将继续评估合并使用苯二氮卓类和 MAT 药物的可用证据 FDA 提醒医务人员, 应该限制阿片类镇痛药与苯二氮卓类或其他 CNS 抑制剂联合使用, 仅用于其他替代疗法疗效不充分的患者 如果合并处方这些药物, 应该将每种药物的剂量和疗程限制在能够达到理想临床疗效的最低水平 FDA 警告患者和看护者注意呼吸减慢 呼吸困难和 / 或镇静的风险, 以及相关的体征和症状 避免给正在使用苯二氮卓类或其他 CNS 抑制剂 ( 包括酒精 ) 的患者处方阿片类止咳药 合并使用阿片类药物与苯二氮卓类 其他 CNS 抑制剂或酒精的患者, 如果出现少见的头晕或眩晕 极度嗜睡 呼吸减慢 呼吸困难或无反应, 应该立即就医 无反应是指患者不能正常回应或做出反应, 或者不能唤醒患者 如果对使用阿片类或苯二氮卓类还有疑问或担忧, 应与医务人员沟通 FDA 列出的阿片类 苯二氮卓类药物和其他 CNS 抑制剂如下 : 阿片类镇痛止咳处方药 : 阿芬太尼 (alfentanil) 丁丙诺啡 布托啡诺 可待因 二氢可待因 芬太尼 氢可酮 氢吗啡酮 哌替啶 美沙酮 吗啡 羟考酮 羟吗啡酮 (oxymorphone) 喷他佐辛 瑞芬太尼 舒芬太尼 他喷他多 (tapentadol) 曲马多 苯二氮卓类 : 阿普唑仑 氯氮卓 氯巴占 北医三院药讯 11

14 (clobazam) 氯硝西泮 氯拉卓酸 (clorazepate ) 地西泮 艾司唑仑 氟西泮 劳拉西泮 奥沙西泮 夸西泮 (quazepam) 替马西泮 (temazepam) 三唑仑 其他镇静催眠药 : 仲丁巴比妥钠 (butabarbital sodium) 右佐匹克隆 戊巴比妥 雷美替胺 (ramelteon) 司可巴比妥钠 苏沃雷生 (suvorexant) 扎来普隆 唑吡坦 肌肉松弛剂 : 巴氯芬 卡立普多 (carisoprodol) 氯唑沙宗 环苯扎林 (cyclobenzaprine) 丹曲林钠 美他沙酮 (metaxalone) 美索巴莫 奥芬那君 (orphenadrine) 替扎尼定 抗精神病药 : 阿立哌唑 阿塞那平 (asenapine) 卡利拉嗪 (cariprazine) 氯丙嗪 氯氮平 氟奋乃静 氟哌啶醇 伊潘立酮 (iloperidone) 洛沙平 鲁拉西酮 (lurasidone) 吗茚酮 (molindone) 奥氮平 帕利哌酮 奋乃静 pimavanserin 喹硫平 利培酮 硫利达嗪 替沃噻吨 (thiothixene) 三氟拉嗪 齐拉西酮 ( 美国 FDA 网站 ) 加拿大进一步限制可待因在儿童和青少年中的使用 在 2013 年和 2015 年, 因含可待因药品与危及生命的呼吸问题的潜在风险相关, 加拿大卫生部对含可待因药品实施了安全性审查, 当时建议, 在年龄为 12 岁以下的儿童中, 不再使用含可待因的药品 加拿大卫生部近期实施了新的安全性审查, 旨在进一步评估可待因在儿童及青少年患者中存在的严重呼吸问题, 以决定在该年龄组中是否需要采取更多措施来管理此风险 可待因经肝脏转化为吗啡, 这两种药品均属于阿片类药物 已知阿片类药物可以减缓呼吸速度, 摄入过多阿片类药品可减缓呼吸且足以危及生命 有些患者是超快速代谢者, 这意味着他们可以更迅速和完全地将可待因转化为吗啡, 在摄入含可待因药品后, 他们的血液中更可能含有大于预期量的吗啡, 因此会更加危险 在加拿大, 含可待因药品用于治疗疼痛及止咳 可待因可单用或与其他药物联用, 一些含可待因药品仅可通过处方获得, 而其他为非处方药 对于含可待因的非处方药, 消费者在购买前, 必须咨询药剂师 含可待因药品的安全性信息提示, 如果患者患有导致呼吸困难的疾病, 如哮喘 慢性肺病或其他呼吸问题, 应 禁用含可待因的药品 在安全性审查进行期间, 加拿大卫生部共收到 8 例可能与处方可待因治疗疼痛有关且年龄在 18 岁以下有呼吸问题的加拿大患者病例 这些病例中的 6 例发生在年龄为 12 岁以下的儿童中, 其中 3 例死亡 8 例病例中的 4 例发生在手术切除扁桃体或淋巴组织后的儿童中 值得注意的是, 与含可待因药品同一时间摄入的其他药物也可能导致患者的呼吸问题 另外发现, 在发表的患者年龄为 18 岁以下 使用可待因治疗疼痛的 7 例国际病例中, 处方可待因可能与严重呼吸问题相关联 7 例中的 6 例为 12 岁以下儿童, 其中 4 例死亡 7 例病例中的 5 例发生在手术切除扁桃体或淋巴组织的儿童中 值得注意的是, 这些儿童罹患的其他疾病也可能导致呼吸问题 自 2013 审查以来, 加拿大卫生部尚未收到任何儿童或青少年使用可待因非处方药治疗疼痛或止咳导致严重呼吸问题的病例 在年龄为 12 岁至 18 岁的患者 ( 包括 2013 审查前的患者 ) 的国际病例报告中, 因信息不足无法推断可待因导致所报告的副作用 报告中缺乏可待因使用剂量相关的信息, 以及是否与在加拿大使用 12 北医三院药讯

15 的非处方药的规格相似 自 2013 年审查以来, 科学文献中未报告涉及使用非处方规格的可待因的新病例 总体而言, 与 2013 年审查发现的情况相比, 未发现新证据表明可待因非处方药的使用导致的严重呼吸问题风险有所变化 一些报告很好地描述了未满 18 岁患者使用可待因处方药治疗扁桃体或淋巴组织切除术后的疼痛时导致的危及生命的呼吸问题 因此, 加拿大卫生部与生产商合作, 更新了产品安全 性信息, 使可待因处方药在儿童和青少年中不再用于此项治疗 加拿大卫生部仍然建议, 含可待因的药品不在 12 岁以下的儿童中使用 对于存在呼吸疾病的患者, 无论年龄大小, 均建议应谨慎使用 与加拿大市场中的所有健康产品一样, 加拿大卫生部将继续监测可待因的副作用信息, 确定和评估其潜在危害 ( 加拿大卫生部网站 ) 加拿大评估氢可酮导致儿童与青少年呼吸抑制风险 2016 年 7 月 28 日, 加拿大卫生部发布信息, 警告过量摄入氢可酮导致儿童和青少年呼吸抑制 含氢可酮的产品说明书已对此风险提出了警告, 这一风险存在于包括儿童在内的所有年龄组中 加拿大卫生部针对氢可酮开展了安全性评估, 进一步研究儿童与青少年中的严重呼吸抑制风险, 此次安全性评估源于针对可待因 ( 另一种阿片类药物 ) 的审查, 以明确是否需要采取更多的安全性措施 氢可酮是一种阿片类处方药物, 用于缓解剧烈干咳 ( 无痰 ), 自 20 世纪 50 年代末在加拿大上市销售 加拿大建议可将一些含氢可酮产品用于 6 岁以下儿童 然而近年来, 氢可酮在儿童和青少年中的处方数量 ( 首次购药和再次购药 ) 从 2010 年的 42,000 下降至 2014 年的 28,000 此次加拿大卫生部共评估了 7 例涉及儿童和青少年使用氢可酮期间出现严重呼吸问题或氢可酮过量的报告 2 例报告分别涉及 7 岁和 15 岁儿童,1 例认为与氢可酮使用相关, 另 1 例提供的信息不足, 无法对因果关系进行评估 涉及 6 岁以下儿童报告 5 例, 进一步分析发现 3 例认为与氢可酮使用相关 其中 2 例报告了死亡事件, 分别涉及 1 名 2 岁儿童和 1 名 5 岁儿童,1 例认为与氢可酮使用相关, 另 1 例报告提供的信息不足, 无法判定死亡是否与氢可酮相关 通过对已发表文献所进行检索, 发现了 1 例涉及 3 岁儿童的国外病例, 患儿使用氢可酮后发生了严重呼吸困难并死亡, 进一步审查后发现该事件可能与氢可酮的使用相关 绝大多数病例中, 儿童所使用的氢可酮剂量高于其年龄组推荐剂量 根据目前关于氢可酮副作用的证据, 尚不能确定氢可酮与可待因一样, 是由于代谢速率问题造成的呼吸困难 加拿大卫生部将与生产商合作, 更新氢可酮的产品信息, 说明不再推荐 6 岁以下儿童使用本品 ( 加拿大卫生部网站 ) 北医三院药讯 13

16 加拿大警告抗抑郁药引起的闭角型青光眼风险 加拿大卫生部网站 2016 年 8 月 12 日发布信息称, 在获悉美国食品药品管理局正在审查抗抑郁药的闭角型青光眼风险后, 加拿大卫生部实施了一项安全性评估 本次评估旨在确定加拿大抗抑郁药产品信息中闭角型青光眼的现有风险信息是否准确, 以及是否与当前科学证据相符 闭角型青光眼是一种严重眼部疾病, 表现为眼内房水排出受阻引起眼内压骤增, 从而导致疼痛及视力模糊 如不及时治疗, 闭角型青光眼可导致永久性视力丧失 抗抑郁药是广泛使用的药物, 自 20 世纪 50 年代以来在加拿大上市销售, 用于治疗抑郁症 焦虑症 强迫症 失眠和创伤后应激障碍等疾病 自 2009 年以来, 加拿大的抗抑郁药处方以每年 5.6% 的平均速率增长,2013 年据估计已开具 4050 万份抗抑郁药处方 加拿大卫生部安全性审查着重于在加拿大上市的下列 23 种抗抑郁药 : 地昔帕明 丙米嗪 氯米帕明 多塞平 曲米帕明 阿米替林 去甲替林 马普替林 米氮平 苯乙肼 吗氯贝胺 tranylcypromine 氟西汀 西酞普兰 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明 艾司西酞普兰 文拉法辛 度洛西汀 去甲文拉法辛 曲唑酮 安非他酮 在审查期间, 从不同来源共检索到 163 例使用抗抑郁药相关的闭角型青光眼的报告, 加拿大卫生部通过加拿大警戒计划收到 2 例此类报告 在审查期间, 从不同来源共检索到 2226 例使用抗抑郁药相关的瞳孔扩大的报告, 加拿大卫生部通过加拿大警戒计划收到 130 例此类报告 众所周知, 瞳孔放大是一项危险因素, 可导致某些患者 ( 眼内房水通道狭窄患者 ) 发生闭角型青光眼 审查发现抗抑郁药的使用与闭角型青光眼有关联, 且不同抗抑郁药引起闭角型青光眼的风险水平无差异 因此, 加拿大卫生部建议在所有抗抑郁药的产品信息中列出闭角型青光眼的潜在风险 加拿大卫生部与抗抑郁药产品生产商合作, 更新了加拿大产品信息, 纳入与抗抑郁药使用相关的闭角型青光眼的风险警告 ( 加拿大卫生部网站 ) 日本发布过氧苯甲酰等药品说明书更新信息 日本厚生劳动省 (MHLW) 和药品医疗器械管理局 (PMDA) 近期宣布了有关过氧苯甲酰等药品说明书更新信息, 这些信息刊载在 2016 年第 4 期 WHO Pharmaceuticals Newsletter 上 过氧苯甲酰制剂 (Bepio 和 Duac 复合凝胶 ) 的说明书已更新, 在注意事项中纳入了广泛肿胀风险 过氧苯甲酰的适应症为寻常性痤疮, 可作为单药或与克林霉素 (Duac 复合凝胶 ) 联用 在日本, 共有 7 例病例在使用过氧苯甲酰后报告了皮肤症状 在这些病例中,6 例病例的因果关系无法排除 在研究了现有证据及听 取专家建议后,MHLW/PMDA 得出结论 : 需要将红斑 肿胀蔓延至整个面部及颈部的病例报告将作为一项注意事项加入说明书 缩宫素用于诱导和增强子宫收缩及治疗子宫出血 在日本共报告了 5 例与使用缩宫素相关的过敏病例, 其中 3 例病例的因果关系无法排除 (1 例属于说明书禁忌的情况 ) 在研究了现有证据及听取专家建议后,MHLW/PMDA 宣布对缩宫素说明书进行修订 二膦酸盐类药品 ( 依替膦酸 帕米膦酸 阿仑膦酸 利塞膦酸 唑来膦酸 米诺膦酸和 14 北医三院药讯

17 伊班膦酸 ) 的说明书已更新, 纳入外耳道骨坏死风险 二膦酸盐的适应症是骨质疏松症 Paget 骨病, 或用于早期或晚期异位骨化的预防 在欧洲, 外耳道骨坏死被列入二膦酸盐产品特征概要中 此外, 在日本及其他国家, 二膦酸盐治疗患者中已有病例报告 在研究了现有证据及听取专家建议后,MHLW/PMDA 得出结论 : 有必要对说明书进行修订 双氯芬酸制剂 (Voltaren 和 Rectos) 的说明书已更新, 在不良反应部分纳入胃肠道狭窄和梗阻风险 双氯芬酸是一种非甾体抗炎药, 用于缓解疼痛和抗炎 在日本, 共有 5 例病例报告胃肠道狭窄或梗阻与使用双氯芬酸相关 在这些病例中,4 例病例的因果关系无法排除 (1 例病例为超说明书用法用量 ) 此外, 公司核心数据表 (CCDS) 已更新 在研究了现有证据 及听取专家建议后,MHLW/PMDA 得出结论 : 有必要对说明书进行修订 左乙拉西坦 (E Keppra) 的说明书已更新, 在不良反应部分纳入急性肾衰竭的风险信息 左乙拉西坦用于治疗癫痫患者 ( 包括继发性全身性癫痫发作 ) 的癫痫部分性发作 ; 左乙拉西坦还作为其他抗癫痫药物的辅助用药, 在其他抗癫痫药物缓解不佳的患者中, 用于治疗强直阵挛性癫痫发作 在日本, 共报告了 7 例使用左乙拉西坦相关的急性肾衰竭病例 在这些病例中,2 例病例的因果关系无法排除 基于日本和其他国家报告的病例, 公司的核心数据表 (CCDS) 已经进行了更新 在研究了现有证据及听取专家建议后,MHLW/PMDA 得出结论 : 有必要对说明书进行修订 (WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 4, 2016) CFDA 发布黄体酮注射液等药品说明书修订信息 黄体酮注射液说明书已更新, 在不良反应项下增加 注射部位皮疹 瘙痒 疼痛 刺激 红肿, 可形成局部硬结, 严重者可发生局部无菌脓肿, 也有人工性脂膜炎的病例报告 在注意事项项下增加 本品如长期大剂量应用增加局部硬结风险, 偶有发生局部无菌脓肿 人工性脂膜炎等严重的局部反应 ; 通常形成的局部硬结 无菌脓肿的吸收恢复需较长时间 临床医师应当仔细阅读黄体酮注射液说明书的修订内容, 在选择用药时, 应当根据新修订说明书进行充分的效益 / 风险分析 为进一步保障公众用药安全,CFDA 决定对麦角碱类衍生物 ( 包括甲磺酸二氢麦角碱 尼麦角林 甲磺酸双氢麦角胺 麦角隐亭咖啡因 麦角胺咖啡因 甲磺酸 -α- 二氢麦角隐亭 ) 制剂说明书的项进行修订 所有麦角碱类衍生物制剂说明书的不良反应项加入 : 国外已有纤维化反应的 病例报道, 如肺间质 心肌 心脏瓣膜和腹膜后纤维化 所有麦角碱类衍生物制剂说明书的注意事项加入 :1. 国外已有纤维化反应的病例报道, 如肺间质 心肌 心脏瓣膜和腹膜后纤维化, 其与对 5- 羟色胺 2β 受体产生激动作用有关 有纤维化风险的患者, 慎用该产品 2. 伴随摄入麦角生物碱及其衍生物, 有出现麦角中毒症状 ( 包括恶心 呕吐 腹泻 腹痛和外周血管收缩 ) 的报道 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书修订, 增加警示语, 内容如下 : 国内外药品上市后监测中发现可能与使用神经节苷脂产品相关的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 ( 又称吉兰 - 巴雷综合征 ) 病例 若患者在用药期间 ( 一般在用药后 5 10 天内 ) 出现持物不能 四肢无力 弛缓性瘫痪等症状, 应立即就诊 吉兰 - 巴雷综合征患者禁用本品 (CFDA 网站 ) 北医三院药讯 15

18 临床共识与指南 二甲双胍临床应用专家共识 (2016 年版 ) 摘要自 2014 年版 二甲双胍临床应用专家共识 发布以来, 该共识已成为临床医生正确认识 合理使用二甲双胍的重要学术参考文献 近两年来, 针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据, 如 2016 年发表的中国最新二甲双胍联合二肽基肽酶 -4(DDP-4) 抑制剂临床研究显示, 无论单药还是联合治疗, 二甲双胍均能有效降低 HbA1C;2015 年 ADA/EASD 立场声明, 建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全 T2DM 患者的限制 ; 欧洲版说明书已删除慢性心力衰竭的禁忌证 ;2015 年, 中国研究显示, 短期胰岛素强化治疗后, 以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗能有效改善 IR 更好地控制体重及成本- 效益比更佳等 因此, 内分泌临床专家 药学专家对 2014 年版 二甲双胍临床应用专家共识 进行了更新 关键词 : 二甲双胍 ; 共识 ; 临床应用二甲双胍应用于临床已有 50 多年的历史, 是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一 近年来, 虽然有多个新型降糖药物上市, 但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物 二甲双胍有良好的单药 / 联合治疗的疗效和安全性证据 良好的卫生经济学效益证据, 以及心血管并发症预防等方面明确的临床证据 因此, 该药已经成为全球控制糖尿病的核心药物 二甲双胍在我国已经有 20 多年的临床应用经验 1995 年, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 正式批准二甲双胍用于治疗 T2DM 2004 年, 欧盟正式批准二甲双胍用于治疗 10 岁及以上患儿 T2DM 国内外主要糖尿病指南均建议, 无论对于超重还是体重正常的 T2DM 患者, 除非存在 禁忌证或无法耐受, 否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗, 且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍, 这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位 自 2014 年版 二甲双胍临床应用专家共识 发布以来, 该共识已成为临床医生正确认识 合理使用二甲双胍的重要学术参考文献 近两年, 针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据 为此, 内分泌临床专家 药学专家对 2014 年版 二甲双胍临床应用专家共识 进行更新 推荐意见 循证医学证据分级 常见缩略语见表 1 ~ 3 一 临床地位与使用时机 1. 二甲双胍被推荐为治疗 T2DM 的一线首选和全程用药 : 二甲双胍有 T2DM 可靠的短期和长期降糖疗效, 单独使用能有效降低 T2DM 患者的 FPG PPG, 可使 HbA1C 下降 1.0% ~ 2.0% ( 去除安慰剂效应后 ), 可使中国新诊断 T2DM 患者的 HbA1C 降低 1.8%( 可能含安慰剂效应 ), 且不受体重影响 在相似的基线 HbA1C 条件下, 最佳有效剂量 (200 mg/d) 的二甲双胍的降糖疗效强于其他口服降糖药 数据分析显示, 二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者, 联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善 (Ⅰ 级 ) 与以其他口服降糖药物作为一线药物治疗的患者相比, 以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第二种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚, 今后需调整治疗方案的可能性也最低 二甲双胍联合胰岛素可进一步降低 HbA1C, 减少胰岛素用量 体重增加和低血糖风险 另外, 二甲双胍具有心血管保护作用 二甲双胍的长期治疗与新诊断 T2DM 患者及已经发生心血管疾病的 T2DM 患者的心血管疾病发生风险下降相关 (Ⅰ 16 北医三院药讯

19 级 ) 二甲双胍具有良好的安全性和耐受性, 低血糖发生率低, 其胃肠道反应多为一过性, 不导致肾脏损害, 长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险 与其他降糖药物相比, 二甲双胍具有良好的成本 - 效益比 (Ⅰ 级 ) 如无禁忌证, 二甲双胍是治疗 T2DM 的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物, 且应一直保留在糖尿病治疗方案中 2. 二甲双胍是否只是超重 / 肥胖 T2DM 患者的首选用药 : 回顾性和前瞻性临床研究结果均显示, 二甲双胍在正常体重 / 超重 / 肥胖 T2DM 患者中的疗效相当 (Ⅰ 级 ) 因此, 体重不是能否 使用二甲双胍治疗的决定因素 无论对于超重 / 肥胖或体重正常的患者, 国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗 T2DM 的首选用药 3. 二甲双胍能否预防糖尿病 : 二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物 能有效地降低糖尿病前期人群发生 T2DM 的风险, 且具有良好的耐受性和长期的有效性 但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证 DPP 是一项糖尿病预防计划的随机对照研究, 该研究结果显示, 强化生活方式干预和二甲双胍 (850 mg,2 次 /d) 治疗,3 年内 T2DM 的发生率分别降低 58% 和 31% (Ⅰ 级 ) DPP 随 北医三院药讯 17

20 访研究显示, 以安慰剂为对照, 二甲双胍可降低 IGT 人群糖尿病发生率约 13%(Ⅰ 级 ) DPP/ DPPOS 结果显示, 与强化生活方式干预相比, 二甲双胍能减少糖尿病前期发展为糖尿病的发生率, 减少患者体重增加, 且 10 年内花费更低 (Ⅰ 级 ) 印度 IDPP 研究显示, 二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低糖尿病的发生风险, 分别为 26.4% 和 28.2% (Ⅱ 级 ) 2012 年 IDF 全球 T2DM 指南推荐, 预防糖尿病最好起始生活方式干预 ; 对于 IGF 年龄 < 60 岁的肥胖人群, 可给予二甲双胍干预 建议糖尿病前期人群应起始生活方式干预, 对生活方式不能有效控制血糖的患者, 给予二甲双胍可有效预防糖 尿病 接受二甲双胍干预的患者应限于有预防糖尿病意愿 有很好的治疗依从性并有条件按照医嘱定期接受糖代谢评估的糖尿病前期个体 二 作用机制二甲双胍改善高血糖主要机制包括 :1 作用于肝脏, 抑制糖异生, 减少肝糖输出 ;2 作用于外周组织 ( 肌肉 脂肪 ), 改善肌肉糖原合成, 降低 FFA, 提高 IS, 增加对葡萄糖的摄取和利用 ; 3 作用于肠道, 抑制肠壁细胞摄取葡萄糖, 提高 GLP-1 水平 三 剂量与临床疗效 1. 二甲双胍的最小 最大及最佳使用剂量 : 临床研究显示, 在 mg/d 的剂量范围内, 二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关 500 mg/d 二甲双胍可降低 HbA1C 0.6%( 减去安慰剂效应后, 以下同 ),2000 mg/d 可降低 HbA1C 2.0%, 且与 1000 mg 或 1500 mg 比较, 胃肠道反应差异无统计学意义 UKPDS 研究中, 二甲双胍强化治疗剂量中位数达到 2550 mg, 缓释剂型推荐最大用量为 2000 mg/d, 普通片推荐成人可用的最大剂量为 2550 mg/d 综上所述, 二甲双胍起效的最小推荐剂量为 500 mg/d, 成人可用的最大剂量为 2550 mg/d, 最佳有效剂量为 2000 mg/d 2. 二甲双胍使用时的剂量调整 : 剂量调整原则为 小剂量起始, 逐渐加量 开始时服用 2000 mg/d 或 <1000 mg/d,l~2 周后加量至最大有效剂量 2000 mg/d 或最大耐受剂量 二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用, 缓释剂型 1 次 / d, 晚餐时或餐后立即服用 考虑药物的临床疗效及患者依从性, 可采用简化的剂量方案, 建议起始 500 mg,2 次 /d, 如无明显胃肠道不良反应, 随后可逐步增加至 1000 mg,2 次 /d 二甲双胍的血浆半衰期为 5.1 h, 但其同时分布于红细胞储藏室, 使得全血消除半衰期达 17.6 h 二甲双胍 1000 mg,2 次 /d, 可维持 24 h 有效血药浓度 可根据患者状况个体化治疗, 通常剂量 mg/d, 分 2~3 次服用 注意老年人 18 北医三院药讯

21 群及肝肾功能不全的患者需调整剂量, 具体方法详见 二甲双胍在特殊人群的使用 3. 二甲双胍的剂型 : 目前, 国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片 (250 mg/ 片 500 mg/ 片或 850 mg/ 片 ) 二甲双胍缓释片或胶囊(500 mg/ 片或 500 mg/ 胶囊 ) 二甲双胍肠溶片或胶囊 (250 mg/ 片或 250 mg/ 胶囊 ) 二甲双胍粉剂, 以及与其他口服降糖药, 如磺脲类药物或 DPP-4 抑制剂组成的复方制剂 4. 不同剂型二甲双胍疗效的区别 :1 各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同, 普通片剂在胃内崩解释放 ; 肠溶片从胃排空到肠道后崩解释放 ; 缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出 释放 ; 肠溶胶囊在肠道内溶出 释放 2 普通片剂在胃内的溶出速度较快, 肠溶片和肠溶胶囊次之, 缓释片再次之 因而每种制剂给药后血药浓度峰值 达峰时间 表观半衰期等参数存在一定的差异, 多剂量给药后的达稳时间也不一致 3 缓释片 / 胶囊和肠溶片 / 胶囊相对于普通片剂而言, 可减少给药后的胃肠道反应, 提高患者的用药依从性 4 合格的药物制剂, 在相同的给药剂量下, 各种剂型间应具有生物等效性 5 不同剂型的临床疗效是否一致, 尚需更多的临床研究证实 5. 二甲双胍单药治疗的降糖疗效 : 一项随机 双盲 平行对照研究结果显示, 在减去安慰剂效应后, 二甲双胍单药治疗 29 周可降低 FPG 3.2 mmol/l PPG 4.0 mmol/l HbA1C 1.8% (Ⅰ 级 ) 在中国人群开展的安慰剂对照的临床研究中,1000 mg/d 或 1700 mg/d 二甲双胍单药治疗可使 HbA1C 分别降低 0.7% 和 1.0%( 去除安慰剂效应后 )(Ⅰ 级 ) 一项前瞻性 随机对照研究显示, 在新诊断的曾经接受短期胰岛素治疗后的 T2DM 患者中, 以二甲双胍 (2000 mg/d) 为基础的口服降糖药物组疗效与甘精胰岛素组的降糖疗效相当 (Ⅰ 级 ) 在中国人群中的研究显示,2000 mg/d 二甲双胍的疗效与 1000 mg/d 二 甲双胍联合 DPP-4 抑制剂的疗效相当 (Ⅰ 级 ) 一项前瞻性 随机对照研究显示, 在新诊断的 T2DM 患者中, 二甲双胍 (1500 mg/d) 的降糖疗效和阿卡波糖 (3000 mg/d) 相当 6. 二甲双胍联合磺脲类药物的疗效 : 二甲双胍可改善 IR, 减少肝糖输出 ; 磺脲类药物可促进胰岛素分泌, 两类药物联合, 作用机制互补, 具有更全面针对 T2DM 病理生理缺陷的特点 一项随机 双盲 平行对照研究显示, 二甲双胍联合格列本脲治疗组比单用二甲双胍或单用格列本脲组能更好地控制 FPG 和 HbA1C(Ⅰ 级 ) 磺脲类药物血糖控制不佳的患者治疗 18 周后, 格列吡嗪 / 二甲双胍复合制剂治疗组的血糖达标率 (HbA1C <7.0%) 为 36.3%, 分别是单用二甲双胍治疗组 (8.9%) 和单用格列吡嗪治疗组 (9.9%) 的 4.1 和 3.7 倍, 同时复合制剂治疗组 FPG 水平控制更好 (Ⅰ 级 ) 在中国 T2DM 患者中开展的一项随机 平行对照研究显示, 二甲双胍联合格列喹酮治疗组的 HbA1C 降低幅度 (1.7%) 高于二甲双胍联合阿卡波糖治疗组 (0.9%), 且两组低血糖 体重增加比较, 差异无统计学意义 (Ⅰ 级 ) 另有随机 双盲 双模拟 平行对照研究显示, 与相同剂量的格列本脲相比, 在二甲双胍的基础上联合含有格列本脲的中药固定复方制剂降糖效果相当, 但低血糖发生的风险减低 (Ⅰ 级 ) 7. 二甲双胍联合 TZDs 的疗效 : 二甲双胍联合 TZDs 能更好地降低 HbA1C, 显著改善胰岛功能和 IR, 但联合治疗药物的不良反应 ( 体重增加 升高 LDL-C) 高于单用二甲双胍 ; 罗格列酮 / 二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较, 复合制剂降低 HbA1C 和 FPG 更显著 故 IR 严重的患者可考虑二甲双胍联合 TZDs 药物的治疗方案 (Ⅰ 级 ) 8. 二甲双胍联合格列奈类药物的疗效 : 格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂, 与二甲双胍联用具有协同作用 在新诊断的血糖水平较高 北医三院药讯 19

22 (HbA1C 水平接近 11.0%) 的 T2DM 患者中, 瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低 HbA1C, 而低血糖发生风险却未增加 那格列奈联用二甲双胍与格列齐特联用二甲双胍的降糖强度相似, 但低血糖发生的风险更小 (Ⅰ 级 ) 故在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时, 可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物 在二甲双胍的基础上加用米格列奈, 可进一步降低 HbA1C FPG 和 PPG, 并提高达标率, 而不良事件的发生率比较, 差异无统计学意义 9. 二甲双胍联合 α - 糖苷酶抑制剂的疗效 : 二甲双胍与 α - 糖苷酶抑制剂联合, 可兼顾 FPG 和 PPG 超重的 T2DM 患者在二甲双胍疗效不佳时, 加用阿卡波糖能更好控制 HbA1C FPG 和体重 二甲双胍和磺脲类联用的降糖疗效优于二甲双胍和阿卡波糖联用 (Ⅰ 级 ) 这两种药物都有一定的胃肠道不良反应, 联合应用有可能增加胃肠不适 10. 二甲双胍联合 DPP-4 抑制剂的疗效 : 二甲双胍与 DPP-4 抑制剂的联合治疗, 可针对 T2DM 不同的病理生理缺陷, 发挥机制互补 协同增效的降糖作用 一项随机 双盲 对照研究显示, 二甲双胍单药控制不佳的 T2DM 患者加用 DPP-4 抑制剂可有效改善血糖水平, 且耐受性良好 (Ⅰ 级 ) 中国多中心 前瞻性 随机 对照研究显示,1000 mg 二甲双胍联合维格列汀与二甲双胍 2000 mg 单药疗效和安全性相当 ; 在新诊断 T2DM 患者中,1700 mg/d 二甲双胍单药治疗的降糖疗效非劣于 1700 mg 二甲双胍联合西格列汀治疗 (Ⅰ 级 ) 建议遵循 中国 2 型糖尿病防治指南 的治疗原则, 新诊断 T2DM 患者首选二甲双胍, 可耐受的情况下加至最佳有效剂量 (2000 mg/d); 不达标的患者, 可以联合 DPP-4 抑制剂 11. 二甲双胍联合 GLP-1 受体激动剂的疗效 : 目前, 中国临床应用的 GLP-1 受体激动剂主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽 在二甲双胍治 疗基础上加用 GLP-1 受体激动剂, 可进一步降低 FPG 和 HbA1C, 提高血糖达标率, 改善胰岛 β 细胞功能, 改善 IR, 降低体重和 SBP, 且不增加严重低血糖发生的风险 (Ⅰ 级 ) 在我国 T2DM 人群中开展的随机分组 对照性研究显示, 利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍降糖疗效相当, 前者使体重和血压降低, 低血糖发生风险减少 患者对利拉鲁肽联合二甲双胍治疗所导致的不良反应的耐受性更差 12. 二甲双胍联合胰岛素的疗效 : 二甲双胍可以增强肝脏和肌肉组织的 IS, 口服降糖药联合治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者启动胰岛素治疗后应保留二甲双胍 与胰岛素单药治疗相比, 二甲双胍联合胰岛素可进一步降低 HbA1C, 减少胰岛素用量 体重增加和低血糖风险, 联合使用还可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关 (Ⅰ 级 ) HOME 研究是一项前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照研究, 该研究对接受胰岛素治疗的 T2DM 患者随访 4.3 年 结果显示, 较单纯胰岛素治疗, 二甲双胍联合胰岛素治疗能提高降糖疗效, 降低胰岛素用量 ( 胰岛素日剂量平均减少 U), 且体重增加更少 对该研究的次级终点的分析显示, 二甲双胍的治疗与大血管事件相对风险降低 40% 相关 (Ⅰ 级 ) 一项随机 对照研究纳入 96 例磺脲类继发性失效的 T2DM 患者, 治疗 1 年后, 睡前胰岛素 + 二甲双胍组体重无明显变化, 而其他组均有所增加 ; 且与其他组相比, 睡前胰岛素 + 二甲双胍组 HbA1C 降幅最大 每日胰岛素用量最少 低血糖的发生率最低 一项回顾性队列研究采用倾向匹配法分组分析发现, 与胰岛素单药治疗组相比, 二甲双胍联合胰岛素治疗组的死亡率降低 13. 新诊断 T2DM 患者胰岛素短期强化治疗的后续治疗 : 对于有明显高血糖临床症状的新诊断 T2DM 患者可实施短期胰岛素治疗 在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案, 如改用口服降糖药物或医学营养和运动治疗 20 北医三院药讯

23 一项中国的研究将经短期胰岛素强化治疗后的 T2DM 患者随机分为甘精胰岛素治疗组和以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗组, 治疗 24 周的结果显示, 两组降糖疗效相当, 且以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗方案简单易行 依从性好, 较好地控制体重, 成本 - 效益比更佳 因此, 建议接受胰岛素短期治疗的新诊断 T2DM 患者可在高血糖症状得到改善后可考虑改成以二甲双胍为起始的口服降糖药物治疗方案 14. 二甲双胍是否应尽早足量使用以维持更长的达标时间 : mg/d 剂量, 二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应, 且相比其他降糖药物, 二甲双胍具有更好的成本 - 效益比 ADOPT 研究显示, 在新诊断的 T2DM 患者中, 二甲双胍 (2000 mg/d) 单药治疗可以在 4 年内使受试者平均 HbA1C 水平维持在 7% 以下 (Ⅰ 级 ) 在一项长达 104 周的对照临床研究中, 与西格列汀 (1000 mg/d) 单药治疗相比, 二甲双胍 (2000 mg/d) 单药治疗使受试者平均 HbA1C 水平维持在 7% 以下的时间增加了约 24 周 (Ⅰ 级 ) 因此, 在患者可以耐受的情况下, 使用单药最佳剂量 (2000 mg/d) 的二甲双胍治疗不但可使血糖控制尽早达标, 且可使血糖得到更长时间的良好控制 如果出现可以耐受的不良反应时, 可适当减量 ; 如果不能耐受, 建议尽早更换为其他降糖药 15. 二甲双胍可否用于胰岛素治疗的 T1DM 患者 :T1DM 患者可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍, 尤其适用于胰岛素剂量较大 体重增加明显的患者 ; 但 DKA 糖尿病高血糖高渗综合征 (HHS) 糖尿病乳酸酸中毒患者禁用 临床研究发现, 二甲双胍不仅能减少胰岛素用量, 还可进一步降低血脂水平 ( 与降低血糖无关 ), 尤其是 LDL-C 水平 对于单用胰岛素治疗血糖控制不佳的患者, 如果联合二甲双胍, 可降低胰岛素用量 10%, 减少使用胰岛素所带来的体重过度增加 荟萃分析结果显示, 二甲双胍能降低 T1DM 患者的日常胰岛素剂量 体重及血脂水平, 且不增加低血糖及 DKA 的发生风险 16. 二甲双胍的减重效果 : 二甲双胍具有减轻体重的作用, 其减轻体重的机制可能包括抑制食欲, 减少热量摄入 ; 改善高胰岛素血症, 降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平 ; 增加瘦素敏感性 一项前瞻性 开放标签研究表明, 新诊断 T2DM 患者经二甲双胍单药治疗 16 周, 正常 (BMI 18.5 ~ 23.9 kg/m2) 超重 (BMI 24.0 ~ 27.9 kg/m2) 肥胖(BMI 28.0 kg/m2) 患者的体重分别下降 ( 可能包含部分安慰剂效应 ) kg, 患者不同基线 BMI 水平不会造成二甲双胍单药对血糖控制的差异 (Ⅰ 级 ) 在中国 T2DM 人群中开展的另外一项研究结果提示, 接受二甲双胍 ( 最大剂量 1500 mg/d) 治疗 48 周后, 体重降低 1.88 kg( 可能包含部分安慰剂效应 ) 磺脲类 格列酮类和胰岛素治疗伴有体重增加, 联用二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响 ;HOME 研究显示, 与单用胰岛素组相比, 二甲双胍联合胰岛素治疗组体重少增加 2.28 ~ 3.85 kg(Ⅰ 级 ) 由于不同研究的入组人群及试验方法存在一定的差异, 其结果可能有所不同 荟萃分析显示, 体重降幅最大的常用口服降糖药为二甲双胍, 可使体重降低 1.1 kg 四 特殊人群用药 1. 心力衰竭是否是二甲双胍的绝对禁忌证 : 需要药物治疗的充血性心力衰竭 (CHF) 是二甲双胍使用的禁忌证 但回顾性研究显示, 二甲双胍本身不会导致心力衰竭, 也不会对心力衰竭患者造成不良影响 而且多项研究显示, 二甲双胍的治疗可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关, 可能与伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相关 2016 年,ADA 糖尿病指南指出, 如果肾功能正常, 二甲双胍可用于病情稳定的 CHF 患者 欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证 2. 针对 65 岁以上老年患者如何使用二甲双 北医三院药讯 21

24 胍 : 2013 年 IDF 老年糖尿病指南 和 中国老年糖尿病诊疗措施专家共识 都推荐二甲双胍为一线首选用药, 并没有限制二甲双胍的具体使用年龄 老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可以达到良好的降糖效果, 且较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处, 但需要定期监测肾功能 (3~6 个月检查 1 次 ) 80 岁以上患者 [egfr <45 ml/(min 1.73 m 2 ) 除外 ] 如掌握好适应证, 从小剂量起始, 在合理监测条件下, 应用二甲双胍仍然可取得良好效果 因此, 年龄并非二甲双胍治疗的禁忌, 但需要定期监测肾功能 老年患者的 egfr 45 ~ 59ml/(min 1.73 m 2 ) 者, 应该减少剂量 ; 如 egfr <45 ml/(min 1.73 m 2 ), 则不能使用 适合我国 CKD 患者的 egfr 评估公式为 :egfr = 175 Scr-1.234(mg/d1) 年龄 ( 女性 0.79) 3. 二甲双胍可否用于儿童和青少年糖尿病患者 : 无需以胰岛素作为起始治疗的 10 岁及以上 T2DM 患儿, 糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预, 不达标者以二甲双胍为起始治疗药物 二甲双胍可用于 10 岁及以上的 T2DM 的儿童或青少年, 且最高剂量不超过 2000 mg/d, 不推荐用于 10 岁以下的患儿 4. GDM 患者能否使用二甲双胍 : 虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于 GDM 患者, 但基于目前国内证据缺乏, 暂不推荐 (Ⅴ 级 ) 二甲双胍在 FDA 妊娠期用药分级中为 B 类药物 2013 年, 糖尿病和妊娠: 美国内分泌学会临床实践指南 建议, 在妊娠前 3 个月内医学营养治疗血糖控制不佳, 以及拒绝和不适合使用胰岛素和格列本脲的 GDM 患者可使用二甲双胍治疗 2015 年,NICE 妊娠糖尿病及其并发症的管理指南 建议, 饮食和运动 1~2 周血糖未达标的 GDM 患者, 可使用二甲双胍治疗 但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女 对于有糖尿病病史的产妇, 二甲双胍干预可以有效减缓 10 年随访期中糖尿病的发展 二甲双胍可 降低 PCOS 患者妊娠早期的流产率和 GDM 的发生率, 在控制孕妇体重和治疗 IR 方面有优势 在有效控制血糖的前提下, 二甲双胍较胰岛素更有益于产妇健康 一项前瞻性随机对照临床试验结果显示, 二甲双胍或二甲双胍联用胰岛素治疗 GDM 在体重 先兆子痫 新生儿死亡率等方面优于胰岛素单药治疗 5. 肝功能不全的 T2DM 患者使用二甲双胍应注意的问题 : 二甲双胍不经过肝脏代谢, 无肝脏毒性 目前, 肝功能不全患者使用二甲双胍的临床资料较少 肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力, 建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍 血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能 6. 肾功能不全的 T2DM 患者使用二甲双胍应注意的问题 : 二甲双胍本身不会对肾功能有影响, 但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区 建议根据患者 egfr 水平调整二甲双胍剂量 egfr 60 ml/(min 1.73 m 2 ) 无需调整剂量,eGFR 45 ~ 59ml/(min 1.73 m 2 ) 减量, egfr < 45 ml/(min 1.73 m 2 ) 禁用 (Ⅴ 级 ) 2015 年,ADA/EASD 立场声明, 建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全 T2DM 患者的限制, 仅在 egfr < 30 ml/(min 1.73 m 2 ) 患者中禁用 2016 年,ADA 糖尿病指南指出, 已有累积观察性数据显示, 二甲双胍用于 egfr 在 30 ~ 45 ml/(min 1.73 m 2 ) 的患者依然安全 同时建议, 如果二甲双胍用于这个 egfr 范围内的患者, 应减少药物剂量并停止使用治疗恶心 呕吐及脱水的药物 7. 患者造影或全身麻醉术前停用二甲双胍的时间, 以及再行启用的时间 : 肾功能正常的糖尿病患者, 造影前不必停用二甲双胍, 但使用造影剂后应在医生的指导下停用 48 ~ 72 h, 复查肾功能正常后可继续用药 ; 而对于肾功能异常的患者, 使用造影剂及全身麻醉术前 48 h 应当暂 22 北医三院药讯

25 时停用二甲双胍, 之后还需停药 48 ~ 72 h, 复查肾功能结果正常后可继续用药 (Ⅴ 级 ) 五 安全性 1. 二甲双胍的禁忌证 :1 中度 (3b 级 ) 和严重肾衰竭或肾功能不全 [Cr <45 ml/min 或 egfr <45 ml/(min 1.73 m2)];2 可造成组织缺氧的疾病 ( 尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化 ), 如失代偿性心力衰竭 呼吸衰竭 近期发作的心肌梗死 休克 ;3 严重感染和外伤 外科大手术 临床有低血压等 ;4 已知对盐酸二甲双胍过敏者 ;5 急性或慢性代谢性酸中毒, 包括有或无昏迷的 DKA(DKA 需要用胰岛素治疗 ); 6 酗酒者 ;7 接受血管内注射碘化造影剂者, 可以暂时停用本品 ;8 维生素 B 12 叶酸缺乏未纠正者 2. 二甲双胍的常见不良反应 : 常见不良反应包括腹泻 恶心 呕吐 胃胀 乏力 消化不良 腹部不适及头痛 这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期, 大多数患者可耐受 随着治疗时间的延长, 上述不良反应可基本消失 小剂量开始, 逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法 3. 二甲双胍的胃肠道反应与剂量的相关性, 以及处理措施 : 二甲双胍引起的胃肠道反应多出现在治疗的早期 ( 绝大多数发生于前 10 周 ), 多数患者随着治疗时间的延长, 可逐渐耐受或症状消失 一项多中心 双盲 安慰剂对照研究显示, 二甲双胍 (1000 mg/d) 起始治疗, 其胃肠道反应发生率为 24%, 增至 2500 mg/d 时胃肠道反应发生率与 1000 mg/d 比较, 差异无统计学意义 (Ⅰ 级 ) 国内报道二甲双胍的胃肠道反应发生率为 15%, 且二甲双胍的胃肠道反应与患者的体重 二甲双胍剂量没有明显的相关性 如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应, 可以降至之前较低的剂量, 耐受后可再尝试增大剂量 缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状 4. 二甲双胍对维生素 B 12 的吸收是否有影响 : 已有多项交叉横断面试验及随机对照研究显示, 长期服用二甲双胍可引起维生素 B 12 水平的下降 其机制可能是 1 小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长, 竞争性抑制维生素 B 12 ;2 维生素 B 12 内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用 ;3 二甲双胍可以抑制回肠末端维生素 B 12 内因子复合物钙依赖性吸收 ( 这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转 ) 一项研究结果显示, 虽然二甲双胍可导致血清维生素 B 12 水平降低, 但可改善细胞内维生素 B 12 代谢 二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见, 如发生应排除维生素 B 12 缺乏 建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素 B 12 不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素 B 12 的水平 5. 二甲双胍是否损伤肝肾 : 二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出, 清除迅速,12 ~ 24 h 大约可清除 90% 二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的 3.5 倍, 且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径 因此, 二甲双胍本身对肾脏没有损害 有研究提示, 二甲双胍可能具有肾脏保护作用 二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环, 几乎不与血浆白蛋白结合, 不经过肝脏代谢, 不竞争肝脏 P450 酶, 在体内也不降解, 而是直接作用于肝脏和肌肉, 减少肝糖异生, 增加肌肉葡萄糖酵解 因此, 二甲双胍无肝毒性, 肝功能正常者, 接受推荐剂量范围内用药, 不会造成肝损害 但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎, 因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力 6. 二甲双胍与乳酸酸中毒 : 目前, 尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关, 肝 肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险 COSMIC 研究是一项随机 开放标签 活性对照 平行分组研究, 结果显示, 使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与其他降糖治疗比较, 差异无统计学意义 (Ⅰ 级 ) 荟萃分析显示, 在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险, 且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不 北医三院药讯 23

26 比其他口服降糖药物高 因为二甲双胍直接以原形经肾脏排泄, 所以有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积, 有可能会增加乳酸酸中毒风险 建议肾功能受损 [egfr<45 ml/(min 1.73 m 2 )] 和低氧血症患者应避免使用二甲双胍 7. 二甲双胍与哪些非降糖药物的相互作用值得关注 (1) 建议密切监测血糖并调整二甲双胍和 / 或相互作用的药物剂量 : 使用氨氯吡咪 地高辛 吗啡 普鲁卡因胺 奎尼丁 奎宁 雷尼替丁 氨苯喋啶 甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物, 会影响肾功能或二甲双胍分布 (2) 需密切监测血糖 : 同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂 糖皮质激素 吩噻嗪 甲状腺制剂 雌激素 口服避孕药 苯妥英 烟碱酸 拟交感神经药 钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物 而在这些药物停用后, 要密切注意低血糖的发生 ; 合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初两周要密切监测血糖, 氯磺丙脲在体内有较长滞留, 易发生低血糖 (3) 二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向 (4) 树脂类药物, 如苏合香 血竭 乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收 六 对心血管系统的影响 1. 二甲双胍是否具有心血管保护作用 : 二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的 IR, 降低基础和负荷后胰岛素水平, 起到直接或间接的心血管保护作用 前瞻性糖尿病研究 UKPDS 结果显示, 使用二甲双胍的肥胖 T2DM 患者的全因死亡风险相对下降 35% 心肌梗死风险下降 39% (Ⅰ 级 );UKPDS 10 年随访显示, 使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应, 且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素 (Ⅰ 级 ) REACH 研究是一项全球 多中心 随机 双盲研究, 结果提示二甲双胍治疗 2 年, 全因死亡相 对风险下降 24% HOME 研究结果提示, 二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可以减少大血管事件风险 意大利多中心队列研究将纳入的 T2DM 患者 ( 平均 67 岁 ) 按年龄及 egfr 分层, 结果提示, 与其他降糖药物治疗相比, 二甲双胍组心血管事件发生风险降低 SPAREAD 是一项在中国进行的多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究, 结果显示, 对于有冠心病病史的 T2DM 患者, 与格列吡嗪组相比, 二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低 46%(Ⅰ 级 ) 2. 二甲双胍的心血管保护作用机制 : 二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用 心血管疾病的风因素包括血脂异常 IR 肥胖 高血压 NAFLD 等 控制风险因素是心血管保护的重要方式之一 二甲双胍目前已经被证实可以降低血糖 改善 NAFLD 和 IR ( 尤其是肝脏和肌肉 ) 减轻体重 改善血脂( 主要是改善 TG LDL-C 及 TC 水平, 对 HDL-C 改变不明显 ) 和抗凝等 此外, 二甲双胍可以直接改善血管内皮细胞功能, 增加血流量 七 降糖外作用 1. 二甲双胍在改善血脂方面的作用 : 二甲双胍能改善脂肪的合成与代谢 多项研究显示, 二甲双胍可降低 T2DM 患者血浆 TG LDL-C 及 TC 水平, 但对 HDL-C 改变不明显 2. 二甲双胍在治疗 NAFLD 方面的作用 : 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组颁布 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年修订版 ) 提出, 除非存在明显的肝损害 ( 如血清转氨酶大于 3 倍正常值上限 ) 肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,NAFLD 患者可安全使用二甲双胍 (Ⅴ 级 ) 有 14 项临床研究评价了二甲双胍对 NAFLD 患者肝脏组织学 血清酶学和 IR 等指标的改善情况 所有研究均显示, HOMA - IR 明显改善,13 项研究显示血清酶学 (ALT AST) 明显下降,5 项研究显示二甲双胍对肝脏炎症 脂肪变性和纤维化有显著改善 24 北医三院药讯

27 3. 二甲双胍在治疗 PCOS 方面的作用 : 国内外应用二甲双胍治疗 PCOS 已有 10 余年的历史 美国内分泌学会推荐, 二甲双胍可作为 PCOS 合并 T2DM/IGT 患者, 生活方式干预 ( 一线治疗 ) 失败或月经不规则且无法应用避孕药 ( 二线治疗 ) 的情况下的一种治疗药物 AACE/ACE PCOS 临床诊治指南中推荐二甲双胍可作为青少年女性 PCOS 单药或联合避孕药和抗雄激素药治疗的一线用药 在偏瘦的青少年女性中, 最低日剂量控制在 850 mg 可有效改善 PCOS 症状 ; 在超重和肥胖的青少年女性中, 二甲双胍日治疗剂量常需要增至 1500 ~ 2500 mg(Ⅴ 级 ) 同时, 该指南中提到, 二甲双胍可减轻绝经前 PCOS 妇女的 MS 相关症状 循证医学证据表明, 二甲双胍可降低血浆胰岛素水平 增加 IS 降低雄激素水平 提高雌二醇 (E2) 水平, 改善 PCOS 患者的多毛症, 使月经规律 诱导排卵 同时, 二甲双胍用于 PCOS 患者除改善 IR 和高血糖症等代谢状 况外, 还被证明可改善 PCOS 患者的排卵 受孕及生产存活率 PCOS 患者可从 500 mg/d 开始, 每周加量 500 mg, 直到 2000 mg/d( 分 2 次餐时或餐后服用 ), 维持数月, 直至排卵, 恢复月经, 待发现怀孕时停药 国外也有用到 2500 mg/d, 安全性依然良好 目前, 我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗 PCOS 4. 二甲双胍是否具有抗肿瘤作用 : 糖尿病可能是多种肿瘤, 如乳腺癌 胰腺癌 结直肠癌 子宫内膜癌等的风险因素 多项研究显示, 二甲双胍可激活 AMP 激活的蛋白激酶 (AMPK) 通路, 而 AMPK 通路的激活除了影响代谢外, 还可能抑制肿瘤的发生和发展 英国一项大型病例对照研究显示, 二甲双胍治疗与癌症的发生风险下降具有相关性, 并观察到随着使用时间的延长和使用次数的增加, 二甲双胍的保护效应具有逐渐增强的趋势 多项荟萃分析结果显示, 二甲双胍治疗与肺癌 前列腺癌 直肠癌等癌症风险降低相关 北医三院药讯 25

28 临床用药进展 NGC 收录的首个中国指南 万古霉素 TDM 指南 万古霉素治疗药物监测 (TDM) 不仅可显著提高临床有效率, 还可降低肾毒性率, 非常有必要开展万古霉素 TDM 但目前已有美国和日本指南与国内现状有较大差异 因此, 北京大学第三医院药剂科主任翟所迪领衔的团队对已有证据进行了系统回顾并制定了万古霉素 TDM 循证指南, 发表在 J Antimicrob Chemother 指南的建立应基于证据质量 获益与危害的权衡 经济学评价和患者的观点及偏好 因此, 该万古霉素 TDM 新指南将这些因素均考虑了进去 为了制定万古霉素 TDM 循证指南, 促进中国临床实践中万古霉素 TDM 的标准化, 研究人 员参考了 WHO 指南制定手册, 并根据经济学评价和患者的观点及偏好使用了等级推荐 判定 发展和评价 (GRADE) 系统来对证据质量进行评定, 对推荐强度进行分级 使用 GRADE 网格法制定出建议 该指南列出了如下建议 : 谁应该接受万古霉素 TDM 如何监测万古霉素有效性和肾脏安全性 治疗谷浓度 开始万古霉素 TDM 的时间 负荷剂量 如何给药和调整万古霉素剂量 该万古霉素 TDM 循证指南, 为中国的临床医生和药师万古霉素 TDM 实践提供了最佳依据 ( 摘自 :J Antimicrob Chemother 2016 Jul 11) 苯并噻嗪 -4- 硫酮, 一种很有前途的治疗 耐药结核病的临床前候选药 全球每年死于结核病的人数近 300 万, 中国患病人数居世界第二 由于多重耐药 / 广谱耐药结核病的出现, 现有抗结核病药物已不能满足治愈需求, 开发新的化疗药物以应对耐多药分枝杆菌结核病, 这仍然是一个严重的公共卫生挑战 最近, 来自中国四川华西医院生物治疗国家重点实验室的高超博士和余洛汀博士在 Sci Rep 杂志上发表研究文章, 在他们的文章中 DprE1 酶被描述为一个有吸引力的治疗靶点有望来解决这个迫切的需求 在该研究中, 研究者已经确定了一类新的 DprE1 酶抑制剂 - 苯并噻嗪 -4- 硫酮 - 作为抗结核药 在微孔板 Alamar 蓝试验和细胞模型上 苯并噻嗪 -4- 硫酮类似物 SKLB-TB1001 表现出了优异的抗耐多药分枝杆菌结核病特性, 同时 SKLB-TB1001 对从临床患者分离出来的耐多药和超级耐多药菌株也是高度有效的 重要的是, 研究人员在两种药物组合测试中也没有发现任何拮抗作用, 而且 SKLB- TB1001 和利福平 (RMP) 的组合被证明具有协同效应 此外, 苯并噻嗪 -4- 硫酮在急性结核分枝杆菌感染的小鼠模型体内也表现出了优异的抗结核疗效, 并明显优于 BTZ043 这些数据结合苯并噻嗪 -4- 硫酮的安全性和生物利用度表明 SKLB-TB1001 是一种很有前途的治疗耐药结核病的临床前候选药物 ( 摘自 :Sci Rep 2016 Jul 13;6:29717 ) 26 北医三院药讯

29 首个 PD 抑制剂 nivolumab 获欧盟批准治疗经典型 HL 近日, 欧盟委员会批准了 nivolumab 可治疗某些经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) 目前该药是首个在欧盟批准治疗恶性血液肿瘤的 PD-1 抑制剂, 可治疗 rentuximab vedotin 或自体干细胞移植 (ASCT) 后的复发 / 难治性 chl 成人患者 当前,cHL 的初步治疗方案通常包括化疗和 / 或放疗, 若病情复发则通常会进行 ASCT 然而, 对于接受标准治疗 ( 如 ASCT) 后病情在一年内复发的患者, 其平均存活时间只有 1.3 年 今年 5 月, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 也已授予该药治疗经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) 的突破性药物资格 这两项审批主要基于 2 期 CheckMate-205 试验和 1 期 CheckMate-039 试验的总响应率数据 研究人员对参与研究的 95 名 ASCT 后或 brentuximab vedotin 治疗后复发或难治的 chl 患者的数据进行了疗效分析 结果显示, 客观响应率为 66%,6% 的患者达到了完全响应,60% 的患者达到了部分响应 12 个月时, 无进展生存率为 57% 至响应的中位时间为 2 个月 中位响应时间为 13.1 个月 23% 的患者病情稳定 另外,nivolumab 的药物安全性分析显示, 21% 的患者发生了严重的不良反应 (AEs), 其中最常见的有输液相关反应 肺炎 胸腔积液 发热 皮疹等 ; 最常见的 AEs( 发生于 20% 的患者 ) 有疲劳 (32%) 上呼吸道感染(28%) 发热 (24%) 腹泻(23%) 和咳嗽 (22%) 等 23% 的患者因不良反应而推迟治疗,4.2% 的患者因不良反应中断治疗 6 名患者经 nivolumab 治疗后死于移植相关并发症 因此, 在应用 nivolumab 时, 需注意并加以预防以下事件 : 免疫相关反应如肺炎 肠炎 肝炎 肾炎 肾功能障碍 内分泌疾病 皮疹等不良反应 ; 输液反应以及免疫治疗后异基因 HSCT 相关并发症等 ( 摘自 :Europe Approves Nivolumab for Hodgkin Lymphoma.Medscape.2016) ICU 患者中利奈唑胺药物暴露的变异性和潜在来源 利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素, 用于治疗革兰阳性 (G+) 球菌引起的感染 发表在 Ther Drug Monit 的研究调查了利奈唑胺对重症监护室患者药物暴露的变异性和潜在来源 标准剂量的利奈唑胺可能不适合所有患者人群 特别是重症监护室 (ICU) 患者可能处于浓度不足的风险中 本研究调查了在这一人群中药物暴露的变异性和潜在来源 在用静脉内利奈唑胺每日两次 600mg 治疗的 20 名 ICU 患者的便利样本中, 通过高效液相色谱法测定利奈唑胺的血浆浓度 应用生理条 件 (ph 7.4/37 C) 的超滤法测定游离分数 通过群体 PK 建模估计个体药动学 (PK) 参数 作为暴露于利奈唑胺的测量, 计算药时曲线下面积 (AUC) 和谷浓度 (Cmin), 并与公布的治疗范围 (AUC 200 ~ 400 mg h/l,cmin 2 ~ 10 mg/l) 进行比较 记录共同给予的细胞色素 P450 和 / 或 P- 糖蛋白的抑制剂或诱导剂 18 名患者的数据被纳入 PK 评价中 药物暴露是高度可变的 ( 中值, 范围 :AUC 185, 48 ~ 618mg h/l, 计算的 Cmin 2.92, ~ 18.9mg/L), 并且只有少数患者在目标范围值 北医三院药讯 27

30 内 ( 分别为 6 和 7) AUC 和 Cmin 呈线性相关 (R=0.98), 并且根据 AUC 或 Cmin 的患者分类 ( 曝光不足 / 在治疗范围内 / 过度暴露 ) 在 15 例中是一致的 抑制剂的共同给药与较高药物暴露的趋势相关, 而用左旋甲状腺素治疗的 3 名患者表现出极低的药物暴露 (AUC ~ 60mg h/ L,Cmin < 0.4mg/L) 所有 20 名患者的中值 游离分数为 90.9% 标准剂量利奈唑胺后的药物暴露是高度可变的并且难以在 ICU 患者中预测, 治疗药物监测似乎是可取的 PK 药物 - 药物相互作用可能是部分原因并应进一步研究 ; 蛋白质结合似乎是稳定和不相关的 ( 摘自 :Ther Drug Monit 2016 Oct;38(5):573-8) 较高胰岛素剂量或不增加 2 型糖尿病患者 死亡率及 CV 风险 根据最近发表于 柳叶刀 糖尿病与内分泌学 上的一项回顾性研究, 对于开始胰岛素治疗的成年 2 型糖尿病患者, 每日胰岛素用量与全因死亡或心血管疾病风险之间不存在剂量 - 反应关系 (Lancet Diabetes Endocrinol 2016 Nov 16) 研究人员对 6072 例 2 型糖尿病患者 ( 平均年龄,60 岁 ;54% 为男性 ; 平均 HbA1c,8.5%; 6% 以前曾发生过心血管事件 ) 健康记录数据进行了分析 这些参与者在 年开始二甲双胍单药治疗, 均是首次应用胰岛素 为分析全因死亡率, 研究人员根据每日胰岛素应用剂量 ( 单位 ) 将参与者分为 5 类 : 每天少于 25 个单位 ( 参照组 ); 每天 个单位 ; 每天 个单位 ; 每天 个单位 ; 每天至少 100 个单位 为了评估心血管事件, 研究人员将参与者分为 3 类 : 每日胰岛素应用剂量少于 50 个单位组 ( 参照组 ) 每日胰岛素应用剂量 个单位组和每日胰岛素应用剂量至少为 100 个单位组 平均随访时间为 3.1 年 ; 随访期间, 胰岛素平均应用剂量为每天 57.8 个单位 研究人员利用 Cox 比例风险模型评估死亡率和主要不良心血管事件的相对差异 将基线协变量校正后, 研究人员发现高胰岛素剂量与死亡率增加相关 每日接受 单位胰岛 素治疗的患者与每日胰岛素治疗量低于 25 个单位的患者相比, 全因死亡风险增加 (HR=1.41; 95% CI, ) 每日接受 个单位胰岛素的患者 (HR=1.37;95% CI, ) 每日接受 个单位胰岛素的患者 (HR=1.85;95% CI, ) 及每日接受至少 100 个单位胰岛素的患者 (HR=2.16;95% CI, ) 与参照组相比全因死亡风险均增加 但是, 将血糖 体重 低血糖事件发生频率和心血管事件的时间依赖性改变校正后, 胰岛素剂量与全因死亡率之间的相关性减弱 仅在胰岛素应用剂量最高的两组存在死亡率的增加 此外, 研究人员表示胰岛素剂量增加与复合心血管不良事件不存在相关性 ; 仅在胰岛素每天应用剂量 个单位组 ( 校正后 HR=1.68;95% CI, ) 和至少 100 个单位组 ( 校正后 HR=2.65;95% CI, ) 存在胰岛素剂量与 CV 相关死亡的显著相关性 研究人员表示, 该研究或许可消除部分患者及主治医生在 2 型糖尿病治疗中对于胰岛素安全性的担心 ( 摘自 :Higher insulin doses not associated with increased mortality, CV risk in type 2 diabetes. Healio.November 23, 2016.) 28 北医三院药讯

31 氯胺酮输注 : 治疗顽固性偏头痛的最后一招 氯胺酮输注可能是顽固性偏头痛和其他类型头痛患者的选择之一 这是非传统 非一线治疗, 也必须是最后一招 Magdalena Anitescu( 芝加哥大学 ) 警告称 保险覆盖可能比较混乱, 患者在输注后需要时间恢复, 且患者的常规治疗可能存在困难, 这些都使氯胺酮的使用变得复杂 但氯胺酮输注治疗顽固性偏头痛和其他类型慢性疼痛可能是有用的 我会告诉患者好转的可能有半 Anitescu 在 ASRA 会议上说道 氯胺酮是一种短效分离麻醉药, 或许以毒品 ( K 粉 ) 最为人所知, 能够产生幻觉 但它在动物和人类中还广泛作为麻醉剂使用 在过去的四分之一世纪, 它变成了急诊情况下倍受欢迎的儿童镇静药 研究者一直对其治疗术后痛 顽固性疼痛和抑郁进行研究 目前 FDA 批准这种药物用于治疗抑郁症 ; 研究者正在探索其作为自杀意念的紧急速效治疗 2012 年,Anitescu 及其同事对 49 例患者经历的 369 次门诊氯胺酮输注记录 ( ) 进行观察,9 例患者伴有顽固性头痛 所有患者均报告头痛显著减少 半数患者的症状缓解持续长达 3 周, 且副作用很小 研究者报告 Anitescu 建议在没有其他办法的情况下 肉毒杆菌 神经阻滞和其他治疗都不能缓解 考虑使用氯胺酮治疗头痛 氯胺酮输注是顽固性头痛的另一个选择, 但当患者疼痛较为频繁时使用氯胺酮更多 在 2012 年的一项有关氯胺酮输注的回顾性 研究中,Anitescu 及其同事写道, 这种药物似乎通过与 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体相互作用来缓解疼痛 虽然氯胺酮是一种众所周知的毒品, 但患者也不会因其名声而拒绝使用 我会告诉他们这种药物的副作用是什么, 我们只是使用很少的剂量, 而且它只是 LSD 的衍生物 我让他们自己做决定 Anitescu 说道 这种治疗也可用于中枢性疼痛综合征和其他头痛疾病 保险覆盖不太确定, 因为氯胺酮输注仍被认为是一种试验治疗 她提醒道, 常规输注 有时候每 4-6 周 对患者来说不方便 在诊所, 输注也非常耗时, 因为患者在输注之后需要监测 然而, 以后氯胺酮管理可能会变得简单 去年研究者报告, 有关在家中口服氯胺酮用于治疗慢性疼痛的研究显示出有希望的结果 鼻腔给药也正在研发中, 尽管有滥用的可能性 这是一种市售药品, 需要记住的是足够剂量会有游离的幻觉效果, 这仍然是一个挑战 研究者还对氯胺酮输注治疗其他类型疼痛进行探讨 在 2014 年的报告中, 研究者概括了使用氯胺酮治疗神经性疼痛的系统回顾 ; 综述发现高质量研究有限, 尤其是在长期治疗方面 但研究者写道, 我们认为氯胺酮静脉输注在 CRPS 特殊亚组患者治疗和管理中有显著获益 我们在非 CRPS 神经病理性疼痛方面的成功案例很少 ( 摘自 :ASRA: Ketamine Can Treat Stubborn Migraines. Medpagetoday. November 22, 2016) 北医三院药讯 29

32 合理的白消安暴露可改善移植后的生存预后 白消安 (busulfan,bu) 是双甲基磺酸酯类烷化剂, 具有明显的骨髓毒性, 能杀灭骨髓中的造血祖细胞和多能干细胞, 但对成熟的淋巴细胞没有作用, 通常与对成熟淋巴细胞具有毒性作用, 是造血干细胞移植前大剂量化疗方案的重要组成部分, 用于恶性血液病的治疗 静脉注射白消安及其治疗药物监测明显改善了接受异基因干细胞移植 (HCT) 治疗的患者的预后, 但评估儿童或年轻成人白消安暴露及最佳暴露仍未明确 最近, 研究人员检测了 3 种评估静脉注射白消安暴露的方式 ( 表示为曲线下的累积面积 [AUC]) 以及白消安 AUC 与临床预后之间的关系 该分析发表于国际期刊 The Lancet Haematology 上 该回顾性分析纳入了 674 名患者 :274 (41%) 名患恶性疾病,400(59%) 名患非恶性疾病, 中位年龄为 4.5 岁 应用非线性混合效应模型 (AUCNONMEM) 非房室模型分析 (AUC 0~ 无穷大 [AUC0- ] 和至下一剂量 [AUC0-τ]) 的数值积分以及多种方法的个体中心 (individualcentres using various approaches, AUCcentre) 来计算 AUC 主要结局是无事件生存期, 其它结局是移植失败或复发 移植相关死 亡率 急性不良反应 ( 静脉闭塞性疾病或急性移植抗宿主疾病 [GVHD]) 慢性 GVHD 总生存期和无慢性 GVHD 生存期 结果显示, 中位白消安 AUCNONMEM 为 74.4 mg h/l, 与标准化方法 AUC0 存在相关性, 但与 AUCcentre 相关性较差 估计 2 年无事件生存率为 69.7%; 257 名接受最佳白消安 AUC( mg h/l) 的患者 2 年无事件生存率为 77.0%, 接受较低的白消安 AUC(58 86 mg h/l) 的 235 名患者为 66.1%, 而接受较高白消安 AUC(>101 mg h/ L) 的 44 名患者为 49.5% 与低 AUC 组相比, 最佳 AUC 组的移植失败或复发率更低 ; 高 AUC 组 (>101 mg h/l) 的急性毒性事件发生率和移植相关死亡率明显高于低 AUC 组 (<78 mg h/ L); 各 AUC 组的慢性 GVHD 发生率无差异 (<78 mg h/l vs 78 mg h/l, HR 1.30, 95% CI ; p=0.37) 该项分析表明, 应用一种新型验证后的药代动力学模型, 将白消安 AUC 定位在 mg h/l 的范围内, 可能会改善移植后患者的临床预后 ( 摘自 : a multicentre, retrospective cohort analysis. The Lancet. Haematology. 2016,Oct 13) 碳青霉烯类抗生素治疗耐多药和广泛耐药结核病的系统评价 即使发表的证据较为有限, 碳青霉烯类抗生素 ( 厄他培南 亚胺培南 美罗培南 ) 用于治疗耐多药结核病 (MDR-TB) 和广泛耐药结核病 (XDR-TB), 尤其是当难以确定推荐的四种活性药物是否被列入治疗方案时 至今没有系统评价来评估碳青霉烯类抗生素的有效性 安全性和耐受性 研究人员搜索了同行评审的科学证据, 主要针对细菌学检查证实为 MDR-TB 或 XDR-TB 感染的肺 / 肺外疾病患者运用包含碳青霉烯类抗生素治疗方案的疗效 / 效果 安全性和耐受性 研究者使用 PubMed 数据库来寻找相关的全文和截止至 2015 年 12 月的英文手稿, 但不包括社论和综述 30 北医三院药讯

33 研究人员从 160 项研究中确定了符合纳入标准的 7 项研究 : 两个研究采用厄他培南治疗, 一个研究采用亚胺培南治疗,4 个研究使用美罗培南治疗 这些研究均发表于 2005 年至 2016 年之间 在这 7 个研究中, 有 6 个是回顾性研究,4 个是单中心研究,2 个研究以儿童为研究对象,2 个研究有对照组,6 个研究报道的 XDR-TB 病例比例高于 20%, 培养转换率在 60%-94.8% 之间的 5 个研究治疗成功率高于 57% 由此可见, 碳青霉烯类抗生素具有很好的安全性和耐受性, 不良事件发生率低于 15% ( 摘自 :Int J Mol Sci 2016 Mar 12;17(3):373) 激素治疗改善绝经妇女骨骼健康 骨质疏松症是一种进行性疾病, 骨骼变得更弱并且更可能破裂 新的研究表明激素治疗可以改善患有该疾病妇女的骨骼健康 通常, 人体分解和吸收骨组织, 但它可创建新的骨组织以弥补损失 在绝经前, 骨丢失量和获得量之间有一个平衡 但是在绝经后, 妇女以更快的速率失去骨量, 相比形成骨骼更多的骨骼被破坏 由于骨退化和骨形成之间的不平衡, 导致骨质疏松症发生, 其影响了欧洲, 美国和日本的大约 7500 万人 由于绝经期通常发生在 岁之间,2/3 的 50 岁以上的妇女将经历骨质疏松性骨折 男人也受到影响, 因为当他们太老时, 失去骨量就会更快 国际骨质疏松症基金会报告说, 超过 50 岁的男性中有 1/5 有骨质疏松症诱发的骨折 在女性中, 雌激素有助于保护骨骼, 因此在绝经期间和之后降低的激素水平可能是骨质疏松症的原因 类似地, 男性中较低水平的睾酮也可能导致该疾病 绝经激素治疗 (MHT) 对骨密度的益处在之前已有记载 研究表明, 雌激素治疗对于骨具有剂量反应, 甚至低剂量的 MHT 可保持和改善骨密度 但是由瑞士洛桑大学医院的研究人员进行的一项新研究首次研究了 MHT 是否也可以改善骨量和结构 他们从 Osteo Laus 队列收集数据, 其中包括居住在洛桑的 1,279 名女性, 年龄介于 岁之间 研究人员将参与者分为三类 : 研究期间 22% 的患者接受 MHT,30% 的患者在治疗 前受益于 MHT,48% 的患者从未接受过 MHT 科学家们使用患者腰椎, 股骨颈和髋部的双重 X 射线吸收测定 (DXA) 扫描来评估骨矿物质密度 给予妇女基于扫描的骨小梁评分, 并测量其骨骼结构的质量 骨小梁评分通常用于预测绝经后妇女的骨折风险 研究中考虑的主要变量是年龄和体重指数 (BMI) 该研究还调查了患者的骨折病史, 以及补充摄入量, 如钙和维生素 D. 结果发表在内分泌学会的临床内分泌与代谢杂志上 该研究第一次显示 MHT 改善骨量和结构 结果还表明,MHT 对骨健康的益处在妇女停止治疗后持续至少 2 年 主要作者 Georgios Papadakis 博士等认为 : 当在正确的情况下使用时, 特别是对于 60 岁以后的绝经后女性来说, 绝经后激素治疗对于预防和治疗骨质疏松都是有效的 研究人员发现, 在研究的时候, 接受 MHT 治疗的患者的骨小梁评分较以前的治疗用户和从未使用过 MHT 的参与者高 当前用户的骨质量密度值都显著较高 与从未使用过 MHT 的患者相比, 之前的治疗用户显示出较高的骨密度和较高的骨微结构 绝经激素治疗的持续时间不影响骨骼健康 Papadakis 总结 : 更年期妇女应该注意这项研究, 因为其结果可以帮助优化绝经激素治疗妇女骨质疏松症的风险 ( 摘自 : 医脉通 ) 北医三院药讯 31

34 NSAIDs 和 TNFi 治疗可协同延缓 AS 的进展 根据美国风湿病学会年会上提交的数据显示,NSAIDs 和肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi) 治疗, 对延缓强直性脊柱炎 (AS) 的放射学进展有协同作用 来自加利福尼亚大学的 Lianne S. Gensler 博士说 : 我们发现高剂量的 NSAIDs 和 TNFi 治疗, 能协同延缓 AS 的放射学进展 Gensler 和同事对 527 例患者进行了研究, 随访至少 2 年 总体而言,75.7 % 的患者是男性 患者的平均年龄为 42.5 岁 研究人员定义的进展是 24 个月后改良斯托 克强直性脊柱炎脊柱功能评分 (msasss) 至少增加 2 基线中位数 msasss 为 5.36, 患者平均随访 4.29 年 78% 的患者使用 NSAIDs, 58.4% 的患者使用 TNFi 共计 1413 次访问, 38% 的患者其 NSAID 指数为 0,29% 的患者其 NSAID 指数不超过 50,23% 的患者其 NSAID 指数大于 50, 被认为是高剂量 研究人员发现, 服用 TNFi 和高剂量 NSAIDs 的患者, 其进展更缓慢 (OR=0.17) ( 摘自 : 医脉通 ) 前列腺手术前厄他培南单剂量给药能预防产 ESBL 菌引起的尿路感染 产超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBL) 病原菌造成的尿路感染的发生率越来越高 这些感染与接受泌尿系统手术患者的较长住院日相关 发表在 Int J Antimicrob Agents 的单中心前瞻性 ERTAPRO 研究旨在证实, 术前厄他培南单剂量给药后, 可实现厄他培南的前列腺内显著扩散 研究前瞻性纳入 19 名需要手术治疗良性前列腺增生的患者作为参考样本 患者于术前 1 小时 (10 人,A 组 ) 或 12 小时 (9 人,B 组 ) 接受 1g 厄他培南静脉给药, 采集了患者的血液和前列腺样本 厄他培南的血浆和前列腺内浓度使用 LC- MS/MS 测量 当高于围手术期尿液中目标病原菌的 MIC90 值及达到 40% 给药间隔时, 认为前列腺内浓度是满意的 研究人员使用了秩和检验和药物代谢 动力学预测模型 A 组和 B 组中, 厄他培南的中位血浆浓度分别为 144.3mg/L(95% CI,126.5 ~ 157.9) 和 30.7mg/L(95% CI, 22.9 ~ 36.4)(P < 0.001); 中位前列腺内浓度分别为 16.6mg/L(95% CI,13.3 ~ 31.4) 和 4.2 mg/l(95% CI,3.1 ~ 4.9)(P < 0.001), 手术期间药物浓度均超过了包括产 ESBL 病原菌在内的细菌的 MIC90 值, 并达到了 40% 的给药间隔 组间的血浆与前列腺浓度没有显著性差异 (P = 0.97) 单剂量厄他培南静脉给药实现了满意的前列腺内浓度, 表明该给药方案可能成为行前列腺手术的产 ESBL 病原菌携带者的相应预防策略, 但需要进一步的前瞻性试验予以证实 ( 摘自 : 医脉通 ) 32 北医三院药讯

35 维生素 D 可以减少呼吸道感染 科罗拉多大学安舒茨医学院的研究者发现, 高剂量维生素 D 可减少年长 长期护理者的急性呼吸道疾病 (ARI) 的发病率 此临床试验的结果发表于 美国老年医学学会 杂志, 这可能有助于减少主要疾病 身体虚弱和死亡的主要原因之一, 这些患者主要在养老院和气体长期护理机构中 该研究的第一作者, 科罗拉多大学医学院的 Adit Ginde 博士称, 对这些患者研究随访一年后, 我们发现, 服用高剂量维生素 D 的人群, 急性呼吸道疾病的发生率下降 40% 维生素 D 可以提高免疫系统抵御感染的能力, 因其增强免疫系统防御的第一道防线 Ginde 指出, 老年人的第一道防线经常受损, 维生素 D 可增强第一道防线, 并预防如肺炎 流感和支气管炎等疾病 另外, 还可能预防感染和慢阻肺如肺气肿的的急性加重 同时,Ginde 发现, 接受高剂量维生素 D 的老年人跌倒率增加 给予低剂量维生素 D, 而非每月给予高剂量维生素 D 的老年人跌倒率降低 此临床研究是首个探讨维生素 D 对养老院人群呼吸道感染的影响, 研究人群为 107 名平均年龄 84 岁的老年人, 随访期超过 1 年 其中, 55 名接受高剂量维生素 D 或每月 单位 ( 平均每日 单位 ),52 名接受低剂量维生素 D, 平均每日 单位 维生素 D 高剂量组 ARI 发生率降低约一半, 旦跌倒事件发生率也增加 2 倍多 Ginde 指出, 此研究需要验证性试验, 包括验证, 是否每日高剂量维生素 D, 而非每月高剂量维生素 D 可能减少老年人的跌倒 维生素 D 可以减少 ARI 的主要发现是治疗这些危险感染的一大进步 这是一项挽救生命的发现, 因为治疗 ARI 的方法很少, 尤其感染抗菌素治疗无效的病毒时 但维生素 D 似乎可以预防这些感染 ( 摘自 :Vitamin D reduces respiratory infections, says CU Anschutz study.mnt.2016) 新药物卡博替尼比晚期肾癌一线治疗药物舒尼替尼更有效 根据来自美国达纳 - 法伯癌症研究所等机构的研究人员的随机 II 期临床试验的结果, 一种实验性肾癌药物卡博替尼 (cabozantinib) 要比标准的一线药物更好地治疗被认为有风险比平均治疗结果还要差的转移性肾癌病人 相关研究结果于 2016 年 11 月 14 日在线发表在 Journal of Clinical Oncology 期刊上 相比于服用舒尼替尼 (sunitinib, 它的商品名为 Sutent) 的病人, 接受卡博替尼治疗的病人具有更长的疾病进展时间, 即他们的癌症恶化前的时间间隔 舒尼替尼是过去十年用来治疗转移性肾癌 的标准的初始治疗药物 初始数据也表明卡博替尼与这项研究期间死亡风险下降 20% 相关联 论文通信作者 达纳 - 法伯癌症研究所兰克泌尿肿瘤中心 (Lank Center for Genitourinary Oncology) 主任 Toni K. Choueiri 博士说, 这些结果对我们的临床实践和我们的肾癌病人非非常有意义 --- 它们可能改变现有的治疗标准 这些结果也证实美国国家癌症研究所赞助的研究能够快速地取得进展, 而且在这个领域产生高度有意义的结果 转移性肾透明细胞癌 (clear cell renal cell 北医三院药讯 33

WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C

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