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1 Severity of Dilated Virchow-Robin Spaces Is Associated With Age, Blood Pressure, and MRI Markers of Small Vessel Disease A Population-Based Study Yi-Cheng Zhu, MD, PhD; Christophe Tzourio, MD, PhD; Aïcha Soumaré, PhD; Bernard Mazoyer, MD, PhD; Carole Dufouil, PhD; Hugues Chabriat, MD, PhD Downloaded from by guest on June 8, 2018 Background and Purpose Little is known about the risk factors of dilated Virchow-Robin spaces (dvrs) and their relation with other markers of brain small vessel disease. We investigated both issues in a large population-based sample of elderly individuals. Methods Severity of dvrs was semiquantitatively graded in both white matter and basal ganglia using high-resolution 3-dimensional MRI images taken from 1818 stroke- and dementia-free subjects enrolled in the Three-City Dijon MRI study. Multinomial logistic regression models were used to model the association of cardiovascular risk factors, APOE genotype, brain atrophy, and MRI markers of small vessel disease with the degree of dvrs. Results Severity of dvrs was found to be strongly associated with age in both basal ganglia (degree 4 versus 1: OR, 2.1; 95% CI, 1.4 to 3.2) and white matter (OR, 1.5; 95% CI, 1.2 to 1.9). The proportion of hypertensive subjects increased with the degrees of dvrs in both basal ganglia (P 0.02) and white matter (P 0.048). Men presented a higher risk of severe dvrs in basal ganglia than women, particularly degree 4 (OR, 6.0; 95% CI, 1.8 to 19.8). The degree of dvrs was associated with the volume of white matter hyperintensities and the prevalence of lacunes, but not with brain atrophy. Conclusion In this large cohort study of elderly subjects, the degree of dvrs appears independently associated with age, hypertension, volume of white matter hyperintensities, and lacunar infarctions. dvrs should be considered as another MRI marker of cerebral small vessel disease in the elderly with regional variations in their severity. (Stroke. 2010;41: ) Key Words: dilated Virchow Robin space MRI risk factors small vessels disease Virchow-Robin spaces are virtual spaces between the cerebral vessel wall and the brain parenchyma that are separated by the leptomeninges. 1 They can dilate with accumulation of the interstitial fluid 2,3 and become detectable in vivo by MRI and postmortem by autopsy. 4 Because the expansion of Virchow-Robin spaces seldom leads to tissue damage in the surrounding parenchyma, dilated Virchow-Robin spaces (dvrs) have been long regarded as benign and normal variants and have been subject to little investigation. 5,6 However, there is accumulating evidence that dvrs may be related to cerebral small vessel disease. First, the dilation of Virchow-Robin spaces is a nearly constant feature described in pathological studies of Binswanger encephalopathy or leukoaraiosis, conditions driven mainly by alterations of small cerebral arteries. 5,7 Second, in a recent study of patients with lacunar stroke, diffuse blood brain barrier leakage was detected in the white matter (WM) and was found to be related to the number of dvrs. 8 Third, in a postmortem study of patients with Alzheimer disease, dvrs were found to be associated with amyloid angiopathy that is presumably responsible for perivascular deposits of -amyloid substance decreasing interstitial fluid drainage. 9 Fourth, in patients with cerebral autosomal-dominant arteriolopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, a monogenic disease responsible for severe ultrastructural changes in the wall of cerebral perforating arteries, dvrs were found to be highly prevalent and characteristic as markers of the disease in specific cerebral areas. 10 Received June 5, 2010; final revision received July 15, 2010; accepted August 12, From INSERM (Y.-C.Z., C.T., A.S., C.D.), U708, Paris, France; University Pierre et Marie Curie-Paris6 (Y.-C.Z., C.T., A.S., C.D.), Paris, France; the Department of Neurology and CERVCO (Y.-C.Z., C.T., H.C.), Lariboisière Hospital, Paris, France; INSERM (Y.-C.Z., H.C.), UMR740, Paris, France; the Department of Neurology (Y.-C.Z.), Peking Union Medical College Hospital, Peking, China; CNRS-CEA UMR 6232 (B.M.), Groupe Imagerie Neurofonctionelle, Caen, France; University Caen Basse-Normandie (B.M.), Caen, France; CHU de Caen (B.M.), Caen, France; and Institut Universitaire de France (B.M.), Paris, France. Correspondence to Christophe Tzourio, MD, PhD, INSERM Unit 708, Hôpital La Salpêtrière, Paris Cedex 13, France American Heart Association, Inc. Stroke is available at DOI: /STROKEAHA

2 2484 Stroke November 2010 Downloaded from by guest on June 8, 2018 Although these data strongly support the link between dvrs and cerebral small vessel disease, little is known on the peculiar risk factors of dvrs in the general population. We identified dvrs using high-resolution 3-dimensional MRI in a large population-based elderly sample and investigated their risk factors as well as their association with classical MRI markers of ischemic small vessel disease. Methods and Materials Subjects The Three-City (3C) study is a cohort study conducted in 3 cities in France (Bordeaux, Dijon, Montpellier) designed to estimate the risk of dementia and cognitive impairment attributable to vascular risk factors. A sample of noninstitutionalized subjects aged 65 years was randomly selected from the electoral rolls of each city. Among the 4931 individuals recruited in Dijon, those 80 years of age and enrolled between June 1999 and September 2000 (n 2763) were proposed to undergo a cerebral MRI examination. The detailed description of the study protocol, approved by the Ethical Committee of the University Hospital of Kremlin-Bicêtre, has been previously reported. 11 Each participant signed an informed consent statement. The exclusion criteria for the MRI examination were the following: cardiac pacemaker; valvular prosthesis; other internal electric/ magnetic devices; history of neurosurgery/aneurysm; claustrophobia; and presence of metal fragments (in the eyes, brain, or spinal cord). A total of 2285 individuals (83%) agreed to participate, but due to financial limitations, only 1924 brain MRIs were actually performed, of which 48 were discarded due to motion artifacts. Individuals with dementia, brain tumors, or self-reported history of stroke were further excluded (n 58), and thus the final sample was composed of 1818 subjects. Brain MRI MRI acquisition was performed on 1.5-Tesla Magnetom (Siemens, Erlangen, Germany). A 3-dimensional high-resolution T1-weighted brain volume was acquired using a 3-dimensional inversion recovery fast spoiled-gradient echo sequence (repetition time 97 ms; echo time 4 ms; inversion time 600 ms; coronal acquisition). The axially reoriented 3-dimensional volume matrix size was with a mm 3 voxel size. There were 124 slices covering the whole brain. T2- and proton densityweighted brain volumes were acquired using a 2-dimensional dual spin echo sequence with 2 echo times (repetition time 4400 ms; echo time 1 16 ms; echo time 2 98 ms). T2 and proton density acquisitions consisted of 35 axial slices 3.5 mm thick (0.5-mm between-slice spacing) having a matrix size and a mm 2 in-plane resolution. Rating of dvrs High-resolution 3-dimensional MRIs were used for the assessment of dvrs. For each case, MRI analysis was performed with T1-weighted images at 2 magnification on a 27-inch screen. Using multiplanar reformatting, the characteristics of lesions were visualized simultaneously in axial, coronal, and sagittal planes. T2- and proton density-weighted images were analyzed to confirm that the signal of the lesion corresponded to that of cerebrospinal fluid (CSF). dvrs were defined as CSF-like signal lesions (hypointense on T1 and hyperintense on T2) of round, ovoid, or linear shape with a maximum diameter 3 mm, 12 having smooth delineated contours, and located in areas supplied by perforating arteries. For lesions fulfilling the same criteria except for their diameter that was 3 mm, further efforts were needed to differentiate them from infarcts using multiplanar reformatting. Only those with a typical vascular shape and following the orientation of perforating vessels (including cystic lesions with an extension of vascular shape) were then regarded as dvrs. 1 For each subject, all 124 axially oriented T1-weighted slices were examined to evaluate the global burden of dvrs and to identify the slice containing the greatest number of dvrs in both basal ganglia (BG) and WM. When lesions were difficult to categorize, coregistered T2 and proton density images were used to check that their signal was identical to that of CSF. In BG, dvrs were then rated according to a 4-level severity score in the slice containing the greatest number of dvrs. The degrees of dvrs were defined as follows: degree 1 when there was 5 dvrs; degree 2 when there was between 5 and 10 dvrs; degree 3 when there was 10 dvrs but still numerable; and degree 4 when an innumerable number of dvrs result in a cribriform change in basal ganglia (Figure 1). In the white matter, dvrs were scored degree 1 when there was 10 dvrs in the total white matter; degree 2 when there was 10 dvrs in the total white matter and 10 in the slice containing the greatest number of dvrs; degree 3 when there was between 10 and 20 dvrs in the slice containing the greatest number of dvrs; and degree 4 when there was 20 dvrs in the slice containing the greatest number of dvrs (Figure 2). This rating scheme was adopted after testing different visual rating methods including those reported in the literature on a subset of MRI data from the first 150 subjects of the cohort and after performing step-by-step multiple rectifications. One experienced reader (Y.-C.Z.) blind to all clinical data analyzed all images. The intrarater agreement for the rating of dvrs was assessed on a random sample of 100 individuals with a 1-month interval between the first and second readings. The statistics of intrarater agreement was 0.77 for BG and 0.75 for WM, indicating good reliability. Other MRI Parameters The volume of white matter hyperintensities (WMH) was measured with a validated automated imaging processing method 13 and analyzed as a continuous variable. Morphological parameters (center of mass coordinates, Euclidian distance to the ventricular system, principal axes dimension) were computed for each WMH. When their distance from the ventricular system was 10 mm, WMH were labeled as periventricular; otherwise they were labeled as deep. Gray matter, white matter, and CSF volumes were estimated with voxel-based morphometry methods detailed elsewhere. 14 In each subject, these volumes were computed as the integral of the voxel intensities in the corresponding modulated tissue image. The total intracranial volume was computed as the sum of the gray matter, WM, and CSF volumes and brain parenchymal fraction was determined as the ratio of brain tissue volume to total intracranial volume. Lacunar infarcts were rated on T1, T2- and proton densityweighted images by the same examiner (Y.-C.Z.). Lacunar infarcts were defined as focal lesions from 3 to 15 mm in size having the same signal characteristics as CSF on all sequences situated in BG or WM and were discriminated from dilated Virchow-Robin spaces using the previously mentioned criteria. Risk Factor Assessment Sociodemographic and medical data were collected at the subject s residence during face-to-face interviews by trained psychologists. Subjects were considered to have a history of ischemic heart disease if a history of myocardial infarction, bypass cardiac surgery, or angioplasty was reported. Diabetes mellitus was considered present when antidiabetic drugs were taken or when fasting blood glucose was 7 mmol/l. Hypercholesterolemia was defined as total cholesterol 6.2 mmol/l or lipid-lowering drugs were taken. Systolic and diastolic blood pressures were measured twice, each taken at least 5 minutes apart with an interval for rest in a seated position. The mean of both measures was used. Hypertension was defined by high blood pressure (systolic blood pressure 140 mm Hg or diastolic blood pressure 90 mm Hg) or by the use of antihyper-

3 Zhu et al Risk Factors of Dilated Virchow-Robin Space 2485 Figure 1. Severity score of dvrs in BG. Downloaded from by guest on June 8, 2018 tensive drugs. Smoking status was categorized as never, former, and current. Polymorphism of the APOE gene was assessed using a procedure described elsewhere and the presence of allele 4 of APOE was considered. 15 Medications taken regularly during the month preceding the interview were recorded from prescription forms and coded according to the French translation of the Anatomic Therapeutical Chemical Classification of the World Health Organization. Statistical Analyses The descriptive statistics on the baseline potential risk factors are presented as well as their crude distribution according to dvrs degrees. For multivariate cross-sectional analyses, multinomial logistic regression models were computed with dvrs rated with a 4-degree score as the dependent variable and with degree 1 as the reference category. Each response category (the probability of having dvrs of degree 2, 3, or 4) was contrasted against the reference category. Separate analyses were performed to model the dvrs load in BG and in WM with control for age, gender, and total intracranial volume. The same approach was used to examine the relationships between the severity of dvrs and the other MRI markers; in this case, multivariate models also included hypertension. Because there were only 24 individuals with degree 4 of dvrs in the BG, crude analyses were also performed and compared with multivariate analyses to evaluate the risk of overfitting. Because they gave similar results (data not shown), only multivariate models are presented. All probability values were 2-tailed; P 0.05 was considered to be statistically significant. All analyses were performed using SAS Version 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Results Baseline characteristics of the study sample are shown in Table 1. The mean age was 72.5 years (SD 4.1) and 706 (38.8%) participants were male. Eighty-eight percent of participants had a dvrs of degree 1 or 2 in BG and, in this brain area, degree 4 was observed in 24 (1.3%) subjects. Within the WM, 77% of the individuals had dvrs of degrees 1 or 2, and 94 subjects (5.2%) had the highest degree. Risk Factors Associated With the Severity of dvrs The crude distribution of potential risk factors according to dvrs degree and their associations with dvrs in BG and WM are shown in Tables 2 and 3, respectively. Mean age increased with dvrs degree in both brain locations (Table 2); each SD increase in age was associated with a higher odds of having higher degrees of dvrs, in particular degree 4 (odds for degree 4 dvrs in BG: OR, 2.1; 95% CI, 1.4 to 3.2; in WM: OR, 1.5; 95% CI, 1.2 to 1.9) as compared with degree 1. Gender was not associated with the severity of dvrs in WM (P 0.53; Table 3), but in BG, men had a higher risk of presenting severe dvrs, particularly degree 4 (OR, 6.0; 95% CI, 1.8 to 19.8; Table 3). The proportion of hypertensive individuals increased with the degree of dvrs; compared with normotensive subjects, hypertensive subjects had higher odds of having dvrs of higher degrees both in BG (P 0.02; Table 3) and in WM (P 0.048; Table 3). Antihypertensive drug use was also found to be associated with the severity of dvrs regardless of the brain location, although the odds of having dvrs of degree 4 was apparently twice as great in BG (OR, 3.5; 95% CI, 1.4 to 8.7; Table 3) than in WM (OR, 1.7; 95% CI, 1.1 to

4 2486 Stroke November 2010 Figure 2. Severity scores of dvrs in WM. Downloaded from by guest on June 8, ; Table 3). When hypertension and antihypertensive medications were considered separately and entered in the same regression model, only antihypertensive medications remained associated with the severity of dvrs both in BG (P ) and WM (P 0.03). We also observed that hypercholesterolemia was inversely associated with dvrs degrees in WM (P 0.04; Table 3), but no significant relationship was observed in BG (P 0.68; Table 3). Finally, smoking status, diabetes, history of ischemic heart disease, or APOE genotype was not associated with the severity of dvrs. Relationships Between the Severity of dvrs and the Other MRI Markers Mean (SD) total volume of WMH was 5.5 (5.0) cm 3,of which 4.0 (4.2) cm 3 was in the periventricular region and 1.5 (1.3) cm 3 in the deep region. The mean brain parenchymal fraction (SD) was 0.72 (0.03). Lacunar infarctions were present in 121 (6.8%) participants. Tables 4 and 5 show the distribution of these MRI markers across the different dvrs degrees and their associations with dvrs in BG and in WM. The mean WMH volume was found to significantly increase with dvrs degrees (Table 3). For each SD increase in WMH volume, the odds of having dvrs of degree 2, 3, or 4 (versus degree 1) was 2 to 3 times higher for BG than for WM (eg, odds of having dvrs of degree 4 in BG: OR, 3.2; 95% CI, 2.5 to 4.1; in WM: OR, 1.2; 95% CI, 1.0 to 1.4). In the analyses by type of WMH, we observed that higher deep WMH volumes were associated with higher degrees of dvrs regardless of the location, whereas periventricular WMH volumes were only related to dvrs in BG (P ). Higher degree of dvrs was also associated with a higher frequency of lacunes (Table 3). Compared with subjects with no lacunes, those with at least 1 lacune had an increased odd of having dvrs of a higher degree. These risks were 2 to 5 times higher for BG than for WM (Table 5). Finally, global atrophy, determined by the brain parenchymal fraction (ratio of brain tissue volume to total intracranial volume), was not associated with dvrs degrees (Table 5). Sensitivity analyses were also performed on participants reporting a history of stroke (N 43). The results remained unchanged and were identical to those presented in this article (data not shown). Discussion This study, performed in a large population-based sample of 1818 elderly individuals, showed that the severity of dvrs was strongly associated with age and hypertension. The association with hypertension was found to be significant for dvrs located both in WM and in BG, although it was stronger for the latter. We also found that the severity of dvrs was associated with both WMH volume and the presence of lacunar infarctions, which are mainly driven by structural alterations of small cerebral penetrating arteries. Finally, no association was detected between the severity of dvrs and cerebral atrophy.

5 Zhu et al Risk Factors of Dilated Virchow-Robin Space 2487 Downloaded from by guest on June 8, 2018 Table 1. Baseline Characteristics of the Study Participants (N 1818) Characteristics Mean (SD) or Percent (no.) Age, years 72.5 (4.1) Male gender 38.8 (706) Current smoker 5.9 (108) Hypertension* 76.8 (1396) Diabetes mellitus 8.3 (150) Hypercholesterolemia 56.8 (1025) Ischemic heart disease 8.2 (149) Antihypertensive drug use 42.7 (777) Apolipoprotein E 4 allele carrier 22.0 (396) dvrs in BG Degree (976) Degree (641) Degree (177) Degree (24) dvrs in WM Degree (429) Degree (970) Degree (325) Degree (94) *Systolic blood pressure 140 mm Hg or diastolic blood pressure 90 mm Hg or use antihypertensive medication. Glycemia 7 mmol/l or use of antidiabetic treatment. Total cholesterol 6.2 mmol/l or use of lipid-lowering drugs. History of myocardial infarction, bypass cardiac surgery, or angioplasty. The association between hypertension or antihypertensive treatment and dvrs is in line with postmortem data showing that dvrs are highly prevalent within the brains of hypertensive patients. 5,7 This result is, however, in contrast with an MRI study of 816 outpatients that reported no significant association between hypertension and dvrs after adjustment Table 2. Crude Distribution of Potential Risk Factors Across the Degrees of dvrs for age, gender, and dementia. 16 This discrepancy may be related to the different scoring method used in this last study because only dvrs of diameter 2 mm were considered in the final analysis. Such a selection may inadequately estimate the global burden of dvrs because most of them are 2 mm of diameter. 12 A striking difference between genders was observed for the severity of dvrs in BG because men had a 6-fold increased risk of degree 4 of dvrs compared with women. Such a gender difference has not been reported so far and remains unexplained. A weak but significant inverse association was detected between hypercholesterolemia and the severity of dvrs. Interestingly, a protective effect of hypercholesterolemia on the frequency of microbleeds, another MRI marker of small vessel disease, has been observed. 17 It has been hypothesized that cholesterol could modulate the age- and hypertension-related ultrastructural changes of the microvasculature, but these results need to be confirmed. Previous postmortem studies 7 have suggested that perivascular spaces enlarge in parallel with the shrinking of the cerebrum. Our data do not confirm this hypothesis because we observed no association between the degree of dvrs and the brain parenchymal fraction. The association between the severity of dvrs and the presence of lacunes and the volume of WMH suggests that the development of dvrs may be, at least partly, the consequence of an underlying small vessel disorder. These findings are in agreement with pathological data 5,7 as well as with MRI results obtained in patients with stroke. 18,19 It could be hypothesized that ultrastructural changes observed in the wall of cerebral penetrating arteries, which are associated with the accumulation of ischemic subcortical lesions, may also promote the dilation of perivascular spaces within the brain. Different mechanisms may be involved. An increased permeability of the small vessel wall 4,8 has been reported to be associated with alterations dvrs in BG dvrs in WM Degree 1 (N 976) Degree 2 (N 641) Degree 3 (N 177) Degree 4 (N 24) Degree 1 (N 429) Degree 2 (N 970) Degree 3 (N 325) Degree 4 (N 94) Age, mean years (SD) 71.7 (4.0) 73.0 (4.2) 74.2 (4.0) 75.0 (3.4) 72.2 (4.2) 72.4 (4.1) 72.7 (4.2) 73.8 (4.1) Male gender 36.5 (356) 37.8 (242) 50.3 (89) 79.2 (19) 33.6 (144) 39.5 (383) 42.2 (137) 44.7 (42) Current smoker 5.0 (49) 7.0 (45) 6.8 (12) 8.3 (2) 5.8 (25) 5.7 (55) 7.4 (24) 4.3 (4) Hypertension* 72.6 (709) 81.0 (519) 83.1 (147) 87.5 (21) 74.8 (321) 75.2 (729) 82.5 (268) 83.0 (78) Diabetes mellitus 7.5 (73) 9.1 (58) 10.9 (19) 0.0 (0) 9.5 (40) 7.6 (73) 8.6 (28) 9.6 (9) Hypercholesterolemia 58.6 (568) 55.0 (350) 53.4 (94) 54.2 (13) 64.2 (272) 54.4 (525) 53.6 (173) 58.5 (55) Ischemic heart diseases 7.2 (70) 9.2 (59) 8.5 (15) 20.8 (5) 8.4 (36) 7.9 (77) 8.6 (28) 8.5 (8) Antihypertensive drug use 36.5 (356) 48.5 (311) 53.1 (94) 66.7 (16) 39.9 (171) 41.0 (398) 48.3 (157) 54.3 (51) APOE 4 carrier 22.2 (215) 21.9 (139) 20.5 (36) 25.0 (6) 23.9 (101) 21.5 (207) 20.7 (67) 22.3 (21) All data are presented as percentage (no.) unless otherwise indicated. *Systolic blood pressure 140 mm Hg or diastolic blood pressure 90 mm Hg or use of antihypertensive medication. Glycemia 7 mmol/l or use of antidiabetic treatment. Total cholesterol 6.2 mmol/l or use of lipid-lowering drugs. History of myocardial infarction, bypass cardiac surgery, or angioplasty.

6 2488 Stroke November 2010 Table 3. Associations Between Potential Risk Factors and the Degrees of dvrs dvrs in BG OR (95% CI)* dvrs in WM OR (95% CI)* Downloaded from by guest on June 8, 2018 Degree 2 Versus 1 Degree 3 Versus 1 of microvascular endothelial cells and of their tight junctions. 3,8 In addition, the structural changes within the microvascular wall may also alter the external drainage of the interstitial fluid along the basement membranes that seems mainly driven by the arterial pulse. 3,20 The effect of age and hypertension on dvrs seems to be stronger for dvrs located in BG than for those located in WM. Similarly, the association between dvrs and the load of WMH or of lacunes also appears to be stronger in BG than in WM. These results appear in line with the data already obtained in patients with lacunar stroke. 18,19 Such differences are not unexpected, because the severity of dvrs in both locations does not match perfectly. Indeed, although the scoring methods are somewhat different, only 23% (22 of 94) of those with degree 4 of dvrs in WM also presented with degree 3 or 4 of dvrs in BG and 42% (10 of 24) with degree 4 of dvrs in BG also presented with degree 3 or 4 of dvrs in WM (data not shown). These data suggest that, despite the fact that some important risk factors are shared, the mechanisms underlying the development of dvrs may differ in different areas of the brain. Similar regional variations in severity have been already observed for different pathological processes such as fibrohyaline thickening, lipohyalinosis, or Degree 4 Versus 1 P* Degree 2 Versus 1 Degree 3 Versus 1 Degree 4 Versus 1 P* Age 1.4 ( ) 1.9 ( ) 2.1 ( ) ( ) 1.1 ( ) 1.5 ( ) Male gender 0.9 ( ) 2.0 ( ) 6.0 ( ) ( ) 1.3 ( ) 1.2 ( ) 0.53 Current smoker 1.4 ( ) 1.5 ( ) 1.4 ( ) ( ) 1.1 ( ) 0.7 ( ) 0.27 Hypertension 1.4 ( ) 1.4 ( ) 2.4 ( ) ( ) 1.5 ( ) 1.4 ( ) Diabetes mellitus 1.2 ( ) 1.4 ( ) NE ( ) 0.9 ( ) 1.0 ( ) 0.80 Hypercholesterolemia 0.9 ( ) 0.9 ( ) 1.5 ( ) ( ) 0.7 ( ) 0.9 ( ) 0.04 Ischemic heart disease 1.2 ( ) 0.9 ( ) 2.3 ( ) ( ) 0.9 ( ) 0.7 ( ) 0.91 Antihypertensive drug use 1.5 ( ) 1.7 ( ) 3.5 ( ) ( ) 1.5 ( ) 1.7 ( ) 0.02 APOE 4 carrier 1.0 ( ) 0.9 ( ) 1.0 ( ) ( ) 0.8 ( ) 0.9 ( ) 0.52 P values correspond to the overall relationship between each variable and the different degrees of dvrs. *Models of multinomial logistic regression adjusted on age, gender, and total intracranial volume. In each model, dvrs in BG or dvrs in WM was considered as the dependent variable categorized in 4 degrees (the reference being the first degree). For continuous variables, the OR estimates the association related to an increase of 1 SD. amyloid deposition within the microvasculature during aging These different pathological processes may result in large differences in the vessel wall permeability, the subsequent Virchow-Robin space dilation, and the succeeding parenchymal lesions. The finding that the severity of dvrs in BG is associated with both periventricular and deep WMH in contrast with dvrs in WM only related to the extent that deep WMH may be also related to regional variations in the underlying pathological processes. The link between the regional distribution of dvrs and the underlying microvascular pathological changes deserves obviously more attention and further investigations. The strengths of this study include the population-based design and the large number of elderly participants. We used high-resolution MRI, small voxel size, and multiplanar reformatting to obtain a reliable analysis of dvrs. 1 Potential limitations include the possible underestimation of small ischemic lesions that do not always cavitate 24 and the semiquantitative assessment of dvrs. The attribution of severity scores based on the slice containing the highest number of dvrs was pragmatic and was decided after an initial assessment in several dozens of examinations confirmed that the visual counting of each dvrs was unfeasible. In the present Table 4. Crude Distribution of MRI Markers Across the Degrees of dvrs dvrs in BG dvrs in WM Degree 1 (N 976) Degree 2 (N 641) Degree 3 (N 177) Degree 4 (N 24) Degree 1 (N 429) Degree 2 (N 970) Degree 3 (N 325) Degree 4 (N 94) Total WMH volume, cm (3.8) 6.0 (5.3) 8.9 (6.6) 14.4 (7.9) 5.5 (6.3) 5.3 (4.4) 5.8 (4.4) 7.5 (6.2) PWMH volume, cm (3.1) 4.4 (4.5) 6.8 (5.7) 11.9 (7.2) 4.2 (5.3) 3.9 (3.7) 4.1 (3.8) 5.1 (5.0) DWMH volume, cm (1.1) 1.6 (1.3) 2.1 (1.6) 2.5 (1.1) 1.3 (1.5) 1.4 (1.2) 1.8 (1.1) 2.4 (1.7) Lacunar ( 1), % (no.) 3.1 (30) 7.1 (44) 22.4 (38) 42.9 (9) 3.1 (13) 6.6 (62) 11.1 (35) 12.1 (11) BPF 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 0.71 (0.03) 0.71 (0.03) 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) All data are presented as mean (SD) unless otherwise indicated. PWMH indicates periventricular WMH; DWMH, deep WMH; BPF, brain parenchymal fraction (ratio of brain tissue volume to intracranial volume).

7 Zhu et al Risk Factors of Dilated Virchow-Robin Space 2489 Table 5. Association Between MRI Markers and the Degrees of dvrs dvrs in BG OR (95% CI)* dvrs in WM OR (95% CI)* Degree 2 Versus 1 Degree 3 Versus 1 Degree 4 Versus 1 P* Degree 2 Versus 1 Degree 3 Versus 1 Degree 4 Versus 1 P* Total WMH volume, cm ( ) 2.5 ( ) 3.2 ( ) ( ) 1.0 ( ) 1.2 ( ) 0.02 PWMH volume, cm (1.5 (2.0) 2.4 ( ) 3.1 ( ) ( ) 0.9 ( ) 1.1 ( ) 0.18 DWMH volume, cm ( ) 1.9 ( ) 2.1 ( ) ( ) 1.4 ( ) 1.8 ( ) Lacunar ( 1) 1.8 ( ) 6.8 ( ) 16.6 ( ) ( ) 3.3 ( ) 3.4 ( ) BPF 0.9 ( ) 0.9 ( ) 1.1 ( ) ( ) 1.2 ( ) 1.5 ( ) 0.27 P values correspond to the overall relationship between each variable and the different degrees of dvrs. *Models of multinomial logistic regression adjusted on age, gender, total intracranial volume, and hypertension. In each model, dvrs in BG or dvrs in WM was considered as the dependent variable categorized in 4 degrees (the reference being the first degree). For continuous variables, the OR estimates the association related to an increase of 1 SD. PWMH indicates periventricular WMH; DWMH, deep WMH; BPF, brain parenchymal fraction (ratio of brain tissue volume to intracranial volume). Downloaded from by guest on June 8, 2018 study, each of the 124 axially oriented slices was carefully inspected before counting the number of dvrs in the slices containing the greatest number of dvrs and in subjects with small numbers in WM, dvrs were actually evaluated on all the slices. Because high-resolution MRI with millimetric resolution in 3 dimensions was applied in this research, further studies on comparison between 3-dimensional and 2-dimensional MRI for detection and rating of dvrs are needed to determine the generalizability of the present results in images acquired using conventional 2-dimensional MRI. To our view, because dvrs are usually small and with typical vascular shape, a high-resolution technique and multiplanar (or 3-dimensional) reformatting analysis are actually needed for the detection and discrimination of dvrs from other lesions. In conclusion, this study strongly suggests that in elderly people, the degree of dvrs increases with age, hypertension, and the presence of markers of small vessel disease such as WM lesions and lacunar infarctions. The present data support that the severity of dvrs should be itself considered as a MRI marker of cerebral small vessel disease in the elderly and that its prognostic value and clinical significance of dvrs warrant further investigations. Sources of Funding The Three-City (3C) Study is conducted under a partnership agreement among the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), the Victor Segalen Bordeaux II University, and Sanofi-Aventis. The Fondation pour la Recherche Médicale funded the preparation and initiation of the study. The 3C Study is also supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé, MGEN, Institut de la Longévité, Conseils Régionaux of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France, and Ministry of Research INSERM Programme Cohortes et collections de données biologiques. Y.-C.Z. is funded by the French Chinese Foundation for Science and Applications (FFCSA), the China Scholarship Council (CSC), and the Association de Recherche en Neurologie Vasculaire (ARNEVA). Sponsors are not involved either in the design of the study or in the data analyses or article elaboration. Disclosures C.D. has received consulting fees from EISAI. C.T. has received investigator-initiated research funding from the French National Research Agency (ANR) and has received fees from Sanofi- Synthelabo for participation in a Data Safety Monitoring Board and from Merck-Sharp & Dohm for participation in a scientific committee. H.C. has already received fees from Eisai, Lundbeck, Servier, and Johnson & Johnson companies for participating to data safety or scientific committees in studies unrelated to the present report. References 1. Groeschel S, Chong WK, Surtees R, Hanefeld F. Virchow-Robin spaces on magnetic resonance images: normative data, their dilatation, and a review of the literature. Neuroradiology. 2006;48: Ozturk MH, Aydingoz U. Comparison of MR signal intensities of cerebral perivascular (Virchow-Robin) and subarachnoid spaces. J Comput Assist Tomogr. 2002;26: Abbott NJ. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology. Neurochem Int. 2004;45: Kwee RM, Kwee TC. Virchow-Robin spaces at MR imaging. Radiographics. 2007;27: Fisher CM. Binswanger s encephalopathy: a review. J Neurol. 1989;236: Jungreis CA, Kanal E, Hirsch WL, Martinez AJ, Moossy J. Normal perivascular spaces mimicking lacunar infarction: MR imaging. Radiology. 1988;169: van Swieten JC, van den Hout JH, van Ketel BA, Hijdra A, Wokke JH, van Gijn J. Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance imaging in the elderly. A morphometric correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces. Brain. 1991;114: Wardlaw JM, Doubal F, Armitage P, Chappell F, Carpenter T, Munoz MS, Farrall A, Sudlow C, Dennis M, Dhillon B. Lacunar stroke is associated with diffuse blood brain barrier dysfunction. Ann Neurol. 2009;65: Roher AE, Kuo YM, Esh C, Knebel C, Weiss N, Kalback W, Luehrs DC, Childress JL, Beach TG, Weller RO, Kokjohn TA. Cortical and leptomeningeal cerebrovascular amyloid and white matter pathology in Alzheimer s disease. 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8 2490 Stroke November Lemaitre H, Crivello F, Grassiot B, Alperovitch A, Tzourio C, Mazoyer B. Age- and sex-related effects on the neuroanatomy of healthy elderly. Neuroimage. 2005;26: Dufouil C, Richard F, Fievet N, Dartigues JF, Ritchie K, Tzourio C, Amouyel P, Alperovitch A. APOE genotype, cholesterol level, lipidlowering treatment, and dementia: the Three-City Study. Neurology. 2005;64: Heier LA, Bauer CJ, Schwartz L, Zimmerman RD, Morgello S, Deck MD. Large Virchow-Robin spaces: MR clinical correlation. AJNR Am J Neuroradiol. 1989;10: Vernooij MW, van der LA, Ikram MA, Wielopolski PA, Niessen WJ, Hofman A, Krestin GP, Breteler MM. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008;70: Doubal FN, Maclullich AM, Ferguson KJ, Dennis MS, Wardlaw JM. Enlarged perivascular spaces on MRI are a feature of cerebral small vessel disease. Stroke. 2010;41: Rouhl RP, van Oostenbrugge RJ, Knottnerus IL, Staals JE, Lodder J. Virchow-Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity. J Neurol. 2008;255: Weller RO, Subash M, Preston SD, Mazanti I, Carare RO. Perivascular drainage of amyloid-beta peptides from the brain and its failure in cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer s disease. Brain Pathol. 2008;18: Furuta A, Ishii N, Nishihara Y, Horie A. Medullary arteries in aging and dementia. Stroke. 1991;22: Fisher CM. The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropathol. 1968;12: Vinters HV, Gilbert JJ. Cerebral amyloid angiopathy: incidence and complications in the aging brain. II. The distribution of amyloid vascular changes. Stroke. 1983;14: Potter GM, Doubal FN, Jackson CA, Chappell FM, Sudlow CL, Dennis MS, Wardlaw JM. Counting cavitating lacunes underestimates the burden of lacunar infarction. Stroke. 2010;41: Downloaded from by guest on June 8, 2018

9 Severity of Dilated Virchow-Robin Spaces Is Associated With Age, Blood Pressure, and MRI Markers of Small Vessel Disease: A Population-Based Study Yi-Cheng Zhu, Christophe Tzourio, Aïcha Soumaré, Bernard Mazoyer, Carole Dufouil and Hugues Chabriat Downloaded from by guest on June 8, 2018 Stroke. 2010;41: ; originally published online September 23, 2010; doi: /STROKEAHA Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX Copyright 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: Online ISSN: The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: Data Supplement (unedited) at: Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: Subscriptions: Information about subscribing to Stroke is online at:

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19 Zhu et al Risk Factors of Dilated Virchow-Robin Space Original Contributions 血管周围间隙扩张的严重程度与年龄 血压以及脑内小血管病变的相关性 一项以人群为基础的研究 Severity of Dilated Virchow-Robin Spaces Is Associated With Age, Blood Pressure, and MRI Markers of Small Vessel Disease A Population-Based Study Yi-Cheng Zhu, MD, PhD; Christophe Tzourio, MD, PhD; Aïcha Soumaré, PhD; Bernard Mazoyer, MD, PhD; Carole Dufouil, PhD; Hugues Chabriat, MD, PhD 背景与目的 : 目前对于引起血管周围间隙扩张 (Dilated Virchow-Robin Spaces,dVRS) 的危险因素以及其与其 他脑小血管病间的关系所知甚少 我们针对以上两个问题进行了一项以老龄人群为对象的大样本研究 方法 : 对第戎市无卒中和痴呆病史的 1818 例患者行高分辨三维 MRI 成像, 对白质和基底节区 dvrs 的严重程度进行半定量评分 采用多元 logistic 回归模型分析心血管危险因素 APOE 基因型 脑萎缩和小血管病 MRI 标志与 dvrs 程度之间的关系 结果 : 在基底节区 (4 级与 1 级相比 :OR,2.1 ;95% CI, ) 和白质区 (OR,1.5 ;95% CI, ), dvrs 的严重程度均与年龄明显相关 随着 dvrs 严重程度的提高, 高血压受试者的比例明显上升 ( 基底节区, P=0.02; 白质区,P=0.048) 在基底节区, 男性比女性发生严重 dvrs( 特别是 4 级 dvrs) 的风险更高 (OR,6.0; 95% CI, ) dvrs 的程度与白质高信号的体积和多发腔隙性梗死有关, 但与脑萎缩无关 结论 : 本研究证实,dVRS 的严重程度与年龄 高血压 白质高信号体积和腔隙性脑梗死独立相关 dvrs 可作为 MRI 评估老年人不同区域脑小血管病变程度的一项新指标 关键词 : 血管周围间隙扩张, 磁共振成像, 危险因素, 小血管疾病 (Stroke. 2010;41: 吉林大学第一医院神经内科邓方译吴江杨弋校 ) 血管周围间隙是由软脑膜分隔 介于脑血管壁 [1] 和脑实质之间的一个潜在间隙 随着组织间液积 [2,3] 聚增多而间隙增宽, 活体时可通过 MRI 检出, [4] 死后尸检亦有证实 由于血管周围间隙的扩大很少导致周围脑实质的组织损害, 所以血管周围间隙扩张 (dilated Virchow-Robin spaces,dvrs) 长期以来 被视为良性或正常的变异, 针对性研究很少 [5,6] 但 是, 越来越多的证据提示 dvrs 可能与脑小血管病相关 其一, 在主要源于脑小动脉改变的疾病, 如 Binswanger 脑病或脑白质缺血等的病理研究中, 几 [5,7] 乎总能发现 dvrs 的描述 其二, 在近来一项关于腔隙性脑梗死的研究中发现, 在白质 (white matter,wm) 中可以检测到弥漫性血 - 脑屏障通透性上升, [8] 且其与 dvrs 的数量具有相关性 其三, 在一项关于阿尔茨海默病患者的尸检研究中发现 dvrs 与淀粉样血管变性有相关性, 而后者可能与血管周围 β- [9] 淀粉样物质沉积导致的组织间液引流不畅有关 其四, 在伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的患者中, 一种单基因病变可导致大脑穿通动脉管壁超微结构的严重变化, 病理上常表现为 [10] dvrs, 且在某些特定脑区成为本病的特征性标志 尽管上述资料有力支持了 dvrs 与脑小血管疾病的关系, 但在一般人群中 dvrs 的特异性危险因素尚知之甚少 由此, 我们采用高分辨三维 MRI 对一个较大的以老龄人口为基础的大样本资料进行了 dvrs 的鉴定, 并调查了其危险因素和与传统缺血性 From INSERM (Y.-C.Z., C.T., A.S., C.D.), U708, Paris, France; University Pierre et Marie Curie-Paris6 (Y.-C.Z., C.T., A.S., C.D.), Paris, France; the Department of Neurology and CERVCO (Y.-C.Z., C.T., H.C.), Lariboisie`re Hospital, Paris, France; INSERM (Y.-C.Z., H.C.), UMR740, Paris, France; the Department of Neurology (Y.-C.Z.), Peking Union Medical College Hospital, Peking, China; CNRS-CEA UMR 6232 (B.M.), Groupe Imagerie Neurofonctionelle, Caen, France; University Caen Basse-Normandie (B.M.), Caen, France; CHU de Caen (B.M.), Caen, France; and Institut Universitaire de France (B.M.), Paris, France. Correspondence to Christophe Tzourio, MD, PhD, INSERM Unit 708, Hoˆpital La Salpeˆtrie`re, Paris Cedex 13, France American Heart Association, Inc. 45

20 Stroke November 2010 脑小血管疾病 MRI 标志的关联 方法与材料受试者三城市研究 (3C) 是一项在法国三市 ( 波尔多市 第戎市和蒙彼利埃市 ) 进行的队列研究, 旨在调查血管性危险因素导致痴呆和认知功能障碍的风险 本样本纳入年龄 65 岁 非社会福利机构收容的一般公民受试者, 由每城市的候选名单中随机选出 在第戎市招募的 4931 人中,1999 年 6 月 年 9 月间登记且年龄 <80 岁的人 (n=2763) 被要求进行脑 MRI 检查 本研究流程的详细描述已经 Kremlin- Bicêtre 大学医院的伦理委员会批准, 并完成了研究 [11] 前报道 每名参加者均签署知情同意书 MRI 检查的排除标准如下 : 安装心脏起搏器 人工瓣膜或其他植入式电磁设备, 有神经外科手术史或动脉瘤病史, 有幽居恐怖症, 以及体内 ( 如眼 脑或脊髓 ) 残留金属碎片 共有 2285 人 (83%) 同意参加本研究, 但因经济条件所限, 仅 1924 人实际完成了 MRI, 其中 48 例因影像上的运动伪影被淘汰 ; 后又有 58 例因痴呆 脑肿瘤或自己提供有卒中病史被进一步排除 最终入选的受试者共计 1818 例 脑 MRI 采用 1.5 T 的磁共振设备 (Siemens, 厄兰, 德国 ) 完成 MRI 图像的采集 三维高分辨率 T1 加权相下的脑体积采用三维反转恢复快速自旋梯度回波序列 ( 重复时间 =97 ms, 回波时间 =4 ms, 反转时间 =600 ms, 冠状位采集 ) 轴向再定位三维体积矩阵大小为 , 像素大小为 mm 3 全脑共扫描 124 层 T2 和质子密度加权相下的脑体积采用二维双重自旋回波序列 ( 重复时间 =4400 ms, 回波时间 1=16 ms, 回波时间 2=98 ms) T2 和质子密度呈像包括轴位 35 层, 层厚 3.5 mm, 层间距 0.5 mm, 矩阵大小 , 平面分辨像素为 mm 2 dvrs 等级评定 dvrs 程度采用高分辨率三维 MRI 判定 每例的 MRI 分析均在 27 吋屏幕上采用 2 倍速放大的 T1 加权相进行 采用多维格式变换, 损伤的特征在轴位 冠状位和矢状位上同时直观呈现 T2 和质子密度加权相图像用以确认病变部位信号与脑脊液 (CSF) 信号一致 dvrs 定义为类 CSF 信号的损伤 (T1 序列低信号,T2 序列高信号 ), 呈圆形 椭圆形或线形, 最大 径 <3 mm [12], 轮廓平滑, 位于穿通动脉的供应区域内 对于符合以上各点, 但最大径 3 mm 的病变, 采用多维格式变换进一步与梗死灶鉴别 只有那些具有典型血管形态并与穿通动脉走行方向相同的病变 ( 包括呈扩张的血管形态的囊性病变 ) 才可定为 dvrs [1] 每个受试者的全部 124 层轴位 T1 加权相均行检查以评估全脑 dvrs 负荷, 并评定出在基底节 (BG) 区和脑白质 (WM) 区 dvrs 数量最多的层面 如损伤难以分类, 则取同次的 T2 和质子密度像核对其信号是否与 CSF 相同 在 BG 区, 以 dvrs 数量最多层面为准, 按 dvrs 的严重程度评为 4 级 dvrs 的严重程度分级定义如下 :1 级,dVRS<5 个 ;2 级, 5-10 个 dvrs ;3 级,dVRS>10 个但仍可计数 ;4 级, dvrs 难以计数, 基底节区呈筛状改变 ( 见图 1) 在白质区,dVRS 严重程度评分标准为 :1 级, 全部白质区 dvrs<10 个 ;2 级, 全部白质区 dvrs>10 个, 但数量最大层面 dvrs<10 个 ;3 级, 在数量最大层面,dVRS 介于 个之间 ;4 级, 在数量最大层面, dvrs>20 个 ( 见图 2) 采取本评分方案前, 研究者对本队列前 150 名受试者的亚群的 MRI 数据, 采用包括文献报道的各种不同的目测评分方法分别进行了评分, 并进行了步进式多重校正 由一名有经验的读片医生 (Y.-C. Z.) 在不知全部临床资料的情况下分析全部图像 评定的一致性采用对 100 例随机受试者间隔 1 个月的两次评级结果进行考察 采用 κ 统计分析评定一致性 :BG 区,0.77 ;WM 区,0.75 ; 提示了评定可靠性良好 其他 MRI 参数脑白质高信号 (white matter hyperintensities, [13] WMH) 的体积采用有效自动图像处理技术, 作为连续变量进行分析 每个 WMH 的形态学参数 ( 如质心坐标 距脑室系统的 Euclidian 距离 主轴向尺寸等 ) 均进行了计算 当其与脑室系统的距离 <10 mm 时, 称为脑室旁 WMH ; 否则称为深部 WMH 灰质 白质和 CSF 体积采用体素 - 基础的形态 [14] 学方法评估, 具体描述从略 计算每个受试者的上述体积以描述相应的组织图像 颅内总体积采用灰质 白质和 CSF 的体积总和表示, 而脑实质分数定义为脑组织体积与总颅内容积之比 腔隙性脑梗死由同一阅片者 (Y.-C. Z.) 在 T1 T2 和质子密度加权图像上进行判定 腔隙性梗死定义为 3-15 mm 大小的局灶性损害,BG 或 WM 区的信号特征在全部序列上均与 CSF 相同, 其与 dvrs 46

21 Zhu et al Risk Factors of Dilated Virchow-Robin Space 1 级 2 级 图 1 基底节区 dvrs 的严重程度评分 3 级 4 级 的鉴别标准如前所述 危险因素判定由经培训的心理学专家对受试者在其居所进行面对面的访视, 采集其社会人口统计和医疗数据 如果受试者有心肌梗死 心脏搭桥手术或血管成形术史, 则认为其有缺血性心脏病史 如其应用抗糖尿病药物或其空腹血糖 7 mmol/l, 则认为其有糖尿病史 高胆固醇血症定义为总胆固醇 6.2 mmol/l 或使用降脂药物 收缩压和舒张压测量 2 次, 间隔至少 5 分钟, 采用坐位静息状态, 取其平均值 高血压定义为血压升高 ( 收缩压 140 mm Hg 或舒张压 90 mm Hg) 或使用降压药物 吸烟情况分为 : 从未吸烟 曾吸烟和目前仍在吸烟 APOE 基因的多态性采用其他文献所述流程进行评价, 并判定 APOE [15] 的等位基因 4 存在与否 访视前一个月的用药情况均按处方记录, 并参照世界卫生组织的 用于解剖和治疗的化学品分类 法文译本进行编码 统计分析对基线潜在危险因素及其按 dvrs 级别的粗略分布情况均行描述性统计分析 采用多元 logistic 回归模型, 以 dvrs 的 4 级评分作为独立变量, 以 1 级作为参考类型, 进行多变量横断面分析 每个反 应类型 ( 即出现 2 3 或 4 级 dvrs 的可能性 ) 均与 参考类型进行比较 分别分析 BG 区和 WM 区的 dvrs 负荷与年龄 性别和总颅内容积的关系 采用 同样的方法检验 dvrs 严重程度与其他 MRI 标志间 的相关性, 并将高血压也纳入多变量模型分析 由 于本队列中只有 24 名受试者 BG 区的 dvrs 严重程 度达到 4 级, 对其进行粗略分析, 并与多变量分析 结果进行比较, 评价其过度拟合风险 因两种分析 结果相似 ( 具体数据从略 ), 故只列出多变量模型分 析 全部的概率值均为双向, 以 P 0.05 为具有统计 学意义 全部统计分析均采用 SAS 9.1 版本进行 结果研究样本的基线特征如表 1 所示 平均年龄 72.5 岁 ( 标准差 4.1), 其中 706 名 (38.8%) 受试者为 男性 在 BG 区,88% 的受试者 dvrs 程度为 1 级 或 2 级, 而此脑区 dvrs 达到 4 级的仅 24 例 (1.3%); 在 WM 区,77% 的受试者 dvrs 程度为 1 级或 2 级, 94 例 (5.2%) 的分级达到 4 级 危险因素与 dvrs 严重程度的关系 潜在危险因素按 dvrs 级别的粗略分布情况及 47

22 Stroke November 级 2 级 图 2 白质区 dvrs 的严重程度评分 3 级 4 级 其与 BG 和 WM 区 dvrs 的关系分别如表 2 和表 3 所示 在两个脑区中, 均可见随着 dvrs 分级的提高, 平均年龄上升 ( 如表 2); 且随着标准差值的逐渐增大, dvrs 的严重程度也在增加, 特别是对 4 级 dvrs, 与 1 级比较其影响更为明显 (BG 区 4 级 dvrs 的几率 : OR,2.1 ;95% CI, ;WM 区几率 :OR,1.5 ; 95% CI, ) 在 WM 区, 性别与 dvrs 的严重程度无相关性 (P=0.53, 见表 3) ; 但在 BG 区, 男性出现严重的 特别是 4 级 dvrs 的风险更高 (OR,6.0; 95% CI, ; 见表 3) 随着 dvrs 分级的上升, 高血压个体的比例明显上升, 与血压正常的受试者相比, 他们在 BG 区 (P=0.02, 见表 3) 和 WM 区 (P=0.048, 见表 3) 发生高分级 dvrs 的风险均有升高 在所有脑区, 均发现抗高血压药物的应用也与 dvrs 的严重程度相关, 但在 BG 区 (OR,3.5 ;95% CI, , 见表 3) 发生 4 级 dvrs 的风险是 WM 区 (OR,1.7 ;95% CI, , 见表 3) 的近两倍 当将高血压与抗高血压药物使用作为独立变量代入同一个回归模型时, 只有抗高血压药物仍显示与 BG 区 (P=0.0001) 和 WM 区 (P=0.03) 的 dvrs 严重程度相关 我们还发现高胆固醇血症与 WM 区的 dvrs 分级呈负相关 (P=0.04, 见表 3), 但与 BG 区的 dvrs 分级无显著相关性 (P=0.68, 见表 3) 最后, 吸烟情况 糖尿病 缺血性心脑病史或 APOE 基因型等均与 dvrs 严重程度无相关性 dvrs 严重程度与其他 MRI 标志的相关性 WMH 的总体积的均值 ( 标准差 ) 为 5.5(5.0) cm 3 其中, 脑室旁区域为 4.0(4.2)cm 3, 深部脑区为 1.5(1.3)cm 3 平均脑实质分数为 0.72(0.03) 121 例受试者 (6.8%) 检出腔隙性脑梗死 表 4 和表 5 列出了上述 MRI 标志在不同 dvrs 级别间的分布情况及其与 BG 区和 WM 区 dvrs 的相关性 平均 WMH 体积随着 dvrs 分级的提高而明显上升 ( 见表 3), 且随着标准差值的逐渐增大, 在 BG 区发生 2 级 3 级或 4 级 dvrs 的几率 ( 与 1 级比较 ) 比 WM 区发生的几率高 2-3 倍 ( 例如 : 在 BG 区, 发生 4 级 dvrs 的几率为 OR,3.2 ;95% CI, ; 在 WM 区,OR,1.2 ;95% CI, ) 在分析 WMH 分型时, 我们发现如果深部 WMH 体积较大, 则各部位的 dvrs 分级也相应较高 ; 而脑室旁的 WMH 体积则只与 BG 区的 dvrs 分级相关 (P<0.0001) 此外,dVRS 的严重程度与腔隙性脑梗死发生的频率有相关性 ( 见表 3) 与无腔梗的受试者比较, 即使只有 1 个腔梗灶也会显著增加 dvrs 的严重程 48

23 Zhu et al Risk Factors of Dilated Virchow-Robin Space 表 1 本研究参与者的基线特征 (N=1818) 特征平均值 ( 标准差 ) 或百分比 ( 例数 ) 年龄 72.5(4.1) 男性 38.8(706) 目前仍在吸烟 5.9(108) 高血压 * 76.8(1396) 糖尿病 8.3(150) 高胆固醇血症 56.8(1025) 缺血性心脏病 8.2(149) 抗高血压药物使用 42.7(777) 载脂蛋白 E 4 等位基因携带者 22.0(396) 基底节区 dvrs 1 级 53.6 (976) 2 级 35.3 (641) 3 级 9.7 (177) 4 级 1.3 (24) 白质区 dvrs 1 级 23.6 (429) 2 级 53.4 (970) 3 级 17.9 (325) 4 级 5.2 (94) * 收缩压 140 mm Hg, 或舒张压 90 mm Hg, 或使用抗高血压药物 血糖 7 mmol/l, 或使用抗糖尿病药物治疗 总胆固醇 6.2 mmol/l, 或使用降脂药物 心肌梗死病史, 心脏外科搭桥术或血管成形术史 度 该危险因素在 BG 区的发生率比 WM 区高 2-5 倍 最后, 按脑实质分数 ( 即脑组织体积与全部颅内容 积之比 ) 确定的全脑萎缩与 dvrs 分级无关 ( 见表 5) 对有卒中病史的参与者进行了灵敏度分析 (N=43) 其结果与上述结果相一致 ( 具体数据从略 ) 讨论本研究是以老龄人群为对象的大样本研究, 共 纳入 1818 例受试者 研究表明 dvrs 的严重程度与 年龄和高血压显著相关 在 WM 区和 BG 区,dVRS 均与高血压显著相关, 但与后者相关性更为明显 我们还发现 dvrs 的严重程度与 WMH 体积和腔隙 性梗死的存在相关, 而 WMH 和腔梗均与脑小穿通 动脉的结构性改变有关 最后, 研究未发现 dvrs 的严重程度与脑萎缩有相关性 高血压或抗高血压药物治疗与 dvrs 的相关性 与尸检结果相一致, 尸检证实高血压患者脑中的 [5,7] dvrs 更为常见 但这一结果与此前报道的一项 816 例门诊患者的 MRI 研究结果相悖, 该研究显示 经校正年龄 性别和痴呆病史后, 高血压与 dvrs [16] 无显著性相关 这一结果的差异可能与研究采用 的不同评分方法有关, 因本研究只取 dvrs 直径 >2 mm 用于最终的分析 但鉴于大部分 dvrs 的直径 <2 mm, 故这种选择方法可能导致对全脑 dvrs 负 [12] 荷的评价不够全面 在对 BG 区 dvrs 严重程度的观察中发现, 男 性发生 4 级 dvrs 的风险比女性高 6 倍 这一性别 差异至今未见报道, 且尚无法解释 在高胆固醇血 症与 dvrs 严重程度的研究中检出了较弱但具有统 计学意义的负相关性 有趣的是, 有研究提示了高 胆固醇血症对 MRI 另一个小血管病变的标志 [17] 脑微出血的发生具有保护作用 由此, 我们假设 胆固醇可能调整了与年龄和高血压相关的脑小血管 超微结构改变, 但这一结果尚有待进一步证实 此前的尸检研究 [7] 证实血管周围间隙的扩大与 大脑的萎缩相平行 不过本研究数据不支持上述假 设, 因我们未发现 dvrs 分级与脑实质分数的相关 表 2 潜在危险因素在 dvrs 分级间的粗略分布基底节区 dvrs 白质区 dvrs 1 级 2 级 3 级 4 级 1 级 2 级 3 级 4 级 (N=976) (N=641) (N=177) (N=24) (N=429) (N=970) (N=325) (N=94) 年龄, 平均值 ( 标准差 ) 71.7 (4.0) 73.0 (4.2) 74.2 (4.0) 75.0 (3.4) 72.2 (4.2) 72.4 (4.1) 72.7 (4.2) 73.8 (4.1) 男性 36.5 (356) 37.8 (242) 50.3 (89) 79.2 (19) 33.6 (144) 39.5 (383) 42.2 (137) 44.7 (42) 目前仍在吸烟 5.0 (49) 7.0 (45) 6.8 (12) 8.3 (2) 5.8 (25) 5.7 (55) 7.4 (24) 4.3 (4) 高血压 * 72.6 (709) 81.0 (519) 83.1 (147) 87.5 (21) 74.8 (321) 75.2 (729) 82.5 (268) 83.0 (78) 糖尿病 7.5 (73) 9.1 (58) 10.9 (19) 0.0 (0) 9.5 (40) 7.6 (73) 8.6 (28) 9.6 (9) 高胆固醇血症 58.6 (568) 55.0 (350) 53.4 (94) 54.2 (13) 64.2 (272) 54.4 (525) 53.6 (173) 58.5 (55) 缺血性心脏病 7.2 (70) 9.2 (59) 8.5 (15) 20.8 (5) 8.4 (36) 7.9 (77) 8.6 (28) 8.5 (8) 抗高血压药物使用 36.5 (356) 48.5 (311) 53.1 (94) 66.7 (16) 39.9 (171) 41.0 (398) 48.3 (157) 54.3 (51) APOE 4 携带者 22.2 (215) 21.9 (139) 20.5 (36) 25.0 (6) 23.9 (101) 21.5 (207) 20.7 (67) 22.3 (21) 全部数据除特殊说明外, 均采用百分比 ( 例数 ) 表示 * 收缩压 140 mm Hg, 或舒张压 90 mm Hg, 或使用抗高血压药物 血糖 7 mmol/l, 或使用抗糖尿病药物治疗 总胆固醇 6.2 mmol/l, 或使用降脂药物 心肌梗死病史, 心脏外科搭桥术或血管成形术史 49

24 Stroke November 2010 表 3 潜在危险因素与 dvrs 分级间的关系基底节区 dvrs OR (95% CI)* 白质区 dvrs OR (95% CI)* 2 级比 1 级 3 级比 1 级 4 级比 1 级 P* 2 级比 1 级 3 级比 1 级 4 级比 1 级 P* 年龄 1.4 ( ) 1.9 ( ) 2.1 ( ) < ( ) 1.1 ( ) 1.5 ( ) 男性 0.9 ( ) 2.0 ( ) 6.0 ( ) ( ) 1.3 ( ) 1.2 ( ) 0.53 目前仍在吸烟 1.4 ( ) 1.5 ( ) 1.4 ( ) ( ) 1.1 ( ) 0.7 ( ) 0.27 高血压 1.4 ( ) 1.4 ( ) 2.4 ( ) ( ) 1.5 ( ) 1.4 ( ) 糖尿病 1.2 ( ) 1.4 ( ) NE ( ) 0.9 ( ) 1.0 ( ) 0.80 高胆固醇血症 0.9 ( ) 0.9 ( ) 1.5 ( ) ( ) 0.7 ( ) 0.9 ( ) 0.04 缺血性心脏病 1.2 ( ) 0.9 ( ) 2.3 ( ) ( ) 0.9 ( ) 0.7 ( ) 0.91 抗高血压药物使用 1.5 ( ) 1.7 ( ) 3.5 ( ) < ( ) 1.5 ( ) 1.7 ( ) 0.02 APOE 4 携带者 1.0 ( ) 0.9 ( ) 1.0 ( ) ( ) 0.8 ( ) 0.9 ( ) 0.52 P 值相当于每个变量与 dvrs 不同分级间的总体关系 * 多因素逻辑回归模型, 采用年龄 性别及总颅内容积校正 在各模型中, 基底节区或白质区 dvrs 作为独立变量, 分为 4 级 ( 分级标准如前所述 ) 对于连续变量, 以 OR 值评价增加 1 个标准差值的相应关联 性 dvrs 严重程度与腔隙性梗死和 WMH 的体积的相关性分析提示 :dvrs 的发展可能或至少部分源于 潜在的小血管病变 这一结果与病理资料 卒中的患者的 MRI 结果 [18,19] [5,7] 及伴发 相一致 由此假设, 在 脑穿通动脉壁上观察到的超微结构改变系与缺血性皮层下损伤的累积相关, 这一机制可能也促进了脑内血管周围间隙的扩张 此外, 其他机制也可能参 与其中 有报道指出 : 小血管壁通透性的增加 小血管内皮细胞及其紧密连接功能的改变有关 [4,8] 与 [3,8] 而且, 小血管壁结构的变化可能也会改变主要由动 脉搏动驱动的组织间液沿基底膜的外部引流 [3,20] 年龄和高血压对 dvrs 的影响在 BG 区似乎比 WM 区更显著 与此相似,dVRS 与 WMH 或腔隙性梗死数量的联系也似乎在 BG 区比 WM 区更显著 这些结果与已报道的腔隙性梗死患者的资料相 [18,19] 一致 脑区间的差异并不意外, 因为 dvrs 的严重程度在两个区间也并不完全匹配 尽管评价方案有所不同, 但 WM 区仅 23%(22/94) 的 4 级 dvrs 受试者同时伴有 BG 区 3 级或 4 级 dvrs, 而 BG 区有 42%(10/24) 的 4 级 dvrs 受试者也伴有 WM 区 3 级或 4 级 dvrs( 具体数据从略 ) 这些数据提示 : 虽然有一些共同的重要危险因素, 但导致 dvrs 发生的机制可能因脑区而异 类似的脑区间差异在不同的病理过程中亦有发现, 如在老年人脑小血管上 的透明纤维增厚 脂质透明变性或淀粉样沉积 23] 这些病理改变的差异可能导致血管壁通透性的巨大差异 继发的血管周围间隙扩张和最终的脑实质损害 dvrs 在 BG 区的严重程度与脑室旁和深部 WMH 均相关, 而在 WM 区则仅与深部 WMH 的程度相关 这种脑区间的差异也与潜在的病理过程相关 dvrs 的脑区间分布和潜在脑小血管病理改变间的联系, 值得引起更多的重视和进行更深入的研究 本研究的价值包括基于人口的研究设计和大量的老龄参与者 我们采用高分辨率 MRI 小体素和 多维格式变换以获得针对 dvrs 的可靠分析 [21- [1] 本 研究潜在的局限性包括 : 由于小的缺血性损害不一 [24] 定都形成空腔, 故可能被低估 ;dvrs 仅进行了半定量的评价 dvrs 的严重性主要基于对 dvrs 最多的图像层的评分, 鉴于对数十个 MRI 检查进行的前期评价已证实了肉眼计数每一个 dvrs 并不可行, 本研究所用的评价方法经过了调整, 并且是实用的 当前研究中, 在选择出现最多 dvrs 的层面进行病 表 4 MRI 标志在 dvrs 分级间的粗略分布 基底节区 dvrs 白质区 dvrs 1 级 2 级 3 级 4 级 1 级 2 级 3 级 4 级 (N=976) (N=641) (N=177) (N=24) (N=429) (N=970) (N=325) (N=94) 总 WMH 体积,cm (3.8) 6.0 (5.3) 8.9 (6.6) 14.4 (7.9) 5.5 (6.3) 5.3 (4.4) 5.8 (4.4) 7.5 (6.2) PWMH 体积,cm (3.1) 4.4 (4.5) 6.8 (5.7) 11.9 (7.2) 4.2 (5.3) 3.9 (3.7) 4.1 (3.8) 5.1 (5.0) DWMH 体积,cm (1.1) 1.6 (1.3) 2.1 (1.6) 2.5 (1.1) 1.3 (1.5) 1.4 (1.2) 1.8 (1.1) 2.4 (1.7) 腔梗 ( 1), 百分比 ( 例数 ) 3.1 (30) 7.1 (44) 22.4 (38) 42.9 (9) 3.1 (13) 6.6 (62) 11.1 (35) 12.1 (11) BPF 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 0.71 (0.03) 0.71 (0.03) 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 0.72 (0.03) 全部数据除特殊说明外, 均采用百分比 ( 例数 ) 表示 WMH 表示脑白质高信号,PWMH 表示脑室旁 WMH,DWMH 表示深部 WMH,BPF 表示脑实质分数 ( 即脑组织体积与颅内容积之比 ) 50

MRI A CORRELATIVITY STUDY OF MRI FINDINGS OF SUBCORTICAL ISCHEMIC VASCULAR DISEASE AND VASCULAR DEMENTIA...3 ABSTRACT...3 MRI

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