Appendix Summary Dutch English Chinese Acknowledgment Curriculum vitae

Transcription

1 University of Groningen Functional Neuroimaging of State, Course, and Symptom Specificity in Affective Psychopathology Ai, Hui IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2015 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Ai, H. (2015). Functional Neuroimaging of State, Course, and Symptom Specificity in Affective Psychopathology [Groningen]: University of Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Appendix Summary Dutch English Chinese Acknowledgment Curriculum vitae

3

4 Nederlandse Samenvatting Waarom? Psychische gezondheid is een essentieel deel van onze algemene gezondheid. Wereldwijd vormen psychische stoornissen in toenemende mate een uitdaging voor de algemene gezondheid. Psychische stoornissen, inclusief de depressieve stoornis, bipolaire stoornis en schizofrenie, hebben niet alleen hun uitwerking op de kwaliteit van het persoonlijke leven, maar leiden ook tot enorme sociale en economische kosten. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie vinden jaarlijks wereldwijd meer dan zelfmoordpogingen plaats, waarvan de meeste herleid kunnen worden tot een psychische stoornis. Het hoge sterftecijfer en beperkingen in het dagelijks leven die samenhangen met psychische stoornissen, onderstrepen het belang van een nauwkeurige diagnose en effectieve behandeling van deze stoornissen. "De hersenen zijn het orgaan van de psyche. Waar anders zou het kunnen zijn als het niet in de hersenen zou liggen? (Eric Kandel, Neuropsychiater, Nobelprijs laureaat) Anders dan bij de meeste lichamelijke ziekten, wordt de diagnose van psychische stoornissen hoofdzakelijk gebaseerd op observaties van psychiaters zonder dat enige biologische metingen worden verricht (zoals bijv. bloedonderzoek). Echter, psychische stoornissen zijn vergelijkbaar met lichamelijke ziekten in dat zij beiden worden gekenmerkt door gedragsmatige en biologische componenten, waarbij ervan uit wordt gegaan dat psychische stoornissen grotendeels voortkomen door een verstoring in de hersenen. De afgelopen 20 jaar hebben doorbraken in de ontwikkeling van neuro-imagingtechnieken ons in staat gesteld de hersenen van 155

5 individuen met een psychische stoornis te herkennen en te begrijpen, wat vroegtijdige opsporing en interventie mogelijk maakt. Psychische stoornissen worden over het algemeen gekenmerkt door veranderingen in gedachten, waarnemingen, emoties en gedragingen. Eén van deze veranderingen is in de verwerking van gevoelens en emotionele informatie, wat een fundamenteel onderdeel is van de menselijke cognitie. Veranderingen hierin dragen bij aan de belangrijkste symptomen van psychische stoornissen. Personen met een depressie neigen bijvoorbeeld ernaar meer negatieve ervaringen (bijv. slechte feedback op het werk) te onthouden dan positieve ervaringen (bijv. een goed cijfer op school gehaald). Dit selectieve geheugen, of bias in het geheugen, is een cognitief symptoom bij depressie dat verondersteld wordt een negatief effect te hebben op de stemming. Een andere vorm van verwerking van emotionele informatie, ook wel affectieve verwerking genoemd, dat een belangrijke rol speelt in het sociaal functioneren, is het verwerken van gezichtsuitdrukkingen. Patiënten met een depressieve stoornis ervaren meer gevoelens van vijandigheid dan gezonde individuen als ze worden geconfronteerd met een neutrale of boze gezichtsuitdrukking. Dit houdt mogelijk verband met een verminderd vermogen om controle te houden, wat in het uiterste geval kan leiden tot suïcidaal gedrag. Bovendien veranderen psychische stoornissen het menselijk vermogen om hun eigen emoties op te merken, uit te drukken of te beïnvloeden. Geconfronteerd met een stressvolle situatie, zoals het krijgen van kritische vragen van je baas over je werk, zal een gezond persoon dit waarschijnlijk als motiverend ervaren om beter te presteren, terwijl patiënten met een psychische stoornis zich eerder op de kritiek zal richten, en zich daardoor eerder verdrietig, overstuur of boos zal voelen. In dit proefschrift heb ik de werking van de hersenen tijdens affectieve verwerking onderzocht in drie psychiatrische stoornissen: de depressieve stoornis (MDD), bipolaire stoornis en schizofrenie. Hoe? Om de werking van de hersenen te onderzoeken, heb ik in de studies beschreven in dit proefschrift, gebruik gemaakt van functionele magnetische resonantie beeldvorming, ook wel fmri (waarbij de I voor het Engelse Imaging staat). De menselijke hersenen hebben veel gespecialiseerde corticale gebieden die geassocieerd zijn met specifieke functies zoals zien, horen, taalverwerking en -productie, beweging en emotie. De activatie van zenuwcellen varieert gedurende verschillende activiteiten en verschillende gemoedstoestanden. Wanneer zenuwcellen in een hersengebied worden geactiveerd tijdens een bepaalde taak, is er meer vraag naar 156

6 zuurstof in dat gebied, wat betekent dat er meer bloedtoevoer naar dat gebied plaats vindt. Met gebruik van fmri wordt op een veilige en niet invasieve manier hersenenactivatie bepaald door het verschil te meten in de mate van zuurstoftoevoer. Bovendien geeft fmri sneller beeld van de verschillende hersenstructuren dan andere radiologische technieken (zoals Computer Tomografie, Positronemissietomografie (PET), Single Photon Emissietomografie (SPECT)). Door deze eigenschappen van fmri, wordt fmri niet alleen veel gebruikt om het normale functioneren van de hersenen te onderzoeken, maar ook om te begrijpen hoe het functioneren van de hersenen is veranderd bij patiënten met psychische stoornissen. Wat? Vraag 1: Waarom is de ene persoon 3 maanden depressief, terwijl de ander dit drie jaar is? De depressieve stoornis (MDD-Major depressive disorder) wordt gekenmerkt door een sombere stemming, verlies aan plezier, gevoelens van schuld en minderwaardigheid, vermoeidheid, verminderde concentratie en suïcidale gedachten. Depressie kent veel verschillen in beloop: sommige patiënten herstellen snel, anderen hebben terugkerende symptomen, of langdurige klachten. We hebben geprobeerd de vraag te beantwoorden of het beloop van depressie kan worden voorspeld. Hiervoor hebben we in Hoofdstuk 2, 74 depressieve patiënten en 45 gezonde individuen gescand tijdens een emotionele geheugentaak en daarna hebben we hen twee jaar lang gevolgd. Tijdens de twee jaar tussen de metingen lieten de patiënten verschillen zien in beloop: sommige patiënten waren hersteld, terwijl dit bij anderen niet het geval was. We hebben getest of de hersenactivatie in gebieden die gerelateerd zijn aan het emotionele geheugen zoals de hippocampus, amygdala en insula het natuurlijk beloop (namelijk zonder specifieke interventie) van depressie konden voorspellen. Patiënten waarbij de klachten niet waren verminderd gedurende de twee jaar toonden bij de start van de studie een hogere activiteit van de insula, hippocampus en amygdala tijdens het herinneren van woorden met een negatieve betekenis vergeleken met gezonde individuen. Bovendien werd gevonden dat een hogere activatie in de hippocampus bij de start van de studie was geassocieerd met een vertraagd herstel. Opmerkelijk was dat de effecten niet waren gerelateerd aan de ernst van de ziekte en de behandeling die gedurende de follow-up periode was gegeven. Ook werd de prestatie op de geheugentaak onderzocht bij alle onderzoeksdeelnemers. Echter, de prestatie op de geheugentaak was niet gerelateerd aan het beloop van de depressie gedurende de follow-up periode. 157

7 Samenvattend geven onze resultaten aan dat het beloop van een depressie mogelijk te voorspellen is op basis van de activatie van hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor affectieve verwerking en geheugenwerking. Vergeleken met een gedragsindex (i.e. de geheugenprestatie) blijkt een neurobiologische index, (i.e. de activatie van insula en hippocampus tijdens het verwerken van negatieve informatie), sensitiever te zijn om het beloop van de depressie te voorspellen. Neurale activatie van hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor affectieve verwerking en geheugencodering zou in de toekomst dienst kunnen doen als aanduiding voor een ongunstig beloop van depressie. Deze resultaten moeten echter eerst nog in een onafhankelijk onderzoek worden gereproduceerd. Vraag 2: Herstelt hersenactivatie tijdens affectieve verwerking wanneer je niet meer depressief bent of vormt het een langdurig litteken van depressie? Een beter geheugen voor negatieve levensgebeurtenissen en een minder goed geheugen voor positieve levensgebeurtenissen zijn belangrijke factoren voor de ontwikkeling en instandhouding van depressie. Deze geheugenbias is zowel bij acuut depressieve patiënten als bij herstelde patiënten waargenomen, wat suggereert dat de bias niet afhangt van hoe ernstig je depressief bent. De bias kan misschien wel verklaren dat je depressief wordt en vormt wellicht dus eerder een stabiele kwetsbaarheidsfactor. Ons doel was om voor het eerst te onderzoeken of ook hersenactivatie gedurende geheugenverwerking wel of niet verandert bij een verandering in de ernst van de depressie. Bovendien vroegen wij ons af of een langere periode van depressieve klachten geassocieerd is met blijvende veranderingen in hersenactivatie. Dit zou kunnen verklaren waarom iemand die vaker depressief is geweest een nog grotere kans heeft om opnieuw depressief te worden dan iemand die maar eenmalig depressief is geweest. In Hoofdstuk 3 beschrijven we een studie waarin we 40 patiënten met depressie en 29 gezonde personen tweemaal hebben gescand, eenmaal op baseline en eenmaal na twee jaar. Gedurende de follow-up waren 21 patiënten hersteld van hun depressieve klachten en 19 hadden nog steeds klachten. Bij elk bezoek voerden de deelnemers tijdens de fmri- scan een emotionele geheugentaak uit. We ontdekten dat vermindering van symptomen was geassocieerd met veranderingen over tijd in activatie van de hippocampus en amygdala, met name gedurende het onthouden van positieve gebeurtenissen. Deze verandering gaf een herstel van activatie aan in opgeknapte patiënten: bij herstel leken patiënten weer normale activiteit te hebben in de hippoccampus en amygdala tijdens het onthouden van positieve stimuli. Er werd 158

8 geen verband gevonden tussen de veranderingen in hersenactivatie over tijd en de duur van de depressieve symptomen tijdens de twee jaar. Bovendien bleken onze resultaten onafhankelijk te zijn van veranderingen in de mate van angst, medicijngebruik of psychotherapie. We concluderen dat de activatie van de hippocampus tijdens het onthouden van positieve gebeurtenissen mogelijk terugkeert op het niveau van voor de depressieve episode, en dat dit geen blijvend effect is na een langdurige depressieve periode. Vraag 3: Kunnen we depressieve patiënten met of zonder suïcidaal gedrag onderscheiden op basis van hersenactivatie tijdens de verwerking van sociaal-emotionele informatie en tijdens plannen? In de meest extreme situatie kan depressie (MDD) leiden tot suïcide. Suïcidale patiënten hebben, net als depressieve patiënten in het algemeen, problemen met emotionele en cognitieve processen. Echter, niet alle MDD patiënten denken aan suïcide, doen een poging of plegen suicide. Het is lastig om depressieve patiënten met een risico voor suïcide te identificeren op basis van het klinische beeld. We stelden onszelf daarom de vraag: Verschillen depressieve patiënten met of zonder suïcidaal gedrag (gedachten, plannen, of een poging in het verleden) in de neurale respons tijdens het verwerken van sociaal-emotionele informatie en tijdens cognitieve controle? In Hoofdstuk 4 rapporteren we een studie waarin we hersenactivatie hebben onderzocht tijdens het impliciet verwerken van sociaal relevante emotionele informatie (namelijk het verwerken van emotionele gezichtsuitdrukkingen) en een planningstaak (Tower of London taak) bij patiënten met of zonder suïcidaliteit (huidige suïcidale gedachten, of een poging in het verleden). Vergeleken met patiënten zonder suïcidaliteit toonden suïcidale patiënten afwijkingen in de activatie van de hippocampus-amygdala tijdens het kijken naar emotionele gezichtsuitdrukkingen, met name bij het kijken naar neutrale gezichtsuitdrukkingen. Dit ging samen met een wat langere reactietijd. Vergeleken met niet-suïcidale patiënten en gezonde proefpersonen hadden suïcidale patiënten echter geen moeite met de uitvoering en hersenactivatie van een planningstaak. De resultaten waren niet gerelateerd aan de mate van suïcidaliteit, de ernst van de depressie, medicijngebruik en emotionele mishandeling tijdens de kindertijd. Samenvattend suggereren deze bevindingen dat depressieve suïcidale patiënten kunnen worden onderscheiden van niet-suïcidale patiënten op basis van hun neurale responses tijdens emotionele verwerking. Dit onderscheid duidt een 159

9 algemeen hogere gevoeligheid aan voor sociaal-emotionele informatie, met name als de informatie ambigue is. Daarnaast lijken suïcidale patiënten relatief intacte executieve controlefuncties te hebben in een niet-emotionele context. Deze resultaten kunnen mogelijk een waardevolle bijdrage leveren aan klinisch onderzoek en interventie. Wel moeten hiervoor de resultaten eerst gerepliceerd worden in een onafhankelijk onderzoek. Vraag 4: Kunnen psychiatrische stoornissen worden onderscheiden op basis van de vorm van hun neuronale respons tijdens emotie regulatie? Depressie is ook een belangrijk kenmerk van een andere stemmingsstoornis, namelijk bipolaire stoornis. De bipolaire stoornis wordt gekenmerkt door wisselingen tussen manisch/hypomanische en depressieve periodes, met tussendoor periodes met een normale geestesgesteldheid. Manische periodes zijn typisch voor de bipolaire type I stoornis, die bestaan uit een extreem verhoogde of prikkelbare gemoedstoestand, hyperactiviteit, drang om te blijven praten, een verhoogd gevoel van eigenwaarde en een verminderde behoefte aan slaap. De bipolaire type II stoornis wordt gekenmerkt door hypomanische perioden, wat minder zware manische perioden inhoudt. De bipolaire stoornis wordt in de DSM-5, het handboek met de diagnostische criteria voor psychiatrische stoornissen, beschreven als een stoornis die mogelijk op het continuüm ligt tussen schizofrenie en MDD. Schizofrenie is een zeer ernstige stoornis met psychotische symptomen zoals hallucinaties (horen, zien of dingen voelen die er niet zijn), wanen (onjuiste overtuigingen die niet weerlegbaar zijn, zelfs als er tegenstrijdig bewijs voor is), negatieve symptomen zoals verminderde emotionele expressie en apathie (verminderd zelf-geïnitieerd en doelgericht gedrag wat resulteert in bijvoorbeeld een verminderde neiging om aan werk of sociale activiteiten deel te nemen). Hoewel de bipolaire stoornis en schizofrenie verschillende affectieve afwijkingen en problemen in emotieregulatie laten zien, wordt gedacht dat beiden stoornissen verstoringen hebben in een prefrontaal netwerk van hersengebieden. Het is echter onduidelijk of regulatieproblemen in deze patiënten komt door het niet kunnen volhouden van de frontale controle tijdens de hele periode van bewuste regulatie of dat de oorzaak ligt in het überhaupt niet activeren van de frontale gebieden. Het is ook niet duidelijk of het mogelijk is dat deze stoornissen te onderscheiden zijn op basis van die verschillen in de vorm van de respons (hierna temporele dynamiek of profielen genoemd) in neurale netwerken onderliggend aan verschillende emotionele disfuncties. 160

10 In Hoofdstuk 5 onderzochten we de temporele profielen van hersenreacties bij 16 patiënten met schizofrenie en 15 patiënten met een bipolaire stoornis terwijl zij een emotieregulatie taak uitvoerden. Tijdens deze taak werden patiënten gevraagd om negatieve situaties te herinterpreteren om zo hun negatieve emoties te verminderen en een meer positieve gemoedsgesteldheid te krijgen (cognitieve herinterpretatie). Voor de analyse van de fmri-signalen werd de exacte vorm van de hersenrespons over tijd weergegeven door een specifieke temporele modelleringstechniek (finite impulse response modeling). Er werden stoornis-specifieke hersenactivatiepatronen gevonden tijdens de totale tijdspanne van cognitieve emotieregulatie: schizofrenie werd gekarakteriseerd door het niet kunnen vasthouden van de activatie in de prefrontale-limbische gebieden, terwijl bipolaire stoornis werd gekenmerkt door een algemeen gebrek aan betrokkenheid van deze gebieden tijdens het herinterpreteren. Onze bevindingen kunnen mogelijk meer helderheid geven over verschillende strategieën van emotieregulatie bij patiënten. Deze resultaten suggereren dat de nadruk van cognitieve training bij schizofrenie zou moeten liggen in het voortzetten van bewuste regulering, terwijl bij bipolaire patiënten de nadruk meer zou moeten liggen op het activeren en realiseren van effectieve regulatie. Toekomst Samenvattend suggereren de bevindingen in dit proefschrift dat functionele neuroimaging mogelijk gebruikt kan worden als 1) aanvulling op klinische metingen door het verloop te voorspellen van psychische stoornissen, 2) voor het identificeren van processen die afhankelijk zijn van de depressieve stemming en mogelijk een aanduiding van succes van een therapie kunnen zijn, 3) het onderscheiden van verschillende psychopathologie of psychiatrische stoornissen. Ondanks dat de hoge kosten en beperkte beschikbaarheid van MRI technieken (alleen in grote medische centra) het gebruik van biomarkers in de dagelijkse praktijk beperkt, kan het identificeren van fmri-markers een eerste stap zijn om risico inschatting mogelijk te maken of een behandeling te kiezen binnen de klinische psychiatrie. Voor klinisch gebruik is het voor toekomstige neuroimaging onderzoekers nodig om individuele klassificatie benaderingen te gebruiken voor het bepalen van patronen in hersenactiviteit om zo functionele MRI-data te vertalen naar betekenisvolle informatie op het niveau van de individu. Een individuele benadering is van groot belang gezien de grote individuele verschillen die bij patiënten die lijden aan psychiatrische stoornissen worden aangetroffen. 161

11

12 English Summary Why? Mental health is an essential part of human health. It is increasingly acknowledged that mental disorders pose a challenge to public health all over the world. Mental disorders including major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia not only impact the quality of personal life, but also lead to huge social and economic costs. According to the World Health Organization, over 800,000 suicides occur each year globally, with most of them being associated with mental disorders. The high rate of death and disability underscores the importance of providing precise diagnosis and effective treatment of mental disorders. "The brain is the organ of the mind. Where else could [sic] be if not in the brain?" (Eric Kandel, Neuropsychiatrist, a Nobel Prize laureate) c.f. The roots of mental illness by Kirsten Weir Unlike diagnoses of most physical diseases, the diagnosis of mental disorders is mainly based on observations and the psychiatrists subjective experiences without any biological measurements (e.g., blood tests). However, mental disorders are similar to physical diseases in that they both are characterized by behavioral and biological components, whereby it is thought that the brain is affected predominantly in mental disorders. The breakthroughs of neuroimaging techniques in the last two decades enable us to recognize and understand the brains of individuals with mental disorders, which could potentially facilitate early detection and intervention. Mental disorders are generally characterized by abnormalities in thoughts, perceptions, emotions and behaviors. One of these abnormalities is notable in affective processing, which is a fundamental part of human cognition and its 163

13 disturbance contributes to the core symptomatology of mental disorders. For example, individuals with depression tend to recall more negative events (e.g., being downgraded at work) than positive events (e.g., getting a good grade in school). This recall abnormality or memory bias constitutes a cognitive symptom in depression that has a negative effect on mood. Another form of affective processing which plays a vital role in social functioning is processing of facial expressions. However, unlike healthy individuals, MDD patients have more feelings of hostility when they are confronted with a neutral or angry face, which might relate to their deficits in inhibiting control and lead to further suicidal behaviors. Moreover, mental disorders also alter people s ability to perceive or express their emotions, namely emotion regulation. When faced with a stressful situation such as being questioned by the boss on the ability of a work related task, healthy people may be able to flexibly perceive that as a motivation to do a better job, whereas patients with a psychiatric disorder will mostly focus on the critique and will feel more easily sadness, get upset of angry. In this thesis, I sought to explore the brain mechanisms of affective processing in three major psychiatric disorders: major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia. How? With the aim of investigating brain function, we used functional magnetic resonance imaging (fmri) in the experimental studies included in this thesis. The human brain has many specialized cortical areas, which are associated with particular functions such as vision, language, motor control and emotion. Activation of the nerve cells varies during different activities and states of mind, from simply moving the fingers to reading a book to having a sad mood. When activation of nerve cells in a brain region increases in relation to a certain task, there is an increased demand for oxygen, which means more blood flows through this region. Using fmri, the brain activation can be detected in terms of differences in degree of oxygenation and measured in a safe and non-invasive way. Moreover, fmri can assess the broader range of structures more quickly than other radiology techniques (i.e., Computed Tomography, Positron Emission Tomography, and Single Photon Emission Tomography). With its incredible capabilities, fmri is not only widely used to study the normal functioning of the human brain, but also used to understand how functioning of the brain is altered in patients with mental disorders. What? 164

14 Q1: Why is one person depressed for three months, while the other is depressed for three years? Major depressive disorder (MDD) is characterized by sad mood, loss of pleasure, feelings of guilt and self-worthless, fatigue, impaired concentration and suicidal thoughts. Patients suffering from depression show diverse courses: some recover quickly, some have recurrent symptoms, others have long-lasting complaints. We attempted to answer the question whether the course of depression is predictable. In chapter 2, we therefore included 74 depressed patients and 45 healthy individuals who were scanned during an emotional memory task and followed them for two years. During the two-year follow-up, patients showed different courses: some of them remitted, while others did not. We specifically tested whether brain activation in areas related to emotional memory such as the hippocampus, amygdala and insula could predict the naturalistic course (i.e., without a specific intervention) in depression. Compared to healthy individuals, MDD patients who did not remit during the two years of follow-up showed higher activation at the start of the study in the insula, hippocampus and amygdala during memory formation of negative words. Furthermore, more activation in the hippocampus at the start of the study was associated with delayed remission. Notably, effects were unrelated to illness severity in patients at scan time and received treatment during the follow-up period. Also, we investigated the behavioral performance during the memory task for all participants. However, memory performance was not related to subsequent course of MDD. Taken together, our results indicate that the subsequent course of depression may be predictable by activation of areas in the brain that are responsible for affective processing and memory processing. Compared to a behavioral index, the neurobiological index in terms of insular and hippocampal activation during negative information processing is more sensitive in predicting depressive course. In the future, neural activation of brain areas responsible for affective processing and memory encoding may serve as markers of an unfavorable course in MDD. However, these results should first be replicated in an independent sample. Q2: Does brain activation during affective processing change over time as a result of recovery or does it represent a long-term scar in depression? Better memories for negative life events and worse memory for positive life events are key factors for the development and maintenance of MDD. This memory bias has been found in acutely depressed patients as well as remitted patients, making it a potential trait-like effect. We aimed to investigate whether brain activation during 165

15 memory processing changes does or does not change with a change in depressive state. Additionally we asked the question whether a longer duration of depression is associated with changes in brain activation. In chapter 3, we described how we scanned 40 depressed patients and 29 healthy individuals twice, once at baseline and once at two year follow-up. During the two year follow-up, 21 patients showed symptom remission and 19 were still symptomatic. At each visit, participants performed an emotional memory task during fmri scanning. We found that symptom remission was associated with larger changes of activation over time in the hippocampus extending to the amygdala, especially during positive memory formation. This change indicated a normalization of activation, so that upon remission depressed patients seemed to show normal hippocampal and amygdala responses during positive memory encoding. No correlation was found between changes of brain activation over time and duration of depressive symptoms in the two-year interval. Moreover, our results were observed to be independent of changes in severity of anxiety, medication use or participation in psychotherapy. To conclude, we suggest that the neural substrate of positive memory processing in terms of hippocampal activation might be a state-dependent marker of depression, which does not reflect a scarring effect after a prolonged depressive course. Q3: Can we differentiate depressed patients with or without suicidal behavioral based on brain activation in response to social emotional information and during planning? MDD can lead to suicide in its most extreme situation. Similar to MDD patients in general, suicidal patients have problems with emotional and cognitive processes. However, not all MDD patients show signs of suicidal ideation, attempts or commit suicide. Importantly, it is difficult to identify MDD patients at risk for suicide only by a psychiatrist subjective diagnosis. We therefore posed the following question: does the neural response during processing of social emotional information and during cognitive control help to distinguish MDD patients with or without suicidal disposition? In chapter 4, we reported how we examined brain activation during implicit processing of socially relevant emotional information (i.e., emotional faces task) and executive functioning (i.e., Tower of London task) in depressed patients with or without suicidality (i.e., current suicidal ideation or a history of attempt). Compared to patients without suicidal thoughts or behaviors, suicidal patients showed 166

16 abnormalities in activation of the hippocampus-amygdala formation when viewing emotional faces, especially when viewing neutral faces, which was accompanied by somewhat longer reaction times. However, suicidal patients did not show any impairment in performance and brain activation during the execution of a planning task compared to patients without suicidality or healthy individuals. Results were not related to suicidal severity, depression severity, medication use and childhood emotional maltreatment. In sum, these findings suggest that MDD patients with suicidality can be differentiated based on their neural responses during emotional processing from patients without suicidality. This differentiation represented a higher general sensitivity to social-emotional information compared to non-suicidal patients, especially when the information was ambiguous. However, suicidal patients were suggested to have relatively intact capacity in their executive control functions in a non-emotional context. Although it is initial evidence that needs replication, our study may provide valuable information to guide clinical assessment and intervention. Q4: Can psychiatric disorders be distinguished based on their temporal profiles during emotion regulation? Apart from MDD, depression is a prominent feature of another mood disorder, namely bipolar disorder. It is characterized by shifts in episodes of manic/hypomanic and depressive states, with periods of normal mood in between. Manic episodes are typical in bipolar I disorder, consisting of extreme elevated or irritable mood, overactivity, pressure of keep talking, inflated self-esteem and a decreased need for sleep. A less severe form of manic episode is hypomanic episode, which is typical in bipolar II disorder. In the latest diagnostic criteria of psychiatric disorders [DSM-5 criteria], bipolar disorder is recognized as a disorder that may lie at the continuum between schizophrenia and MDD. Schizophrenia is a severe disorder involving psychotic symptoms such as hallucinations (hearing, seeing or feeling things that are not there), delusions (false beliefs that are not amenable even if there is conflicting evidence), and negative symptoms such as reduced emotional expression and apathy (diminished self-initiated goal-directed behavior which results in e.g., a low tendency to participate in work or social activities). Although bipolar disorder and schizophrenia show distinct overt affective abnormalities and emotion dysregulation, they have both been suggested to share dysfunctions in the prefrontal inhibitory brain circuit. However, it is unclear whether inefficient regulation in those patients are due to the disability to perpetuate the 167

17 frontal-control during the full time of effortful regulation, or due to a failure to engage frontal regulatory areas per se. Also, it is unclear whether it is possible to distinguish these disorders based on the temporal dynamics in neural circuits underlying distinct overt emotion dysfunctions. In chapter 5, we estimated the temporal profiles of brain responses for 16 schizophrenia patients and 15 bipolar patients when they performed an emotion regulation task, during which patients were instructed to reinterpret suggested negative situations in order to reduce their negative emotions and get a more positive mood state (i.e., cognitive reappraisal). During analysis of the fmri signal, the exact shape of the time related features were captured by a specific temporal modeling technique (i.e., finite impulse response modeling). Disorder-specific brain activation patterns over the full time window during which cognitive emotion regulation was exerted were found: schizophrenia was characterized by a failure to sustain activation in prefrontal-limbic areas, whereas bipolar disorder was characterized by a general deficiency in initiating reappraisal. Our findings may shed light on different strategies of emotion regulation abnormalities in patients. These results suggest that the emphasis of cognitive training in schizophrenia should be sustaining effortful regulation, whereas in bipolar patients the emphasis should be on initializing and achieving effective regulation. Future In summary, findings from this thesis suggest that functional neuroimaging may be used in addition to clinical measures in predicting the subsequent course of mental disorders, identifying state or trait effects processes promoting a depressive state and in distinguishing different symptom specificities or different psychiatric disorders. Therefore, although the high costs and limited availability (only in large medical centers) of MRI techniques restrict their potential use as biomarkers in daily practice, identifying fmri-markers might be a first step to facilitate risk assessment or treatment selection in clinical psychiatry. To be of clinical use, future neuroimaging researchers need to employ new approaches for decoding distributed patterns of brain activity in order to translate functional MRI data into meaningful information at the individual level, which is especially important considering the large individual differences found in psychiatric disorders. 168

18 中文概要 为什么研究? 精神健康是个体健康不可或缺的一部分 近年来精神疾患发病率在全世界各个国家持续增加, 为公共健康带来了压力和挑战 抑郁症 双相情感障碍 精神分裂症等精神疾病不仅仅对个体生活质量造成重大影响, 还给社会和经济带来巨大负担 世界卫生组织资料表明, 全球每年有超过八十万人自杀身亡, 而其中大部分自杀都与精神疾患有关 精神疾患的高发病率和高死亡率都显示了进行精确诊断和有效治疗的重要性 大脑是心灵的载体 ( 精神疾病 ) 如果不是发生在大脑, 还会发生在哪儿呢? ( 爱瑞克 坎得尔, 神经精神病学家, 诺贝尔奖获得者 ) 引自克瑞斯特 威尔 精神疾病的根源 精神疾病与其他大部分躯体疾病的不同之处在于, 它的诊断主要依赖精神科医生的主观经验判断而非客观生理指标的测量 ( 比如验血 ) 然而与躯体疾病相同的是, 精神疾病同样具有行为表现和生理表现, 只不过精神疾病的病灶是大脑 近二十年来神经成像技术的快速发展使得认识和理解精神病人的大脑成为了可能, 并且为及早治疗和发现提供了帮助 精神疾患的一般特点是思维异常, 感知觉失调, 情绪障碍和行为失常等 情绪是人类行为活动的基石, 情绪功能产生障碍也就构成了精神疾患的核心症状 例如在抑郁症中, 患者倾更向于回忆消极的事件 ( 如工作被降级 ) 而非积极的事情 ( 如在学校获得好成绩 ) 这种 消极回忆 或者 169

19 记忆的负性偏向是一种典型的认知失调, 并会对情绪产生不良影响 另一种对社交功能很重要的情绪功能是对面部表情的认知 然而相对于常人来说, 抑郁症患者往往会在看到生气的面孔或者无表情的面孔时, 产生更多的反抗情绪 这一认知失调与这些患者的控制力受损伤有关, 并有可能导致进一步的自杀行为 此外, 精神疾病患者的情绪调控能力也异于常人 在遇到压力比如工作受到上司的质疑时, 一般人往往可以从压力情境中快速恢复并灵活地将压力转化为动力从而更好地完成工作, 而精神分裂症患者却会出现极端情绪反应, 并且很难从极端愤怒中恢复平静 本书的主要目的就是探讨几种主要精神疾病 ( 抑郁症 双相情感障碍 精神分裂症 ) 中情绪功能障碍的脑机制 如何研究? 为了研究大脑的功能, 本书的实验研究全部采用功能性核磁共振成像技术 我们的大脑是由各司其职的不同脑区组成, 这些脑区分别掌管着视觉 语言 动作控制以及情绪功能 从简单地动动手指, 到阅读一本书, 到沉浸在悲伤情绪中 脑神经细胞的活动在不同的行为和心理状态下都不尽相同 当脑神经细胞的活动在执行某项任务变得活跃时, 对氧气的需求也就更高, 这就意味着更多的血液会流向这一脑区 使用功能性核磁共振成像技术能够安全无创地探测到这种脑血氧含量的变化 此外, 相比于较早的放射成像技术 ( 如 CT 检查, 正电子发射断层扫描, 单电子发射断层扫描等 ), 磁共振技术能够更加精确快速地扫描大脑的各个区域 功能核磁共振凭借巨大的研究潜力, 已不仅仅广泛应用于研究正常人脑的功能, 还被致力应用于探求精神疾病患者脑机制的临床研究中 有何发现? 问题一 : 为什么有些抑郁患者的病程持续了三个月, 而另一些患者的病程持续了三年之久? 抑郁症的特点是持续感到悲伤, 丧失兴趣, 不断地自我否定和负疚感, 疲倦感, 睡眠紊乱, 难以集中注意力以及具有自杀念头等 抑郁症可能持续困扰患者多年, 也可能在短期内恢复或者反复发作 问题在于, 抑郁症的病程可预测吗? 本书第二章详细阐述了这个问题 研究中我们用功能性核磁共振技术扫描了 74 名抑郁症患者和 45 名正常人在完成情绪记忆任务时的脑活动, 170

20 并在此后对他们进行了为期两年的追踪研究 这两年间, 抑郁患者显示出了不同病程 : 有的已经恢复, 有的病情反复, 还有的一直没有恢复 我们有针对性地研究了大脑负责情绪记忆的关键脑区如海马 杏仁核以及脑岛等区域的活动是否能够预测两年间抑郁症的自然 ( 即未给予任何特殊治疗或者临床干预 ) 发展病程 结果发现, 相较于正常人, 两年之后仍未恢复的抑郁患者在此前的消极情绪记忆任务中表现出了脑岛 海马以及杏仁核的显著激活 此外, 研究初始时海马的显著活动与持久的抑郁病程有关 这些结果均不受患者的抑郁程度以及用药情况的影响 另一方面, 我们还对情绪记忆任务的行为指标进行了分析 然而记忆的行为表现并未显示出对抑郁症的病程具有任何预测效果 总的来说, 我们的研究结果表明情绪和记忆的一些关键脑区的活动可能会对抑郁症的病程起到预测作用 并且, 以脑岛和海马活动为代表的神经生物学指标能够比行为指标更为敏感地预测抑郁病程 今后的研究如果能够独立重复出相同的结果, 那么负责情绪和记忆功能的脑区活动也许有望应用于临床, 成为预测抑郁症病程的生物指标 问题二 : 抑郁患者情绪脑区活动随着时间推移产生的变化是疾病恢复的结果还是长期疾病创伤的表现? 对消极生活事件的记忆不断增加和积极生活事件的记忆缺失是抑郁症产生或者持续恶化的重要因素 记忆的这一负性偏向行为不仅仅存在于抑郁患者中, 也存在于抑郁恢复者中, 因而被认为与抑郁特质而非抑郁状态有关 我们的问题是, 记忆负性偏向相关的脑活动是否与抑郁状态或者特质有关? 具体来说, 与情绪记忆有关的脑活动的变化是否与抑郁状态的改变有关? 此外, 抑郁的病程长短是否与相关脑活动的变化有关? 本书第三章的研究中, 我们详细描述了如何对 40 名抑郁症患者和 29 名正常人在执行情绪记忆任务时的脑活动进行时隔两年的两次扫描 在两年之后的第二次扫描中, 其中 21 名抑郁患者表现出状态的恢复, 而另外 19 名患者仍然处于抑郁状态 实验结果显示, 抑郁状态的恢复与积极情绪记忆时海马 ( 延伸至杏仁核 ) 活动的大幅变化有关 我们进一步发现, 在抑郁状态恢复者执行积极情绪记忆任务时, 该脑区活动也显示出相似的上升趋势, 因此这也就意味着海马活动随着抑郁状态的恢复而趋向正常 但是实验并未发现抑郁时间长短与情绪相关脑区的活动在两年内的变化有关 此外, 这些效应均不受患者抑郁严重程度 用药情况和参与心理治疗情况的影响 171

21 总而言之, 我们的研究认为积极情绪记忆加工时的海马活动也许会成为与抑郁状态相关的生物指标, 而并非长期持续抑郁的创伤表现 问题三 : 抑郁患者的自杀倾向能否通过他们在社会情绪行为或者计划行为时的脑活动来辨别? 抑郁症在最严重的情况下会导致自杀 自杀病人与其他抑郁病人同样存在情绪和认知功能的障碍 然而, 并非所有的抑郁患者都会出现自杀的念头 企图或者行为 在临床上, 仅仅根据精神科医生的主观诊断也很难辨别抑郁患者是否有自杀倾向 因此, 我们的研究问题是 : 能否通过抑郁患者在社会情绪加工和认知控制加工中的脑活动来辨别他们是否存在自杀倾向? 本书第四章详细报告了我们是如何扫描抑郁患者在完成社会情绪任务 ( 面孔情绪加工任务 ) 和执行控制任务 ( 伦敦塔任务 ) 时的脑活动, 并如何对其中具有自杀倾向 ( 即具有自杀念头或者有过自杀企图 ) 和非自杀倾向患者的脑活动进行比较的 研究结果发现, 与没有自杀倾向的抑郁患者相比, 具有自杀倾向的患者在情绪面孔加工特别是看到中性面孔时显示出海马 - 杏仁核区域的活动异常以及反应时间的延长 然而, 具有自杀倾向的抑郁症患者在完成认知控制任务时却未表现出任何行为或者脑功能的异常 这些结果均不受自杀念头的严重程度 抑郁严重程度 药物使用以及童年情绪虐待经历的影响 总之, 这些研究结果表明通过社会情绪加工过程中的脑活动来辨别具有自杀倾向的抑郁症患者是有可能的 这部分患者往往比非自杀倾向患者对社会情绪信息更加敏感, 特别是当情绪信息十分模糊时 然而, 他们的对非情绪相关信息的认知能力却相对而言没有受损 尽管我们的研究仅仅提供了一些初步证据, 结果还需要进一步的重复, 但是这也许能够为临床诊断和自杀干预提供一些有效信息 问题四 : 可以根据情绪调节过程中脑活动的不同时间进程特征来区分不同精神疾病吗? 抑郁情绪不仅仅是抑郁症的主要症状, 也是另一种情绪疾病双相情感障碍的重要特征 双相情感障碍通常包括躁狂期或轻躁狂期和抑郁期, 以及中间的情绪正常期 躁狂是一型双相情感障碍的典型特征, 表现为极端亢奋或者易怒 精力过剩 急于表达 自尊心膨胀以及睡眠需求减少 轻躁狂则是二型双相情感障碍的典型表现, 比躁狂症状稍轻 在最新的精神 172

22 疾病诊断标准 DSM-5 中, 双相情感障碍被认为是介于抑郁症和精神分裂症之间的精神疾病 精神分裂症是一种严重的精神疾病, 其症状包括正性症状如幻觉 ( 幻听 幻视等 ), 妄想 ( 与现实不符却坚定不移的错误信念 ), 负性症状如情绪表达减退 情感淡漠 ( 兴趣消退, 如回避参加工作或者社交活动 ) 尽管双相情感障碍和精神分裂症各自表现出了不同的情绪功能障碍和情绪调控障碍, 但它们同样具有前额叶抑制区域的功能损伤 然而, 关于这些病人的情绪调控障碍到底是由于他们不能维持前额叶在整个调节进程中的执行控制, 还是由于不能够有效激活前额叶的调控功能的机制尚不清楚 此外, 我们也并不清楚是否能够通过情绪调控加工中的不同时间进程来区分不同的精神疾病 本书第五章中, 我们扫描了 16 名精神分裂症患者和 15 名双相情感障碍患者在情绪调控过程中的脑活动, 并对这一过程中脑活动的时间进程进行了测算 在情绪调控任务中, 病人需要对看到负面刺激后产生的消极情绪进行重新阐释, 进而降低他们的消极情绪并达到一个比较积极的情绪状态 ( 即认知重评 ) 在对大脑功能像的数据分析过程中, 我们利用了专门的时间计算模型 ( 即有限脉冲响应模型 ) 来对脑活动的时间特征进行建模运算 研究结果显示, 精神分裂症和双相情感障碍患者在认知重评过程中的脑活动表现出了不同的时间特征 : 前者能够激活前额叶控制区但是不能持续至调节结束, 而后者则在情绪认知调节过程中未能激活前额控制区 我们的研究揭示了这两类患者的情绪调控中存在着不同的神经障碍 研究结果对精神疾病患者情绪调控能力的训练有一定的指导意义 : 对于精神分裂患者来说, 重点在于训练他们努力维持认知调控这一过程直到情绪平复 ; 而训练双相情感障碍患者的情绪调控能力重点则在于激发他们的调控能力, 引导他们有效进行认知重评 研究展望 综上所述, 本书研究发现脑功能成像可以作为临床测量的辅助手段, 用于预测精神疾病的病程, 辨别抑郁的状态特征, 以及区分同一精神疾病的不同表现症状或者区分不同的精神疾病 因此, 即使昂贵的测查费用和有限的可用性 ( 只有大型医院才配备 ) 限制了磁共振技术在临床治疗中的应用潜力, 但是运用该技术对于脑功能这一生物指标的识别却是提高临床评估准确性和选择有效治疗手段的第一步 173

23 鉴于精神疾病存在巨大的个体差异, 未来的脑成像研究需要采用新方 法来解码脑活动的各种模式特征, 从而将功能性核磁共振数据转化成有利 于临床诊断的个体水平上的信息 作者注 : 本文中所提及的精神疾病症状只涉及这些疾病的一般特点, 并非诊断标准 疾病的诊断和治疗请咨询精神疾病专科医生 174

24 Acknowledgment Europe is my dream, a little girl who is fascinated by European literature and art once wrote in her diary, I must go there once in my lifetime. Ten years later, when the plane was landing after ten-hours flight, I realized that my dream is going to come true. From that time on, I made another wish, that is to be an independent neuroscientist. In the following four years, I met a lot of wonderful people who accompanied me in my lovely fresh life, helped me through the culture-shock and work frustration, gave me hands for gradual adjustment and made me feel at home. It would not have been possible to finish this thesis without those people. With this opportunity, I would like to start by expressing my gratitude to EVERYONE who supported me to bring my dream into reality and inspired me through the journey. First and foremost, I want to give my sincere appreciation to my supervisors: André, Marie-josé and Esther. You are all super excellent supervisors! Without your insightful guidance, constructive comments and supportive suggestions, I would not have been able to keep my project on track and developed it from a research proposal to several empirical papers. I would like to thank my promotor André for giving me the great opportunity to perform my PhD study on Neuropsychiatry in the University Medical Center Groningen. Thank you for opening the door of Netherlands Study of Depression and Anxiety for me. Thank you for making it possible for me to broad my view in the international conferences. And thank you for all your supports to my family. Special thanks to my supervisors Marie-josé and Esther who are always kind, patient and supportive. Dear Marie-josé, there is no way that I could make it this far without your help. I am so grateful to have you as my daily supervisor for sharing your scientific and non-scientific wisdom with me. I was experiencing the most tough moment in my project before I met you, my first paper has been withdrew by ourselves and everything needed to be redone all over again. I was lost, confused 175

25 and upset It was you who taught me step by step, from making a complete research plan to setting down every single procedure into a clear log file, from analyzing and visualizing the output of experiments to every profound comments in the manuscript It was you who guided me to be an independent researcher and to take the initiative in a project. When I got stressed, a hug from you can always make my stress melt away. We are teacher and student, we are friends, and actually I m your big fan. Dear Esther, I can t thank you enough for your quick responses and concrete explanations whenever I have questions or confusions. I still remember that when I was at the Neuroimaging Center for the first time, my nervousness and uneasy feeling were alleviated when you came to me and told me you were working on the same project and very willing to help me. Without you, I wouldn t have get used to my new life in Groningen so fast and easy. Thank you for all your time and effort spent on improving my English writing and speaking, data analysis and thesis writing. I am indebted to my co-authors and collaborators who contributed to this thesis. Dear Jan-Bernard superman, you are so friendly, smart and superb. Thank you for your help with the scripts and data analyses. Solving the problem together with you is kind of fun. Every difficult problem turned out to be a piece of cake in front of you. Dick and Nic, thank you for setting up such a large NESDA neuroimaging project and giving me valuable comments on my manuscripts. Lianne, thank you for sharing the data on faces task in NESDA which saved me a lot of time on preprocessing and modeling. Brenda, thank you for answering my questions on Life Chart interview in NESDA so quickly. Eric and Lisette, thank you for sharing your knowledge on schizophrenia and bipolar disorders and for your prompt replies and thoughtful suggestions on emotion regulation manuscript. Thank Liwen for the efficient work and the experience of collaboration. I would like to acknowledge the members of Assessment Committee, Prof. I. Tendolkar, Prof. G. J. Ter Horst and Prof. J. Ormel. Thank you for taking time to read my thesis and for the approval of it. Prof. I. Tendolkar, I was grateful for getting your inspired comments on my study during the poster session at HBM in Seattle. I would like to give my thanks to all the former and current colleagues at Neuro-imaging Center Groningen: Michelle, Jorien, Branislava, Ruud, Sander, Natasha, Henk, Remco, Claire, Nicky, Leonie, Annerieke, Shankar, Daouia, Manon, Hanneke, Nynke, Edith, Katharina, Heleen, Anita, Judith, Luca, Sima, Eline, Emi, Marc, Jelle, Sjoerd, Jelmer, Hans, Cris, Dave, Funda, Barbara, Sandra, 176

26 Tharcilla, Nicolas, Charlotte Dear Michelle and Jorien, my first two roommates, you are so hospitable and warm-hearted. Thank you for our room dinner in Morocco Restaurant, our room shopping in Almere and our happy time in Beijing All of these made me feel less homesick and more involved in Dutch environment. Dear Brani, you are so kind, enthusiastic and open-minded. Whenever our family encountered difficulty, you were the first one by our side and gave us all the helps you can. Thanks for all your kind supports to me and my family and for the tasty food for our Seattle group. Looking forward to see you in China, we are very willing to be your host and tour guide. Dear Ruud, thank you for sharing your intensive knowledge on the brain and for giving us a chance to touch the skull and dissect the real brain. Your Neuroanatomy course was the most impressive and exciting course I have ever had. Dear Nynke, thank you for sharing your analyses files in NESDA and exchanging the experience of data analyses with me. Dear Clarie and Nicky, it was always a happy experience whenever I have a course together with you. Dear Shankar, Daouia and Manon, it s very nice to have you being my new roommates. I wish you enjoy your NiC life and everything goes well. Dear Jelmer, my neighbor, it was fun to chat with you and share the funny things in life. Dear Leonie and Annernike, I can always feel your warmth and kindness whenever I talk to you. Many thanks to dear Gerry for helping me to apply the financial support and for your patience of filling all kinds of declare forms for me. Thanks to Hedwig for your assistance on all the administrative stuff and translations of Dutch letters. Thank you Betty for helping me with translating my English summary into Dutch. I would also like to thank Diana, Janine and Evelyn from BCN office for introducing me the four-year program and organizing so many curricular and extracurricular activities. I would like to thank my former supervisor Yuxia Huang and Prof. Yuejia Luo. Without your support, I would not have had the opportunity to get the financial support from Chinese Scholarship Council and continue my study in the Netherlands. Also thanks to my Chinese friends, Cuifeng, Xiaoyun, Weiyan, Jieqiang, Suping, Yixian, Zilin, Lei Zhu, Rui Wu, Xiang Zeng, Linlin, He Sun Thank you for all those hot-pot parties, dumpling parties, BBQ parties, birthday parties, celebrate-for-nothing parties Enjoying the Chinese food together was always the best way to heal the homesickness and beat the culture-shock. Dear sis Cuifeng, so happy to meet such a good friend like you. Hope our happy life will continue in 177

27 Guangdong. Dear Weiyan and Jieqiang, thank you for all your helps and for sharing the experience of being parents. Wish you have a great time in Cologne. My gratitude also goes to my dear friends: Ying Wang, Jill Qin, Lin Chen, Wei Zhao, Joyce Leslie, Xiaoxuan, Lei Qiu... Although we haven t met each other for a long time, your supports and understandings are always with me and encouraging me during this academic journey. Dear Ying, thank you for being always by my side whenever I need you. Dear Jill, sincerely thank you for designing the cover of my thesis. It s so lovely and I like it! Dear Lin and Wei, thank you for all your unconditional support and friendships. I m looking forward to our trips together. My great thanks must go to my dearest Pengfei and Ningxi. Dear Pengfei, the past four years have not been an easy ride, both academically and personally. Thank you for sticking by my side, facing the best and the worst hand in hand, shoulder to shoulder with me. 感谢我的父母, 你们无私的爱和无微不至的关怀支持我一路前行, 追寻梦想! 178

28 Curriculum vitae Hui Ai was born on July 28 th 1986 in Jiangsu, China, where she received systematic compulsory education. She obtained her bachelor degree majoring in comparative literature and minoring in psychology in Due to her interests in human brain, she switched to the field of social neuroscience and got her master degree from State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning in Beijing Normal University in China. From September 2011, she joined the cognitive neuropsychiatry section of Prof. dr. Aleman at the Department of Neuroscience of the University Medical Center Groningen as a PhD student and started working on the Neuroimaging substudy of the ongoing Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). Her research interests are functional neuroimaging mechanisms of mood disorders and suicide. This thesis is the product of her PhD work. Publications (peer reviewed) 1. Hui Ai, Esther M Opmeer, Dick J Veltman, Nic J A van der Wee, Mark A van Buchem, André Aleman and Marie-José van Tol. Brain Activation During Emotional Memory Processing Associated with Subsequent Course of Depression. Neuropsychopharmacology, 40, (2015). 2. Hui Ai, Esther M. Opmeer, Jan-Bernard C. Marsman, Dick J. Veltman, Nic J.A. van der Wee, André Aleman, Marie-José van Tol. Longitudinal functional brain changes in MDD during emotional memory encoding: effects of depressive state and load. (Submitted for publication) 3. Hui Ai, Marie-José van Tol, Esther M. Opmeer, Jan-Bernard C. Marsman, Dick J. Veltman, Henricus G. Ruhé, Nic J.A. van der Wee, André Aleman. Altered brain activation during emotion processing but not executive control is associated with suicidality in depression. (Submitted for publication) 4. Liwen Zhang*, Hui Ai*, Esther M. Opmeer, Jan-Bernard C. Marsman, Lisette van der Meer, Henricus G. Ruhé, André Aleman, and Marie-José van Tol. Differential temporal dynamics of brain activation in bipolar disorder and schizophrenia during effortful emotion regulation. (Submitted for publication) *shared first authorship 5. Yu-Xia Huang, Lu Bai, Hui Ai, Wu Li, Cong Yu, Jia Liu and Yue-Jia Luo. Influence of trait-anxiety on inhibition function: Evidence from ERPs study. Neuroscience Letters. 456 (2009). 6. Hui Ai, Yu-Xia Huang and Wen-Dao Li. Compilation of College Students' Self-Actualization Questionnaire for Undergraduates. The 3rd International Conference on Bioinformatics and Biomedical Engineering, Beijing, (2009). 179

29 Conference Presentations/Posters 1. Oral presentation (invited). Functional neuroimaging predictors of prolonged course in depression. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie Voorjaar Congres, April, Maastricht, The Netherlands. 2. Hui Ai, Liwen Zhang, Esther M. Opmeer,Jan-Bernard C. Marsman, Lisette van der Meer, Henricus G. Ruhé, André Aleman, Marie-José van Tol. Temporal profile of brain activation during emotion regulation in bipolar disorder and schizophrenia. The 21 th Annual Meeting for human brain mapping, June, Hawaii, United States of America. 3. Hui Ai, Esther M. Opmeer, Dick J. Veltman, Nic van der Wee, Mark van Buchem, André Aleman, Marie-José van Tol. Brain activation during emotional memory processing as predictor of course in depression. The 20 th Annual Meeting for human brain mapping, June, Hamburg, Germany. 4. Hui Ai, Esther M. Opmeer, Jan-Bernard C. Marsman, Marie-José van Tol, Saskia Woudstra, Nic van der Wee, Mark van Buchem, Dick Veltman & André Aleman. Neural Correlates of Recovery from Depression: A Longitudinal Study to memory of Emotional Words. The 19 th Annual Meeting for human brain mapping, June, Seattle, United States of America. 5. Hui Ai, Esther M. Opmeer, Jan-Bernard C. Marsman, Marie-José van Tol, Saskia Woudstra, Nic van der Wee, Mark van Buchem, Dick Veltman & André Aleman. A longitudinal fmri study to the neural changes related to recovery from major depressive disorder. International Neuropsychological Society mid-year meeting, July, Amsterdam, The Netherlands. 6. Hui Ai, Esther M. Opmeer, Jan-Bernard C. Marsman, Marie-José van Tol, Saskia Woudstra, Nic van der Wee, Mark van Buchem, Dick Veltman & André Aleman. Neural Predictors of Depressive Symptom improvement. The 18 th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping, June, Beijing, China. 7. Hui Ai, Esther M. Opmeer, Marie-José van Tol, Jan-Bernard C. Marsman, Rudie Kortekaas, Saskia Woudstra, Nic van der Wee, Mark van Buchem, Dick Veltman & André Aleman. Brain activity during emotional memory as predictor of recovery from depression. The 6 th biennial conference of International Society of Affective Disorders, April, London, United Kingdom. 8. Hui Ai, Yu-Xia Huang. Emotion Suppression and Cognitive Flexibility: an fmri study. The 17 th Annual Meeting for human brain mapping, June, Quebec, Canada. 180