Chapter 9 List of abbreviations Summary Samenvatting 摘要 Acknowledgements List of publications About the author

Transcription

1 Epinephrine auto-injector for anaphylaxis in food allergic patients Langenberg, Jacquelien IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2016 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Langenberg, J. (2016). Epinephrine auto-injector for anaphylaxis in food allergic patients [Groningen]: University of Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Chapter 9 List of abbreviations Summary Samenvatting 摘要 Acknowledgements List of publications About the author

3 182

4 LIST OF ABBREVIATIONS AA Allergen Avoidance AAAAI American Academy of Allergy, Asthma & Immunology ASCIA Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy ATC Anatomical Therapeutic Chemical BoT Burden of Treatment DBPCFC(s) Double-blind, Placebo Controlled Food Challenge(s) DR Dietary Restrictions EAACI European Academy of Allergy and Clinical Immunology EI Emotional Impact EAI(s) Epinephrine Auto-Injector(s) EU European Union FAAN Food Allergy & Anaphylaxis Network FAH Food Allergy related Health FAIM Food Allergy Independent Measure - TF - Teenager Form - PFT - Parent Form Teenager FAQLQ(s) Food Allergy Quality of Life Questionnaire(s) - AF - Adult Form - TF - Teenager Form - CF - Child Form - PFT - Parent Form Teenager - PF - Parent Form FAV Friese Apotheken Vereniging (Frisian Pharmacists Association) GAV Groningen Apotheken Vereniging (Groningen Pharmacists Association) GP(s) General Practitioner(s) HRQL Health Related Quality of Life IR(s) Immediate Reaction(s) KNMP Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (The Royal Dutch Pharmacists Association) LR(s) Late Reaction(s) ICPC International Classification of Primary Care IPQ Illness Perception Questionnaire METc Medical Ethics review commission MID Minimal Important Difference NHG Nederlandse Huisarts Genootschap (Dutch College of General Practitioners) RAE Risk of Accidental Exposure RNG Registration Network Groningen STAI State Trait Anxiety Inventory UMCG University Medical Center Groningen WHO World Health Organization 9 List of abbreviations 183

5 184

6 SUMMARY Food allergy is an abnormal response of the body involving the immune system to otherwise harmless foods. Allergic symptoms vary from mild localized to severe systemic and even life-threatening reactions (anaphylaxis). Symptoms and signs of anaphylaxis can occur within minutes to hours after ingesting the culprit food. The severity of the reaction depends on a complex interplay between various factors. Risk factors for a food-induced anaphylactic reaction that are recognized from epidemiological studies are a previously severe anaphylactic reaction to a food requiring emergency treatment or hospitalization as a result, asthma or asthmatic reactions to food, adolescent or young adult age, systemic reaction to traces of the food allergen, and being allergic to peanut or (tree) nut. Also, cofactors increase the risk of an allergic reaction occurring or its severity. Co-factors are life style factors, medication, patient specific factors and pre-existing conditions. Foods that most commonly cause serious allergic reactions in children and adolescents are cow s milk, hen s eggs, peanuts and tree nuts, while in adulthood they are commonly caused by peanuts, tree nuts and fruits. Allergies to fish and shellfish are less common but can also be quite severe. Food allergy is a growing health issue in countries with a Western lifestyle. Food allergy affects about six to eight percent of children in the first year of life. Most of the children outgrow their sensitivity to certain foods, and approximately two to three per cent of the adult population have food allergies. It is generally assumed that the prevalence of food allergy and anaphylaxis is increasing, although reliable population-based data are limited and (with few exceptions) time series are lacking. The diagnosis of food allergy is primarily based on a detailed patient s clinical history and can be supported by physical examination. In addition, for the diagnosis of food allergy, blood and skin prick tests can be used, which detect IgE (allergen-specific immunoglobulin E) specific for the offending food. The presence of IgE antibodies is called sensitization. A distinction should be made between sensitization that is not clinically relevant (the presence of IgE without allergic symptoms) and allergy (the presence of IgE with allergic symptoms). There are to date no reliable diagnostic tests to diagnose anaphylaxis. The gold standard for the diagnosis of food allergy is a double-blind placebocontrolled food challenge (DBPCFC). During a DBPCFC the suspected food is hidden in another food and administered in gradually increasing doses and reactivity is compared with placebo administered in the same way on another day. During a DBPCFC neither the allergist nor the patient is aware of on which day the test food contains the suspected allergen or placebo. Although a DBPCFC is the gold standard, it is expensive, laborintensive and can be time-consuming for patients. However, it is a safe diagnostic test for food allergy, but most importantly undergoing a DBPCFC improves health-related quality of life (HRQL) of food allergic patients irrespective the outcome of the DBPCFC. 9 Summary 185

7 186 To date, no curative therapy for food allergy exists and because of the life-threatening nature of anaphylaxis the cornerstone of therapy is prevention. Therefore, food avoidance is currently the only way for food allergic patients to prevent an allergic reaction. Despite taking precautions, accidental ingestion may happen. Consequently, food allergy and anaphylaxis has a significant impact on quality of life of food allergic patients. The care for (high risk) food allergic patients may be subdivided into acute and longterm management. For food allergic patients at high risk of anaphylaxis in the community, epinephrine should preferably be prescribed in the form of an epinephrine auto-injector (EAI). An EAI is a single use, disposable, prefilled automatic injection device with a fixed dose of epinephrine. Epinephrine is the medication of choice in the emergency treatment of anaphylaxis in the community and there are no absolute contra-indications to treatment with epinephrine in a patient experiencing anaphylaxis. After using an EAI the patient should be transported to a hospital as soon as possible for possible further treatment. The time during which patients are observed following an (severe) allergic reaction varies in clinical practice. Recommendations vary from between two to twenty-four hours. All food allergic patients at high risk of anaphylaxis should carry an EAI at all times. However, many high risk food allergic patients have not been prescribed an EAI. Even when they have been prescribed an EAI, these high risk food allergic patients, adolescents in particular, do not always carry their EAI and often do not use their EAI in the event of emergency situations. In this thesis several aspects of food allergy, anaphylaxis and epinephrine autoinjectors were investigated: the prevalence, the reasons for the under-prescription of auto-injectors in food allergic patients at high risk for anaphylaxis, the reasons for noncompliance and non-use of an EAI, the burden of treatment with having to carry an EAI at all times and the impact of food allergy, anaphylaxis and carrying an EAI at all times on the health-related quality of life in food allergic patients. Also, the prevalence, severity, clinical characteristics and predictors of late reactions in food-allergic children and adolescents after DBPCFC were investigated. Chapter 1 is a general introduction, describing the definition, clinical manifestations, prevalence and diagnosis and treatment of food allergy and anaphylaxis and its impact on the quality of life of food allergic patients. The first part of this thesis, chapter 2 demonstrated that the prevalence of food allergy in high-risk food allergic adolescents, when compared to a previous study in 2009 by Flokstra-de Blok et al., has not increased appreciably in the last six years. In 2009 as well as in 2016 the calculated questionnaire-based prevalence of probable food allergy was 6.2%. Chapter 2 also demonstrated that EAI ownership has improved marginally when compared to a previous study in 2009 by Flokstra-de Blok et al. This improvement was not statistically significant, and there is ultimately still a substantial under-prescription of EAIs in high-risk food allergic adolescents.

8 Since food allergy is one of leading causes of anaphylaxis, it is important that patients and health-care providers are capable of recognizing a severe food allergic reaction and treating it adequately. Given the important role of general practitioners (GPs) in acute and long-term care of food allergy and anaphylaxis, the EAI prescription practices by general practitioners to food allergic patients in primary care in the Netherlands was investigated. Chapter 3 demonstrated that food allergic patients at high risk for anaphylaxis who visit their general practitioner (GP) are often not prescribed an EAI, including those with a previous severe anaphylactic reaction. It was shown that previously identified low rates of EAI ownership, described in chapter 2, may be partly due to general practitioners not prescribing this medication to patients for whom it would be appropriate to do so. These findings suggests that there is a need for improvement of the quality of care for high risk food-allergic patients in primary care. In the second part of this thesis, chapter 4 examined the relationship between selfreported compliance with carrying an EAI and the burden of treatment as perceived by food allergic adolescents and their parents. It was shown that the majority of food allergic adolescents prescribed an EAI and their parents were positive about the EAI which suggests that the perceived burden of treatment was low. However, the burden of treatment was higher in food allergic adolescents prescribed an EAI who reported not carrying the EAI at all times. Thus, although food allergic adolescents perceive a limited burden of having to carry an EAI, this burden does seem to influence the decision many adolescents make to do so on a daily basis. Remarkably, the burden of treatment of both food allergic adolescents and their parents were not associated with HRQL, perceived disease severity, illness perception, or trait anxiety. The burden of treatment measure thus measures a distinct concept related to compliance behavior. Further studies on factors influencing the burden of treatment of food allergic adolescents may be helpful in order to improve compliance. In chapter 5 factors other than self-perceived disease severity to predict healthrelated quality of life (HRQL) of food allergic-adults ( 18 years) and children (8-12 years) in Europe were investigated and identified. The prediction model for adults accounted for 65% of the variance in total food allergy quality of life (FAQLQ) scores. For adults having a fish or milk allergy, type of most severe symptoms, and gender were important predictors in addition to perceived disease severity. The prediction model for children accounted for only 28% of the variance in total FAQLQ scores. For children having a peanut or soy allergy and country of origin were important predictors in addition to perceived disease severity. Surprisingly, experiencing anaphylaxis or being prescribed an EAI did not seem to be related to HRQL of either food-allergic adults or children. Awareness of some of these predictors may be helpful to guide the development of interventions such as food labeling to minimize the impact of having a food allergy on HRQL. 9 Summary 187

9 188 Successful treatment of anaphylaxis in the community relies on early and correct use of EAIs. In the Netherlands pharmacists supply EAIs to food allergic patients and have a crucial role in instructing patients in how and when to use an EAI. In the last part of this thesis, in chapter 6, the knowledge, attitudes, and beliefs regarding food allergy and anaphylaxis among pharmacists in the Netherlands were investigated, but also how accurately pharmacists demonstrated how and when to use an EAI to patients. Chapter 6 demonstrated that there were important knowledge gaps about food allergy and its management among pharmacists in the Netherlands. Importantly, food allergic patients at high risk for anaphylaxis who receive their EAI from a pharmacy in the Netherlands are often not or incorrectly instructed on how to use an EAI. Given the importance of timely and correct administration of epinephrine in case of (severe) food allergic reaction, these findings highlight that improvement of demonstration accuracy is urgently needed. The gold standard in the diagnosis of food allergies is the double-blind, placebocontrolled food challenge (DBPCFC). A DBPCFC can result in immediate onset of symptoms, but late onset of symptoms has also been reported. The time during which children are observed following a DBPCFC varies in clinical practice. Recommendations vary from between 2 to 24 hours. In chapter 7 the prevalence, severity and clinical characteristics of late reactions in food-allergic children and adolescents after DBPCFC were determined, and factors which are associated with and may predict late reactions (LRs) were ascertained. Chapter 7 demonstrated that LRs in food-allergic children after DBPCFC are poorly predictable, and are generally not severe. Isolated LRs (LRs not preceded by an immediate reaction) occurred with comparable frequency after active and placebo challenges and are thus unlikely to be true allergic reactions. All LRs, including those on the placebo day, are more frequently reported in younger children. Children who do not experience severe immediate reactions may thus be safely discharged home 2 hours after a DBPCFC.

10 The following general conclusions can be drawn from this thesis: The prevalence of food allergy in Dutch high-risk food allergic adolescents has not increased appreciably in the last six years. The calculated questionnaire-based prevalence of probable food allergy was 6.2%. EAI ownership has improved marginally, however, there is still a substantial underprescription of EAIs in high-risk food allergic adolescents in the Netherlands. The under-prescription of EAIs may be partly due to GPs not prescribing this medication to patients for whom it would be appropriate to do so. High-risk food allergic patients who visit their GP are often not prescribed an EAI, even those with a previous allergic reaction, partly due to GPs not prescribing this medication to patients for whom it would be appropriate to do so. The majority of food-allergic adolescents and their parents were positive about the epinephrine auto-injector: the burden of treatment was low. For food-allergic adolescents, a higher burden of treatment was associated with self-reported noncompliance with carrying an epinephrine auto-injector at all times. The burden of treatment was not associated with health related quality-of-life, illness severity and perception, or anxiety. Experiencing anaphylaxis or being prescribed an EAI did not seem to be related to HRQL of either food allergic adults ( 18 years) or children (8-12 years). Important predictors other than self-perceived disease severity for HRQL of food allergic adults in Europe were type of allergenic food, type of symptoms, and gender. For children important predictors were type of allergenic food and country of origin. Knowledge gaps about food allergy and its management exist among pharmacists in the Netherlands. Pharmacists in the Netherlands often give incorrect and incomplete demonstration of EAIs. Late reactions in food allergic children and adolescents after DBPCFC do occur, are poorly predictable and are generally not severe. Children who do not experience severe immediate reactions may be safely discharged home two hours after a DBPCFC. 9 Summary 189

11 190

12 SAMENVATTING Voedselallergie is een abnormale immunologische reactie van het lichaam op, in andere opzichten, schadeloos voedsel. Allergische symptomen op voedsel variëren van milde gelokaliseerde symptomen tot ernstige, systemische zelfs levenbedreigende reacties (anafylaxie). Symptomen en tekenen van anafylaxie kunnen optreden binnen enkele minuten tot uren na het innemen van het allergene voedingsmiddel. De ernst van de reactie is afhankelijk van een complexe wisselwerking tussen verschillende factoren. Risicofactoren voor een voedselgeïnduceerde anafylactische reactie worden die erkend uit epidemiologische studies zijn een eerder ernstige anafylactische reactie op een voedingsmiddel die een acute behandeling of ziekenhuisopname tot gevolg had, astma of astmatische reactie op een allergeen voedingsmiddel, leeftijd (adolescenten/ jong volwassen), systemische reactie op sporen van allergene voedingsmiddelen, en het hebben van een pinda- of notenallergie. Ook co-factoren verhogen de kans op een allergische reactie of verhogen de ernst ervan. Co-factoren zijn levensstijlfactoren, medicatie, patiënt-specifieke factoren en al bestaande aandoeningen. Voedingsmiddelen die de meest ernstige allergische reacties bij kinderen en adolescenten veroorzaken zijn koemelk, kippeneiwit, pinda s en noten, terwijl ze bij volwassenen meestal worden veroorzaakt door pinda s, noten, en fruit. Allergieën voor vis- en schaaldieren komen minder vaak voor, maar zijn meestal vrij ernstig. Voedselallergie is een groeiend gezondheidsprobleem in landen met een westerse levensstijl. Voedselallergie treft ongeveer zes tot acht procent van de kinderen in het eerste levensjaar. De meeste kinderen ontgroeien hun overgevoeligheid voor bepaalde voedingsmiddelen, en ongeveer twee tot drie procent van de volwassen bevolking ontgroeit zijn voedselallergie niet. Over het algemeen wordt aangenomen dat de prevalentie van voedselallergie en anafylaxie toeneemt, hoewel betrouwbare populatie gebaseerd onderzoeken beperkt zijn en (op enkele uitzonderingen na) tijdreeksen ontbreken. De diagnose van voedselallergie is primair gebaseerd op een zorgvuldige anamnese en kan door lichamelijk onderzoek worden ondersteund. Bovendien kan voor het diagnosticeren van voedselallergie gebruik gemaakt worden van bloed- en huidpriktesten, waarbij het specifiek IgE (immunoglobuline E, is een type proteïne en wordt ook wel een antilichaam genoemd) voor het desbetreffende voedingsmiddel wordt gedetecteerd. De aanwezigheid van IgE antistoffen wordt sensibilisatie genoemd. Er moet een onderscheid worden gemaakt tussen sensibilisatie dat niet klinisch relevant is (dit wil zeggen aanwezigheid van IgE zonder allergische symptomen) en allergie (de aanwezigheid van IgE met daarbij allergische symptomen). Tot op heden zijn er geen betrouwbare diagnostische tests voor het diagnosticeren van anafylaxie. De gouden standaard voor het diagnosticeren van een voedselallergie is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde 9 Samenvatting 191

13 192 voedselprovocatie. Tijdens een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie wordt het verdachte voedingsmiddel dat in een ander voedingsmiddel verborgen is in oplopende doseringen toegediend en deze reactie wordt vergeleken met de reactie bij toediening van de placebo die op een andere dag op een vergelijkbare wijze wordt gegeven. Tijdens een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie weten zowel de allergoloog als de patiënt niet op welke dag het verdachte voedingsmiddel of placebo wordt gegeven. Hoewel een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatie de gouden standaard is, is het duur, arbeidsintensief en kan het tijdrovend voor patiënten zijn. Echter, is het een betrouwbare diagnostische test voor het diagnosticeren van een voedselallergie en verbetert het bovendien de kwaliteit van leven van voedselallergische patiënten ongeacht de uitkomst van deze test. Tot op heden bestaat er geen curatieve therapie voor voedselallergie en vanwege het levensbedreigende karakter van anafylaxie is voorkomen beter dan genezen. Daarom is het vermijden van het voedingsmiddel momenteel de enige manier voor voedselallergische patiënten om een allergische reactie te voorkomen. Ondanks het nemen van voorzorgsmaatregelen bestaat er de kans dat iemand het voedingsmiddel waar hij of zij allergisch voor is binnenkrijgt met als mogelijk gevolg een ernstige allergische reactie. Logischerwijs kunnen voedselallergie en anafylaxie een aanzienlijke impact hebben op de kwaliteit van leven van voedselallergische patiënten. De zorg voor (hoog risico) voedselallergische patiënten kan worden onderverdeeld in mangement op korte termijn (acute zorg) en lange termijn. Voor voedselallergische patiënten met een hoog risico op anafylaxie, moet epinephrine bij voorkeur worden voorgeschreven in de vorm van een epinefrine auto-injector (EAI). Een EAI is een voorgevulde, automatische injectie-spuit met een vaste dosis epinephrine voor eenmalig gebruik. Epinefrine is het middel van eerste keus bij acute behandeling van anafylaxie. Er zijn geen absolute contra-indicaties voor behandeling met epinephrine wanneer een patiënt anafylaxie doormaakt. Na het gebruik van een EAI moet de patiënt zo spoedig mogelijk worden vervoerd naar een ziekenhuis voor eventuele verdere behandeling. De tijd dat kinderen worden geobserveerd na een (ernstige) allergische reactie varieert in de praktijk. Aanbevelingen variëren van twee tot vierentwintig uur. Alle voedselallergische patiënten met een hoog risico op anafylaxie dienen een EAI bij zich te hebben. Echter, veel hoog risico voedselallergische patiënten hebben geen EAI voorgeschreven gekregen. En zelfs al hebben ze een EAI voorgeschreven gekregen, dan zijn deze voedselallergische patienten (adolescenten in het bijzonder) vaak therapieontrouw, dragen ze niet altijd hun EAI bij zich en gebruiken ze vaak hun EAI niet in geval van nood.

14 In dit proefschrift zijn verschillende aspecten van voedselallergie, anafylaxie en EAIs onderzocht: de prevalentie, de redenen voor onderprescriptie van auto-injectoren aan voedselallergische patiënten met een hoog risico op anafylaxie, de redenen voor ondergebruik en het niet ten alle tijden dragen van een EAI. Ook zijn de last die patiënten ervaren van een EAI en de impact van voedselallergie, anafylaxie en het te allen tijde dragen van een EAI op de kwaliteit van leven van voedselallergische patiënten onderzocht. Ook zijn de prevalentie, de ernst, de klinische kenmerken en mogelijke voorspellers van late reacties na dubbelblinde, placebo gecontroleerde voeselprovocaties bij voedselallergische kinderen en adolescenten onderzocht. Hoofdstuk 1 is een algemene inleiding op dit proefschrift. Hierin wordt achtergrondinformatie gegeven over de definitie, de klinische verschijnselen, de prevalentie, de diagnose en behandeling van voedselallergie en anafylaxie, en de impact van voedselallergie en anafylaxie op de kwaliteit van leven van voedselallergische patiënten. In het eerste deel van dit proefschrift liet hoofdstuk 2 zien dat de prevalentie van voedselallergie bij hoog risico voedselallergische adolescenten in vergelijking met een eerdere studie in 2009 door Flokstra-de Blok e.a. de laatste zes jaar niet noemenswaardig is toegenomen. In 2009, evenals in 2016, bleek de op vragenlijstonderzoek gebaseerde prevalentie van voedselallergie 6,2% te zijn. Hoofdstuk 2 liet ook zien dat EAI bezit in vergelijking met een eerdere studie in 2009 door Flokstra-de Blok e.a. marginaal is verbeterd. Hoewel deze verbetering niet statistisch significant was, is er uiteindelijk nog steeds een aanzienlijke onderprescriptie van EAIs aan hoog risico voedselallergische adolescenten. Aangezien voedselallergie één van de belangrijkste oorzaken van anafylaxie is, is het belangrijk zowel patiënten als zorgverleners een ernstige allergische reactie kunnen herkennen en adequaat kunnen behandelen. Gezien de belangrijke rol van huisartsen bij de acute en langdurige zorg van voedselallergie en anafylaxie, hebben wij het EAI voorschrijfgedrag van huisartsen aan voedselallergische patiënten in Nederland onderzocht. Hoofdstuk 3 liet zien dat voedselallergische patiënten met een hoog risico op anafylaxie, die hun huisarts bezoeken, vaak niet een EAI worden voorgeschreven. Het wordt zelfs niet voorgeschreven aan diegene die een eerdere ernstige anafylactische reactie hebben doorgemaakt. In hoofdstuk 2 werd eerder al beschreven dat het bezit van een EAI bij voedselallergische adolescenten zeer laag is. Dit kan deels te wijten zijn aan het feit dat huisartsen geen EAIs voorschrijven aan patiënten die er wel één zouden moeten hebben. Deze bevinding suggereert dat er een behoefte is aan verbetering van de kwaliteit van zorg voor deze hoog risico voedselallergische patiënten in de eerste lijn. 9 Samenvatting 193

15 194 In het tweede deel van dit proefschrift liet hoofdstuk 4 de relatie zien tussen de zelfgerapporteerde compliantie met het dragen van een EAI en de lasten van een EAI die door voedselallergische adolescenten en hun ouders worden ervaren. Het onderzoek liet zien dat de meerderheid van de voedselallergische adolescenten met een EAI én hun ouders positief waren over de EAI. Dit suggereert dat de ervaren last van de behandeling laag was. De last die voedselallergische adolescenten met een EAI ervaren was hoger bij voedselallergische adolescenten die meldden dat zij niet altijd hun EAI bij zich dragen. Ondanks het feit dat voedselallergische adolescenten een beperkte last ervaren van het altijd bij zich moeten dragen van een EAI, lijkt deze last invloed te hebben op beslissingen die vele jongeren dagelijks maken. Opvallend was dat de last van het altijd moeten dragen van een EAI ervaren door zowel voedselallergische adolescenten als hun ouders niet geassocieerd was met kwaliteit van leven, zelf-gepercipieerde ernst, ziekteperceptie of angst. Het meetinstrument (Burden of Treatment (BoT) vragenlijst) dat de last van een EAI meet, meet dus een afzonderlijk concept met betrekking tot de compliantie. Nader onderzoek naar factoren van de last van een EAI ervaren door voedselallergische adolescenten kan nuttig zijn om de compliantie te verbeteren. In hoofdstuk 5 werden factoren anders dan zelf-gepercipieerde ernst onderzocht om de voedselallergie-gerelateerde kwaliteit van leven te voorspellen van voedselallergische volwassenen ( 18 jaar) en kinderen (8-12 jaar) in Europa. Het predictiemodel voor volwassenen was in staat om 65% van de variantie in de totale Food Allergy Quality of Life Questionnaire (FAQLQ) scores te voorspellen. Naast zelf-gepercipieerde ernst waren het hebben van een vis- of melkallergie, de meest ernstige symptoom tijdens een reactie en geslacht belangrijke voorspellers bij volwassenen. Het predictiemodel voor kinderen was in staat om 28% van de variantie in de totale FAQLQ scores te voorspellen. Naast zelf-gepercipieerde ernst waren het hebben een pinda- of soja-allergie en het land van herkomst belangrijke voorspellers bij kinderen. Het doormaken van anafylaxie en het voorgeschreven krijgen van een EAI bleken verrassend genoeg bij zowel volwassenen als kinderen geen onafhankelijke voorspellers van voedselallergie-gerelateerde kwaliteit van leven. Bewustwording van deze voorspellers kan nuttig zijn bij de ontwikkeling van interventies zoals bijvoorbeeld allergeenetikettering van voedingsmiddelen. Dit kan bijdragen aan het minimaliseren van de impact dat een voedselallergie kan hebben op kwaliteit van leven. Een succesvolle behandeling van anafylaxie buiten het ziekenhuis hangt af van een vroege en correcte toediening van een EAI. In Nederland verstrekken apothekers EAIs aan voedselallergische patiënten. Apothekers hebben daarom een cruciale rol in het instrueren van voedselallergische patiënten. Zij moeten vertellen hoe en wanneer een patiënt een EAI dient te gebruiken. In het laatste deel van dit proefschrift werd in hoofdstuk 6 de kennis, attitudes en opvattingen ten aanzien van voedselallergie en anafylaxie onder

16 apothekers in Nederland onderzocht. Ook werd onderzocht hoe zorgvuldig apothekers instructies geven aan patiënten over het gebruik van de EAI. Uit hoofdstuk 6 bleek dat er belangrijke kennislacunes bestaan onder apothekers in Nederland over voedselallergie en behandeling van voedselallergie. Een belangrijke bevinding was dat voedselallergische patiënten met een hoog risico op anafylaxie, die hun EAI van een apotheker in Nederland krijgen, vaak niet of onjuist geïnstrueerd zijn over hoe je een EAI dient te gebruiken. Deze bevinding benadrukt, gezien de noodzaak van een tijdige en correcte toediening van epinefrine in geval van een (ernstige) voedselallergische reactie, dat de instructies die apothekers geven verbetert moeten worden. De gouden standaard voor de diagnose van voedselallergie is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie kan leiden tot het onmiddellijk optreden van allergische symptomen, maar de allergische symptomen kunnen ook later optreden. De tijd waarin kinderen worden geobserveerd na een voedselprococatie varieert in de kliniek. Aanbevelingen variëren tussen 2 tot 24 uur. In hoofdstuk 7 werden de prevalentie, de ernst en de klinische kenmerken van de late reacties bij voedselallergische kinderen en adolescenten na dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie onderzocht. Ook werd onderzocht welke factoren geassocieerd zijn met late reacties en of deze factoren een late reactie kunnen voorspellen. Hoofdstuk 7 liet zien dat late reacties bij voedselallergische kinderen na een voeddselprovocatie slecht voorspelbaar zijn, en dat deze reacties over het algemeen niet ernstig zijn. Geïsoleerde late reacties (late reacties die niet voorafgegaan worden door een onmiddellijke reactie) traden met vergelijkbare frequentie op na verum en placebo provocaties. Dit zijn zeer waarschijnlijk geen klinisch relevante allergische reacties. Alle late reacties, ook die op de placebo dag, komen vaker voor bij jongere kinderen. Kinderen die geen ernstige onmiddellijke reacties hebben ervaren tijdens een voedselprovocatie kunnen twee uur na een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie veilig naar huis worden ontslagen. 9 Samenvatting 195

17 De volgende algemene conclusies kunnen getrokken worden naar aanleiding van dit proefschrift: De prevalentie van voedselallergie bij Nederlandse hoog risico voedselallergische adolescenten is in de laatste zes jaar niet toegenomen. De op vragenlijstonderzoek gebaseerde prevalentie van voedselallergie was 6,2%. Het EAI bezit is marginaal verbeterd. Hoewel deze verbetering niet statistisch significant was, is er uiteindelijk nog steeds een aanzienlijke onderprescriptie van EAIs aan hoog risico voedselallergische adolescenten. Dit kan deels te wijten zijn aan het feit dat huisartsen geen EAIs voorschrijven aan patiënten die er wel één zouden moeten hebben. Voedselallergische patiënten met een hoog risico op anafylaxie, die hun huisarts bezoeken, krijgen vaak niet een EAI voorgeschreven. Het wordt zelfs niet voorgeschreven aan diegene die een eerdere ernstige anafylactische reactie hebben doorgemaakt. De meerderheid van de voedselallergische adolescenten met een EAI en hun ouders waren positief over de EAI: de ervaren last van de behandeling was laag. De last die voedselallergische adolescenten met een EAI ervaren was hoger bij voedselallergische adolescenten die meldden dat zij niet altijd hun EAI bij zich dragen. De last van het altijd moeten dragen van een EAI ervaren door zowel voedselallergische adolescenten als hun ouders was niet geassocieerd met kwaliteit van leven, zelfgepercipieerde ernst, ziekteperceptie of angst. Het doormaken van anafylaxie of het voorgeschreven krijgen van een EAI bleken bij zowel volwassenen ( 18 jaar) en kinderen (8-12 jaar) geen onafhankelijke voorspellers van voedselallergie-gerelateerde kwaliteit van leven te zijn. Bij volwassenen waren naast zelf-gepercipieerde ernst het hebben van een vis- of melkallergie, meest ernstige symptoom tijdens een reactie en geslacht belangrijke voorspellers voor voedselallergie-gerelateerde kwaliteit van leven. Bij kinderen waren naast zelf-gepercipieerde ernst het hebben een pinda- of soja-allergie en het land van herkomst belangrijke voorspellers. Er bestaan belangrijke kennislacunes onder apothekers in Nederland over voedselallergie en de behandeling van voedselallergie. Apothekers in Nederland geven vaak onjuist of onvolledige instructies over hoe je een EAI dient te gebruiken. Late reacties bij voedselallergische kinderen na een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatie zijn slecht voorspelbaar en deze reacties zijn over het algemeen niet ernstig. Kinderen die geen ernstige onmiddellijke reacties hebben ervaren tijdens na een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde voedselprovocatie kunnen twee uur na deze voedselprovocatie veilig naar huis worden ontslagen. 196

18 摘要 食物过敏是免疫系统导致的人体对本身无害食物的异常反应 过敏的症状从轻微的局部反应到全身的严重反应甚至可危及生命 ( 全身过敏反应 ) 症状和过敏反应可以在进食致敏食物后数分钟至数小时内发生 过敏反应的严重程度取决于多种因素的相互作用 食物所导致全身过敏反应的危险因素包括 : 既往曾因严重的食物过敏反应而需要急诊治疗或住院 哮喘或对食物的哮喘反应 青少年或青年 对微量食物过敏原的全身反应及对花生或坚果过敏 而且, 协同因素增加过敏反应的发生风险或其严重程度 协同因素包括生活方式因素 药物 患者本身的因素及先前的状况 最常见导致儿童和青少年发生严重过敏反应的食物有牛奶 鸡蛋 花生及坚果, 而成人最常见的过敏食物有花生 坚果 水果及蔬菜 鱼和贝类导致的过敏反应相对少见但常常非常严重 在西方生活方式的国家, 食物过敏是一个日渐常见的健康问题 食物过敏使百分之六到百分之八的一岁儿童受到影响 随着年龄的增长, 大多数儿童对某种食物过敏反应的严重程度逐渐下降, 但是仍有百分之二至百分之三的成年人存在食物过敏现象 尽管可靠的人群数据有限并且 ( 除少数情况外 ) 时间序列的数据更加缺乏, 但是人们普遍认为食物过敏和全身过敏反应的发生率逐渐增加, 食物过敏的诊断主要依据患者的具体临床病史, 同时查体的结果也作为诊断依据 另外, 血液和皮肤点刺试验 ( 为了检测可疑食物特异性 IgE) 也用于食物过敏的诊断 IgE 抗体的存在成为致敏反应 应该区分临床不相关的致敏 ( 存在 IgE 但没有过敏症状 ) 和过敏 ( 存在 IgE 同时有过敏症状 ) 目前尚没有诊断全身过敏反应的可靠诊断试验 诊断食物过敏的金标准是一个双盲随机对照食物激发 (DBPCFC) 实施 DBPCFC 时, 给予可疑食物并逐渐增加剂量, 并与安慰剂比较患者的反应 尽管 DBPCFC 是金标准, 但是这项检查花费高 实施复杂而且可能会增加患者负担 然而, 它是食物过敏一项安全的诊断试验, 而最重要的是, 不管结果如何, 通过进行 DBPCFC 可以改善食物过敏患者健康相关的生活质量 (HRQL) 9 至今尚没有治疗食物过敏有效的治疗, 而且由于全身过敏反应可危及生命, 所以最根本的治疗是预防 所以, 饮食限制是目前预防食物过敏患者发生过敏反应的唯一途径 即使采取防范措施, 意外摄入仍可能发生 所以, 食物过敏和全身过敏反应严重影响食物过敏患者的生活质量 摘要 197

19 高危食物过敏患者的治疗可以分为紧急和长期的治疗 对于发生全身过敏反应的高危患者来说, 应该给予装入肾上腺素自动注射器 (EAI) 的肾上腺素, 以防万一 EAI 是一个一次性 装入固定剂量肾上腺素的预充自动注射装置 肾上腺素是社区急诊治疗全身过敏反应的药物, 而且治疗发生全身过敏反应的患者时肾上腺素没有绝对禁忌症 应用 EAI 后, 患者应尽快转入医院进一步治疗 临床实践中, 儿童在发生严重的过敏反应后需留观的时间因人而异 推荐从两个小时至二十四小时不等 所有发生全身过敏反应的高危食物过敏患者均应随时携带 EAI 然而, 很多高危的食物过敏患者并没有处方给予 EAI 即使他们有了 EAI, 这些高危的食物过敏患者, 尤其是叛逆的青少年, 并不总是携带 EAI, 而且在发生急性过敏时经常也不使用 EAI 在这篇论文中有关食物过敏的某些方面, 全身过敏反应及肾上腺素自动注射器都有所研究 : 发生全身过敏反应的高危食物过敏患者应用自动注射器的的普及率及原因, 不接受 不使用 EAI 的原因, 随身携带 EAI 的治疗负担及食物过敏的影响, 全身过敏反应与随身携带 EAI 对食物过敏患者健康相关生活质量的影响 另外,DBPCFC 后食物过敏的儿童及青少年迟发反应的发生率 严重性 临床特点及预测因素也有涉及 第一章是概论部分, 包括食物过敏和全身过敏反应的定义 临床表现 患病率 诊断与治疗, 及其对食物过敏患者生活质量的影响 本文的第一部分 第二章, 描述了食物过敏在食物过敏易感青少年中的患病率, 并与 2009 年 Flokstra-de Blok 等人的研究相比较发现在过去六年中患病率并未增加 2009 年和 2016 年基于计算问卷的大概食物过敏患病率都是 6.2% 第二章还描述了 EAI 的使用者较 2009 Flokstra-de Blok 等人的研究中略有增加. 尽管这一变化没有统计学差异, 但是已有大量的高危食物过敏青少年患者应用了 EAIs 由于食物过敏是严重过敏反应最主要的原因, 所以患者和卫生保健者能识别严重的食物过敏反应并第一时间做出处理就显得尤为重要 考虑到全科医师 (GPs) 在食物过敏和全身过敏反应的紧急和长期治疗中的重要作用, 我们调查研究了荷兰的社区医疗中全科医师对食物过敏患者 EAI 的处方情况 第三章描述了那些全身过敏反应的高危食物过敏患者就诊于全科医师 (GP) 后通常并没有拿到 EAI, 其中甚至包括那些曾有严重全身过敏反应的患者 这反映了第二章中提到的已证实的低 EAI 使用率, 部分可能的原因是全科医师并没有向合适的患者开具该处方 这一结果表明需要改善社区医疗对于高危食物过敏患者的医疗质量 198

20 在本论文的第二部分中, 第四章研究了自我报告的携带 EAI 依从性与食物过敏青少年及其父母治疗负担的关系 研究结果表明, 大部分应用 EAI 的食物过敏青少年对 EAI 持积极态度, 这意味着他们反映的治疗负担也就偏低 然而, 处方中有 EAI 但并未随身携带的食物过敏青少年反映的治疗负担就会高一些 所以, 尽管食物过敏的青少年认为携带 EAI 的负担有限, 但是这个负担确实会影响这些青少年在日常生活中能否随身携带 EAI 需要注意的是, 食物过敏青少年及其父母的治疗负担与 HRQL 对疾病严重性的认知或焦虑状态并不相关 所以治疗负担测定的是与依从性相关的不同概念 今后对于影响食物过敏青少年治疗负担因素的研究可能对改善依从性有所帮助 第五章研究了除了疾病严重性自我认知之外的因素, 以预测欧洲食物过敏的成年人 ( 18 岁 ) 和儿童 (8-12 岁 ) 的健康相关生活质量 (HRQL) 成年人的预测模型包含整体食物过敏生活质量 (FAQLQ) 评分中的 65% 变量 对于鱼类或牛奶过敏的成年人来说, 最严重的症状类型和性别是最重要的预测因素, 还包括对疾病严重性的认知 儿童预测模型仅包含了 FAQLQ 总评分中 28% 的变量 花生或大豆过敏以及国籍是重要的预测因素, 另外还有对疾病严重性的认知 令人惊讶的是, 曾发生后全身过敏反应或使用 EAI 似乎与食物过敏成人或儿童的 HRQL 并不相关 认识到这些预测因素可能对指导干预措施的实施有所帮助, 比如食物标示, 从而把食物过敏对 HRQL 的影响降到最小 社区中成功治疗全身过敏反应有赖于早期 正确使用 EAIs 在荷兰, 药剂师给食物过敏患者提供 EAIs, 并在指导患者如何 何时使用 EAI 中起了关键作用 在本论文的最后部分, 在第六章, 对荷兰药剂师有关食物过敏 全身过敏反应的知识 态度和信念进行研究, 但还包括药剂师如何向患者精确展示如何 何时使用 EAI 第六章表明荷兰的药剂师们对食物过敏的认识和管理方面参差不齐 重要的是, 在荷兰, 发生全身过敏反应的高危食物过敏患者在从药剂师那里拿到 EAI 后通常得不到关于 EAI 使用方法的指导或被错误指导 由于及时 正确使用肾上腺素在 ( 严重 ) 食物过敏反应中的重要性, 这些研究结果强调了改进示范的精确性迫在眉睫 诊断食物过敏的金标准是双盲 随机 对照食物激发 (DBPCFC) DBPCFC 可以导致即刻出现症状, 但是迟发的症状也时有报道 在临床实践中,DBPCFC 后儿童观察的时间有差异 推荐时间从 2 至 24 小时不等 在第七章中, 对食物过敏儿童和青少年在 DBPCFC 后迟发反应的发生率 严重性及临床特点进行描述, 同时明确了与迟发反应 (LRs) 相关并可能预测迟发反应的因素 第七章表明, 在食物过敏的儿童中 DBPCFC 后 LRs 的发生难以预测, 而且通常并不严重 孤立 LRs ( 之前没有速发反应的 LRs) 在激发剂和安慰剂组中发生的频率相当, 所以不像是真正的过敏反应 所有的 LRs, 包括, 安慰剂诱导的 LRs, 在低龄儿童中更多见 所以, 在 DBPCFC 后观察了两个小时仍为发生速发过敏反应的儿童回家应该是安全的 9 摘要 199

21 从本论文总结出以下几点 : 荷兰高危的食物过敏青少年发生的食物过敏患病率在过去六年没有增加 根据调查问卷调查的食物过敏患病率估测为 6.2% EAI 所有权并没有多大改善, 但是, 荷兰仍有大量高危食物过敏青少年应用处方 EAIs 处方使用 EAIs 的部分原因可能是科医师 (GPs) 没有给应该使用药物的病人开具处方 即使是包括那些既往曾有严重过敏反应的患者在内, 高危食物过敏患者在看过 GP 后通常并没有拿到 EAI 的处方, 部分原因在于 GPs 没有给应该使用药物的病人开具处方 大部分食物过敏的青少年及其父母对肾上腺素自动注射器持积极态度, 原因在于治疗负担低 对于食物过敏的青少年, 治疗的负担更多与自我报告得随身携带肾上腺素自动注射器依从性差有关 治疗负担与健康相关生活质量 疾病严重性 对疾病认知及焦虑无关 曾有过敏反应或处方使用 EAI 似乎与食物过敏成人 ( 18 岁 ) 或儿童 (8-12 岁 ) 的 HRQL 均不相关 除了自我认知的疾病严重性, 欧洲食物过敏成人 HRQL 的重要预测因素包括过敏食物类型 症状类型及性别 对儿童重要的预测因素使食物过敏类型和国籍 在荷兰, 药师关于食物过敏和治疗的认识存在差异 在荷兰, 药师关于 EAIs 的展示通常不正确也不完整 DBPCFC 后食物过敏儿童和青少年的确实会发生迟发反应, 但是通常难以预测, 且并不严重 在 DBPCFC 后观察两小时没有急性过敏反应发生的儿童回家后一般是安全的 200

22 ACKNOWLEDGEMENTS In the world you may be just one person. But to one person, you just might be the world - Author unknown - My journey to medical school started with a visit to a small hospital in the Chinese countryside with a terribly sick orphan. My life has changed ever since. I remember, as if it were yesterday, being in that run-down hospital holding her. She had trouble breathing and her skin and lips started to turn blue. If I knew what I know now, I could have done more. Unfortunately, I could not help her and neither could the doctor in that hospital for a variety of reasons. Overwhelmed by helplessness I witnessed her dying and had to take her back to the orphanage by taxi. I can assure you that this story, even though I have written and told it many times, still brings tears to my eyes. Simultaneously, it also reminds me that it was back then that it fired up my passion for health care and taking care of those in need. It motivated me so much that I was sure to stick to my plan to become a medical doctor, however challenging life gets and regardless of how many obstacles get put in my way to get there. Once a funny, very old, American-Chinese lady told me if you cannot enter through the front door, maybe there is a window, it is called a window of opportunity for a reason. I still think about that. Getting into medical school was not easy, and it was a great feeling knowing that I had finally gotten into medical school. However, taking on another academic study after having finished two studies already, people told me that I was absolutely crazy. Let alone, if you told them you would do it in four years and combine it with writing a Ph.D. thesis. Of course sometimes I wished it was easier, but if it was, everyone else would do it. Overall, I am so happy that I did. 9 Though only my name appears on the cover of this thesis, during my journey I have met and worked with kind and wonderful people from whom I learned a lot, and a great many people have contributed to its production. Firstly, I would like to express my special appreciation and thanks to my supervisor Professor Dr. Anthony Dubois. Anthony, you have been a tremendous mentor for me, you are one in a million. I have learned so much from you, and I have always appreciated your quick responses to my questions and that I could contact you at any time if I encountered problems or just wanted to brainstorm. I would like to thank you for encouraging my research, believing in my abilities and for allowing me to grow as a research scientist. Your (humorous) advice on both research as well as on my career have been very valuable. Acknowledgements 201

23 And they say behind every great man there s a woman, in your case Joyce. Oh boy, Joyce Dubois, is something you say quite often. Indeed, Oh boy Joyce you are such fun-loving, caring and compassionate woman. I have enjoyed all the great time we spent together. Thank you for your warm welcome into the research family and I really do hope you keep on organizing those amazing Christmas get-togethers. Another person that I would like to express my special appreciation and thanks to is my co-supervisor Dr. Bertine Flokstra-de Blok. You are such a great person. The joy and enthusiasm you have for research was contagious and motivational for me, even during tough times in the Ph.D. pursuit. I admire your involvement in and commitment with all sorts of projects and combining all this with being a wife and mother of two adorable kids. Thank you for always being there. I would also like to thank my assessment committee members: Professor Dr. Roy Gerth van Wijk, Professor Dr. Gerard Koppelman, and Professor Dr. Johanthan O B Hourihane for their time, interest and helpful comments. I would also like to thank the other members of my oral defense committee, Professor Dr. Thys van der Molen, Professor Dr. Marike Boezen, Professor Dr. Suzanne Pasmans, Dr. Aline Sprikkelman, and, Drs. Yolanda Meijer for their time and insightful questions. Professor Dr. Pieter-Jan Coenraads, we met at the very beginning of my Ph.D. journey. We travelled to Tianjin (China) together which was really fun. Even though my scientific research project in Tianjin did not turn out the way we expected, it was during this time I became aware of my enthusiasm for scientific research. Thank you for teaching me about dermatology and your enthusiasm for scientific research. I am deeply grateful to Feikje Groenhof for the long discussions that helped me sort out the details of my work on my general practitioners project. Also thank you for helping me out with the technical part to create a database. I could not have done that project without you. I am also hugely appreciative to Boudewijn Kollen, especially for sharing his epidemiological and statistical expertise so willingly and providing me with statistical advice at times of critical need. I have learned a lot from you. Also special thanks to Hans Burgerhof and Marjan Kerkhof for being willing to listen to my statistical questions and giving me helpful advice. I would also like to thank all my co-authors for your input in the design of the study, inclusion of participants, analyses and interpretation of data and critically reviewing our manuscripts. I hope we will continue to collaborate in future research projects. 202

24 Tina van der Velde, Joke Kemna, Sven Poortman, Nahlah AlAgla, Jeske Neutel, Dorien van Ginkel, Elske Bak, Sanne de Vries and Margriet Bootsma all of you have contributed to this thesis in your own special and hardworking way. Thank you! Jeanette Kukler and Anne-Marie Oomkes, there would not have been a food challenge unit without you two. Thanks for helping me with the inclusion of participants and letting me learn more about how things work at the food challenge unit. Aad van Mourik, Janny Tjassing, Jannette Tienkamp, Joke van der Mark, Reint Huizinga, Jans van Aalst-Ubels, Joke van der Mark, Maaike Bansema, Gerard Terwischa van Scheltinga, Hanna van Poppelen, and Lampkje Bulstra, thank you for your administrative and office support activities, and your efforts to ensure a smooth progress of combining and planning my Ph.D. thesis with my clinical rotations and trips abroad. I gratefully acknowledge the funding sources that made my Ph.D. work possible. I was funded by the Guide Research Institute. I was also supported by ALK-Abelló B.V., Meda Pharma, and Nutricia Nederland B.V.. I would also like to thank the food allergy support organizations, the Dutch Foundation for Food Allergy (Stichting Voedselallergie) and the Dutch Anaphylaxis Network (Nederlands Anaphylaxis Netwerk) for their support and help. I really appreciate your commitment in providing support to food allergic people at risk and their families and raising awareness about food allergy and anaphylaxis in the community. I really do hope that you stay involved in helping and supporting scientific research. 9 A major obstacle in research is the difficulty in recruiting patients, because without patients there can be no research. I am very thankful for all the patients who voluntarily participated in my research. My colleagues of GRIAC, I did not have much time to attend many research meetings, however, those meetings that I did attend I really enjoyed the lively and insightful discussions that always took place. My roommates of KZ00.27, although I have been mostly working from my office at home, thank you very much for making the atmosphere of our room as friendly, inspiring and fun as possible when I was around. Anneke Amir, thank you for encouraging me to finish my China studies while I was distracted and focused on getting into medical school. You are the sweetest and best student counselor I have ever met. Acknowledgements 203

25 Combining clinical research, doing clinical rotations and being a mom was not always easy. However, I have met some great people who understood this and were flexible enough to give me the space to sometimes work on my Ph.D. thesis or just be at home when needed. I would like to thank in particular Henk Los and Jaap Strijbos, both pulmonologists at Nij Smellinge, Drachten, the Netherlands. It was because of you both that I chose to do my pulmonology internships again at your department. It was such a great pleasure to be an intern at your department. Thank you for all that you have taught me about pulmonology, but also about what is important in life. Another department that I would like to sincerely thank is the Department of Surgery and in particular the Department of Pediatric Surgery at University Medical Center Groningen (UMCG), Groningen, the Netherlands. My last clinical rotations I did at these departments. To the whole team, thanks for making me feel at home in your department. I want to thank you all for taking the time out of your (undoubtedly) busy schedules to allow me to observe your practice. I cherish the knowledge that you have shared with me and I hope to be part of your team soon. While writing my manuscripts, this thesis and doing my clinical rotations, I did teach Mandarin-Chinese to many wonderful and talented students at my home, the Language Centre of the University Groningen, Groningen Confucius Institute, and RSG de Borgen (Lindenborg). You are too numerous to name, but thank you for taking my mind off my thesis and studies and making teaching such an enjoyable moment. I would also like to thank my colleagues from the above mentioned schools, thank for your support, kindness and interest in my research and studies. A special thanks to my colleague teacher and coach Jildau Vrieswijk. Thank you for being such a great colleague and my coach this school year at RSG de Borgen (Lindenborg). I am very grateful that I could turn to you for any advice. Many thanks for the grammatical editing of my Dutch summary. Peter Frans, thank you for being such a great boss, thanks for being so flexible, understanding and letting me combine teaching Mandarin-Chinese at (y)our school with all my other work. I am looking forward to keep working with you to make Mandarin-Chinese the greatest and most interesting subject there is at (y)our school. Getting a Ph.D. is not easy. It needs passion and patience. Good guidance and advice. But also, love, encouragement, and support from your family and friends. Many friends have helped me stay sane through these last years. I greatly value your friendship. Special thanks to Sarah & Drew, Pascal & Helene, Sophie & David, Andrea & Veronique, Neily & Auliya, Pascal & Lian, Daan & Renske, Astrid, Amanuel, Biniam, Ping & John, Terese, Rong Rong (aka Lily), Merèl, Nadia, Lisa, Doreen, Anne, Roderick, Louise, Suzanne, and Françoise Clijssen. Mark & Linda, Dennis & Femke, thank you for the great winter 204

26 holiday weekend getaways. Despite the fact that we haven t seen any snow so far, we and our kids did have lots of fun. Nicole Goossens, a 1,000 flower off to you! Thank you for being such an inspiring person and being my paranymf. Without you my Ph.D. journey would not have been such a great learning experience and fun. I have enjoyed our trips to several meetings abroad. I still remember having fun running down the harbor of Boston on an early morning before going to a conference. Also my sincere thanks for taking care of our project and manuscript when I was not able to do so. Ping He, my sweetest Chinese sister, gosh we go way back! I still remember the day you came to the Netherlands for the first time. You seemed a bit lost at the beginning and had a hard time, but what I admire so much about you is how you see the opportunity in every difficulty. It always makes me think of the word crisis in Chinese, 危机, it is a combination of the word for danger and opportunity. I feel as if in every difficult situation you are put in, you are aware of the danger, but you still see the opportunity. Thank you for always being there, also thanks for being my paranymf today, and helping me to be all that I can be. I look forward to sharing many more of life s lovely moments with you. Min Chen, 非常感谢, a special thanks to you for helping me with my Mandarin-Chinese summary and for being such an inspiring professor and great friend. I owe you lots of Douwe Egberts cups of coffee. Brian Downey, thank you for being such an inspiring person and teacher. We go way back, and I still remember having fun with all those Chinese students while studying at Hogeschool Holland. Many thanks for the grammatical editing of some parts of my thesis. I look forward to visiting you and your wife Susan in Shanghai with my family one day. 9 Robin Soemopawiro, our house would be a mess without you. I really appreciate the wonderful care you give our home and family. Thank you for making my life easier, and letting me focus on other things than our housekeeping. Thank you for being such a great maid, and above all a great friend and aunty for our family. I am also extremely thankful for our wonderful au-pairs we welcomed into our home the last couple of years. It is great to be completely at ease while my husband and I work and to know everything is taken care of and my children are loved, is such a blessing! Thank you Erica Persson, Amanda Gomez-Aragón, Alessia Roggeri (aka Bibi) and Carolina Formenti. Acknowledgements 205