原位癌发展为浸润癌, 指出不典型增生发展为原位癌以及 [6] 发展为浸润癌, 大约需要 5~10 年的时间 Roa 等报道从胆囊上皮不典型增生到胆囊癌的发生大约需要 12~15 年的时间在此期间, 若能给胆石症病人用胆囊收缩素或利胆药使胆囊收缩, 直接从胆总管收集胆汁作细胞学检查, 则可诊断

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1 198 文章编号 : (2011) 胆囊癌癌前病变的新认识与处理原则赵刚, 吴志勇摘要原发性胆囊癌作为最常见的胆道恶性肿瘤, 恶性程度较高, 术前明确诊断率低, 临床上确诊时大多属中晚期, 总体预后较差胆囊癌病因迄今未明确, 胆囊黏膜的不典型增生和胆囊腺瘤是目前公认的胆囊癌癌前病变而部分胆囊炎胆囊结石胆囊息肉样病变以及先天性胰胆管合流异常等胆囊良性疾病可能通过一定的病理生理过程而逐渐演变成胆囊癌癌前病变, 进而发展成为胆囊癌因此, 重视胆囊癌癌前病变, 把握合理的手术时机, 以提高胆囊癌的存活率关键词胆囊癌 ; 癌前病变中图分类号 :R6 文献标志码 :A New understanding and treatment principle of precancerosis of gallbladder carcinoma ZHAO Gang, WU Zhi-yong. Department of General Surgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai , China Corresponding author: WU Zhi-yong, zhiyong wu@gmail.com Abstract Gallbladder carcinoma is the most common carcinoma of biliary tract and has high degree of malignancy. Most of the clinical diagnosis is in the late stage, because gallbladder carcinoma has low rate of preoperative diagnosis. The overall prognosis is poor. Now the cause is not clear. Dysplasia of gallbladder mucosa and gallbladder adenoma are recognized as precancerosis of gallbladder carcinoma. And some benign gallbladder diseases such as cholecystitis, gallstones, polypoid lesions of the gallbladder and anomalous junction of the pancreaticobiliary duct gradually may evolve into precancerosis of gallbladder carcinoma by the process of pathophysiology,then develop into gallbladder carcinoma. Therefore, It should pay more attention to precancerosis of gallbladder carcinoma and choose a reasonable time of surgery to improve the survival rate. Keywords gallbladder carcinoma; precancerosis 作者单位 : 上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科, 上海通讯作者 : 吴志勇, zhiyongwu@gmail.com 原发性胆囊癌 (primary carcinoma of gallbladder) 作为最常见的胆道恶性肿瘤, 在全球已占到消化道恶性肿瘤发病率的第 5 位 [1-3] 胆囊癌恶性程度较高, 早期常无特殊临床症状, 术前明确诊断率低, 易与胆囊结石或胆囊炎等胆囊良性病变相混淆, 故临床上确诊时大多属中晚期, 已失去根治手术机会, 总体预后较差由于早期胆囊癌经外科治疗后预后尚佳因此, 如何早期发现早期诊断胆囊癌是许多学者关注的焦点胆囊癌病因迄今未明确, 胆囊黏膜的不典型增生和胆囊腺瘤是目前公认的胆囊癌癌前病变而部分胆囊炎胆囊结石胆囊息肉样病变以及先天性胰胆管合流异常等胆囊良性疾病可能通过一定的病理生理过程而逐渐演变成胆囊癌癌前病变, 进而发展成为胆囊癌因此, 重视胆囊癌癌前病变, 正确认识胆囊良性疾病与胆囊癌的关系, 把握合理的手术时机是降低胆囊癌发病率, 改善胆囊癌病人预后的关键之一 1 胆囊良性病变癌变的可能机制 1.1 胆囊结石与胆囊癌 1988 年 Flowio 等应用逻辑回归模式计算出胆囊结石病人的胆囊癌发生率比无结石者高 7 倍在我国, 胆囊结石病人中 1.5%~6.3% 合并胆囊癌国内外学者对胆囊癌的成因作了大量临床和实验研究与胆囊结石有关的因素包括胆囊癌合并结石的病人多有胆囊炎长期反复发作的病史, 胆囊结石导致的胆囊炎使胆囊壁变厚, 失去了正常弹性, 黏膜层有不同程度的破坏, 囊壁纤维化和点片状钙化, 进一步可发展为整个胆囊壁增厚和变硬, 形成所谓的瓷样胆囊 [4] 瓷样胆囊的黏膜则通过不典型增生而癌变另有学者认为, 结石持续刺激还可引起胆囊黏膜的肠上皮化生和鳞状上皮化生, 继后变为癌, 其依据是虽然大多数胆囊癌为腺癌, 但仍有少部分为鳞癌和腺鳞癌病理组织学检查常见癌旁组织慢性炎症改变, 部分呈上皮不典型增生或肠上皮化生等癌前病变, 因而推测结石的机械性刺激和胆囊慢性炎症, 使黏膜在反复损伤 - 再生修复的过程中出现上皮异化进而癌变, 结石慢性刺激可能是这种癌前病变的重要诱因 Duarte 等对 162 例结石病胆囊标本的研究发现, 不典型增生占 16%, 原位癌占 3.7% 其发现不典型增生及胆囊癌出现的部位极为相似, 提示胆囊黏膜损害是通过单纯增生不典型增生到胆囊癌逐步发生的, 结石是这一损害的始动因素, 结石的持续刺激可引起胆囊黏膜的反复损伤修复, 在这一反复过程中, 黏膜上皮逐步变为不典型增生, 最后引起癌变类似的一些研究也提示胆囊癌的发生是由单纯增生不典型增生原位癌到浸润癌的渐进过程, 胆囊癌与黏膜上皮的不典型增生高度相关, 其发生癌变的比例为 4%~11% [5] [6] Albores-Saavedra 等认为, 胆石症或胆囊炎所出现的一系列上皮细胞病理改变 : 增生不典型增生和原位癌, 代表胆囊癌前病变, 并指出这些病理变化发展的过程是少数增生发展为不典型增生, 随着时间的推移, 有相当多数的不典型增生发展为原位癌, 以至大多数

2 原位癌发展为浸润癌, 指出不典型增生发展为原位癌以及 [6] 发展为浸润癌, 大约需要 5~10 年的时间 Roa 等报道从胆囊上皮不典型增生到胆囊癌的发生大约需要 12~15 年的时间在此期间, 若能给胆石症病人用胆囊收缩素或利胆药使胆囊收缩, 直接从胆总管收集胆汁作细胞学检查, 则可诊断不典型增生和原位癌最近有报道表明, 随着结石大小的增加, 患胆囊癌的风险也增大 [7-8] 此前研究胆结石的成分和致突变性仍然没有确定的结论与胆囊癌并存的结石种类中 82%~90% 为胆固醇结石, 胆色素结石仅为 7%~15% [4,9] 近年来, 胆囊结石形成中的细菌作用机制越来越为人们重视胆道梗阻和感染可使胆酸转化成更活跃的物质, 如去氧胆酸和胆石酸是与多环芳香碳氢化合物致癌因素有关的物质, 把胆酸去氧胆酸和甲基胆蒽制成的丸剂植入猫的胆囊可诱发成胆囊癌 Mirizzi 综合征是因胆囊管或胆囊颈部结石嵌顿或合并炎症所致梗阻性黄疸和胆管炎, 是胆囊结石的一种少见并发症, 与胆囊癌具有一定的相关性, 占整个胆囊切除术的 0.7%~1.4% [10] [11] Claudio 等对 12 例 Mirizzi 综合征的胆囊切除术病人分析发现, 胆囊癌的发生率为 27.8%, 同期非 [12] Mirizzi 综合征者发生率仅为 2.04% Redaelli 等对 1759 例行胆囊切除术的病人进行回顾性研究, 发现 18 例 Mirizzi 综合征, 其中有 5 例伴发胆囊癌 ; 而所有标本中有 36 例 (2.0%) 发现胆囊癌, 二者间差异有统计学意义 18 例病人中有 12 例肿瘤相关抗原 CA19-9 上升, 而 5 例合并胆囊癌者更为明显, 与无 Mirizzi 综合征者比较差异有统计学意义 Mirizzi 综合征包含了像胆囊结石引起胆囊黏膜损害致胆囊癌的所有病理变化过程, 包括引起胆囊黏膜持续性损害, 使其上皮细胞对致癌物质的防御能力降低 ; 胆汁长期淤积有利于胆汁酸向增生性物质转化 ; 反复胆囊炎发作导致胆囊壁溃疡和纤维化等原因由此可见,Mirizzi 综合征这一高危因素不容忽视如果在诊治过程中发现 CA19-9 略微升高, 可以由胆管的慢性炎症和黄疸来解释, 但明显升高应高度怀疑胆囊癌到目前为止, 无论是临床报道还是实验研究, 均显示胆囊结石所致的黏膜增生具有很高的癌变潜在可能性, 是最为多见的胆囊癌癌前病变 1.2 胆囊息肉样病变与胆囊癌胆囊息肉样病变 (polypoid lesions of the gallbladder,plg) 主要由息肉腺瘤及胆囊腺肌症构成非肿瘤性息肉 ( 如胆固醇, 化生, 增生和炎症 ) 通常均很小胆固醇性息肉主要是上皮细胞基底膜内胆固醇沉积组织细胞过度膨胀形成黄色的小结节突出黏膜表面, 是胆囊胆固醇沉着病的一种, 临床诊断较为困难其病理特点为多发小息肉, 质脆蒂细, 易与黏膜分离, 不伴肠化生及不典型增生, 也不含其他基质成分, 可伴有轻微炎症, 迄今未见癌变报道炎性息肉为炎症刺激所致的肉芽肿, 为单发或多发的广基纤维性结节, 其成分为毛细血管成纤维细胞及炎性细胞, 息肉周围的胆囊壁有明显炎症, 也无癌变报道胆囊腺瘤呈绒毛状或桑椹状, 有蒂或呈广基与胆囊相连, 以单发多见, 底颈部较多见, 与胆囊癌的好发部位一致病理以乳头状腺瘤多见, 管状腺瘤或管状乳头状腺瘤少见腺瘤具有明显的恶变潜能, 且随瘤体增大而增高, 是一种重要的癌前病变, 其癌变过程是腺瘤性增生重度异形性增生癌变 [13], 胆囊腺瘤 - 腺癌的过程也是胆囊癌发生中一条重要的途径 Lenriot 等发现, 各种表示细胞异型性的指标和 DNA 含量从正常胆囊上皮 - 单纯腺瘤 - 腺瘤恶变 - 原发性胆囊腺癌中逐渐增加并存在着差异随着腺瘤增生程度的加重,DNA 倍体的改变可以出现在癌变以前, DNA 异倍体比例增加, 细胞增殖分裂能力增强, 因此具有更大的恶变倾向 Kozuka 等复习了 1605 例胆囊疾患病人的组织学资料, 发现 7 例腺瘤有癌变,79 例浸润性癌, 他们认为所有的原位癌和 19% 的浸润癌内存在有腺瘤成分, 进一步证实腺癌由腺瘤转变而来 :(1) 组织学上存在有腺瘤向腺癌移行 ;(2) 腺瘤恶变都有腺瘤的组织成分 ;(3) 胆囊癌中常见腺瘤组织 ;(4) 腺瘤增大伴随癌变发生率升高 ; (5) 病人的平均年龄按腺瘤原位癌浸润癌递增胆囊腺肌症是一种以胆囊腺体和平滑肌增生为特点的慢性增生性疾病, 其增生的腺体突人肌层甚至达浆膜下, 称罗 - 阿 (Rokitmasky-Aschoff) 窦胆囊腺肌症的病因不十分清楚多数学者认为该病是由于胆囊黏膜增生面积加大和平滑肌增生致胆囊壁肥厚胆囊壁的神经纤维异常增生所致, 临床及影像诊断常与炎症混淆胆囊腺肌症分为弥漫型节段型及局限型但因罗 - 阿窦中常淤积胆汁, 继发炎症形成结石, 故常与胆囊结石与胆囊炎并存, 并因胆囊炎的症状而就诊过去认为胆囊腺肌病无恶变可能, 但近年来的临床观察和病理学研究发现其为癌前病变 [14] 日本学者 Ootani 等分析了 279 例胆囊腺肌症病人, 其中 188 例节段型中有 6.4% 合并胆囊癌, 而非节段型腺肌症病人中有 3.1% 发展为胆囊癌据此认为胆囊腺肌症, 尤其是节段型是一种癌前病变 1.3 先天性胰胆管合流异常与胆囊癌先天性胰胆管合流异常 (anomalous junction of the pancreaticobiliary duct, AJPBD) 表现为胰管和胆管在十二指肠肠壁外汇合,Oddi 括约肌不能控制整个共同通道, 胆胰管合流部胆流动力学发生紊乱导致胆道系统肿瘤发生然而, 由于个体差异, Oddi 括约肌长度为 6~30mm 不等, 所以胰胆管合流异常不能单纯依靠共同通路的长度来衡量, 应看 Oddi 括约肌能否控制胰液向胆道的逆流, 因此胆汁内淀粉酶含量的高低是确定胰胆管合流异常的一项重要指标 1586 例逆行性胰胆管造影 (ERCP) 资料表明,AJPBD 病人中有 67% 患有胆囊癌 [15] AJPBD 时胆囊癌的发病率明显上升, 约为 44.4%~ 77.0%, 远远高于无 AJPBD 者 (1.3%~2.8%), 发生部位常在肝外胆管或胆囊, 个别病例发生于肝内胆管及胰头部 [16] Hasumi 等基于对大量 AJPBD 病人的流行病学研究, 提出了 AJPBD 是胆囊癌发生的重要危险因素 199 AJPBD 致使胆囊胆管癌变的可能机制主要有 :(1) 胰

3 200 液逆流入学说由于解剖和胆流动力学紊乱的原因, 使胰液很容易反流至胆总管, 和胆汁混合后胰液中的蛋白酶脂酶被激活对胆道和胰管黏膜产生一系列破坏作用, 造成慢性炎症和组织化生, 发生癌变 (2) 胆汁中的致突变物质致癌学说 AJPBD 病人胆汁中检出有致突变物质可能是诱发癌变的原因, 胰液中的磷脂酶 A2 可以使胆汁中的卵磷脂水解产生溶血卵磷脂 (LysoPC) 和脂肪酸溶血卵磷脂对胆管上皮具有很强的细胞毒性作用 (3) 胆汁酸致癌学说 AJPBD 病人胆汁中次级胆酸和自由胆酸浓度增高, 具有潜在致癌作用关于 AJPBD 胆道癌变的机制, 在分子生 [17] 物学上也取得了巨大进展 Ichikawa 等研究发现, 在 AJPBD 胆囊癌病人中, 非癌的胆囊黏膜组织出现 bcl-2 的表达和端粒酶活性的改变, 而 p53 Ki-67 或 k-ras 没有出现异常认为 bcl-2 以及端粒酶活性改变是 AJPBD 致癌作用 [18] 的早期因素杨洋等对 117 例伴有和不伴有胰胆管合流异常的病人进行增殖细胞核抗原 (PCNA) 单克隆抗体 Ki-67 阳性细胞检测, 发现胆囊上皮细胞增殖活性在有 APBJ 时明显高于无 AJPBD 者并且发现胆囊上皮的增生活性明显亢进, 不能简单地以慢性炎症来解释这种高度的异常性增殖, 可以被视为导致上皮癌变的一个重要原因先天性胆总管囊肿 (congenital choledochal cyst,ccc) 又称先天性胆总管囊状扩张症 (congenital cystic dilata- [19] tion) Lenriot 等认为 CCC 病人 90% 以上合并胰胆管汇合异常多数学者认为系解剖变异, 囊肿远端胆管与胰管汇合异常, 胆胰共同通路过长, 逃避了 Oddi 括约肌的控制, 导致胰液逆流入胆管, 造成反复感染, 上皮受蚀剥脱, 胆管壁逐渐变薄而最终形成囊肿胰液反流入胆管导致胆管黏膜损伤糜烂溃疡肠上皮化生以及并发胆管炎, 而感染的胆汁中的胆汁酸是一种致癌物质, 长期反复刺激, 可致胆管癌变 [20] [21] Nagai 等也发现无胆管囊性扩张的 AJPBD 病人胆囊 [22] 癌发生率高于胆管囊性扩张者 Tanaka 等发现 AJPBD 合并胆总管囊肿者胆囊癌的发生率为 17.8%, 不合并胆总管囊肿者胆囊癌的发生率为 90%, 认为对于不伴有胆总管囊肿的 AJPBD 病人即使没有发现恶性病变也应行预防性胆囊切除术, 对于这种胰胆管异常连接致胆道肿瘤高发率应引起我们的高度重视另外, 胆总管囊肿行内引流术后病人也有较高的胆道癌肿发生率 1.4 其他因素胆汁感染职业因素肥胖以及饮食习惯也与胆囊癌的发生有关调查表明, 胆囊癌与混合细菌和沙门菌的胆道感染强烈相关, 特别是在伤寒高发流行区 [23-24] 胆汁的慢性细菌感染会导致致癌前体的产生, 也可能是胆囊癌的发病机制之一 [25-26] 幽门螺杆菌的存在是否是胆囊癌高危因素, 也已有一些研究 [27-28] 很多调查显示从事炼油造纸化工制鞋以及纺织等行业的人群中胆囊癌的发病率较高邹 [3] 声泉等报道我国原发性胆囊癌职业分布特点为农民占 51%, 工人占 25%, 干部占 17%, 其他占 7%, 其中以农民为主肥胖增加了患胆囊癌的风险 [29] 有研究证明腹泻是胆结石的危险因素, 有腹泻者患胆囊癌的危险性是无腹泻者的 2 倍 ; 手术治疗消化性溃疡与胆囊癌的发病有关, 有手术史者患胆囊癌的危险性是对照组的 3 倍, 而内科治疗者较对照组无明显增加 2 胆囊良性病变的外科治疗原则胆囊癌的癌前病变各不相同, 其病变机制也多样化, 所以需要根据不同的癌前病变, 选择合理的手术时机胆囊结石病人手术指征的把握已基本趋于成熟, 目前大多数学者认为具备以下条件者可行手术治疗 :(1)50 岁以上的女性胆囊结石病人 ;(2) 胆囊结石或慢性胆囊炎反复发作, 病程 >5 年者 ;(3)B 超提示胆囊壁有局限性增厚或不均匀性增厚 ;(4) 结石直径 >2.0cm 或多发结石, 充满型结石者 ;(5) 胆囊颈部嵌顿结石或 Mirizzi 综合征者 ;(6) 胆囊萎缩或胆囊壁明显增厚 ;(7) 瓷器样胆囊或胆囊壁钙化 ;(8) 合并胆囊息肉样病变 (PLG);(9) 合并异常胰胆管连接 ; (10) 既往曾行胆囊造瘘术或胆道内引流术者在我们看来除第一条外都可作为切除胆囊的指征, 但无症状小结石的 50 岁以上的女性胆囊结石病人是否一定要接受手术还值得进一步探讨 Mirizzi 综合征的治疗原则包括 : 尽量完整切除胆囊, 取尽胆囊结石, 解除胆道梗阻, 修复胆总管, 在行手术当中, 胆囊需做快速冰冻切片检查, 以免漏诊有关 PLG 手术指征的选择是一个有争议的问题一方面的意见认为, 对凡是诊断为 PLG 者都应行手术治疗其理由为 PLG 迟早可能会增大, 有恶变的隐患, 应及早行手术切除为宜手术是根治 PLG 的方法, 但因其病变类型不同大小不一, 疾病转归亦不尽相同, 因此并非所有的胆囊息肉都需手术治疗治疗关键在于排除早期胆囊癌或癌前病变, 多数学者认为 PLG 直径 >10mm 单发广基合并结石有增大趋势者应切除胆囊, 以上观点基本形成其识但强调对直径 <10mm 者也不能放松警惕, 必须定期随 [30] 访 Choi 等发现胆囊息肉合并胆囊炎的病人, 其胆囊壁增厚和胆囊息肉增大的速度是其独立危险因素, 可以作为预防性胆囊切除术的候选者另外, 胆囊腺肌症合并有胆囊结石或者怀疑恶变者需行胆囊切除术 [14] 因此, 对于 PLG 的治疗, 既不能盲目扩大手术的适应证, 又要防止发生癌变而错失手术良机胰胆管合流异常并发胆囊癌的发病机制是胰液反流, 胰液对胆囊壁的作用因此, 术前 ERCP 经皮经肝穿刺胆道造影 (PTC) 或术中胆道造影如果发现胰胆管共同通路 > 1.5cm 时, 手术中在处理其他胆胰疾病的同时要仔细检查胆囊, 如果发现胆囊有可疑病变应考虑胆囊切除对胰胆管合流异常所致的胆总管囊肿病人的手术应为切除胆总管囊肿, 关闭远端的胆总管残端, 尽量不留残腔, 在近端正常的肝总管处行空肠肝总管 Roux-en-Y 吻合是一种理想胆胰分流手术方式 AJPBD 不伴胆总管扩张的病人, 因其胆囊癌变发生率较高, 主张作预防性胆囊切除 ; 伴有胆总

4 管扩张的病人 ( 胆管直径 21mm), 应切除病变胆管及胆囊, 并行 Roux-en-Y 进行胆道系统重建目前的研究认为, 最佳的治疗就是预防, 即在癌发生前就行胆总管及胆囊的切除和胰胆分流术但是, 对是否切除胆总管还存在 [31] 争议 Tsuchida 等报道, 在 AJPBD 病人的除胆囊外的胆道上皮组织中, 其非典型增生程度和无 AJPBD 胆囊癌病人 [32] 比较差异无统计学意义 Kusano 等也随访了 29 例保留胆总管的 AJPBD 病人, 平均随访时间为个月, 没有发现残留胆管的恶变胆囊癌的外科治疗效果不佳, 因此如何早期发现早期诊断胆囊癌是提高胆囊癌治疗效果的关键随着 B 超 CT MRI 等检查手段的广泛普及, 健康体检逐渐为广大人民群众所接受因此, 在临床上重视胆囊癌癌前病变, 正确认识胆囊良性疾病与胆囊癌的关系, 把握合理的手术时机是降低胆囊癌发病率, 改善胆囊癌病人预后的关键参考文献 [1] Kayahara M,Nagakawa T. Recent trends of gallbladder cancer in Japan:an analysis of 4770 patients[j]. Cancer,2007,11O(3): [2] Kumar JR,Tewari M,Rai A,et a1.an objective assessment of demography of gallbladder cancer[j]. J Surg Oncol,2006,93(8): [3] 邹声泉, 张林. 全国胆囊癌临床流行病学调查报告 [J]. 中国实用外科杂志,2000,20(1):43. [4] 焦兴元, 黎东明. 细胞核仁形成区酸性非组蛋白在胆囊癌诊断与监测中的价值 [J]. 中华普通外科杂志,2002,17(10): [5] 王浩. 胆囊癌的危险因素 [J]. 国外医学外科学分册,1998,25 (1):21. [6] Albores-Saavedra,Calvo A. Risk factors for gallbladder cancer: anintemational collaborative case control study[j]. Cancer, 2006,78(3): [7] Roa I,Araya JC,Villaseca M,et a1.preneoplastic lesions and gallbladder cancer:an estimate of the period require for progression[j].gastroenterology,1996,111(3): [8] Vitetta L, Sali A, Little P, et al. Gallstones and gall bladder carcinoma[j]. Aust NZ J Surg, 2000,70(9): [9] Roa I, Ibacache G, Roa J, et al. Gallstones and gallbladder cancer-volume and weight of gallstones are associated with gallbladder cancer: a case-control study[j]. J Surg Oncol, 2006, 93 (6): [10] 焦宛, 王炳生, 童赛雄, 等. 原发性胆囊癌与胆囊结石的关系 [J]. 中国现代医学杂志,1997,7(3):1. [11] Il'chenko AA, Orlova IN. Gallbladder adenomyomatosis[j]. Eksp Klin Gastroenterol, 2010,118(4): [12] Redaelli CA, Buchler MW, Schilling MK, et al. High coincidence of Mirizzi syndrome and gallbladder carcinoma[j]. Surgery, 1997,121(1): [13] 周孝思. 胆囊癌与胆囊良性病变的关系 [J]. 中国实用外科杂志,1997,17(9): [14] Ootani T,Shirai Y,Tsukada K,et a1. Relationship between gallbladder carcinoma and the segmental type of adenomyomatosis of the gallbladder[j]. Cancer,1992,69(11): [15] Chijiiwa K.Adenocarcinoma of the gallbadder associated with anomalous pancreaticobiliary ductal junction[j]. Am Surg, 1993,59(5): [16] Hasumi A,Sugaya H,Aoki H,et a1.pancreaticobiliary maljunction and biliary duct cancer[j].bil tract Pancr,1995,16 (8): [17] Ichikawa Y,Kamiyama M,Sekido H,et a1.telomerase activity and Bcl-2 expression in gallbladders of pancreaticobiliary maljunction patients:a preliminary study[j]. J Hepatobiliary pancreat Surg, 2004, 11(1): [18] 杨洋, 康世军, 李爱民, 等. 先天性胰胆管合流异常与胆囊癌的关系 [J]. 中华肝胆外科杂志,2000,6(6): [19] Lenriot JP,Gigot JF,Segol P,et al. Bile duct cysts in adults:a multi-insititutional retrospective study[j]. Ann Surg, 1998, 228(2): [20] 王昌顺, 俞英, 孔迪生, 等. 胆总管囊肿手术治疗体会 [J]. 中国实用外科杂志,2001,21(12):731. [21] Najai M,Watanabe M,Iwase T,et a1. Clinical and genetic analysis of noncancerous and cancerous biliary epithelium in patients with pancreaticobiliary maljunction[j]. World J Surg, 2002,26(1): [22] Tanaka K,Ikoma A,Hamada N,et a1. Biliary tract cancer accompanied by anomalous junction of pancrereaticobiliary ductal system in dults[j]. Am J Surg,1998,175(3): [23] Dutta U, Garg PK, Kumar R, et al. Typhoid carriers among patients with gallstones are at increased risk for carcinoma of the gallbladder[j]. Am J Gastroenterol, 2000,95(8): [24] Tewari M, Mishra RR, Shukla HS.Salmonella typhi and gallbladder cancer: report from an endemic region[j]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2010,9(5): [25] Kumar S, Infection as a risk factor for gallbladder cancer[j]. J Surg Oncol, 2006,93(6): [26] Nath G, Gulati AK, Shukla VK. Role of bacteria in carcinogenesis, with special reference to carcinoma of the gallbladder[j]. World J Gastroenterol, 2010,16(43): [27] Leong RW, Sung JJ. Review article: Helicobacter species and hepatobiliary diseases[j]. Aliment Pharmacol Ther, 2002,16 (11): [28] Silva CP, Pereira-Lima JC, Oliveira AG, et al. Association of the presence of Helicobacter in gallbladder tissue with cholelithiasis and cholecystitis[j]. J Clin Microbiol, 2003,41(9): [29] Larsson SC, Wolk A. Obesity and the risk of gallbladder cancer: a meta-analysis[j]. Br J Cancer, 2007,96(9): [30] Choi SY, Kim TS, Kim HJ,et al.is it necessary to perform prophylactic cholecystectomy for asymptomatic subjects with gallbladder polyps and gallstones?[j]. J Gastroenterol Hepatol, 2010,25(6): [31] Tsuchida A,Itoi T,Endo M,et a1. Pathological features and

5 202 surgical outcome of pancreaticobiliary maljunction without dilatation of the extrabepatic bile duct[j]. Oncol Rep,2004,11(2): [32] Kusano T,Takao T,Tachibana K,et a1.whether or not prophylactic excision of the extrabepatic bile duct is appropriate for patients with pancreaticobiliary maljunction without bile duct dilatation [J]. Hepatogastroenterology,2005,52(66): ( 收稿 ) 文章编号 : (2011) 对胆囊结石导致胆囊癌发病的认识蒋兆彦, 韩天权, 张圣道摘要胆囊癌不易早期诊断, 预后差, 其发病机制尚不明确胆囊结石病与胆囊癌的发生具有一定相关性, 胆石通过胆囊黏膜的机械性刺激细菌感染胆汁中的毒素等因素诱发胆囊黏膜癌变胆石病相关的易感基因与胆囊癌发生也具有相关性合理处理胆石病, 是预防胆囊癌发生的重要措施关键词胆囊癌 ; 胆囊结石 ; 危险因素 ; 胆固醇中图分类号 :R6 文献标志码 :A Gallbladder stones and gallbladder carcinoma JIANG Zhao-yan, HAN Tian-quan, ZHANG Sheng-dao. Department of Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Surgery, Shanghai , China Corresponding author: HAN Tian-quan, digsurgrj@ya hoo.com.cn Abstract Gallbladder carcinoma is difficult to be early diagnosed leading to poor prognosis. The pathogenesis of gallbladder carcinoma is not clear. Cholelithiasis is shown to be associated with gallbladder carcinoma. Mechanical irritation, bacterial infection, xenobiotic in the bile may induce the carcinogenesis of gallbladder epithelium. Several risk genes associated with gallstone disease are also shown to be related with gallbladder carcinoma. Proper treatment of gallstone disease may provide a protective role in prevention of gallbladder carcinoma. Keywords gallbladder carcinoma; cholelithiasis; risk 作者单位 : 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海通讯作者 : 韩天权, digsurgrj@yahoo.com.cn factors;cholesterol 胆囊癌预后不良, 年上海市 390 例胆囊癌切除病人 5 年存活率仅 31.3%~ 40.7% [1] 文献报道胆囊癌在明确诊断时 80% 有局部浸润或远处转移,30% 病人于术中发现转移而终止切除有症状胆囊癌病人中位生存期小于半年, 整体 5 年存活率低于 5% 法国外科协会统计 724 例胆囊癌病人的中位生存期为 3 个月,1 年存活率为 14% 胆囊癌潜在的危险因素有胆石病饮食肥胖女性及其多次生育肝胆系统解剖异常以及遗传性分子异常等认识胆囊癌发病因素的意义在于防治胆囊癌, 尤其是评估预防性胆囊切除的必要性 1 胆囊结石是胆囊癌的重要发病因素早在 19 世纪末就认识到胆囊癌病人同时存在胆囊结石 20 世纪 30 年代,Graham 根据 69%~100% 胆囊癌病人有胆囊结石 4.5%~14.0% 胆石病人发生胆囊癌的现象, 提出胆囊结石与胆囊癌相关, 并建议对胆囊结石病人行胆囊切除术来预防胆囊癌上海与美国 NCI 合作的全人群病例对照胆道癌研究显示, 胆囊结石是胆囊癌的发病因素 [2] 2000 年全国胆囊癌临床流行病学调查的 3922 例胆囊癌中, 合并胆囊结石者占 49.7%, 胆囊结石病人发生胆囊癌的相对危险度为 13.7 [3] 上海市大样本胆道癌研究中包括胆囊癌 368 例肝外胆管癌 191 例及壶腹癌 68 例, 以胆石病人 (1037 例 ) 为病例对照, 并以 650 万长期居住居民中随机 959 例健康人为正常对照, 研究表明胆石病是胆道癌的强烈危险因素 [2] 胆囊癌病人中有胆囊结石病史者高达 83.7%, 包括胆囊切除史症状性胆石病以及无症状胆石病计算得出 80% 的胆囊癌发病归因于胆石病 (95% 可信区间 0.75~0.84), 胆管癌与壶腹癌发病归因于胆石病的比例相对较少, 分别为 59%(95% 可信区间 0.50~0.61) 和 42%(95% 可信区间 0.29~0.57) 胆石病对胆囊癌的比数比 (odds ratios) 最高, 三者的比数比分别为胆囊癌 23.8, 胆管癌 8.0, 壶腹癌 4.2 胆囊结石病的家族史与胆囊癌具有相关性 [4], 进一步支持胆囊结石为胆囊癌的发病因素对照人群的胆囊结石病家族史为 9.5%(91/868), 胆囊癌病人的胆石病家族史为 19.3%(71/297) 胆石病家族史明显增加胆囊癌发病的危险性 ( 达 2.1 倍,95% 可信区间 1.4~3.3) [5] 有胆石病家族史的女性发生胆囊癌的危险性升高, 比数比为 2.9(95% 可信区间 1.9~4.5), 明显高于有胆石病家族史的男性 ( 比数比 1.8,95% 可信区间 0.9~3.4), 这与女性发生胆石病危险性增加相一致胆囊结石的数量性质与胆囊癌的相关性也支持胆囊结石对肿瘤的作用上海资料显示, 胆囊癌病人的胆石趋于多个 (72% vs. 58%,P=0.08), 胆石体积较大且较重胆囊癌病人胆石平均重量明显高于胆石病人 (4.9g vs. 2.9g, P=0.006) [4] [5] Warren 等发现胆囊癌病人的胆石直径平均

标题

363 菁英论坛胆囊良性病变与胆囊癌关系的新认识王剑明田礼敖启林张伟李震付强杨涛摘要随着影像学技术的发展, 胆囊良性病变的检出率逐渐增高部分胆囊良性病变可通过一系列病理生理过程演变为胆囊癌目前临床医师对胆囊良性病变的认识存在诸多误区, 制订临床决策时难以权衡因此, 应正确认识胆囊良性病变与胆囊癌的关系, 既不能夸大胆囊癌变的风险, 也不能心存侥幸而错失手术良机胆囊良性病变的诊断