26 检验医学 2013 年 1 月第 28 卷第 1 期 and0.757,p=0.018,0.043and0.000).mpoconcentrationdidnotcorelatewithage,hs CRP,TC,LDL C, HDL C,TG,AST,FBG,LDH,RBCandPLT(P>

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鞍炭劳
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1 25 文章编号 : (2013) 中图分类号 :R541.4 文献标志码 :A DOI: /j.isn 髓过氧化物酶对胸痛患者的临床意义马庆华 1, 邓爱云 1, 张钲 1, 刘兴荣 2, 潘明 1, 申希平 1, 白明 1 1, 王志禄 (1. 兰州大学第一医院, 甘肃兰州 ;2. 兰州大学公共卫生学院, 甘肃兰州 ) 摘要 : 目的探讨髓过氧化物酶 (MPO) 浓度与急性冠状动脉综合征 (ACS) 发生发展的关系及胸痛患者检测血浆 MPO 的临床意义方法将 78 例胸痛患者按美国心脏病学会 (ACC)/ 美国心脏协会 (AHA) 标准确诊为 ACS41 例稳定性心绞痛 (SAP)17 例, 其余 20 例列为对照组采用酶联免疫吸附法测定血浆 MPO 浓度, 同时检测血白细胞 (WBC) 中性粒细胞 (Neu) 红细胞 (RBC) 血小板 (PLT) 总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 甘油三酯 (TG) 肌酸激酶同工酶 (CK MB) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 空腹血糖 (FBG) 乳酸脱氢酶 (LDH) 及高敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 分析 MPO 与其他指标的相关性 ; 绘制受试者工作特征 (ROC) 曲线, 计算曲线下面积 (AUC), 分析 MPO 对 ACS 的诊断性能, 并与临床诊断 ACS 的方法 ( 临床表现加冠状动脉造影 ) 做对比 (Kappa 一致性检验 ) 结果 ACS 组血浆 MPO 浓度明显高于对照组和 SAP 组 (P<0.05), 且 SAP 组高于对照组 (P<0.05) 血浆 MPO 浓度与 Neu CK MB 及疾病严重程度呈正相关 (r 值分别为 ,P 值分别为 ), 与年龄 hs CRP TC LDL C HDL C TG AST FBG LDH RBC PLT 均无相关性 (P>0.05) MPO 诊断 ACS 的 AUC 为 0.927(P=0.000), 诊断界值为 μg/L 41 例 ACS 患者中 MPO 阳性 39 例阴性 2 例 ;37 例非 ACS 患者 ( 包括 SAP17 例对照者 20 例 ) 中 MPO 阳性 5 例阴性 32 例 MPO 诊断 ACS 的敏感性为 95.1% 特异性为 86.5% 总符合率为 91.0% 假阴性率 ( 漏诊率 ) 为 4.9% 假阳性率 ( 误诊率 ) 为 13.5% 阳性预测值为 88.6% 阴性预测值为 94.1% 本法与临床诊断 ACS 方法的 Kappa 值为 0.819(P=0.000),2 种方法的一致性较好结论 MPO 可以作为诊断 ACS 的炎症标志物之一, 对于 ACS 的鉴别具有重要的临床意义关键词 : 髓过氧化物酶 ; 急性冠状动脉综合征 ; 胸痛 ; 炎症标志物 Clinicalsignificanceofmyeloperoxidaseinpatientswithchestpain MAQinghua 1,DENGAiyun 1,ZHANG Zheng 1,LIU Xingrong 2,PAN Ming 1,SHEN Xiping 1,BAIMing 1,WANG Zhilu 1. (1.FirstHospitalofLanzhou University,GansuLanzhou730000,China;2.SchoolofPublicHealth,LanzhouUniversity,GansuLanzhou730000, China) Abstract:Objective Toinvestigatetherelationshipbetweenmyeloperoxidase(MPO)concentrationandtheonset andprogresionofacutecoronarysyndrome(acs)andtheclinicalsignificanceofmpoinpatientswithchestpain. Methods Atotalof78patientswithchestpainwereenroledandclasifiedinto41patientswithACS,17patientswith stableanginapectoris(sap)and20controlsaccordingtotheguidelineofamericancolegeofcardiology(acc)/ AmericanHeartAsociation(AHA).MPOconcentrationwasmeasuredbyenzyme linkedimmunosorbentasay.white bloodcel(wbc),neutrophil(neu),redbloodcel(rbc),platelet(plt),totalcholesterol(tc),low density lipoproteincholesterol(ldl C),high densitylipoproteincholesterol(hdl C),triglyceride(TG),creatinekinaseMB isoenzyme(ck MB),aspartateaminotransferase(AST),fastingbloodglucose(FBG),lactatedehydrogenase(LDH) andhighsensitivecreactiveprotein(hs CRP)weredetected.ThecorelationsbetweenMPOandotherparameterswere analyzed.bythereceiveroperatingcharacteristic(roc)curve,theareaunderroccurve(auc)wascalculated.the diagnosticperformanceofmpoforacswasevaluated.thistechnologywascomparedwiththediagnosticmethodsof clinicalmanifestationanalysisandcoronaryangiographybasedonthemeasurementofkappaconcordance.results The plasmampoconcentrationinpatientswithacswassignificantlyhigherthanthoseinpatientswithsapandcontrols (P<0.05),andtheMPOconcentrationinpatientswithSAPwashigherthanthatincontrols(P<0.05).Thepositive corelationwasobservedbetweenmpoconcentrationandneu,ck MBandtheseverityofdisease(r=0.288,0.469 注 : 马庆华与邓爱云对本研究具有同等贡献, 并列为第一作者作者简介 : 马庆华, 女,1970 年生, 硕士, 主治医师, 从事冠心病基础及临床研究

2 26 检验医学 2013 年 1 月第 28 卷第 1 期 and0.757,p=0.018,0.043and0.000).mpoconcentrationdidnotcorelatewithage,hs CRP,TC,LDL C, HDL C,TG,AST,FBG,LDH,RBCandPLT(P>0.05).Thecut ofvalueformpowasidentifiedas212.59μg/l (AUC=0.927,P=0.000).In41patientswithACS,39caseswereMPOpositive,and2caseswereMPOnegative. In37non ACSpatients(17patientswithSAPand20controls),5caseswereMPOpositive,and32caseswereMPO negative.thesensitivitywas95.1%,thespecificitywas86.5%,andthetotalconcordanceratewas91.0%.thefalse negativerate(mised diagnosisrate)was4.9%,andthefalsepositiverate(misdiagnosisrate)was13.5%.the positiveandnegativepredictivevalueswere88.6% and94.1%.thekappavaluewas0.819(p=0.000),andthe concordanceofthe2methodswasgood.conclusions MPOisanovelmarkerofinflammationforthediagnosisofACS andhasanimportantclinicalsignificancefortheidentificationofacs. Keywords:Myeloperoxidase;Acutecoronarysyndrome;Chestpain;Inflammationmarker 早期识别胸痛患者是否发生急性冠状动脉综合征 (acutecoronarysyndrome,acs) 具有重要的临床意义 ACS 是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征, 包括 ST 段抬高的 ACS[ 即 ST 段抬高的心肌梗死 (ST segment elevation myocardialinfarction,stemi)] 和无 ST 段抬高的 ACS, 后者包括不稳定性心绞痛 (unstableangina pectoris,uap) 和无 ST 段抬高的心肌梗死 (non ST segmentelevationmyocardialinfarction,nstemi) 炎症和氧化应激是动脉粥样硬化的重要发病机制髓过氧化物酶 (myeloperoxidase,mpo) 是一种白细胞酶, 有促炎促动脉粥样硬化的作用, 能影响粥样斑块的稳定性, 并通过增大氧化应激而引起 ACS 我们旨在探讨 MPO 浓度与 ACS 发生发展的关系及胸痛患者检测血浆 MPO 的临床意义材料和方法一研究对象选择 2004 年 5 月至 2005 年 6 月因胸痛在兰州大学第一医院心血管内科住院的患者共 78 例, 其中 ACS 组 41 例 [ 男 33 例, 女 8 例, 平均年龄 (60±10) 岁 ], 稳定性心绞痛组 (stableangina pectoris,sap)17 例 [ 男 10 例, 女 7 例, 平均年龄 (64±9) 岁 ], 对照组 20 例 [ 男 12 例, 女 8 例, 平均年龄 (56±13) 岁 ] 入选标准参考美国心脏病学会 (AmericanColegeofCardiology,ACC)/ 美国心脏协会 (AmericanHeartAsociation,AHA) 指南 (1)UAP/NSTEMI 诊断标准 : 初发心绞痛恶化心绞痛静息心绞痛 ST 段下移 T 波倒置 ;(2) STEMI 诊断标准 : 胸痛心肌肌钙蛋白 T(cTnT)> 0.1ng/mL ST 段抬高 ;(3)SAP 诊断标准 : 劳力性心绞痛反复发作持续 2 个月以上, 发作性质基本稳定或运动平板试验阳性, 陈旧性心肌梗死病情稳定者也归入 SAP 组对照组入选标准 : 冠状动脉造影显示狭窄直径 <50%, 心电图或运动试验排除冠心病将 SAP 组 (17 例 ) 和对照组 (20 例 ) 列为非 ACS 组排除标准 : 周围血管疾病或周围血管血栓性疾病 ; 脑卒中 ; 肝肾功能不全 ; 发热 ; 感染性疾病 ; 自身免疫性疾病 ; 肿瘤 ; 近期手术 ; 外伤 ; 应用炎症抑制剂药物如非固醇类消炎镇痛药类固醇和鸦片类药物 ; 急诊经皮冠状动脉介入 (percutaneouscoronaryintervention,pci) 治疗二方法 1. 样本采集及处理所有病例均于入院后 24h 内清晨用肝素抗凝干试管收集空腹肘静脉血 2mL, 室温下静置 1h, 离心取血浆于 -20 低温冻存待同批检测分析 2. 检测方法采用酶联免疫吸附法 (ELISA) 测定血浆 MPO 浓度, 试剂盒购自美国 Asay Designs 公司, 按试剂盒说明严格操作采用 WalacVICTOR 多功能时间分辨免疫荧光分析系统检测血浆 MPO 和高敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 浓度, 试剂盒购自 BioChek 公司 ; 采用 SysmexSF 3000 全自动血液分析仪及配套试剂盒检测血白细胞 (WBC) 中性粒细胞 (Neu) 红细胞 (RBC) 血小板 (PLT); 采用 Beckman Coulter LX 20 全自动生化仪检测血总胆固醇 (TC) 甘油三酯 (TG) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 乳酸脱氢酶 (LDH) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 肌酸激酶同工酶 (CK MB) 空腹血糖 (FBG) TC TG AST LDH 试剂盒均购自广州标佳公司,LDL C HDL C 试剂盒均购自 Randox 公司,CK MB FBG 试剂盒均购自 Beckman Coulter 公司三统计学方法采用 SPSS13.0 统计软件进行统计分析描

3 27 述性资料和构成比比较采用 χ 2 检验, 计量资料用 x±s 珋表示不同组间计量资料比较采用单因素方差分析,P<0.05 表示差异有统计学意义 MPO 浓度与年龄 hs CRP WBC Neu TC LDL C HDL C TG CK MB AST FBG LDH RBC PLT 的相关性采用 Pearson 相关分析 ; 绘制受试者工作特征 (ROC) 曲线, 曲线下面积 (AUC)<0.7 说明 MPO 诊断 ACS 准确性度较低 ;AUC 为 0.7~0.9, 说明诊断准确度中等 ;AUC>0.9 说明诊断准确度较高以 AUC 曲线最靠近左上角的一点作为 MPO 的诊断界值对本法与临床诊断 ACS 的方法 ( 临床表现加冠状动脉造影 ) 进行 Kappa 一致性检验,P<0.05 说明 2 种方法的吻合程度具有统计学意义,Kappa 值 0.7, 说明吻合程度比较好结果一各组基线资料比较 ACS 组 SAP 组及对照组基线资料比较结果见表 1 二各组检测项目比较与对照组比较,ACS 组 MPO 及 hs CRP 浓度升高 (P<0.05), 而 SAP 组仅 MPO 浓度升高 (P<0.05); 其余各项指标各组间差异均无统计学意义 (P>0.05) 结果见表 2 表 1 ACS 组 SAP 组及对照组基线资料比较组别例数年龄 ( 岁 ) 男性别 ( 例 ) 女危险因素 (%) 糖尿病高血压病吸烟史 ACS 组 41 60± SAP 组 17 64± 对照组 20 56± 组别例数冠状动脉造影 (%) 基础用药 (%) 预先 PCI 治疗 (%) 阿司匹林 β 受体阻滞剂钙通道阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂 ACS 组 # SAP 组对照组注 : 与对照组比较, P<0.05; 与 SAP 组比较,#P<0.05 表 2 ACS 组 SAP 组及对照组各检测项目比较组别例数 MPO(μg/L) hs CRP(mg/L) WBC( 10 9 /L) Neu( 10 9 /L) RBC( 10 9 /L) ACS 组 ±27.07 # 26.63± ± ± ±0.62 SAP 组 ± ± ± ± ±0.53 对照组 ± ± ± ± ±0.53 组别例数 PLT( 10 9 /L) FBG(mmol/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL C(mmol/L) ACS 组 ±48.90 # 7.28± ± ± ±0.19 SAP 组 ± ± ± ± ±0.20 对照组 ± ± ± ± ±0.12 组别例数 LDL C(mmol/L) AST(U/L) LDH(U/L) CK MB(U/L) ACS 组 ± ± ± ±11.22 SAP 组 ± ± ± ±6.28 对照组 ± ± ± ±1.20 注 : 与对照组比较, P<0.05; 与 SAP 组比较,#P<0.05

4 28 检验医学 2013 年 1 月第 28 卷第 1 期三 MPO 与其他项目的相关性分析经 Pearson 相关分析,MPO 与 Neu CK MB 及受试组疾病严重程度呈正相关, 与年龄 hs CRP TC LDL C HDL C TG AST FBG LDH RBC PLT 均无相关性, 见表 3 表 3 MPO 与其他项目的相关性分析项目 r 值 P 值 Neu CK MB 受试组疾病严重程度四 MPO 诊断试验依据临床表现和冠状动脉造影, 临床诊断 ACS41 例非 ACS37 例 MPO 诊断 ACS 的 ROC 曲线见图 1 MPO 的 AUC 为 0.927(P=0.000); 诊断界值为 μg/L, μg/L 为阳性, 实验诊断为 ACS;<212.59μg/L 为阴性, 实验诊断为非 ACS 41 例临床诊断为 ACS 的患者中 MPO 阳性 39 例阴性 2 例 ;37 例非 ACS 患者中 MPO 阳性 5 例阴性 32 例 MPO 诊断 ACS 的敏感性为 95.1% 特异性为 86.5% 总符合率为 91.0% 假阴性率 ( 漏诊率 ) 为 4.9% 假阳性率 ( 误诊率 ) 为 13.5% 阳性预测值为 88.6% 阴性预测值为 94.1% MPO 与临床诊断 ACS 的方法 ( 临床表现加冠状动脉造影 ) 进行 Kappa 一致性检验,Kappa 值 =0.819 P=0.000, 说明 2 种方法的吻合程度具有统计学意义, 一致性较好注 :AUC=0.927,P=0.000 图 1 MPO 诊断 ACS 的 ROC 曲线讨论 MPO 是过氧化物酶家族中的重要成员, 是一种由活化的中性粒细胞单核细胞巨噬细胞分泌的白细胞酶 MPO 浓度与中性粒细胞激活程度之间存在极显著的相关性, 是中性粒细胞的活化标志物 Brennan 等报道胸痛患者在症状出现后的单次最初血浆 MPO 浓度能有效地预测心肌梗死 [ 即使在基线 ctnt 阴性 (<0.1ng/mL) 时 ] 和其他心血管事件的发病危险就诊时的 MPO 浓度还能预测就诊后 30d 内和 6 个月内发生重大不良心脏事件 ( 心肌梗死需要血运重建或死亡 ) 的危险 MPO 有对胸痛患者进行危险分层和预测 [2] 预后的作用 Baldus 等研究了 1090 例 ACS 患者, 认为血清 MPO 浓度能识别 ctnt<0.01mg/l 的危险患者 MPO 与肌钙蛋白 T 可溶性 CD40L C 反应蛋白或 ST 段变化无相关性 MPO 的释放是一个先决条件而不是心肌梗死的结果 Zhang [3] 等认为 MPO 是一种促进粥样斑内脂蛋白氧化的白细胞酶, 可能是动脉粥样硬化的一种调节者白细胞 MPO 和血 MPO 浓度高表达与冠状动脉疾病有相关性这些发现支持 MPO 可能是冠状动脉疾病的一个炎症指标, 并且在动脉粥样硬化的诊断和危险评估中具有意义 [4] Esporcate 等研究了 140 例胸痛患者, 其中 ACS49 例 [ 包括 NSTEMI(cTnI>1.0ng/mL)13 例 ], 绘制 ROC 曲线 [AUC(95% CI)=0.662 (0.532~0.793)],MPO 诊断界值为 100pmol/L MPO 100pmol/L 诊断急性心肌梗死的敏感性为 92.3% 阴性预测值为 98.1% 特异性为 40.2%; 经多因素分析后,MPO 是诊断急性心肌梗死的唯一独立变量 (OR 值 =8.04,P=0.048) Chang [5] 等指出 STEMI 患者血浆 MPO 浓度明显高于健康对照组 (P<0.001), 绘制 MPO 预测 30d 不良临床事件的 ROC 曲线 (AUC =0.858,P < 0.001),MPO 诊断界值 1150ng/mL, 敏感性及特异性分别为 84.9% 及 84.2% MPO 是 ST 段抬高的急性心肌梗死患者 30d 内发生不良心脏事件的重要的独立炎症预测因子 Ndrepepa [6] 等研究 874 例经冠状动脉造影证实为冠心病的患者 ( 稳定性冠心病 382 例无 ST 段抬高的 ACS 107 例 ST 段抬高的急性心肌梗死 191 例 ), 绘制 ROC 曲线 [AUC(95% CI)=0.731(0.692~ 0.770),P<0.001], 得出 MPO 浓度升高与 ACS 有关,MPO 浓度与 ACS 呈独立相关性 (P < [7] 0.001) Sawicki 等研究结论为 MPO 联合 ctni 比单独应用 ctni 评估 ACS 的敏感性高出 6 倍,

5 29 MPO 大大方便了 ACS 的早期诊断本研究结果表明 ACS 组血浆 MPO 浓度明显升高, 与对照组 SAP 组比较差异有统计学意义 [3] (P<0.05) 这与 Brennan 等和 Zhang 等报道基本相符冠状动脉粥样硬化斑块处大量多形核中性粒细胞浸润活化并脱颗粒, 同时释放大量的 MPO, 造成冠状动脉粥样硬化斑块病变处和循环血液中 MPO 浓度增高, 而导致粥样硬化斑块由稳定向不稳定转化进而诱发 ACS [2,8] 炎症在 ACS 的病理生理机制中起更重要的作用故 MPO 可用于早期识别不稳定斑块, 能作为 ACS 早期诊断的炎症标记物之一本研究 SAP 组血浆 MPO 浓度高于对照组 (P<0.05) 研究表明 MPO 存在于人动脉粥样硬化组织中, 血管结合的 MPO 在脉管系统中活性持续存在 [9] MPO 和巨噬细胞共存于病变中, 并且能产生可以在动脉粥样硬化斑块中检测到的物质本研究 MPO 与 Neu CK MB 及受试组疾病严重程度呈正相关 (r 值分别为 ,P 值分别为 ), 与年龄 hs CRP TC LDL C HDL C TG AST FBG LDH RBC PLT 无相关性, [2] 与文献结果一致 CK MB 在心肌发生实质性坏死后才升高, 是 ACS 发生的结果白细胞数的高低反映了机体炎症反应的程度 hs CRP 是一种急性时相反应蛋白在冠状动脉粥样斑块病变处, 尤其在粥样斑块破溃或糜烂处, 存在广泛性炎症反应 [8] 而 MPO 既是一个氧化应激促进动脉粥样硬化斑块形成的介质, 又是一个系统性的炎症和不稳定斑块的生化标记物, 对早期鉴别 ACS 等高危冠心病患者具有重要的临床意义 MPO 可作为斑块不稳定的标志, 并且优于 CK MB 和 hs CRP 本研究通过绘制 ROC 曲线, 确定 MPO 诊断界值, 与临床诊断 ACS 的方法 ( 临床表现加冠状动脉造影 ) 进行对比研究, 结果显示 MPO 诊断 ACS 的敏感性特异性均较高, 与临床诊断一致性较好 MPO 是一种预测易损性斑块的生物学指标, 也是预测 ACS 炎症预后的指标 MPO 作为一种新的预测 ACS 的炎症标志物, 其表达和活性的升高是 ACS 发生的原因, 即 MPO 表达和活性的升高促进 ACS 发生发展而肌钙蛋白 T CK MB 等其他指标则是心肌发生实质性坏死后才升高, 是 ACS 发生的结果 MPO 表达和活性的升高先于肌钙蛋白 T CK MB, 甚至在胸痛发生 2h 内,MPO 水平即可明显升高所以, 对于胸痛患者而言,MPO 快速准确地预测其是否发生 ACS 将有更重要的临床意义检测血浆 MPO 浓度是一种新的诊断 ACS 的方法, 可以单独或联合其他指标用于胸痛患者筛查 ACS 高危人群参考文献 BrennanML,PennMS,VanLenteF,etal.Prognostic valueofmyeloperoxidaseinpatientswithchestpain [J].NEnglJMed,2003,349(17): [2] BaldusS,HeeschenC,MeinertzT,etal.Myeloper oxidaseserumlevelspredictriskinpatientswithacute coronarysyndromes[j].circulation,2003,108(12): [3] ZhangR,BrennanML,FuX,etal.Asociationbetween myeloperoxidaselevelsand risk ofcoronary artery disease[j].jama,2001,286(17): [4] EsporcateR,ReyHC,RangelFO,etal.Predictive valueofmyeloperoxidasetoidentifyhighriskpatients admitedtothehospitalwithacutechestpain[j].arq BrasCardiol,2007,89(6): [5] ChangLT,ChuaS,Sheu J,etal.Levelandprognostic valueofserum myeloperoxidaseinpatientswithacute myocardialinfarctionundergoingprimarypercutaneous coronaryintervention[j].circj,2009,73(4): [6] NdrepepaG,BraunS,MehiliJ,etal.Myeloperoxidase levelinpatientswithstablecoronaryarterydiseaseand acutecoronarysyndromes[j]. EurJClin Invest, 2008,38(2): [7] SawickiM,SypniewskaG,KozinskiM,etal.Diagnostic eficacyofmyeloperoxidaseforthedetectionofacute coronarysyndromes[j].eurjclininvest,2011,41 (6): [8] BufonA,BiasucciLM,LiuzoG,etal.Widespread coronaryinflammationinunstableangina[j].nengl JMed,2002,347(1):5 12. [9] DaughertyA,DunnJL,RateriDL,etal.Myeloper oxidase, a catalyst for lipoprotein oxidation, is expresedinhumanatheroscleroticlesions[j].jclin Invest,1994,94(1): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 龚晓霖 )