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戴从伍
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1 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2015, 40(6) DOI: /j.issn 前列腺癌穿刺活组织检查阳性率影响因素的分析及前列腺癌预测模型的建立黎勇林, 唐正严, 齐琳, 陈志, 李东杰, 曾铭强, 薛睿智, 彭川 ( 中南大学湘雅医院泌尿外科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 建立前列腺癌 logistic 回归预测模型, 为决策前列腺穿刺提供更充分的指征方法 : 回顾性分析 117 例行前列腺穿刺活组织检查术的病例资料, 按照病例收集的时间先后顺序分为两组, 前 2/3(78 例 ) 分入建模组, 后 1/3(39 例 ) 分入验证组, 建立 logistic 回归预测模型, 并通过受试者工作特征 (receiver operating characteristic,roc) 曲线下面积来评估该模型的预测价值结果 : 直肠指诊 (digital rectal examination,dre) 经直肠超声(transrectal ultrasound, TRUS) MRI 前列腺特异性抗原密度(prostate-specific antigen density,psad) 以及前列腺特异性抗原游离比值 (free PSA/ total PSA,f PSA/tPSA) 是前列腺穿刺的影响因素 (P<0.01) 根据各影响因素的回归系数值, 建立前列腺癌 logistic 回归预测模型 :logit P= DRE TRUS MRI PSAD f PSA/tPSA ROC 曲线下面积为 0.907, 当 P 的临界值取值 0.12 时, 其敏感度特异度分别为 81.80%,89.30% 结论: 利用 logistic 回归分析建立预测模型可以为前列腺穿刺提供更充分的指征当该模型预测概率 P>0.12 时建议行前列腺穿刺活组织检查 [ 关键词 ] 前列腺癌 ; 穿刺 ;logistic 回归模型 ; 前列腺特异性抗原 Analysis of influential factors for prostate biopsy and establishment of logistic regression model for prostate cancer LI Yonglin, TANG Zhengyan, QI Lin, CHEN Zhi, LI Dongjie, ZENG Mingqiang, XUE Ruizhi, PENG Chuan (Department of Urology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To establish logistic regression model for prostate cancer and provide basis for prostate biopsy. Methods: A total of 117 cases of prostate biopsy were retrospectively analyzed in chronological sequence. All cases were assigned into a model group (n=78) and a validation group (n=39). Logistic regression model was established and its value was estimated by receiver operating 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 黎勇林, @163.com 通信作者 (Corresponding author): 唐正严, xytzyan@163.com 基金项目 (Foundation item): 湖南省科技厅科技计划一般项目 (2013FJ4221) This work was supported by the Hunan Provincial Science and Technologic Program, P. R. China (2013FJ4221).

2 652 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(6) characteristic (ROC) curve. Results: Digital rectal examination(dre), transrectal ultrasound(trus), MRI, prostate-specific antigen density (PSAD), and free PSA/total PSA (f PSA/tPSA) were the influential factors for prostate biopsy (P<0.01). The established logistic regression model for prostate cancer by regression coefficient was: logit P= DRE TRUS MRI PSAD f PSA/tPSA and area under curve was When the cutoff aimed at 0.12, the sensitivity and specificity were 81.80% and 89.30%, respectively. Conclusion: Logistic regression model for prostate cancer can provide sufficient basis for prostate biopsy. Prostate biopsy should be performed when P value is more than KEY WORDS prostate cancer; biopsy; logistic regression model; prostate-specific antigen 近年来, 由于人口老龄化饮食结构的改变以及环境致癌等因素, 我国前列腺癌 (prostate cancer,pca) 的发病率有明显上升趋势 [1], 在我国泌尿男生殖系统肿瘤发病率中 Pca 的排名已仅次于膀胱癌和肾癌, 位居第 3 [2] 随着人均寿命的提高,Pca 将成为威胁我国老年男性健康的重要因素, 因此对 Pca 的早期诊断显得尤为重要经直肠超声 (transrectal ultrasound,trus) 引导下的前列腺穿刺活检术是目前确诊 Pca 的主要手段, 但是该方法检出率较低, 如何提高诊断 Pca 的敏感性和特异性, 以减少不必要的穿刺, 减轻患者的痛苦, [3-6] 是困扰临床医生的难题根据国内外大量研究报道, 年龄, 直肠指检 (digital rectal examination, DRE),TRUS,MRI, 前列腺体积, 总前列腺特异性抗原 (total prostate-specific antigen,tpsa),psa 密度 (prostate-specific antigen density,psad), PSA 速率 (prostate-specific antigen velocity, PSAV), 家族史, 前列腺穿刺技术, 穿刺针数, 穿刺部位, 首次穿刺病理结果, 药物, 吸烟, 性活动等众多因素都可能影响前列腺穿刺结果, 本研究选取其中公认的实际可取的较为确切的影响因素作为研究对象, 通过多样本回顾性分析这些影响因素对前列腺穿刺结果的影响程度, 并通过 logistic 回归分析建立预测模型, 旨在为决策前列腺穿刺提供更充分的指征 1 资料与方法 1.1 一般临床资料回顾性分析我院 ( 中南大学湘雅医院 )2012 年 9 月至 2014 年 12 月期间行 TRUS 引导下前列腺穿刺活组织检查 ( 活检 ) 的患者资料, 其中能完整追溯到病理结果以及其他实验室检查结果并符合研究纳入标准者共 117 例纳入标准 : 有入院前近期或者穿刺前的血清前列腺特异性抗原 (prostate-specific antigen,psa) 检测结果经直肠前列腺超声检查结果磁共振弥散加权成像 (magnetic resonance imaging-diffusion-weighted,mri-dwi) 结果 DRE 记录等数据完整的患者其中 Pca 为 37 例, 非癌患者 80 例 1.2 方法按照病例收集的时间先后顺序分组, 前 2/3(78 例 ) 分入建模组, 其中前列腺癌患者为 26 例, 非癌患者 52 例 ; 后 1/3(39 例 ) 分入验证组, 其中 Pca 患者 11 例, 非癌患者 28 例分析建模组中患者年龄,DRE,TRUS,MRI,tPSA,PSAD, 前列腺体异性抗原游离比值 (free PSA/total PSA,f PSA/ tpsa) 等因素对前列腺穿刺阳性率的影响水平本研究中对以上各前列腺穿刺阳性率的可能影响因素进行重新赋值, 赋值定义见表 1 重新赋值后的数据采用二分类 Logistic 回归法进行分析和建模 1.3 统计学处理定量资料采用方差分析 ; 方差齐者予 t 检验, 方差不齐者用矫正性 t 检验分类变量资料使用卡方检验多因素分析采用 logistic 回归方法利用 SPSS18.0 软件建立 logistic 预测模型以 P<0.05 为差异有统计学意义用受试者工作特征 (receiver operating characteristic,roc) 曲线对其进行验证评价

3 前列腺癌穿刺活组织检查阳性率影响因素的分析及前列腺癌预测模型的建立黎勇林, 等 653 表 1 前列腺穿刺可能影响因素与赋值 Table 1 Possible influencing factors for transrectal prostate biopsy and assignment 因素变量名赋值说明年龄 / 岁 X1 <50=1,50~60=2,61~70=3, 71=4 DRE X2 无结节 =0, 有结节 =1 TRUS X3 无低回声结节 =0, 有低回声结节 =1 MRI X4 无可疑癌结节 =0, 有可疑癌结节 =1 tpsa/(ng/ml) X5 <4=1,4 X5<10=2,10 X5<20=3, 20=4 PSAD/(ng/mL) X6 <0.12=1,0.12~0.15=2,0.16~0.19=3, 0.20=4 f PSA/tPSA X7 0.15=1,0.16~0.25=2, 0.26=3 前列腺穿刺病理结果 Y 癌 =1, 非癌 =0 2 结果 2.1 年龄构成本组中前列腺穿刺患者的年龄为 46~80 (64.10±8.17) 岁前列腺癌组年龄 47~77 岁, 非癌组年龄 46~80 岁从年龄分布来看,Pca 患者随着年龄增大前列腺癌患者例数逐渐增多, 并在 60~70 岁这个年龄阶段达到高峰, 但年龄没有较高特异性 Pca 组年龄构成略高于非癌组 (P<0.05) 2.2 PSA 及其参数本研究中前列腺穿刺患者的 PSA 为 (10.46± 13.82) ng/ml PSA<4 ng/ml 时 Pca 发生率较低 (<16.6%),PSA 在 4~10 ng/ml 时怀疑 Pca 诊断的假阳性率较高 (72.7%), 而当 PSA>20 ng/ml 时则认为 Pca 发生的可能性较大 (72.2%) 该组中 PSAD 为 (0.156±0.071) ng/ml,psad 在 <0.12 ng/ml 组中 Pca 发生概率较低 (9.30%), 而 PSAD 在 >0.16 ng/ml 和 >0.19 ng/ml 组 Pca 发生率增高, 分别为 42.86% 和 90.00% Pca 患者随着 PSAD 的增加 Pca 例数也逐渐增多, 在前列腺穿刺活检患者中所占比例逐渐增大, 对于 PSAD>0.20 ng/ml 的患者高度怀疑 Pca f PSA/tPSA 比值为 (0.165±0.081) 前列腺穿刺患者 f PSA/tPSA 多数 <0.20, 当 f PSA/tPSA<0.25 时,Pca 有一定检出概率, 但是特异性不高 2.3 DRE DRE 对 Pca 诊断敏感性特异性都较高, 本组数据中 DRE(+) 患者检出 Pca 的概率为 59.46%, 而在 DRE( ) 患者中其漏诊率为 18.75% 2.4 TRUS TRUS 发现低回声结节患者检出 Pca 的概率为 52.17%, 而在无低回声结节患者中其漏诊率为 18.31% 2.5 MRI MRI 发现可疑癌结节检出 Pca 的概率为 75.76%, 而在 MRI 无明显异常患者中, 其漏诊率为 14.29% 2.6 Logistic 回归方程的建立建立 logistic 回归方程建模组患者以前列腺穿刺病理结果为因变量, 分为前列腺癌和非前列腺癌两种情况, 以年龄,DRE,TRUS,MRI,PSA,PSAD,f PSA/tPSA 等因素为协变量进行 logistic 多因素分析 Logistic 回归分析结果见表 2, 包括最终引入模型的变量及常数项的系数值 (B), 标准误 (SE),Wald 检验卡方值, 自由度 (df ),P 值 (Sig.), 以及 Exp(B), 即 OR P 为 Pca 发生的概率, 取值范围为 0~1, 1 P 为良性病变的概率以 logit P 为应变量,α 为常数项, 建立回归方程 :logit P=IN{P/(1 P)}= DRE TRUS MRI PSAD f PSA/tPSA 利用表 2 中对 5 个危险因素 (DRE, TRUS, MRI,PSAD,f PSA/tPSA) 的 logistic 回归系数来反映各因素对 P/(1 P)( 前列腺穿刺阳性率与阴性率的比值 ) 的作用 DRE 触及结节与无结节的前列腺穿刺阳性的比例为 12.95;TRUS 发现低回声结节与未发现低回声结节的前列腺穿刺阳性的比例为 5.735; MRI 发现可疑癌性结节与未发现可疑结节的前列腺穿刺阳性的比例为 ;PSAD 每增加一个等级的前列腺穿刺阳性的比例为 3.083;f PSA/tPSA 每增加一个等级的前列腺穿刺阳性的比例为验证组建立 ROC 曲线评价预测模型计算验证组病例 (39 例 )Pca 发生的概率 P, 公式为 P=1/{l+exp(-logitP)} 建立 P 值的 ROC 曲线, 该模型预测概率的曲线下面积 (area under curve,auc) 为根据 ROC 曲线 ( 图 1) 及 ROC 曲线坐标 ( 表 3), P 的临界值 (cutoff) 取 0.12 较为理想, 其敏感度特异度分别为 81.80%,89.30% P>0.12 时 Pca 可能性大

4 654 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(6) 表 2 Logistic 回归分析结果 Table 2 Results of logistic regression analysis 步骤与变量 B SE Wald χ 2 df Sig. Exp(B) Exp(B) 的 95% CI 步骤 1* 年龄 DRE TRUS MRI tpsa PSAD 游离比值常量步骤 2* DRE TRUS MRI PSAD 游离比值常量 * 在步骤中输入的变量 : 年龄,DRE,TRUS,MRI,tPSA,PSAD, 游离比值下限上限敏感度 ROC 曲线特异性图 1 验证回归模型 ROC 曲线 Figure 1 ROC curve of verification regression model 表 3 ROC 曲线坐标表 Table 3 Coordinate of ROC curve P 敏感度 1 特异性特异度

5 前列腺癌穿刺活组织检查阳性率影响因素的分析及前列腺癌预测模型的建立黎勇林, 等讨论年龄是 Pca 的危险因素,Pca 是一个伴随着年龄增长而同步发生但发展缓慢的恶性肿瘤在此 logistic 回归预测模型中, 由于年龄和 tpsa 的 P 值 > 0.05, 无统计学意义, 故未将其放入最后 logistic 回归方程 DRE 是最常使用的前列腺检查方法, 是前 [4] 列腺穿刺前必要的检查步骤国内一组研究显示 :DRE 阳性 Pca 检出率为 31.25%, 较 DRE 为阴性者的穿刺阳性率有明显提高 ( P<0.01) 此外, [7] 还有报道提示在 PSA 正常但 DRE 阳性的患者中仍有 14%~16% 的 Pca 检出率, 可见 DRE 给临床医生在进行 TRUS 或 MRI 检查及穿刺活检前提供了指导信息本组数据中 DRE 阳性患者检出 Pca 的概率为 59.46% 血清 PSA 具有较高的组织特异性, 但对 Pca 不具有特异性, 即 PSA 升高不单是 Pca 引起,PSA 作为筛查和早期诊断的肿瘤标志物其特异性并不理想有报道 [7] PSA<4 ng/ml 的人群中约 15% 活检可检出 Pca; 在本研究中 PSA<4 ng/ml 时 Pca 发生率 < [7] 16.6%, 与相关报道结果接近目前认为 PSA 介于 4~10 ng/ml 之间是临床中 Pca 判定的灰区 [4], 但 4 ng/ml 这个阈值一直存在争议如 PSA 处于 2.5~ 4 ng/ml 之间并不能排除 Pca 的可能, 而 PSA>4 ng/ml 的患者, 有 25%~73% 的患者并没有 Pca 的迹象 [6] f PSA/tPSA 比值主要在 tpsa 处于诊断灰区时 [8] 有提高鉴别良恶性病变的作用国外文献报道 : 当 PSA 在 4~10 ng/ml 之间时, 再结合 f PSA/tPSA, Pca 的诊断特异性为 73% 目前对如何规定穿刺指征的 f PSA/tPSA 阈值各家观点不同许多西方国家采用 f PSA/tPSA 值在 0.20~0.25 以下作为穿刺指征国内指南推荐选择 0.16 作为临界值笔者认为 : 当 f PSA/tPSA<0.25 时,Pca 有一定检出概率, 但是特异性不高但如何界定阈值尚需进一步研究 [9] 1992 年 Benson 等根据血清 PSA 值和前列腺体积的关系首先提出了 PSAD 的概念, 用以校正血清 PSA, 提高鉴别 Pca 和前列腺增生的特异性有研 [10] 究表明 PSA 每增加 1, 前列腺体积平均增大 3; 若血清 PSA 升高而又不能被前列腺体积校正则提示 Pca 的可能, 因此认为在 Pca 的诊断上,PSAD 要优 [11] 于血清 PSA 值有研究表明 : 在 Pca 的早期诊断中,PSAD 的敏感度特异度及准确度明显提高, 其作用优于 tpsa, 而 f/tpsa 的作用不及 PSAD 和 tpsa 对于 PSAD 的诊断阈, 目前争议较大 Kawai [12] 等报道 tpsa 值介于 4~20 ng/ml, PSAD 以 0.15 作为阈值时, 诊断 Pca 的灵敏性为 77.3%, 特异度为 85.5% 在本研究中,PSAD 在 <0.12 ng/ml 组中 Pca 发生概率较低 (9.30%), 而 PSAD 在 >0.16 ng/ml 和 >0.19 ng/ml 组 Pca 发生率增高, 分别为 42.86% 和 90.00% 故对于 PSAD>0.20 ng/ml 的患者应高度怀疑 Pca TRUS 可以通过在前列腺组织中发现低回声区域来寻找可疑病灶, 并能判断前列腺及肿瘤体积 [4] 大小国内一项研究显示在 TRUS 有异常回声结节的患者中穿刺其阳性率为 37.68%, 远高于 TRUS 未见异常回声者本组资料显示 :TRUS 发现低回声结节患者检出 Pca 的概率为 52.17%, 而在 TRUS 无低回声结节患者中其漏诊率为 18.31% MRI 可以显示前列腺包膜的完整性是否侵犯前列腺周围组织器官, 还可以显示盆腔淋巴结受侵犯情况及骨转移病灶, 对临床分期有重要意义本组资料显示 :MRI 发现可疑癌结节检出 Pca 的概率为 75.76%, 而在 MRI 无明显异常的患者中, 其漏诊率为 14.29% MRI 提示异常的患者穿刺阳性率也远远高于 MRI 阴性患者, 虽然影像学检查在 Pca 的诊断方面还存在局限性, 但其阳性结果有助于提高前列腺穿刺的阳性率在本研究的 logistic 回归预测模型中,DRE 的回归系数为 2.561, 显示与 Pca 的检出有关其 OR 为 , 表明 DRE 异常的患者,Pca 的可能性是 DRE 正常患者的倍中国泌尿外科疾病诊断治疗指南把 DRE 发现结节放在前列腺穿刺指征的首位, 作为前列腺穿刺活检的绝对指征故 DRE 在 Pca 诊断中极其重要本研究以 TRUS 发现低回声结节为阳性在 logistic 回归预测模型中, TRUS 的系数为 1.747, 显示与 Pca 的检出有关其 OR 为 5.735, 表明 TRUS 异常的患者,Pca 的可能性是 TRUS 正常患者的倍与国内其他学者报 [13-14] 道的 logistic 预测模型比较, 本研究纳入了 MRI-DWI 这一检查手段,MRI-DWI 被公认为在 Pca 的诊断中具有较高的敏感度和特异度本组资料显示 MRI 的系数为 2.901, 反映出其具有较好的 Pca 检出能力其 OR 为 , 表明 MRI 异常患者 Pca 的可能性是 MRI 正常者的倍大量国内外文 [9-11] 献报道,Pca 患者 PSAD 明显高于非癌患者, 本文结果亦支持该观点 (PSAD 的回归系数为 1.126, OR 为 3.083), 但笔者认为其对检出 Pca 的贡献度并没有相关报道高在 logistic 回归预测模型,f PSA/ tpsa 的系数为 2.569, 显示其与 Pca 的检出有关, 且 f PSA/tPSA 值越低,Pca 的可能性越大, 这与临床的观察相符本研究 logistic 回归预测模型预测概率的 AUC 为 0.907, 说明本模型建立较满意 P 值取值为

6 656 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(6) 较为理想, 其敏感度和特异度分别为 81.8% 和 89.3% 本研究存在以下不足 : 样本量不够, 符合本研究标准并且资料齐全的前列腺穿刺病例仅 117 例, 只能用其中 78(2/3) 例建模,39(1/3) 例验证, 这可能造成一定的误差而且按照时间顺序分组, 亦可能造成分组误差, 导致诊断变量的分布差异此外, 本研究中所有前列腺体积测量均以 MRI 为准, 而 MRI 测量的前列腺体积整体上较经直肠超声检查测量的体积偏大, 这样计算出的 PSAD [13-14] 较国内其他研究报道所用的 TRUS 测量前列腺体积的 PSAD 偏小, 造成与其他文献报道的结果存在一些差异, 可能干扰临床判断的一致性参考文献 [1] 叶定伟. 前列腺癌的流行病学和中国的发病趋势 [ J]. 中华外科杂志, 2006, 44(6): YE Dingwei. Epidemiology of prostate cancer and the incidence of China[ J]. Chinese Journal of Surgery, 2006, 44(6): [2] 孙颖浩. 我国前列腺癌的研究现状 [ J]. 中华泌尿外科杂志, 2004, 25(2): SUN Yinghao. Current status of prostate cancer in China[ J]. Chinese Journal of Urology, 2004, 25(2): [3] 陆华君. PSA 升高前列腺穿刺阴性的处理 [ J]. 国际泌尿系统杂志, 2009, 29(4): LU Huajun. Strategies for a negative biopsy with rising PSA[ J]. International Journal of Urology And Nephrology, 2009, 29(4): [4] 马宏, 万奔. 常规临床检查与 PSA 灰区患者前列腺癌检出率的关系 [ J]. 中华男科学杂志, 2013, 19(1): MA Hong, WAN Ben. Relationship of the positive rate of TRUS guided prostatic biopsies with routine diagnostic findings in detecting prostate cancer[ J]. National Journal of Andrology, 2013, 19(1): [5] Lee JG, Bae SH, Choi SH, et al. Role of prostate-specific antigen change ratio at initial biopsy as a novel decision-making marker for repeat prostate biopsy[ J]. Korean J Urol, 2012, 53(7): [6] Babaian RJ, Johnston DA, Naccarato W, et al. The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate specific antigen between 2. 5 and 4. 0 ng/ml; relation to biopsy strategy[ J]. J Urol, 2010, 165(3): [7] Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et a1. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level <or=4. 0 ng per milliliter[ J]. N Engl J Med, 2004, 350(22): [8] Matlaga BR, Eskew LA, McCullough DL. Prostate biopsy: indications and technique[ J]. J Urol, 2003, 169(1): [9] Benson MC, Whang IS, Pantunk A, et a1. Prostate specific antigen density:a means for distinguishing beign prostatic hypertrophy and prostate cancer[ J]. J Urol, 1992, 147(3 Pt 2): [10] Lee SE, Chung JS, Han BK, et a1. Relationship of prostate-specific antigen and prostate volume in Korean men with biopsy-proven benign prostatic hyperplasia[ J]. Urology, 2008, 71(3): [11] Azuma K, Numata K, Hashine K, et a1. Utility of prostate specific antigen doubling time in repeat biopsy for prostate cancer[ J]. Nippo Hinyokika Gakkai Zasshi, 2012, 97(1): [12] Kawai M, Okajima K, Kobayashi K, et a1. Combined use of PSA density and free to total PSA ratio for cancer detection from patients with PSA elevations[ J]. Hingokiko Kiyo, 2011, 52(2): [13] 厉春军. 前列腺癌 Logistic 回归预测模型的建立及 (F/T PSA)/ PSAD 的意义 [D]. 上海 : 复旦大学, LI Chunjun. Logistic regression modelling for prostate cancer and usefulness of (f/tpsa)/psa Density[D]. Shanghai: Fudan University, [14] 鄢羽中. 诊断前列腺癌的 logistics 回归预测模型的初步建立 [D]. 长沙 : 中南大学, YAN Yuzhong. Logistic regression modelling for prostate cancer[d]. Changsha: Central South University, ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 黎勇林, 唐正严, 齐琳, 陈志, 李东杰, 曾铭强, 薛睿智, 彭川. 前列腺癌穿刺活组织检查阳性率影响因素的分析及前列腺癌预测模型的建立 [J]. 中南大学学报 : 医学版, 2015, 40(6): DOI: /j.issn Cite this article as: LI Yonglin, TANG Zhengyan, QI Lin, CHEN Zhi, LI Dongjie, ZENG Mingqiang, XUE Ruizhi, PENG Chuan. Analysis of influential factors for prostate biopsy and establishment of logistic regression model for prostate cancer[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2015, 40(6): DOI: / j.issn

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联