218 中华消化外科杂志 2013 年 3 月第 12 卷第 3 期 peritonealefusion,3hadbiliarybleeding,2hadincisionalinfection,1hadbiliaryinfection,1hadbileleakage, 1hadstres induc

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豹拟梅
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1 217 肝癌伴胆管癌栓术后肝功能衰竭的危险因素分析论著谭蔚锋罗祥基张蜀豫邱智泉聂凯徐畅姜小清吴孟超摘要目的探讨肝癌伴胆管癌栓术后肝功能衰竭的危险因素, 建立术后肝功能衰竭的风险评估模型方法回顾性分析第二军医大学附属东方肝胆外科医院 2002 年 3 月至 2011 年 2 月收治的 107 例接受肝癌切除术的肝癌伴胆管癌栓患者的临床资料根据术后是否发生肝功能衰竭, 将患者分为无肝功能衰竭组 (98 例 ) 和肝功能衰竭组 (9 例 ) 进行队列研究对围手术期可能与肝功能衰竭发生相关的多种因素进行分析, 筛选肝癌伴胆管癌栓术后肝功能衰竭的危险因素, 并建立肝功能衰竭的风险预测模型单因素分析采用 Logistic 二元回归模型, 筛选获得有统计学意义的指标纳入 Logistic 多元回归模型进行多因素分析结果 107 例患者中 105 例行肝癌切除 + 胆总管切开取栓术,2 例行肝癌切除 + 肝外胆管切除 + 胆肠吻合术 ; 手术时间为 2.0~5.5h; 术中出血量为 200~3500ml 无肝功能衰竭组患者中, 胸腹腔积液 5 例, 胆道出血 3 例, 切口感染 2 例, 胆道感染胆汁漏上消化道应激性溃疡胸椎硬膜外血肿各 1 例胸椎硬膜外血肿患者经胸椎减压止血治疗后出血停止, 但遗留截瘫 ; 其余患者经过对症支持治疗后痊愈肝功能衰竭组患者中,2 例因术后急性肝功能衰竭抢救无效死亡,7 例因术后亚急性肝功能衰竭死亡 ( 排除因肿瘤复发或药物因素死亡 ) 单因素分析结果表明 : 术前 TBil Alb Pre Alb 白球比值 (A/G), 癌栓分布及术中出血量和术后剩余肝脏体积占全肝体积比与肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭相关 (OR=3.017, 0.191,0.248,2.681,9.048,4.759,13.714,P<0.05) 多因素分析结果显示: 术前 TBil>256.5μmol/L 术前 A/G 1.3 和术后剩余肝脏体积占全肝体积比 <50% 是肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭的独立危险因素 (OR=5.537,11.107, ,P<0.05) 术后肝功能衰竭风险预测模型为 Z=1.711 ( 术前 TBil) ( 术前 A/G) ( 术后剩余肝脏体积占全肝体积比 ) ,Z 值越大, 术后发生肝功能衰竭的预期风险越高 ;Z 值 >0 时, 术后发生肝功能衰竭的预期风险 >50% 结论术前 TBil> 256.5μmol/L 术前 A/G 1.3 术后剩余肝脏体积占全肝体积比 <50% 是肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭的独立危险因素采用肝功能衰竭风险预测模型对肝癌伴胆管癌栓患者进行有效的筛选, 可降低术后肝功能衰竭的发生率关键词肝肿瘤 ; 胆管癌栓 ; 肝功能衰竭 ; 危险因素 Riskfactorsforpostoperativeliverfailureofpatientswithhepatocelularcarcinomaandbileducttumor thrombus TANWei feng,luoxiang ji,zhangshu yu,qiuzhi quan,niekai,xuchang,jiangxiao qing,wumeng chao.firstdepartmentofbiliarysurgery,easternhepatobiliarysurgeryhospital,secondmilitary MedicalUniversity,Shanghai200438,China Corespondingauthor:JIANGXiao qing, jxq1225@sina.com Abstract Objective Toinvestigatetheriskfactorsforpostoperativeliverfailureofpatientswithhepato celularcarcinoma(hcc)andbileducttumorthrombusthroughariskevaluationmodel.methods Theclinical dataof107patientswithhccandbileducttumorthrombuswhoreceivedhepaticresectionattheeasternhepato biliarysurgeryhospitalfrommarch2002tofebruary2011wereretrospectivelyanalyzed.alpatientsweredivided intothenon liverfailuregroup(98patients)andliverfailuregroup(9patients).riskfactorsasociatedwith liverfailurewereanalyzedandariskevaluationmodelwasestablished.aldatawereanalyzedusingthebivariate regresionmodel,andfactorswithsignificancewerefurtheranalyzedusingthemultivariateregresionmodel. Results Ofthe107patients,105receivedhepaticresection+choledochotomy+thrombectomyand2received hepaticresection+extrahepaticbileductresection+cholangiojejunostomy.theoperationtimewas hours, andtheintraoperativebloodloswas ml.Inthenon liverfailuregroup,5patientshadpleuraland DOI: /cma.j.isn 基金项目 : 上海市科委长三角联合攻关项目 ( ); 上海市卫生局青年科研基金 (2009Y065) 作者单位 : 上海, 第二军医大学附属东方肝胆外科医院胆道一科 ( 谭蔚锋罗祥基张蜀豫邱智泉聂凯徐畅姜小清 ), 第二军医大学附属东方肝胆外科医院 ( 吴孟超 ) 通信作者 : 姜小清, jxq1225@sina.com

2 218 中华消化外科杂志 2013 年 3 月第 12 卷第 3 期 peritonealefusion,3hadbiliarybleeding,2hadincisionalinfection,1hadbiliaryinfection,1hadbileleakage, 1hadstres inducedulcerofupperdigestivetractand1hadthoracicepiduralhematoma.thebleedingof thepatientswiththoracicepiduralhematomawasstoppedafterthoracicspinaldecompresion,butsubsequent paraplegiaoccured.intheliverfailuregroup,2patientsdiedofpostoperativeacuteliverfailure,and7patients diedofpostoperativesubacuteliverfailure(deathcausedbytumorrecurenceormedicinewasexcluded).the resultsofunivariateanalysisshowedthatpreoperativetotalbilirubin,albumin,pre albumin,albumin/globulin ratio,distributionoftumorthrombus,operativebloodlosandratioofpostoperativeresiduallivervolumetothe totallivervolumewerecorelatedwiththepostoperativeliverfailureinpatientswithhccandbileducttumor thrombus(or=3.017,0.191,0.248,2.681,9.048,4.759,13.714,p<0.05).theresultsofmultivariate analysisshowedthatpreoperativetotalbilirubin>256.5μmol/l,albumin/globulinratio 1.3andpostoperative residuallivervolume<50% weretheindependentriskfactorsofpostoperativeliverfailure(or=5.537,11.107, ,P<0.05).TheriskevaluationmodelwasZ=1.77 preoperativetotalbilirubin preoperative albumin/globulinratio ratioofpostoperativeresiduallivervolumetothetotallivervolume the riskofpostoperativeliverfailureincreasedastheincreaseofzvalue.theriskofpostoperativeliverfailure>50% whenthezvalue>0.conclusions Preoperativetotalbilirubin>256.5μmol/L,albumin/globulinratio 1.3and postoperativeresiduallivervolume<50% weretheindependentriskfactorsofpostoperativeliverfailure.risk evaluationmodelishelpfulinscreeningtheriskfactorssoastodecreasetheincidenceofpostoperativeliverfailure. Keywords Liverneoplasms; Bileducttumorthrombus; Liverfailure; Riskfactors 肝癌是常见的肿瘤之一 19%~40% 的肝癌患者会出现黄疸, 其中一部分是因胆管癌栓所致 [1-8] 肝癌伴胆管癌栓患者多数伴有慢性病毒性肝炎, 肝脏储备功能存在不同程度的下降胆管癌栓导致的梗阻性黄疸会进一步加重肝功能的损害, 与不伴胆管癌栓的肝癌患者比较, 肝癌伴胆管癌栓患者术后潜在肝功能衰竭风险明显增高本研究回顾性分析 2002 年 3 月至 2011 年 2 月我院收治的手术切除治疗的 107 例肝癌伴胆管癌栓患者的临床资料, 探讨影响肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭的危险因素, 建立术后肝功能衰竭的风险预测模型 1 资料与方法 1.1 一般资料本组肝癌伴胆管癌栓患者 107 例, 男 88 例, 女 19 例 ; 年龄 26~85 岁, 平均年龄 (51±11) 岁 HBV 感染者 105 例 AFP 阳性者 77 例, 中位 TBil 为 61.0μmol/L (8.5~479.0μmol/L),Alb 为 (39±4)g/L 所有手术由姜小清教授主刀完成本组患者均经术后病理检查确诊为肝细胞癌, 胆管癌栓情况经术前增强 CT MRI 或 MRCP 等影像学检查确诊根据术后是否发生肝功能衰竭将患者分为无肝功能衰竭组 (98 例 ) 和肝功能衰竭组 (9 例 ) 1.2 手术治疗笔者前期的研究结果提示 : 手术切除肿瘤是肝癌伴胆管癌栓的最佳方式 [6] 参考文献[2], 采用肝癌切除 + 胆总管切开取栓术或者肝癌切除 + 肝外胆管切除 + 胆肠吻合术其中合并门静脉癌栓及肝静脉癌栓者, 均经创面静脉开口处或切开静脉, 取尽静脉内癌栓 1.3 肝功能衰竭标准根据参考文献 [9] 的标准, 本研究将纳入探讨的肝功能衰竭患者, 限定为术后发生, 排除肿瘤复发及药物性因素, 与手术密切相关的急性或者亚急性肝功能衰竭患者 :(1) 急性肝功能衰竭,2 周以内出现以 Ⅱ 度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭 ;(2) 亚急性肝功能衰竭,15d 至 26 周出现肝功能衰竭的临床表现 1.4 观察指标根据可能影响患者肝功能恢复的相关因素, 记录以下指标 : 性别和年龄, 术前 TBil Alb 前白蛋白 (Pre albumin,pre Alb) 白球比值 (albumin/globulin, A/G) ALT ALP GGT PT AFP CA19 9, 是否合并病毒性肝炎, 肝炎病毒是否活动, 肿瘤直径, 肿瘤是否多发, 是否合并门静脉癌栓, 是否合并肝硬化, Child 分级, 胆管癌栓分型及分布, 阻断时间及术中出血量, 术后剩余肝脏体积占全肝体积比等 1.5 统计学分析应用 SPSS18.0 统计软件进行分析单因素分析采用 Logistic 二元回归模型, 筛选有统计学意义的因素纳入 Logistic 多元回归模型进行多因素分析 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 手术情况 107 例患者中,105 例行肝癌切除 + 胆总管切开取栓术,2 例行肝癌切除 + 肝外胆管切除 + 胆肠吻

3 219 合术, 手术时间为 2.0~5.5h, 术中出血量为 200~ 3500ml 无肝功能衰竭组患者中, 胸腹腔积液 5 例, 胆道出血 3 例, 切口感染 2 例, 胆道感染胆汁漏上消化道应激性溃疡胸椎硬膜外血肿各 1 例胸椎硬膜外血肿患者经胸椎减压止血治疗后出血停止, 但遗留截瘫 ; 其余患者经过对症支持治疗后痊愈肝功能衰竭组患者中,2 例因术后急性肝功能衰竭抢救无效死亡,7 例因术后亚急性肝功能衰竭死亡 ( 已排除因肿瘤复发或药物因素死亡 ) 2.2 单因素分析结果单因素分析结果显示 : 术前 TBil Alb Pre Alb A/G, 癌栓分布, 术中出血量 >600ml 和术后剩余肝脏体积占全肝体积比与肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭相关 (P<0.05) 见表 1 表 1 无肝功能衰竭组与肝功能衰竭组肝癌伴胆管癌栓患者临床病理因素单因素分析 ( 例 ) 男女年龄 ( 岁 ) 术前 TBil(μmol/L) 术前 Alb(g/L) <35 35~60 >60 < ~ ~ ~256.5 >256.5 <35 35 无肝功能衰竭组肝功能衰竭组 OR P 值 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 术前 Pre Alb(mg/L) a 术前 A/G 术前 ALT(U/L) < ~ ~170 >170 > ~1.3 <1.0 <40 41~80 81~200 >200 无肝功能衰竭组肝功能衰竭组 OR P 值 <0.05 <0.05 >0.05 术前 ALP(U/L) 术前 GGT(U/L) 术前 AFP(μg/L) 术前 CA19 9(kU/L) < ~260 >260 <64 65~256 >256 <20 20 <39 39~400 >400 无肝功能衰竭组肝功能衰竭组 OR P 值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 术前 PT(s) 是否合并病毒性肝炎肝炎病毒是否活动肿瘤直径 (cm) 肿瘤是否多发合并门静脉癌栓 <14 14 是否是否 <5 5 是否有无无肝功能衰竭组肝功能衰竭组 OR P 值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 合并肝硬化 Child 分级 b 癌栓分型癌栓分布是否 A 级 B 级 Ⅰ 型 Ⅱ 型 Ⅲ 型 Ⅳ 型单侧胆管双侧胆管无肝功能衰竭组肝功能衰竭组 OR P 值 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 术中阻断时间 (min) 术中出血量 >600ml 术后剩余肝脏体积占全肝体积比 <10 c 10~20 21~30 >30 是否 50% <50% 无肝功能衰竭组肝功能衰竭组 OR P 值 >0.05 <0.05 <0.05 注 : a 1 例患者术前 Pre Alb 检测结果缺失 ; b 胆管分型 :Ⅰ 型 : 癌栓局限在肝内胆管单个二级或二级以上分支系统内 ;Ⅱ 型 : 癌栓延伸进入胆管单侧的一级分支, 未越过左右肝管汇合部 ;Ⅲ 型 : 癌栓延伸越过左右肝管汇合部, 进入到肝外胆管主干 (Ⅲa) 或脱落于肝外胆管主干腔内 (Ⅲb), 癌栓主体位于原发灶一侧肝内胆管的分支系统, 部分可以进入对侧胆管的一级分支, 但未进入健侧胆管的二级及二级以上分支 ;Ⅳ 型 : 癌栓弥漫分布于双侧肝内胆管 ( 双侧均存在二级及二级以上胆管分支内的癌栓 ); c 术中阻断时间 <10min 者包括未阻断者 ;Pre Alb: 前白蛋白 ;A/G: 白球比值

4 220 中华消化外科杂志 2013 年 3 月第 12 卷第 3 期 2.3 多因素分析结果多因素分析结果显示 :TBil>256.5μmol/L 术前 A/G 1.3 和术后剩余肝脏体积占全肝体积比 < 50% 是肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭的独立危险因素 ( 表 2) 术后肝功能衰竭风险预测模型为 Z=1.711 ( 术前 TBil) ( 术前 A/G) ( 术后剩余肝脏体积占全肝体积比 ) , Z 值越大, 术后发生肝功能衰竭的预期风险越高 ; Z 值 >0 时, 术后发生肝功能衰竭的预期风险 >50% 3 讨论肝癌伴胆管癌栓患者绝大多数伴有慢性病毒性肝炎, 此时合并梗阻性黄疸, 进一步加重了患者肝功能损害, 导致肝脏储备功能下降 [10] 动物实验研究结果显示 : 梗阻性黄疸可导致全身性内毒素血症, 内毒素促使血清中 IL 6 TNF α 等炎性因子明显升高, 激活肝脏库普弗细胞中性粒细胞, 并抑制肝细胞中核转录因子 κb 的激活, 诱发肝细胞凋亡坏死, 这些炎症因子与动物梗阻性黄疸后的死亡密切相关 [11-12] [13] Cherqui 等报道梗阻性黄疸患者肝切除术后胆瘘膈下脓肿等并发症发生率显著高于无 [14] 黄疸组 Grandadam 等在关于 Ⅲ 型肝门部胆管癌的研究中指出 : 术前未经胆道引流等充分准备的患者术后肝功能衰竭发生率为 10.5% 本研究结果表明 : 术前 TBil>256.5μmol/L 者术后肝功能衰竭发生率高达 5/12, 术前 TBil 为 171.0~256.5μmol/L 者其术后肝功能衰竭发生率为 2/18, 随着 TBil 的降低, 肝功能衰竭发生率逐步下降单因素及多因素分析结果均提示 : 术前 TBil 为肝癌伴胆管癌栓术后肝功能衰竭的独立危险因素这提示合并梗阻性黄疸的肝癌伴胆管癌栓患者术前 TBil 越高, 相对手术风险越大, 越需要谨慎的术前评估和术前准备尤其是对于术前 TBil>256.5μmol/L 者, 建议常规实施胆管穿刺引流, 待 TBil 明显下降, 肝功能好转后再行手术治疗术前 A/G 为肝癌伴胆管癌栓患者术后肝功能衰竭的独立危险因素术前 A/G 一定程度上反映了患者肝硬化的程度, 术前 A/G 越低 ( 分级越高 ), 提示肝硬化的程度越重本研究结果表明 : 术前 A/G>1.3(1 级 ) 者其肝功能衰竭发生率为 4.5% (3/66), 随着术前 A/G 分级的升高, 肝功能衰竭发生率逐级升高, 肝癌伴胆管癌栓患者术前 A/G 为 1.0~1.3 者 (2 级 ) 其肝功能衰竭发生率为 12.1% (4/33), 术前 A/G 倒置 (3 级,<1.0) 者其术后肝功能衰竭发生率高达 2/8 因此, 肝癌伴胆管癌栓患者术前 A/G 1.3 者, 实施手术应谨慎, 术前若具有显著的黄疸, 应先行胆管穿刺引流减轻黄疸治疗, 然后给予充分的保肝治疗, 待肝功能明显改善后, 再实施手术治疗术后剩余肝脏体积占全肝体积比 <50% 亦为肝癌伴胆管癌栓患者术后发生肝功能衰竭的独立危险因素正常肝脏耐受手术切除的极限体积是全肝体积的 70%~80%, 但是, 合并肝硬化的肝癌患者其功能性肝脏切除体积应 < 全肝体积的 50% [15] 部分肝癌伴胆管癌栓患者术前已经有肝硬化以及梗阻性黄疸, 此时进行大范围的肝脏切除将面临极大风险本研究结果表明 : 肝癌伴胆管癌栓患者术后剩余肝脏体积占全肝体积比 <50% 者其术后肝功能衰竭发生率高达 2/4, 这 2 例肝功能衰竭患者均伴有肝硬化及显著黄疸因此, 伴有肝硬化的肝癌伴胆管癌栓患者, 拟切除肝脏体积 > 全肝体积 50% 时, 应进行充分的术前准备, 以避免肝功能衰竭的发生若患者胆道梗阻严重时, 应对预留侧肝脏 ( 健侧 ) 的肝内胆管进行穿刺引流, 待黄疸消退, 健侧肝脏体积增生后, 再行手术必要时可联合实施患侧肝脏门静脉栓塞以促进健侧肝脏体积的增生 Child 评分系统会将 TBil>51.0μmol/L 患者全部分选入 B 级或者 C 级, 故 Child 评分系统无法准确地从合并中重度黄疸的肝癌伴胆管癌栓患者中筛选出肝功能衰竭的高危患者胆红素与吲哚菁绿竞争同一受体, 在梗阻性黄疸情况下,ICG 清除试验亦无法准确提示患者的肝脏储备功能表例肝癌伴胆管癌栓患者术后肝功能衰竭多因素分析临床因素回归系数标准误 Wald OR 95.0% 可信区间 P 值 a 截距 <0.05 术前 TBil>256.5μmol/L ~ <0.05 术前 A/G ~ <0.05 术后剩余肝脏体积占全肝体积比 <50% ~ <0.05 注 : a 预测方程中的常量,P<0.05 为预测方程有统计学意义

5 221 [16] Laurent 等的研究结果发现 : 梗阻性黄疸并非是肝门部胆管癌手术的绝对禁忌证, 黄疸时间 < 2~3 周,TBil<200μmol/L, 无脓毒血症, 剩余肝体积占全肝体积比 >40% 时, 可不进行胆道引流因此, 针对术前 TBil>51.3μmol/L 的患者, 常规进行胆道引流并不合理但是,Laurent 等在肝门部胆管癌治疗的经验无法简单套用于肝癌伴胆管癌栓患者肝癌伴胆管癌栓患者术前大部分伴有肝硬化及梗阻性黄疸, 需要综合考虑其术前 TBil A/G 以及术后剩余肝脏体积占全肝体积比对术后肝功能衰竭的影响, 建立适用于肝癌伴胆管癌栓患者的肝功能衰竭风险预测模型可以利用该方程综合评价肝癌伴胆管癌栓术后肝功能衰竭的风险实施一期手术风险大者, 可进行充分的术前准备后再行二期根治性手术对于经过准备肝功能仍无法改善的患者, 可以采取姑息性的治疗方案综上所述, 术前 TBil>256.5μmol/L A/G 1.3, 术后剩余正常肝脏体积占全肝体积比 <50% 是肝癌伴胆管癌栓患者术后肝功能衰竭发生的独立危险因素采用肝功能衰竭风险预测模型对肝癌伴胆管癌栓患者进行有效的筛选, 有利于从整体上降低手术风险, 降低肝功能衰竭等致命性手术并发症的发生率参考文献 [1] IkenagaN,ChijiwaK,OtaniK,etal.Clinicopathologiccharacter isticsofhepatocelularcarcinoma with bile ductinvasion. J GastrointestSurg,2009,13(3): [2] SatohS,IkaiI,HondaG,etal.Clinicopathologicevaluationof hepatocelularcarcinomawithbileductthrombi.surgery,2000,128 (5): [3] YehCN,JanYY,LeeWC,etal.Hepaticresectionforhepatocel lularcarcinomawithobstructivejaundiceduetobiliarytumorthrombi. WorldJSurg,2004,28(5): [4] PengBG,LiangLJ,LiSQ,etal.Surgicaltreatmentofhepatocel lularcarcinomawithbileducttumorthrombi.worldjgastroen terol,2005,11(25): [5] 王建伟, 马振峰, 刘颖斌, 等. 胆管癌栓致梗阻性黄疸的外科治疗分析. 中华医学杂志,2006,86(30): [6] 谭蔚锋, 罗祥基, 张柏和, 等. 原发性肝癌合并胆管癌栓不同疗法的效果比较. 中国普通外科杂志,2008,17(10): [7] LeeKW,ParkJW,ParkJB,etal.Livertransplantationforhepa tocelularcarcinomawith bileductthrombi. TransplantProc, 2006,38(7): [8] 梁廷波, 白雪莉. 肝癌合并门静脉或胆管癌栓的综合治疗. 中华消化外科杂志,2011,10(4): [9] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝功衰竭诊疗指南. 实用肝脏病杂志,2006,9(6): [10] ClarkJW,GlicksmanAS,WaneboHJ.Systemicandadjuvant therapyforpatientswithpancreaticcarcinoma.cancer,1996,78(3 Suppl): [11] Abrahám S,SzabóA,PasztA,etal.ConsequencesofKupfer celblockadeonendotoxin inducedinflammatoryandhepaticmi crocirculatoryreactionsduringexperimentalbiliaryobstruction. MagySeb,2009,62(5): [12] IidaA,YoshidomeH,ShidaT,etal.Hepatocytenuclearfactor kappabeta(nf kappab)activationisprotectivebutisdecreased inthecholestaticliverwithendotoxemia.surgery,2010,148(3): [13] CherquiD,BenoistS,MalasagneB,etal.Majorliverresection forcarcinomainjaundicedpatientswithoutpreoperativebiliary drainage.archsurg,2000,135(3): [14] GrandadamS,CompagnonP,ArnaudA,etal.Roleofpreopera tiveoptimizationoftheliverforresectioninpatientswithhilar cholangiocarcinomatypeⅢ.annsurgoncol,2010,17(12): [15] 吴孟超. 肝脏外科学.2 版. 上海 : 上海科学技术文献出版社及上海科技教育出版社,2000:343. [16] LaurentA,TayarC,CherquiD.Cholangiocarcinoma:preopera tivebiliarydrainage(con).hpb(oxford),2008,10(2): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 张玉琳 ) 广告目次柯惠医疗器材国际贸易 ( 上海 ) 有限公司封二奥林巴斯 ( 北京 ) 销售服务有限公司对封二山德士 ( 中国 ) 制药有限公司对导读深圳市瑞霖医疗器械有限公司对中文目次 1 深圳翰宇药业股份有限公司对中文目次 2 江苏先声药业有限公司对英文目次 1 雅培制药有限公司对英文目次 2 华瑞制药有限公司对正文阿斯利康制药有限公司对封三柯惠医疗器材国际贸易 ( 上海 ) 有限公司封三强生 ( 上海 ) 医疗器材有限公司封底

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