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1 296 临床集锦 狼疮性肾炎 胰岛素抵抗 许一新杜宏 摘要男性 29 岁,2007 年诊断系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎,2013 年行自体外周血干细胞移植治疗 发现 血糖升高半年, 口服降糖药物治疗效果不佳后予胰岛素治疗, 血糖仍未能控制 经我院检查诊为 B 型胰岛素抵抗, 予免疫抑制治疗后胰岛素抵抗改善, 逐渐停用胰岛素及降糖药物, 血糖恢复正常 关键词 B 型胰岛素抵抗特殊类型糖尿病狼疮性肾炎 A case of systemic lupus eythematosus and type B insulin resistence XU Yixin,DU Hong Department of Endocrinology,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing ,China ABSTRACT A 29 year old male was diagnosed diabetes six months ago. He has history of systemic lupus eythematosus and lupus nephritis, and had been treated by stem cell transplantation. Both the oral hypoglycemic drug and insulin treatment failed to control the blood glucose level. After the diagnosis of type B insulin resistance in our hospital, he was given immunosuppressive therapy. The insulin resistance improved after then, and insulin and hypoglycemic drugs gradually withdraw, the glucose level returned to normal finally. Key words trpe B insulin resistence special type diabetes lupus nephritis 病史摘要 现病史 29 岁男性, 因 发现血糖升高半年余 于 日入院 患者于 2007 年诊断 系统性红斑狼疮 ( 累及肾脏 血液系统 ), 狼疮性肾炎 Ⅳ+ Ⅴ 型, 给予 泼尼松 + 雷公藤多苷 + 他克莫司 (FK506) 诱导治疗后缓解并采用此方案维持治疗, 2 年后逐渐停用雷公藤多苷和他克莫司, 泼尼松单用维持 2012 年患者定期随访时发现尿蛋白升高, 行甲泼尼龙 0 5g 3d 冲击治疗, 后续以 30 mg / d, 尿 检无缓解 患者于 2013 年 11 月行 自体外周血干 细胞移植治疗, 治疗后尿蛋白恢复正常, 后长期服 用泼尼松 10 mg / d, 环孢素 A 150 mg / d 2015 年 5 月发现血糖升高 ; 空腹血糖 8 4 mmol / L, 餐后 2h 血糖 13 4 mmol / L, 糖化血红蛋白 8 5%, 外院予阿卡波糖 格列吡嗪控释片等治疗, 血糖控制不佳, 逐渐升高, 空腹血糖波动于 15 ~ 20 mmol / L, 餐后 2h 血糖 DOI: / cndt.j.issn X [ 作者单位 ] 南京军区南京总医院内分泌科 ( 南京 ) 波动于 18 ~ 30 mmol / L 2015 年 10 月外院住院治 疗, 尿常规示尿糖 ++++, 尿酮 ++, 尿蛋白 +, 胰岛相关抗体阴性, 甲状腺功能和抗体正常, 给予胰岛素泵治疗, 最大剂量为三餐前 25 IU 22 IU 24 IU, 基础量 24 IU, 全天血糖波动在 15 ~ 30 mmol / L 为进一步诊治入院 病程中体重无明显改变 既往史青光眼病史 3 年, 控制良好 个人史 婚育史无特殊 家族史无糖尿病 狼疮家族史 患者系独子, 父母体健, 否认家族中同样疾病患者, 否认家族性遗传病史 体格检查体温 36 4, 心率 77 次 / min, 血压 118 / 64 mmhg, 身高 173 cm, 体重 55 6 kg, 体质量指数 ( BMI) kg / m 2 神志清楚, 体型偏瘦 颈部 肩背部及腋下皮肤可见黑棘皮样改变 ( 图 1), 全身毛发正常 心肺 腹部无异常 双下肢无水肿 辅助检查尿常规尿酮 ++, 葡萄糖 +++, 蛋白 - 血液血红蛋白 129 g / L, 白细胞计数 / L, 红细胞计数 / L, 血小板 / L, C 反应蛋白 ( CRP) mg / L 血清白蛋白 38 8

2 第 25 卷 第3期 297 2016 年 06 月 初步诊断 1 特 殊 类 型 糖 尿 病 类 固 醇 糖 尿 病 2 系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎Ⅳ Ⅴ型 3 青光眼 诊疗 经 过 患 者 入 院 后 继 续 服 用 泼 尼 松 10 mg d 环孢素 A 75 mg d 针对糖尿病 给予胰岛素 泵治疗 起始基础量 24 IU 三餐前各 10 IU 并加用 二甲双胍 0 5g 2 次 d 控制血糖 血糖控制不佳 空 腹 血 糖 11 16 mmol L 餐 后 2h 血 糖 20 26 mmol L 调整二甲双胍为 0 5g 3 次 d 加用西格列 志 汀 0 1g 1 次 d 胰岛素泵量逐渐增加至三餐前 30 IU 26 IU 30 IU 基础量 46 IU 血糖情况无改善 1 杂 周后停胰岛素泵 改为甘精胰岛素 46 IU 1 晚 诺和 锐胰岛素三餐前 30 IU 26 IU 30 IU 继续原剂量使 1 次 d 瑞格列奈 2 mg 3 次 d 吡格列酮 30 mg 1 g L 谷丙转氨酶 16 U L 谷草转氨酶 14 U L 血清 肌酐 57 μmol L 空腹血糖 11 1 mmol L 总胆固醇 常 糖化血红蛋白 14 7 素 ACTH 44 8 pg ml 甲状腺功能及抗体 透 IAA GAD ICA 析 100 ng ml 空腹促肾上腺皮质激 胰岛相关抗体 次 d 继续观察 10d 血糖亦无明显改善 进一步实 验室检查 结 果 显 示 脂 联 素 191 8 μg ml 瘦 素 极 低 馒头餐试验 表 1 可见患者空腹和餐后 2h 血 肾 4 28 mmol L 三 酰 甘 油 0 75 mmol L 电 解 质 正 空腹皮质醇 植 用二甲双胍和西格列汀 逐渐加用利拉鲁肽 1 2 mg 腋下黑棘皮症 移 图1 T3 1 28 nmol L T4 90 45 糖均升高 且餐后升高更为显著 空腹和餐后的胰岛 素水平一直为检测的最大值 C 肽水平也升高 图 2 动态血糖监测 图 3A 发现患者全天血糖水平 升高 均 11 1 mmol L 餐后 2h 血糖升高更为明 显 患者 3d 的血糖曲线重合度良好 表1 馒头餐实验 3 20 miu L TrAb 0 30 IU L TPO 165 20 IU ml 时间 min 血糖 mmol L 胰岛素 mu L C肽 ng ml 病 与 nmol L FT3 3 37 pmol L FT4 9 9 pmol L TSH 免 疫 球 蛋 白 IgG 14 9 g L IgA 30 15 9 8 07 0 839 g L C4 0 199 g L ASO 41 9 IU ml RF 120 TgAb 2102 0 IU Ml 免疫 学 0 脏 3 13g L IgM 1 21 g L IgE 973 0 IU ml C3 肾 20 IU ml 抗 核 抗 体 谱 中 A Ro52 阳 性 其 余 均 阴性 青年男性 体型消瘦 曾诊断 系统 性红斑狼疮 累及肾脏 血液系统 狼疮性肾炎Ⅳ 诊断分析 Ⅴ型 长期使用免疫抑制剂 此次因发现血糖升高 半年入院 外院使用口服降糖药联合胰岛素治疗 血 糖控制不佳 无糖尿病家族史 2 型糖尿病可能性不 大 患者出现明显黑棘皮症 有胰岛素抵抗表现 虽 血糖升高明显 但无酮症现象 胰岛素抗体 胰岛素 治疗前 阴性 提示 1 型糖尿病可能也较小 结合 患者患有狼疮性肾炎 长期使用激素 不能排除类固 醇糖尿病 60 180 11 1 21 8 21 4 18 8 6 6 10 6 10 7 11 6 我院实验室血清胰岛素检测最大值为 mu L 胰高糖素 pmol L 50 41 6 71 4 51 5 36 1 总结患者病史特点如下 1 青 年 男 性 体 型 偏瘦 无糖尿病家族史 2 患系统性红斑狼疮多 年 3 胰岛素强化治疗效果差 提示存在明显的 胰岛素抵抗 4 伴黑 棘 皮 症 5 血 浆 胰 岛 素 水 平和脂联素水平 明 显 升 高 根 据 上 述 特 点 考 虑 诊断为 B 型 胰 岛 素 抵 抗 TBIR 遂 于 2015 12 02 开始使用免疫抑制剂冲击治疗 当日开始使用 环 磷 酰 胺 600 mg 静 脉 滴 注 次 日 开 始 使 用 20 mg d 2 周 后 再 次 循 环 前 次 环 磷 酰 胺 和 治 疗 其 余降糖治疗维持 不 变 血 糖 逐 渐 出 现 好 转 趋 势

3 298 空腹血糖下降至 6 ~ 12 mmol / L, 餐后 2h 血糖下降至 15 ~ 22 mmol / L, 缓慢减少基础胰岛素剂量 12 月 24 日患者出院, 出院时方案为甘精胰岛素 10 IU 1 / 晚, 诺和锐胰岛素三餐前 30 IU 26 IU 30 IU, 二甲双胍 0 5g 3 次 / d, 西格列汀 0 1g 1 次 / d, 利拉鲁肽 1 2 mg 1 次 / d, 瑞格列奈 2 mg 3 次 / d, 吡格列酮 30 mg 1 次 / d,20 mg 1 次 / d, 环孢素 A 75 mg 1 次 / d 图 2 馒头餐试验曲线图 A: 患者曲线 ; B: 正常人曲线 ; 正常人馒头餐试验血糖在正常范围内且平稳, 无明显峰值, 胰岛素峰值在 0 5~ 1h,C 肽峰值较胰岛素稍延后, 胰高糖素与胰岛素相反, 而图 A 该患者血糖逐渐升高, 胰岛素一直处于最大值, 胰高糖素节律紊乱 图 3 治疗前后动态血糖对比 最后诊断 (1) 特殊类型糖尿病 :B 型胰岛素抵抗 ;(2) 系统性红斑狼疮, 狼疮性肾炎 Ⅳ +Ⅴ 型 ; (3) 青光眼 后续治疗及随访患者出院后甲泼尼龙 1 周减至 12 mg, 以后每周减 4 mg 至 8 mg / d 维持, 环孢素 A 75 mg / d 监测血糖逐渐下降, 开始夜间 3 点出现低血糖, 最低至 2 mmol / L, 停甘精胰岛 素, 血糖仍低 停用二甲双胍 西格列汀 瑞格列奈 利拉鲁肽, 诺和锐用量为早 12U 中 16U 晚 12U 空腹血糖有所升高, 但仍在 3 5 ~ 4 0 mmol / L, 胰岛素逐渐减量,1 月 16 日后停胰岛素 再次入院复查, 血糖基本恢复正常 ( 表 2), 空腹血清胰岛素大幅降低 再次动态血糖监测 ( 图 3B) 显示患者血糖明显改善

4 第 25 卷第 3 期 2016 年 06 月 299 表 2 早餐后 入院复查监测血糖表 午餐后 晚餐后 睡前空腹 1 月 19 日 月 20 日 月 21 日 讨 论 患者系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎病史 9 年, 发 现血糖升高半年 口服降糖药物及胰岛素治疗效果 不佳, 极度胰岛素抵抗, 高胰岛素血症明显 最终诊 断为特殊类型糖尿病 TBIR 予环磷酰胺冲击并维 持治疗后病情改善 ( 图 4), 逐渐停口服降糖药物和 胰岛素, 血糖逐渐恢复正常 图 4 治疗流程 特殊类型糖尿病共有 8 类 :(1) 基因缺陷所致 胰岛 β 细胞功能异常 ;(2) 基因缺陷所致胰岛素作 用降低 ;(3) 胰腺外分泌疾病 ;(4) 内分泌疾病 ;(5) 药物及化学制剂所致糖尿病 ;(6) 感染 ;(7) 非常见 型免疫介导的糖尿病 ;(8) 其他遗传综合征有时伴 发糖尿病 TBIR 属于上述第 7 类 本例患者首次入院时虽 CRP 升高, 不排除在院 外发生病毒或其他特殊感染的可能性, 但入院后反 复监测无感染的征象, 且血胰岛素水平极度升高, 未 发现其他内分泌疾病, 胰腺外分泌功能正常, 未发现 其他遗传缺陷, 因此可排除第 1 ~ 4 类及第 6 和第 8 类 药物及化学制剂所致的糖尿病大部分是通过破 坏胰岛 B 细胞, 降低胰岛功能所致, 而本例患者的 胰岛功能未被破坏, 而是在胰岛素的作用通路上发 生障碍, 因此也不符合第 5 类 最终诊断为 TBIR TBIR 是一类非常罕见的疾病, 以产生特异性胰 岛素受体抗体为特征, 表现为严重的胰岛素抵抗及高 胰岛素血症, 常发生在合并系统性红斑狼疮 干燥综 合征 系统性硬化 自身免疫性血小板减少性紫癜等 自身免疫疾病的患者 [1-3] 部分细菌或病毒感染如 幽门螺杆菌或 HIV 病毒感染也可导致 TBIR, 此外一 [4] 些恶性肿瘤如霍奇金淋巴瘤 多发性骨髓瘤也可引 起该病 TBIR 的发病率非常低, 目前全球有文献报 道的仅 50 余例, 国内报道不足 5 例 该病的生理机 制是机体某种特异的自身免疫状态下产生了针对胰 岛素受体的抑制性抗体, 主要为 IgG, 抗体结合在胰岛 素受体上, 从而阻止了胰岛素与胰岛素受体的结合, 其次抗体和胰岛素受体结合可通过内化作用使受体 的自噬增加, 减少胰岛素受体的数目, 再次, 抗体和胰 岛素受体结合可抑制细胞内的信号传导 体内葡萄 糖的代谢必须有胰岛素的参与, 而 TBIR 患者由于以 上几个方面的作用, 抑制了胰岛素作用的发挥, 从而 使机体无法利用葡萄糖, 体内葡萄糖逐渐蓄积造成了 体内的高血糖 而患者的 B 细胞未受破坏, 功能大致 正常, 极高浓度的血糖刺激又刺激胰岛 B 细胞分泌胰 岛素, 引起血胰岛素浓度的升高, 然而升高的胰岛素 仍然被阻拦在糖代谢之外, 高血糖的状况仍旧得不到 缓解, 形成了体内高血糖与极高胰岛素同时并存的状 态 最新的研究发现, 抗体的抗原结合片段的数目不 同, 其对胰岛素受体的作用也不同, 当抗体含有 1 个 抗原结合片段时, 抗体对受体是抑制作用, 而当含有 2 个抗原结合片段时则为刺激作用 同时 Arioglu 等 统计了 45 例 TBIR 的患者, 其中 28 例患有系统 性红斑狼疮, 系统性红斑狼疮为 TBIR 最常见的并发 症 本例患者基础疾病为系统性红斑狼疮, 可能存在 免疫功能亢进, 产生可以与胰岛素受体相结合的特异 性抗体, 该抗体与胰岛素受体结合并不能诱导底物水 平的磷酸化发挥降糖作用, 反而因此抑制了胰岛素与 受体的结合, 从而使胰岛素难以发挥生物学作用, 导 致了血糖的升高 TBIR 主要有以下表现 :(1) 难治性糖尿病 发生 糖尿病后治疗效果不佳, 针对常规 1 型糖尿病和 2 型 糖尿病的各种口服药物和胰岛素及 GLP 1 受体激动 剂均无明显疗效 ;(2) 体内胰岛素水平极高 该病患 者体内的胰岛素水平往往是正常人的 10 倍以上, 文 献报道中可高达 1 000~2 000 miu / L, 本例患者我院 监测空腹及餐后血清胰岛素均为 300 miu / L( 为我院 实验室检测的最大值 ), 推测其真实胰岛素水平更高 ; 而极高浓度的血清胰岛素可表现为明显的黑棘皮, 这 也是 TBIR 的一个特点,Arioglu 等曾报道了 24 例

5 300 TBIR, 这也是首次对 TBIR 进行的较大规模的报道, 发现其中 87 5% 的患者有黑棘皮 ;(3) 输注大剂量胰 岛素仍不能达到理想的降糖效果 文献报道的差异 较大, 每日胰岛素使用剂量从 100U 最高至 U, 本例患者最大日剂量为 142 U / L, 血糖仍 无明显改善, 也提示了患者体内存在极度的胰岛素抵 抗 ;(4) 雄激素增多 女性患者可出现多毛等雄激素 增多的表现, 在男性患者中该表现不明显 ;(5) 部分患 者可出现低血糖反应 机制不明, 有研究者认为可能 的机制为 : 与受体结合使受体 13 亚单位发生磷酸 化 [4-5] ; 胰岛素受体的增殖 [4] ; 在抗体滴度较高时, 抗 体与受体结合发挥拮抗效应, 而在滴度较低时, 可能 为激动效应 [4] ;(6) 确诊的 金标准 是体内可检出胰 岛素受体抗体 本例患者符合 TBIR 表现中的 项, 因此可诊断 TBIR 对于诊断的 金标准 : 胰 岛素受体抗体, 虽然本例患者缺乏胰岛素受体抗体的 检测结果, 但实验性免疫抑制治疗取得了良好的结 果, 进一步验证了之前的诊断 TBIR 作为一种罕见的自身免疫疾病, 目前尚无 特定的治疗方法, 总体原则是在治疗原发病的基础 上行免疫抑制治疗 文献报道, 多使用大剂量激素 联合环磷酰胺联合治疗 [6] [7] Eriksson 等对严重病 例治疗经验表明可使用血浆置换短期内去除使抗 体, 续以硫唑嘌呤和环孢素 A 等免疫抑制剂长期维 持 最近发现利妥昔单抗可以联合环磷酰胺 激素 一起使用, 以达到缓解 [3,8] 另有报道 IGF 1 可缓解 高血糖状态 [9-11] 本例患者使用环磷酰胺 600 mg 每 2 周一次, 冲击 2 次, 冲击间隙及冲击后使用 20 mg / d 治疗, 从开始冲击治疗至完全缓解共 2 月余 协和医院近期报道 3 例患者, 其中仅 1 例在免疫抑 制治疗后病情即刻缓解, 其余 2 例经针对原发病治 疗和免疫抑制治疗后也得到了缓解 [12] Malek [3] 等 观察了 7 例 TBIR 患者发现, 经利妥昔单抗 环 磷酰胺和糖皮质激素冲击的联合治疗后, 这些患者 的病情均得到了缓解, 平均治疗期为 8 个月, 而这远 远长于单独使用免疫球蛋白治疗, 尽管如此, 免疫球 蛋白仍非 TBIR 的首选治疗 仅常规治疗均无效 时, 免疫球蛋白可作为挽救性治疗手段 [9] 本病的预后差异性较大, 主要与原发病的种类及 严重程度有关, Arioglu 等曾报道 18 例患者,1/ 3 可 自行缓解,1/ 3 经免疫调节治疗等积极治疗后缓解,1/ 3 经积极治疗也未缓解, 作者还认为本病的预后也和患 者发病时的表现相关, 如果患者表现为高血糖和低血 糖交替出现, 往往提示预后较差, 甚至可导致死亡 小结 : 本例患者系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎患 者, 在病中出现难治性高血糖, 胰岛素治疗不敏感, 血胰岛素浓度极度升高, 诊断为 TBIR, 予免疫抑制 治疗后病情迅速改善 虽然 TBIR 较罕见, 但临床 表现较为特异, 但诊断并不困难 当患者有自身免 疫疾病病史, 临床表现为难治性高血糖, 有胰岛素抵 抗的体征, 体内可测到高浓度的胰岛素, 或从顽固性 高血糖转变为低血糖时, 应考虑该病可能 参考文献 1 Flier JS, Kahn CR, Roth J, et al. Antibodies that impair insulin receptor binding in an unusual diabetic syndrome with severe insulin resistance.science,1975,190(4209): Kahn CR,Flier JS,Bar RS, et al.the syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. Insulin receptor disorders in man. N Engl J Med,1976,294(14): Malek R, Chong AY, Lupsa BC, et al. Treatment of type B insulin resistance:a novel approach to reduce insulin receptor autoantibodies. J Clin Endocrinolo Metab,2010,95(8): Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK, et al. Autoimmune forms of hypoglycemia.medicine( Baltimore),2009,88(3): Arioglu E,Andewelt A,Diabo C,et al.clinical course of the syndrome of autoantibodies to the insulin receptor( type B insulin resistance):a 28 year perspective.medicine ( Baltimore),2002,81(2): Zhang S, Wang G, Wang J. Type B insulin resistance syndrome induced by systemic lupus erythematosus and successfully treated with intravenous immunoglobulin: case report and systematic review. Clin Rheumatol,2013,32(2): Eriksson JW,Bremell T, Eliasson B, et al. Successful treatment with plasmapheresis, cyclophosphamide, and cyclosporin A in type B syndrome ofinsulin resistance. Case report. Diabetes Care, 1998, 21 (8): Takei M,Ishii H,Kawai Y,et al. Efficacy of oral glucocorticoid and cyclosporine in a case of rituximab refractory type B insulin resistance syndrome.j Diabetes Investig,2015,6(6): Yamamoto T, Sato T, Mori T, et al. Clinical efficacy of insulin like growth factor 1 in a patient with autoantibodies to insulin receptors:a case report.diabetes Res Clin Pract,2000,49(1): Hirano T,Adachi M. Insulin like growth factor 1 therapy for type B insulin resistance.ann Intern Med,1997,127(3): Manikas ED,Isaac I,Semple RK,et al.successful treatment of type B insulin resistance with rituximab. J Clin Endocrinol Metab,2015,100 (5): 杨国庆, 窦京涛, 吕朝晖, 等.B 型胰岛素抵抗综合征三例临床分 析并文献复习. 中华内科杂志,2016,55 (1): [ 收稿日期 ] ( 本文编辑律舟凡心 )

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