第二节口服给药胃部定位控制释药系统一胃部定位控制释药系统的概念分类与特点 1. 胃部定位控制释药系统的概念胃部定位控制释药系统是通过粘附漂浮或膨胀等作用定位 ( 滞留 ) 于胃中释放药物的的口服定位释药系统又称胃内滞留给药系统胃部定位控制释药系统在提高药物疗效以及降低药物毒性方面的优势已经

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七孟解
7 years ago
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1 课程 12. 口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用第一节概述口服定位释药系统是指利用物理化学原理, 以及胃肠道局部 ph 胃肠道酶制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性, 使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统口服缓释控释制剂由于受到胃排空和肠道转运的影响, 在胃肠道吸收部位滞留时间有限, 不能充分发挥缓释控释制剂的优点目前缓释控释制剂的研究热点正从传统的一级或零级释药系统向更具针对性的定时定位释药系统转变, 从而达到高效低毒不良反应少的目的口服给药定位释药系统根据其在胃肠道释药的位置不同分为 :1 胃定位释药系统 ;2 小肠定位释药系统 ;3 结肠定位释药系统中国药典将后二者定义为迟释制剂, 其中小肠定位释药系统比较常见, 如肠溶衣片剂与肠溶衣胶囊, 通常是为了避免药物在胃内灭活或对胃黏膜的刺激性, 减轻胃部的不适而延迟到小肠内释放的制剂, 其制备技术也比较成熟, 本文不再赘述口服定位释药系统是近几年比较引人瞩目的一类新型释药系统, 其特点是将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位后, 以速释或缓释的形式释放药物将口服药物设计成口服定位释药系统的目的有 :1 改善药物在胃肠道的吸收, 改善因受胃肠道运动的影响而造成的药物吸收不完全, 生物利用度低的现象 ;2 避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活, 尤其是某些在胃肠道有特定吸收位置的药物, 或者是一些大分子量生物制品药物, 如蛋白质与多肽, 制成结肠定位释药系统, 使其有可能成为口服吸收药物 ;3 提高胃肠道局部疾病的治疗效果, 例如药物在胃肠道局部炎症或溃疡部位的定位释放, 可以提高疗效, 减少药物用量以及降低全身吸收的毒副作用口服用于治疗胃肠道局部病变的药物, 除胃肠道难以吸收的药物外, 大部分剂量通过小肠吸收进入血液循环, 再由血液循环将药物分布到全身各部位, 也包括胃肠道局部病变部位对胃肠道病变部位治疗的药物通常是分布在该部位的药物因此若通过口服给药定位释药系统将药物直接定位释放于病变部位, 其局部药物浓度高于体循环的浓度, 还可以延长持续作用时间, 显著提高治疗效果, 也可降低药物因分布于全身而产生的毒副作用

2 第二节口服给药胃部定位控制释药系统一胃部定位控制释药系统的概念分类与特点 1. 胃部定位控制释药系统的概念胃部定位控制释药系统是通过粘附漂浮或膨胀等作用定位 ( 滞留 ) 于胃中释放药物的的口服定位释药系统又称胃内滞留给药系统胃部定位控制释药系统在提高药物疗效以及降低药物毒性方面的优势已经引起国内外学者越来越多的关注尽管口服固体药物传递系统具有很好的体外释放模型, 但是药物的吸收与体外实验所获得的数据往往不具良好的相关性, 其主要原因是胃肠道体系的复杂性和生物间的个体差异, 这种差异主要表现在生理过程方面例如, 胃肠道的转运和胃滞留时间, 后者与胃排空密切相关, 并在整个制剂转运过程中起到至关重要的作用胃排空是一个可变性大的复杂过程, 这就使得药物在体内的转运行为具有不确定性为了避免这种可变因素对药物释放的影响, 可以控制药物在胃内的滞留时间, 使释药环境和吸收环境不变, 达到吸收可控和良好的局部治疗目的胃部定位控制释药系统的设计与开发正是基于这种考虑 2. 胃部定位控制释药系统的分类按照定位原理, 胃部定位控制释药系统可分为如下几类 :1 胃内生物粘附型给药系统 (intragastric biaoadhesive drug delivery system); 2 胃内漂浮型给药系统 (intragastric floting drug delivery system); 3 胃内膨胀型滞留系统 (intragastric swelling and expanding drug delivery system) 等 3. 胃部定位控制释药系统的特点 (1) 改善药物的吸收, 提高生物利用度对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物, 其吸收和生物利用度可以得到改善和提高由于口服药物的吸收部位主要位于小肠, 普通口服制剂或缓释控释制剂中药物, 经胃排空后在小肠内的转运时间基本恒定, 约为 2~4 小时, 而胃部定位控制释药系统可在胃内持续释药 5~6 小时, 释放的药物缓缓通过小肠, 延长吸收时间, 可提高生物利用度某些药物, 如胆酸与维生素 B2 在小肠的上部有特定的主动转运吸收部位, 转运的速度与载体的量有关, 属于非线性动力学过程如果制剂在胃内很快崩解释放, 当大量的药物通过吸收部位时, 载体被饱和导致吸收不完全将这些药物制成胃部定位缓释系统, 可以明显地改善吸收效果对于在肠道环境内溶解度低或不稳定的药物, 可滞留在胃内溶解吸收或溶出的药物缓缓进入小肠得以充分吸收一些化学药物, 如桂利嗪胃漂浮胶囊氯氮平胃漂浮片和米卡霉

3 素胃漂浮缓释片等胃部定位控制释药系统都是很好的例证 (2) 提高药物的局部治疗效果对于在胃及十二指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗作用胃部定位控制释药系统在胃内滞留可以延长药物与胃及十二指肠部位局部病变部位或受体的接触时间, 提高局部药物浓度, 因此而增强治疗作用例如市售硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片的应用, 以及左金胃内漂浮制剂元胡止痛胃漂浮型控释片等治疗胃及消化道局部病变的中药复方胃内滞留制剂也是为达到此目的而设计研究的二胃部定位控制释药系统 1. 胃内粘附型胃内粘附型释药系统属于生物粘附制剂, 其设计原理主要是采用适宜的粘附材料作为辅料, 与药物制成固体制剂, 如片剂, 胶囊等, 口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面, 达到延长胃内滞留时间的目的应该注意的是 : 对胃黏膜有刺激作用的药物不宜制成胃内粘附型滞留制剂 ; 由于胃液流量 ph 黏度电解质成分易变以及胃黏膜较厚且处于不断更新之中, 该系统给药存在一定的局限性设计生物粘附制剂的关键是选择适宜的粘附材料, 用于口服的生物粘附材料应无毒无吸收有良好的生物相容性粘附力适宜作用迅速与药物易混合并不影响药物释放, 价廉易得常用粘附材料有卡波姆 (Carbopol) 羧甲纤维素 (CMC) 羟丙甲纤维素 (HPMC) 海藻酸钠西黄蓍胶等研究表明阴离子型聚合物结合胃黏膜的能力高于中性及阳离子型聚合物, 水不溶性聚合物优于水溶性聚合物聚合物材料的粘附强度与其分子式分子构型溶解度浓度有关此外聚合物表面极性链的柔顺性胃肠道 ph 体内消化液多少也有一定影响通常根据主药的性质选择合适的粘附材料, 为了取得理想效果常混合使用不同的粘附材料有几种方法可用来制备生物粘附型的缓释或控释系统例如, 用水溶性聚合物将具有缓释或控释特征的药芯全部包衣或部分包衣释药系统在胃黏膜组织表面滞留的时间取决于该聚合物的溶解度如果是交联的生物粘附性聚合物, 则首先必须被水解才能产生有效的生物粘附性在水解过程中, 聚合物有可能与释药系统分离或提前释放药物, 水溶性药物尤其可能提前释放水溶性差的药物可直接分散于具有凝胶作用的聚合物中, 以克服提前释药的现象另一种方法是将药物直接分散在生物粘附性聚合物材料中, 或将已制成的生物粘附型释药系统再用粘附性聚合物包衣 2. 胃内漂浮型

4 胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度, 于胃液中呈漂浮状态的胃部定位控制释药系统, 又称胃漂浮型滞留制剂这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原理 (hydrodynamically balanced drug delivery system, HBS) 设计的胃内滞留制剂该制剂通常由药物一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成, 可以胶囊片剂或其他形式存在, 口服后亲水胶体遇胃液产生水化作用, 外层凝胶膨胀, 在制剂表面形成一层连续的凝胶屏障, 维持骨架的密度小于胃内容物 (1.004~1.01) 而漂浮于胃中, 使其不受胃排空的影响凝胶层厚度随者在胃中滞留的时间延长而增加, 可以控制胃液渗透进入释药系统的速度, 从而起到缓释或控释作用滞留期间, 药物的溶出是以扩散和亲水胶体的溶蚀为主, 能保持零级释药模式均匀释放, 释放出的药物在胃部或缓缓进入十二指肠而有充分的局部作用或吸收时间这对于一些在胃及十二指肠吸收或产生局部作用的药物, 更利于充分发挥药效, 提高生物利用度, 所以有人也将其称为生物有效性制剂理想的胃内漂浮型释药系统应具有如下特性 :1 在体温状态下, 片剂接触胃液后, 表面能水化形成凝胶屏障, 并膨胀保持原有片剂形状 ;2 片剂的组成利于在胃内滞留, 保持漂浮状态, 即片剂的密度小于 1;3 药物的性质用量辅料的选择应符合胃内漂浮型给药系统要求的释药特性, 缓慢溶解扩散, 并能维持胃内漂浮和持续释药时间通常达 5~6 小时胃内漂浮型释药系统设计成败的关键在于能否在胃内产生预期的漂浮效果, 若不能漂浮, 则仅相当于普通的缓释制剂 3. 胃内膨胀型胃内膨胀型释药系统是一种在胃内体积迅速膨胀, 以至于无法通过幽门, 滞留于胃中的释药系统这种给药系统通常含有树脂或水凝胶材料, 可在胃液内吸水膨胀至原体积的几倍或几十倍, 无法通过幽门而滞留于胃中, 药物释放完后, 残留系统溶蚀或被降解成碎片而被胃排空膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键 [1] 也有人尝试改变剂型的形状, 如折叠或卷曲的方法制成胃内滞留释药系统, 服药后折叠或卷曲部分在胃内撑开, 使其不能通过幽门 Curatolo 和 Lo [2] 提出一种螺旋式的膨胀释药系统, 见图 1 这种释药系统的中心是个药物储存库, 四周附有一个或几个维持滞留的滞留臂, 这些滞留臂是由纤维类物质制成的, 能够保持药物在胃中的滞留口服时, 剂型呈圆柱型, 进入胃后, 滞留臂展开形成一个大于 3cm 的圆盘, 药物释放后, 滞留臂逐渐软化降解, 最后脱离药物储存库滞留臂的纤维材料应具柔韧性, 以免戳伤胃肠道壁, 但也应有足够的硬度, 保证其不被胃排空在 beagle 犬动物试验中, 带有 4 个滞留臂的药物释放系统在胃内的滞留时间为 24 小时左右, 而带有一个滞留臂的释放系统却不能在胃内滞留由此可知药物在

5 胃内的滞留和药物制剂的尺寸存在着一定关系图 1 胃内膨胀型滞留释药系统示意图设计成胃内膨胀型释药系统的基本条件是系统本身在胃的生理条件下不能崩解另一方面不能对胃肠道的正常转运造成障碍为了保证安全性, 膨胀型制剂的临床试验前还要符合如下条件 :1 膨胀型制剂进入体内后不受胃活动的影响 ;2 边缘必须是钝口, 以免损伤胃黏膜 ;3 通过胃肠道组织学检查, 确定制剂在胃内的滞留 ;4 制剂的释药时滞具有良好的重现性 ;5 下次给药前, 制剂应通过溶蚀或降解被胃排空, 以免积累在胃中目前, 适合制备胃内漂浮型滞留制剂的药物主要有 :1 剂量小的药物, 主药占全片的 5%~50%;2 不影响整个制剂在胃内的滞留时间的药物 ;3 在酸性条件下稳定, 且在酸性下易被吸收的药物, 特别是从胃部吸收的药物 ;4 胃酸分泌抑制剂, 即某些药物通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶的活性的药物 ;5 胃部治疗药物, 如某些药物通过抑制胃黏膜上的幽门螺杆菌而发挥治疗胃肠炎的作用, 例如黄连素 ;6 在小肠上部特定部位最佳吸收的药物口服胃定位给药系统从出现至今已有多年, 近年来这种制剂的发展不仅体现在新技术和新材料的应用也体现了多种制剂技术的组合作为新一代的缓控释制剂, 胃定位的技术可很好地起到胃靶向的作用但要实现这种给药系统的临床应用, 尤其是中药制剂, 还有很多工作要做如体外质量标准的研究, 体内外相关性等等随着胃内滞留型制剂技术的进一步发展将有更多的药物可设计为胃定位释药制剂, 以达到提高生物利用度和疗效降低毒性和不良反应的目的

6 三胃内漂浮型制剂的制备与质量评价 ( 一 ) 胃内漂浮型制剂的制备目前应用较多的胃内漂浮型制剂常为片剂和胶囊剂理想的胃内滞留漂浮制剂应符合如下条件 :1 遇胃液表面快速形成水凝胶, 防止体系崩解 ;2 保持制剂的相对密度 <1, 确保体系能在胃液中漂浮滞留 ;3 药物以一定速度经由凝胶屏障释放等胃内漂浮制剂的制备工艺基本上同普通缓释控释制剂, 但考虑到漂浮制剂应具有的漂浮作用, 其制备与一般缓释控释制剂又有不同之处胃内漂浮型片剂制备尽量采用干法制粒压片或干粉末直接压片, 湿法制粒压片不利于片剂应用时的水化滞留另外, 压片力的大小也会对片剂的漂浮性能产生影响, 压力增加, 制剂的密度增大, 片剂的漂浮力降低另外, 干燥时间的长短也会影响起漂的快慢和持续时间的长短, 通常 HPMC 必须干燥 24 h 以上才能快速起浮而不沉降, 并在胃内持续漂浮 7~8 h 以上 [3] 胃漂浮胶囊剂的填充药料若为粉末, 须固化处理, 以达到控制药物释放的目的固化过程中脂肪性辅料渗入胶囊填充物料中, 冷却后将胶囊各组分固化在一起, 使制剂具备一定的强度, 以抵抗胃蠕动而不致发生破碎并具有相应的持浮力如有人采取 80 加热 10 min [4] 或 70 加热 15 min 的方法进行固化处理 [5] 采用 37% 甲醛交联普通明胶胶囊壳的方法制备胃内滞留型控释胶囊, 不仅达到使制剂漂浮的目的, 而且可有效地控制药物的释放 [6] ( 二 ) 胃内漂浮型制剂的质量评价胃内漂浮型制剂作为新型药物给药系统, 其质控方法还处在不断的发展和完善中胃内漂浮型制剂除应满足普通制剂的质量要求外, 还可采用如下方法评价 1. 体外漂浮性能测定研究漂浮制剂体外漂浮性能对预测其体内漂浮行为具有参考价值, 但目前尚无统一的评价标准将漂浮片置人工胃液中直接观察系统的漂浮性能, 通常漂浮片在人工胃液中的漂浮可持续 4 h 以上, 而普通片剂立即沉入液底该法简单直观, 为大多数研究者所采用可以秒表测定胃内漂浮型缓释制剂完全漂浮于液面上的时间对其漂浮性进行评价, 也可用石英 [7] 弹簧秤测定制剂所受持浮力, 评估漂浮片漂浮性能的优劣, 比直接观察法更客观准确 2. 体外膨胀性能测定采用自制注射器膨胀测定装置, 先往注射器中加入一定体积的人工胃液, 除去气泡后, 将漂浮片置于注射器中, 记录初始刻度, 每间隔一定时间观察体积膨胀的变化值, 从而对不同工艺制备的胃漂浮缓释片的膨胀性能进行量化评价, 优选出膨胀性能较好的漂浮片 [8]

7 3. 体外释放度的测定胃漂浮制剂的体外释放研究方法, 可以参照普通亲水凝胶骨架片的方法, 一般采用经典固体制剂的转篮法桨法, 也有采用连通池进行体外释放研究漂浮片的释药机制与一般缓释制剂一致, 有零级一级或符合 Higuchi 方程规律释放的动力学过程有人认为除非漂浮片能够在溶剂中不断蚀解, 否则所含药物很难达到完全释放, 提示漂浮制剂亲水凝胶骨架的蚀解对于提高其中所含药物的最大累积溶出量起重要作用 [9] 4. 体内漂浮性能试验 (1)X 射线法将硫酸钡掺入漂浮制剂中, 服药后, 通过 X 光透视可以观察体内漂浮制剂的动态变化过程但硫酸钡密度较大, 用量过大会影响制剂的漂浮力 (2)γ 闪烁技术采用同位素标记漂浮片, 以普通片为对照, 服药后用 γ 闪烁照相技术监测制剂在胃肠道的行踪其中以用 γ 闪烁照相技术监测同位素 99m 锝 ( 99m Tc) 标记的胃漂浮制剂最为常用 99m Tc 具有半衰期短 (6h) 辐射强度小的特点, 受试者易于接受 (3) 内窥镜法将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮片的残存状态, 所获结果更为可靠, 且不受其他因素影响 (4) 磁标记法实验前将制剂进行磁标记, 再用一个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测由于不需要进行射线照射, 此法用于人体试验具有高度的安全性 (5) 超声波检查法该法曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况, 包括制剂所处具体位置进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况 5. 药物动力学参数测定关于胃内漂浮制剂药物动力学研究模型动物的选择颇具争议, 由自制替硝唑胃滞留胶囊的体外溶出数据得到的 T50 约为普通胶囊的 l2 倍左右 [5], 以普通胶囊为参比制剂的人体相对生物利用度为 163.2% [10], 说明其缓释效果明显比较胃内漂浮片与普通片在家兔体内的动力学参数, 发现两者之间无显著性差异, 认为可能是由于兔的体位与人不同所 [11] 致因为四足动物胃的位置与人有很大差异, 漂浮制剂的体内药动学研究, 选用人体为试验对象较为理想考虑食物对漂浮行为的影响, 受试者应先服用一定食物后再服用漂浮制剂四中药胃内滞留制剂有关问题的讨论 ( 一 ) 胃内滞留制剂在药物治疗方面的特点胃内滞留制剂与一般的缓释控释制剂相比有其特殊性在药物治疗方面有两个主要特点, 一是吸收部位主要在胃内及十二指肠的药物的吸收时间延长, 吸收得以改善, 生物利用度提高中药制剂如要达到此目的, 首先必须了解药效成分的吸收机制和体内过程和其稳定

8 性, 例如, 氧化苦参碱在胃及小肠前段的吸收良好, 且在胃肠道下段会被代谢成与其药理活性和治疗作用有差异的苦参碱, 因而设计制备了氧化苦参碱胃内滞留缓释片 [12] 这类胃内滞留制剂要用人体药物动力学参数说明其设计的合理性和必要性, 最终还要用临床试验对其有效性加以证实如果药物在整个胃肠道均有吸收或在胃酸条件下药效成分不够稳定, 则不必设计为胃内滞留制剂其二, 胃内滞留制剂可以提高药物的局部治疗效果对于在胃及十二指肠部位起局部治疗作用的药物可以增加疗效中药有许多治疗胃及十二指肠部位局部病变的有效方剂和药物, 设计开发为胃内滞留制剂比较有利, 例如左金胃内漂浮片元胡止痛胃漂浮片的研究等若这类方药主要起局部治疗作用, 且主要药效成分又难以在胃肠道吸收, 就难以用体内药物动力学参数评价其体内过程因此认为在进行体外试验, 以及安全性试验和药效学试验的基础上, 建议允许直接进行人体胃内滞留试验, 进而进行临床试验研究化学药物中一个典型的例子就是复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的研究和上市 ( 二 ) 中药胃内滞留制剂当前存在的主要问题中药缓释控释制剂存在的问题, 例如立题依据, 药效物质基础体外释放与体内过程前处理和成型工艺以及质量评价等问题, 中药胃内滞留制剂同样存在尤其是中药复方胃内滞留制剂的胃滞留时间是否能达到要求也是研究中药胃内滞留制剂的关键问题许多中药含有大量的多糖, 黏液质, 这类成分具有较大的黏性和吸湿性, 而且密度也比较大, 如果提取物不加以分离直接用浸膏制为胃内漂浮制剂, 则难以达到持续漂浮的作用, 而且其质量也难以控制因此中药胃内滞留制剂还有赖于药效物质基础和提取分离技术的研究也有将中药复方中的药材直接粉碎后不加以提取分离, 直接制为胃漂浮滞留制剂者, 这类制剂需要使用较多的辅料, 否则其漂浮时间难以达到要求另外粉末入药其释放度的重现行就会比较差第三节口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统 (oral colon-specific drug delivery,ocdds) 是通过多种制剂技术使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 在到达回盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统结肠定位释药系统的特点在于 :1 可将治疗结肠疾病的药物靶向输送至结肠病灶处. 不仅降低了常规的口服或直肠给药的毒副作用, 可提高局部药物浓度, 增强疗效, 减少给药剂

9 量, 提高患者的顺应性 ;2 结肠定位给药可以避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶所降解, 提高多肽蛋白疫苗类药物口服给药的生物利用度 ;3 结肠定位给药属于迟释制剂, 可用于时辰发作性疾病, 如哮喘, 心血管疾病的预防缓解和治疗结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗疾病具有特殊的意义普通制剂口服后, 有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解, 因此经常采用直肠给药 ( 栓剂或灌肠剂 ) 将药物直接施予结肠或直肠达到局部或全身治疗目的但直肠给药有很多缺陷, 如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠的分布不均匀, 个体差异大, 药物只限于在直肠和乙状结肠, 到达不了横结肠和升结肠, 用药的顺应性也差 ; 而栓剂的缺陷是只能用于治疗直肠疾病或全身治疗, 无法达到结肠定位释药的目的另外, 直肠给药与口服给药相比, 使用不方便患者不易接受等问题而口服结肠定位释药系统直接将药物输送至患处, 且药物可以较高浓度分散于整个结肠, 从而提高药效或降低剂量, 同时也可减小不良反应, 用药方便, 顺应性好, 对便秘溃疡性结肠炎结肠癌结肠性寄生虫病等的治疗极有利一结肠的生理解剖及吸收特点结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 可分为升结肠横结肠降结肠和乙状结肠四部分乙状结肠是多种疾病的易发区, 临床上极受重视, 一般也是口服结肠定位给药的部位固体制剂在结肠中转运时间较长, 如胶囊和片剂在结肠中可滞留 20~30h, 为药物在结肠中的吸收创造了良好的条件结肠不能主动吸收糖氨基酸和小分子肽等物质, 但其内容物在结肠内滞留的时间较长, 一些药物也可通过被动扩散而吸收在结肠处大量的消化酶已失活, 丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效途径二口服结肠释药制剂的设计原理 ( 一 ) 利用时滞效应设计的 OCDDS 药物经口服吸收依次经胃小肠到达结肠需时间约 6h 的所谓时滞 (lag-time) 根据药物在胃肠道运行的时间效应, 利用延迟释放技术使药物在胃小肠不释放, 而到达结肠开始释放的释药系统称为时间依赖型结肠定位释药系统例如可在制剂外包一层疏水性或亲水性的溶蚀层, 控制溶蚀层辅料的配比和厚度, 使药物进入胃肠道 6 小时左右释放药物, 即可以达到把药物传递到结肠的目的采用 γ- 闪烁技术观察一种特殊胶囊在胃肠的转运情况, 发现药物通过小肠的时间较固定, 平均为 (224±55) min 而胃的排空时间和胃中食物的类型药物微粒的大小有关, 变异较大如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为 (41±20) min, 在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为 (276±147) min, 但考虑

10 到结肠较长, 对药物吸收较慢, 且结肠疾患的易发区在乙状结肠, 所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的 [13] 但必须控制食物的类型, 个体化给药, 否则可能影响药物的生物利用度, 所以单独利用时滞效应设计口服结肠定位给药有一定难度 ( 二 ) 利用胃肠道 ph 差异而设计的 OCDDS 通常, 消化道内从上到下 ph 依次升高, 胃的 ph 为 0.9~1.5, 小肠为 6.0~6.8, 在结肠为 6. 5~7. 5 结肠具有吸收和分泌的功能, 使结肠腔内电解质的量和浓度保持稳定,pH 维持在 7 左右, 如果采用合适的 ph 敏感型材料制备给药系统, 可以达到结肠定位释药的目的因此可以根据胃肠道的 ph 差异, 设计所谓的 ph 依赖型结肠定位释药系统目前 ph 依赖型结肠定位释药系统主要是通过 ph 敏感材料包衣的方法实现的理想的包衣材料必须在胃液酸性条件下不溶, 而在回盲结合部至结肠的近中性或弱碱性条件下溶解而释放药物所以口服结肠定位的体外研究方法一般以 0.1mol/L 的 HCl 模拟 OCDDS 在胃中的情况,pH6. 8 的磷酸盐缓冲液 (PBS) 模拟 OCDDS 在小肠的情况,pH7.2 的 PBS 模拟 OCDDS 在结肠的情况 ph 依赖型结肠定位释药系统也常常因为胃肠道 ph 或药物在胃肠道内的运行时间存在个体差异, 而引起定位和释放药物的不稳定 ( 三 ) 综合时滞效应及胃肠的 ph 差异设计的 OCDDS 药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异, 但通过小肠的时间相对稳定, 平均约为 4h 另外胃肠的 ph 除在胃中 ph 较低外, 在小肠和结肠的 ph 差异较小, 由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠 ph 比小肠还低的情况, 所以单纯利用时滞效应或 ph 差异设计的 OCDDS 难以达到设计的目的, 可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况为此, 综合时滞效应和 ph 差异而设计的 OCDDS 为比较合理的构思综合时滞效应和 ph 值差异而设计的 OCDDS 克服了单一的时间依赖型或 ph 依赖型释药系统可能受胃排空 ph 等生理因素个体差异的影响, 只要求系统在胃的酸性环境中稳定, 不释放药, 在小肠的 ph 环境系统能够缓慢水化, 保证其水化期间系统能够通过小肠, 在小肠末端 ph 升高作为释药信号, 携带药物进入结肠释药例如, 设计的一种 OCDDS 有三层衣膜, 最外层为丙烯酸树脂, 在 ph>5 的环境才溶解, 使药物能顺利通过胃, 中间层为高黏度的亲水凝胶聚合物, 在小肠中膨胀阻止药物的释放, 内层为在碱性条件下溶解的丙烯酸树脂组成, 使 [14] 药物到达结肠释放 ( 四 ) 利用结肠特殊酶系设计自调式 OCDDS 结肠的细菌含量在胃肠道各段中最高, 每克结肠内容物或粪便中有 ~10 12 个细菌, 它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶一起参与结肠腔内的代谢反应, 如果采用结肠酶可降解

11 的材料或将药物制成结肠酶可降解的前体药物, 也可达到结肠定位释药的目的, 这是目前研制 OCDDS 的主要方向之一许多高分子材料在结肠被结肠细菌产生的特殊酶系这些酶所降解而这些高分子材料作为药物载体在胃小肠中由于相应酶的缺乏而不能被降解, 这就保证药物在胃和小肠不释放利用这一原理设计的释药系统被称为酶控型结肠定位释药系统如果胶瓜耳胶偶氮类聚合物和 α β γ- 环糊精均可被结肠微生物产生的酶降解, 而成为结肠给药体系的载体材料 ( 五 ) 利用结肠压力设计的 OCDDS 人体胃肠道蠕动产生压力, 在胃和小肠中, 因为有大量的消化液存在, 缓冲了给药系统所受到的压力, 在结肠中水分被大量吸收, 肠道蠕动会对给药系统产生直接压力而释放药物这种利用结肠压力设计的结肠定位释药系统称为压力控制型结肠定位释药系统压力控制型结肠定位释药系统的制备可采用栓剂基质作为药物载体, 外包水不溶性聚合物如乙基纤维素, 依靠结肠蠕动压力而释放药物口服后, 结肠定位释药系统内部的栓剂基质在体温下液化, 由外层乙基纤维素包裹呈球状由于胃和小肠内的液体充足, 对胃肠道蠕动产生的压力具缓冲作用, 释药系统不至于破裂到达结肠后, 大量的水分被吸收, 肠内容物黏性增加, 结肠蠕动收缩产生的压力使释药系统破裂而释放药物 [15] 研究证实, 压力控制型结肠定位释药系统的释放行为依赖于胶囊的大小和包衣的厚度 [16] 研究利用生物磁性测量系统 (BMS) 对该释药系统进行健康志愿者体内测试, 发现该系统口服后, 到达受试者横结肠的时间为 4~5 h, 模型药咖啡因经 5~6h 才能在受试者唾液中检测到, 说明能在结肠中释药 [17] ( 六 ) 利用结肠的特异细胞株设计自调式的 OCDDS 结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合, 利用这一原理设计的结肠释药系统称为特异细胞靶向型结肠释药系统研究发现, 结肠癌细胞抗原 Ep-Cam 的抗体 (anti-ep-cam) 与在 268 位经人工修饰后的人羧肽酶 (Al-ChCPAl-T268G) 的偶联物 (anti-ep-cam-chc-pa1-t268g) 能水解甲氨蝶呤的前体药物 - 甲氨蝶呤 -α-3- 环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤 -α-3- 环酪氨酸将前体药物与 anti-ep-cam-chcpal-t268g 和结肠癌 HT-29 细胞一起孵化, 结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭 HT-29 细胞的活性, 而对其他正常细胞无明显的细胞毒性, 此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物, [18] 游离药物再杀灭癌细胞利用结肠的特异细胞株设计的自调式 OCDDS 有较高的特异性, 在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔前景三口服结肠定位释药制剂的质量评价

12 口服结肠定位释药系统特点与优点已经得到广泛的认同, 而且已经研究开发出多种给药类型靶向性材料和产品因此, 其评价方法也多种多样 ( 一 ) 体外评价方法由于口服结肠定位释药系统释药机制的多样性和释药部位的特殊性, 理想的体外评价方法应该能够良好地模拟消化道环境, 包括 ph 菌群酶的种类和活性以及消化道内容物的情况显然, 要同时实现上述要求非常困难, 可根据不同释药机制和要求设计中国药典 (2005 年版二部附录 ⅩⅨ) 规定结肠定位肠溶制剂在规定的酸性介质和 ph6.8 磷酸盐缓冲液 (PBS) 中, 不释放或几乎不释放, 而在要求的时间内, 于 ph 7.5~8.0 PBS 中大部分或全部释放对于非生物降解型口服结肠定位释药系统, 基本可以此为基础设计释放度试验而对于生物降解型口服结肠定位释药系统, 需要根据具体的释药机制设计测定方法 1 非生物降解型 OCDDS 体外评价测定这类口服结肠定位释药系统释放度, 可根据药典选择转篮法或桨法, 并根据胃肠道各区段 ph 范围选择释放介质, 根据制剂在各区段停留时间来选择释放时间近年的研究发现, 小肠末端的 ph 最高, 约为 (7.4±0.4), 进入结肠后由于短链脂肪酸 CO2 和一些发酵产物的存在,pH 又明显下降到 6.5 左右, 在疾病状态下会下降到更低 [19] 但中国药典规定的方法也有其道理, 因为, 对于 ph 依赖型结肠定位释药系统, 如果 ph 敏感材料在消化道 ph 值最高的回盲部溶解而使药物得以释放, 进入结肠, 则在此之后的环境 ph 变化对其释药不会有太大影响而 ph 对时间依赖型及压力控制型结肠定位释药系统的释药影响就更小所以这类方法具有简单方便等优点, 试验结果可反映制剂的释药时滞和释放度等信息例如在奥硝唑结肠定位肠溶片在盐酸溶液 (9 1000) 中测试 2 h 后, 样品保持完整的情况下, 随即又将样品浸入 ph 值 5.5 的缓冲溶液测试, 也未见样品开裂或崩解但在经过 ph 值 7.6 的缓冲溶液测试后, 再模拟结肠病理状态, 在 ph 值 5.5 的缓冲溶液中测试, 奥硝唑可迅速释放 [20] 可能是由于在 ph 值 7.6 弱碱性条件下, 包衣膜溶解或破裂, 耐酸性降低所致因此可推测在回肠下端至回盲接合部释放药物后随即进入结肠部位, 未释放完全的药物, 在结肠病变部位将继续释放 2 生物降解型 OCDDS 体外评价结肠中存在的菌群超过 400 种, 其中以类杆菌和双歧杆菌为主, 它们产生的酶可以催化多种反应, 其中主要是降解反应生物降解型 OCDDS 是用降解偶氮聚合物或多糖类材料制备, 口服后利用结肠中的偶氮还原酶和糖苷酶的催化作用降解这些材料, 以达到结肠释药的目的, 即利用所谓的菌群触发机制释药因此, 在对这类制剂体外评价时需要有酶的参与,

13 酶的来源可以是特异加入结肠内容物培养以及直接采用结肠内容物溶液常用的评价方法有 2 种 : 在含有酶的介质中孵化和在含酶的介质中测定释放度 (1) 偶氮聚合物为载体材料的 OCDDS 体外评价偶氮聚合物是目前研究较多的一种结肠降解材料根据合成方法和最终释药方式, 用偶氮聚合物制备的 OCDDS 可分为前药类凝胶类和包衣类它们的释药机制都是应用结肠厌氧菌代谢过程中产生的偶氮还原酶使偶氮键降 [21] 解, 从而释放药物 Shantha 等合成了甲基丙烯酸偶氮苯和羟基丙烯酸酯共聚物制备了凝胶, 包裹模型药物 5- 氟尿嘧啶, 并采用培养人粪便获取偶氮还原酶, 分别做了孵化试验和释放度试验, 并以不加酶的介质做对照试验孵化试验后通过电子显微镜观察发现, 制剂在含酶的介质中孵化后表面形成较多的空隙和大的空泡同样, 释放度试验发现, 制剂在加酶的人工肠液中释放明显加快此试验证明了偶氮凝胶的结肠靶向性, 同时也证明了这种体外试验方法的可行性对于偶氮聚合物制备的前药类和包衣类 OCDDS, 也可以用类似方法进行体外评价 [22] (2) 多糖类载体材料的 OCDDS 体外评价多糖是另一类结肠降解材料, 由于其无毒来源广泛而受到更多地关注, 这类化合物有葡聚糖果胶和果胶钙瓜耳胶藻酸钙直链淀粉和硫酸软骨素等它们可以经过一定的化学修饰后, 与药物结合制成前药, 或者作为包衣以及骨架材料, 也可以互相或者与其他聚合物结合制备结肠定位释放系统结肠细菌产生的酶可以降解这些材料, 例如 : 淀粉酶葡聚糖酶果胶水解酶可以分别催化淀粉葡聚糖以及果胶等同样, 体外评价时可以特异加入培养或使用结肠内容物溶液来得到这些酶由于啮齿动物与人的结肠菌群类似, 主要为双歧杆菌类杆菌和乳酸杆菌, 所以, 大鼠结肠内容物经常被用来制备 OCDDS 的释放介质一般在释放试验前处死大鼠, 取其结肠内容物, 用 ph7.0 左右的 PBS 稀释, 为模拟结肠无氧环境, 稀释过程中通 CO2 或保持无氧状态目前报道的有关 OCDDS 体外评价方法不尽相同, 表现在释放装置释放介质 (ph 体积等 ) 和释放时间上都不统一, 这样就使各项结果不具可比性, 在一定程度上影响了 OCDDS 的发展传统的释放试验适用于非生物降解型 OCDDS, 可以评价包衣状况片芯崩解及释药的时间和水平 ; 而以菌群触发为释药机制的 OCDDS, 可用含降解酶的释放介质中测定释放度或者细菌孵化的方法, 其缺点在于不能反映肠道 ph 及内容物等情况人肠道微生物模拟系统 (simulated human intestinal microbial ecosystem,shime) 是目前较为理想的 OCDDS 体外 [23] 评价模型, 该系统由 5 个室组成, 各室之间通过泵相连接, 按一定的时间顺序, 加入含有淀粉果胶木聚糖和阿拉伯半乳聚糖的介质, 各室依次模拟十二指肠和空肠回肠盲肠和升结肠横结肠以及降结肠 SHIME 由于建立和操作的复杂性又限制其广泛的应用所以,

14 应该根据 OCDDS 的释药原理并参照药典中结肠定位肠溶制剂释放度测定的方法, 制订 OCDDS 体外试验的标准 ( 二 ) 体内评价方法体外研究对于提供有关剂型释放特征的重要信息, 监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的, 但是只有通过观察药物体内药效动力学或药物动力学行为, 才可以正确评价其安全性和有效性 OCDDS 体内评价的特殊性在于只测定药时曲线还不够, 因为仅靠 tmax Cmax 和 AUC 等参数不能完全地反映 OCDDS 特性, 如药物在胃肠道滞留时间崩解和释放的部位等, 这些性质也是评价其安全性和有效性的重要依据药物浓度监测法用于 OCDDS 体内评价的动物模型主要有大鼠豚鼠和犬, 所选的动物模型应具有与人相似的解剖和生理特征, 并且具有与人类似的肠道菌群环境, 同时, 要根据 OCDDS 释药原理来选择合适的动物模型例如, 豚鼠结肠具有与人结肠相似的糖苷酶和葡萄糖苷酸酶活性, 因此适合评价与葡萄糖苷酸结合的前体药物, 实验通常采用胃插管给药而大鼠犬以及家兔因为相对于人的糖苷酶活性差异大而不适合此类 OCDDS 的评价 (1) 在体局部药物浓度监测法大鼠肠道中偶氮还原酶的活性与人肠道相近, 因此适合偶氮聚合物或含偶氮键的 OCDDS 体内评价, 因为大鼠体形小, 口服给药困难, 可通过在体法将制剂直接置入所需部位, 比较不同部位的释药情况 (2) 血药浓度法犬的肠道解剖生理与人有区别, 但仍经常被用作 OCDDS 的体内评价用犬作为 OCDDS 体内释药评价, 通过采血检测血药浓度根据药 - 时曲线来评价药物释放情况, 其缺点在于难以判断释药部位采用动物模型评价 OCDDS 体内释药, 需要注意的是, 动物的解剖生理与人有很大区别, 如胃肠道转运时间 ph 酶分布与活性菌群等因此, 实验结果外推至人时需要格外谨慎同时, 由 OCDDS 定义可以看出, 其成功主要取决于定位于结肠释药, 所以有必要采用一种能直接监测制剂在体内转运及释放的方法 (3)γ- 闪烁扫描法近年来,γ- 闪烁扫描法是一种成像技术, 其应用于药物研究时又称为药物闪烁扫描法通常以 99m Tc 确定胃肠道的位置, 再以其他放射性元素, 如 99m Tc, 111 In, Sm 或 Er 等标记制剂, 监测其体内过程本法可在正常的生理条件下监测药物制剂的释放, 使制剂的体内释药成为一种可视的现象, 对人体无伤害, 因此适用于 OCDDS 的体内评价通过 γ- 闪烁扫描可获得有关 OCDDS 的信息 : 胃滞留和小肠转运时间系统开始释药和完全释药的时间和部位药物分布情况以及制剂到达结肠时间等 γ- 闪烁扫描法可为 OCDDS 在胃肠道的行为提供直观的证据, 使系统崩解的时间和部位

15 可视化但体内评价还应包括释药系统与机体的相互作用, 因此,γ- 闪烁扫描法也不能完全而准确地反映系统的释药机制, 如将其与药动学分析相结合综合评价 OCDDS 才能使结果更全面和准确综上,OCDDS 正处于迅速发展的阶段, 新的释药机制和靶向材料不断出现而对 OCDDS 的评价方法则相对滞后, 主要表现在方法的非标准化和评价结果的不完整性其原因主要在于释药机制的多样性和人体胃肠道环境的复杂性无论体外或是体内评价 OCDDS, 一种评价方法不可能适用于所有类型, 不同 OCDDS 应根据其释药机制, 来选择或建立相应的评价方法有时一种 OCDDS 需要多种方法评价其体外或体内释药行为四中药口服结肠定位控释制剂有关问题的讨论 ( 一 ) 中药口服结肠定位控释制剂的选题问题在应用结肠靶向制剂技术开发中药新药时, 首先应该考虑的的是选题问题, 应根据 OCDDS 的特点中医方剂的组方意图临床基础各类成分的体内过程等综合考虑例如中医在治疗结肠性疾病, 如慢性结肠炎结肠癌等, 多采用保留灌肠给药, 其疗效优于其他给药途径治疗结肠疾病的中药复方制剂处方中不仅有一些直接作用于病灶的药物, 可能还有一些药物的用药意图是为了起到扶正固本的效果由于结肠几乎是胃肠道吸收药物的最后阶段, 如果这些扶正固本药物中药效成分不能在结肠中吸收, 就难以符合其辨证施治, 复方配伍的组方意图中药复方制剂的结肠定位释药制剂不同于传统的口服给药制剂, 其治疗结肠疾病的临床基础也是不同的如果有临床研究表明, 某中药复方保留灌肠给药疗效优于口服给药, 则研究开发为 OCDDS 的剂型选择依据将更加充分将中药制成 OCDDS 为某些需局部治疗的疾病提供有效不良反应少且方便的新的治疗方式但由于中药的基础研究, 包括中药的物质基础制剂工艺稳定性药效学评价药物动力学与体内分布等尚不深入, 中药 OCDDS 的研究报道目前不多, 大部分停留在试验阶段国内除了前述刘晓华等 [30] 以紫草丹皮黄芪对中药结肠靶向给药系统进行的研究外, 所见尚有溃结康肠溶片胶囊 [27] [24] 等的 OCDDS 的研究报道愈肠宁结肠靶向片 [25] 肠安康结肠定位微丸 [26] 康复新结肠靶向 ( 二 ) 中药口服结肠定位控释制剂研究存在的主要问题由于中药成分复杂, 与化学药物相比, 中药 OCDDS 的研究有其自身的特点和难度, 主要表现在 :1 如何选择合理的分离纯化方法, 以满足靶向制剂制备工艺要求 : 中药成分复杂, 应该在药效物质基础基本清楚的前提下, 选择合适的精制方法得到合格的半成品, 是中药 OCCDS 成型的关键 ;2 如何在众多的辅料中筛选出适合中药特点的辅料不仅关系到中药 OCCDS

16 的成型, 而且关系到制剂的性质质量以及能否达到靶向定位释放并发挥疗效的预期目的 ; 3 中药结肠靶向制剂的制剂学性质研究与质量评价问题的关键是寻找恰当的综合评价指标和灵敏简便准确的含量测定及体内体外的评价方法新型的制剂需要有科学的评价方法, 建立与中药复方量效有关的体内外综合评价指标和方法, 才能使中药结肠结肠定位控释制剂的合理性得以科学的验证近年来化学药物 OCDDS 在制剂技术靶向材料研究及体内外评价方法等方面取得了很大进展, 为中药的 OCDDS 研究奠定了理论和方法学基础中药 OCDDS 的研究应根据中药自身特点, 应在中医药理论指导下, 在继承发扬传统剂型的基础上, 融合中药现代基础研究和制剂技术, 大力开发具有中药特点和优势的结肠定位控释新制剂这方面的研究对于促进中药新技术新剂型的发展和临床应用具有重要的学术价值和实践意义参考文献 [1]Klausner EA,Lavy E,Friedman M, et al. Expandable gastroretentive dosage forms.j Contrl Release,2003,90(2):143~162 [2] Curatolo WJ,Lo J. Gastric retention system for controlled drug release,us Patent [3] 吴伟, 周全. 胃内滞留漂浮型给药系统的研究概况与进展. 国外医药 - 合成药生化药制剂分册,1998,19(2):123~128 [4] 杜青, 范春, 孙玉玲. 等. 氨茶碱多剂量胃漂浮颗粒的制备及影响因素. 中国医院药学杂志,1996,16(2):54~56 [5] 宋沧桑, 刘小丰, 王培玉. 等. 替硝唑胃漂浮缓释胶囊的制备及体外释放特性. 医院药学,2001,4(2):102~104 [6] 周建平. 胃内滞留型控释胶囊的研究. 中国医药工业杂志,2000,31(9):397~399 [7] Sheth PR,Tossounian JI. The hydrodynamically balanced systern (HBSTM ): A novel drug delivery system for oral use.drug Dev Ind Pharm,1984,10(2):313~315 [8] 曹德英, 张立德, 张莉, 等. 盐酸曲多马胃漂浮缓释片的研究. 中国医药工业杂志,1999, 31(1):154~156 [9] 宋华, 周毅生. 胃内滞留漂浮型缓释制剂技术研究进展及其在中药制剂中的应用. 中南药学,2004,2(3) 161~163

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇