402 J Clin Electrocardiol,2010,Dec.19.No AASLD EASL APASL 2009 β Fumarate ibutilide [1-3] 100g/L PH :±N- [ ] 1: 0.5 N 22

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1 (2010) Ca 2+ Ca FDA 90 TdP ACC/AHA/ESC SFDA 3 < ACC/AHA Torade de Point TdP 1 50%~90% 30%~70% TdP 2 TdP TdP 3 TdP K + K + TdP TdP TdP Ikr 3 TdP TdP K + Iks TdP 2 3 Iks K :1Ikr Ikr TdP 2 Ikr Iks Tedisamil 3Iks Ikr Ikr M 3 QT M TdP : 2 Na + Na + 1Pubmed

2 402 J Clin Electrocardiol,2010,Dec.19.No AASLD EASL APASL 2009 β Fumarate ibutilide [1-3] 100g/L PH :±N- [ ] 1: 0.5 N 22 H 38 N 2 O 5 S [16] 2. QTc K + Ikr 2 QT Ca 2+ 2 Na + Ca 2+ TdP QTc 3. [4-8] 1 K + K + 1 Ikr K + Ik Ikr Iks K + [17] [9] [18] Ik 1 Ikr Ikr Ikr 2 [2] K + [ ] [ ] QT QTc [10-12] Ikr 3 3 QT 2 Na + 0 Na + 2 [12] [22 23] QT QTc 3 AH [24] INa INa INa 4 His - His - [13-14] INa 0 Vmax [15] [24] 0 5 QT [ ] [24] 3 Ca 2+ Ca 2+ L- Ca 2+ [13] K + Ca 2+ Na Ca 2+

3 [24] 1. 1 [5] ~13.4L/min 11L/kg 40% 29 ml min - 1 kg- 1 2~12h 6h [5] 80% mg/kg 82% 7% [28] [5] 18% 5%. ~10% 1. [3 5] [29] 2 19± 15min 31%~77% 54%~87% [30-36] [3 5] β 2006 ACC/AHA/ESC 1 :Ia 4h 2 QT QT 1 TdP QT 10%~40% 2006 ACC/AHA/ESC 2~6h QTc 10min IIa B VanderLugt [37] 0.03mg/kg 8h 1~7 0.01mg/kg QTc 36% 45% [5] ~3h % 20% 11% 31% 2. <40% 0.03mg/kg 15% [26] 0.06mg/kg 0.25mg 0.5mg 1.0mg 40% PR QRS 47% 57% 2 <35% Hans [27] <48h 132 / 77 /

4 404 J Clin Electrocardiol,2010,Dec.19.No.6 A Wood [41] % [42] ACC/AHA/ESC 3 IIa B Li [43] [44] 92% mg % vs. 72% p= ±80J vs. 228±93J p< % ACC/AHA/ESC Volgman [45] 127 3h~90 a C 76% vs. 14%, b B p= % vs. 21% p=0.005 C Kafkas <90 [46] 152 <30 TdP 6 2 3~48h 2. 80% vs. 57% p= % vs. 29% p= % vs. 69% p=ns [38] Eidher [39] 38 4 [30] % % vs. 28.6% p= % vs. 272±49bpm vs. 207±36bpm p< % % vs. 39.5% p> 0.05 >3 < 90 2 [40] % 65% 54%~87% 21±19min 35±8min 31%~77% 3 2.

5 QTc QTc >440ms ~75 60~100kg >75 <60kg 0.01mg/kg 5 <90 >90 4. <45mm mmHg >4.0mmol/L ~3.0 4QTc >440ms 2. 1 <3.5mmol/L <0.8mmo/L 2 5. <55bpm 3 <35% 4 [47] <40% QT 1. [51] 1 [ ] 8 >60kg 1.0mg 0.9% 20ml min <60kg [49] 1 10min QTc <60ms 2 >55bpm 3QTc 440ms 4 48h 3 INR 2.0~3.0 7 >55bpm 90~150mmHg 50~ <3.5mmol/L >48h 3 INR mg/kg 2 >60kg 4.0mmol/L 5 TdP 6 1.0mg <60kg 0.01mg/kg QT Ic 7 QT 2.0mg 8 30min 19~32.5min [50] 16±9min 23±17min. 1 3 TdP QT 1.0mg

6 406 J Clin Electrocardiol,2010,Dec.19.No.6 10min 15min 2/6 33% 1/2 50% 30~35min [52] p= % I 4 42% TdP - 1.0mg 2.0mg Kalus [58] 321 <2h β 19% p= % p=0.045 p=0.045 Caron [59] 20 I 10min 2.0g QT QTc 30min QTc β QTc >500ms [49 53] TdP 1 β β Fragakis [50] 100bpm >60kg 0.9% 17±35 1.0mg 20ml 10min <60kg 0.01mg/kg 10min 67% vs. 46% p=0.04 QT 433ms vs. 501ms, 10min p= min 2.0g 1h bpm [54] 3. Korantzopoulos [55] mg 1.0mg 2.0mg Ic 71.4% vs. 41.1% p= min vs. 32min p= TdP 3 5. QT QTc Glatter [56] Oral [57]. 25 QTc ms mg 300mg

7 h QTc [60] QTc PR QRS QT QTc 2min QT 4h 440ms 420ms QT TdP QTc >500ms TdP LQTS QTc 480ms 4% QTc 470ms TdP TdP 2~3 [61] Ikr 40min 1h Ikr [60] TdP 5.6%~13.2% Ikr QT 45min [50 60] TdP L QT [56] QT [28 49] [62] QTc TdP 2 QT TdP 1 2 QTc >60ms 3 <50bpm 4 5 TdP 6 <90mmHg 7 8QRS 50% TdP [46] QTc QT Ikr QRS 2. QTc >60ms TdP <50bpm TdP <90mmHg QRS 50% Ikr Iks h QTc 12 TdP QTc 2 3. TdP 4h % QTc TdP TdP QT TdP 3.6mmol/L 10%~40% 50% TdP TdP TdP 1.

8 408 J Clin Electrocardiol,2010,Dec.19.No.6 2 QT Ikr Iks [65] Na + ST 2Ikr T Ikr Ikr 3 TdP 2Iks K Ito Ik Na + - K + Iks Na + Na + - Ca 2+ Ca 2+ 3 Ca 2+ QT TdP 4 Ikr Ikr 5. LQTS QT LQTS LQTS LQTS 50% [63] TdP LQTS K + 4. Na + QT 50% LQTS TdP 15%~20% TdP [66] 6. remodelling of cardiac repolarization QT Iks Iks Iks [64] Iks

9 Ikr Mine M TdP TdP 7. QT TdP 4 TdP A. RR TdP B. TdP

10 410 J Clin Electrocardiol,2010,Dec.19.No.6 5%~7% 2 TdP QTc>500ms TdP 4 [67] 3 T T Tp- Te TdP 2 4 TdP QT TdP QT TdP TdP RR TdP QTC >500ms QT 5 [68~70] TdP K + QTc 6. Tdp TdP 45min 45min TdP 5 QT 2h 4h TdP TdP. TdP QT 1. TdP TdP TdP 4% TdP 7. Tdp 1.7% 0.8% 1 2. Tdp Ikr 2 Na + Ca 2+ TdP 3. TdP 1 QRS 2 T TdP 3 TdP RR 160~240 / 1 Perry M, Stansfeld PJ, Leaney J, et al. Drug binding interactions in 4 TdP 2~3 RR TdP the inner cavity of HERG channels: molecular insights from structure- activity relation- ships of clofilium and ibutilide analogs. 5 TdP Mol Pharmacol, 2006, 69 2 : Epub 2005, TdP 2 Perry M, de Groot MJ, Helliwell R, et al. Structural determinants of HERG channel block by clofilium and ibutilide. Mol Pharmacol, 1 QTc >470ms 10ms TdP 2004, 66 2 :

11 Lee K, Park JY, Ryu PD, et al. IKr channel blockers: novel antiarrhythmic agents. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents, 2003, 1 3 : Duytschaever M, BlaauwY, AllessieM. Consequences ofatrial electrical remodelingfor the anti- arrhythmic action ofclass ICand class drugs. CardiovascRes,2005,67 1 : Epub2005Mar19. 4 Oral H, Souza JJ, Michaud GF, et al. Facilitating transthoracic cardioversion of atrial fibrillation with ibutilide pretreatment. N Engl J Med, 1999, : Tai CT, Chen SA. Mechanisms of antiarrhythmic drug action on termination of atrial flutter. Pacing Clin Electrophysiol, 2001, 24 5 : Sager PT. New advances in class antiarrhythmic drug therapy. Curr Opin Cardiol,2000,15 1 : Korantzopoulos P, Kolettis TM, Papathanasiou A, et al. Propafenone added to ibutilide increases conversion rates of persistent atrial 6 Trappe HJ, Brandts B, Weismueller P. Arrhythmias in the intensive care patient. Curr Opin Crit Care, 2003, 9 5 : fibrillation. Heart, 2006, 92 5 : Epub 2005 Sep 13. Oral H, Ozaydin M, Tada H, et al. Comparison of amiodarone versus 7 Gowda RM, Khan IA, Punukollu G, et al. Use of ibutilide for cardioversion of recent- onset atrial fibrillation and flutter in elderly. Am J Ther, 2004, 11 2 : ibutilide for the prevention of immediate recurrences of atrial fibrillation during pulmonary vein isolation. Am J Cardiol, 2002, 90 5 : Varriale P, Sedighi A. Acute management of atrial fibrillation and atrial flutter in the critical care unit: should it be ibutilide Clin Cardiol, 2000,23 4 : Glatter KA, Dorostkar PC, Yang Y, et al. Electrophysiological Effects of Ibutilide in Patients With Accessory Pathways. Circulation, 2001, : Knobloch K, Brendel J, Peukert S, et al. Electrophysio - logical and antiarrhythmic effects of the novel I Kur channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the I Kr blockers dofetilide, azimilide, d,l- sotalol and ibutilide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2002, : Vereckei A, Warman E, Mehra R, et al. Comparison of the effects on drug concentrations, electrophysiologic parameters, and termination of atrial fibrillation in dogs when procainamide and ibutilide are delivered into the right atrium versus intravenously. J Cardiovasc Electrophysiol, 2001, 12 3 : Singh BN, Wadhani N. Antiarrhythmic and proarrhythmic properties of QT- prolonging antianginal drugs. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2004, 9 Suppl 1:S Stambler BS, Beckman KJ, Kardish AH. Acute hemodynamic effects of intravenous ibutilide in patients with or without reduced left ventricular function. Am J Cardiolo, 1997,80: Yang T, Snyders D, Roden DM. Drug block of I kr : model systems and relevance to human arrhythmias. J Cardiovasc Pharmacol, 2001, 38 5 : Domanovits H, Schillinger M, Thoennissen J, et al. Termination of recent- onset atrial fibrillation/flutter in the emergency department: a sequential approach with intravenous ibutilide and external electrical 12 Oshikawa N, Watanabe I, Masaki R,et al. Frequency- dependent electrophysiological effect of ibutilide on human atrium and ventricle. J Interv Card Electrophysiol, 2001, 5 1 : cardioversion. Resuscitation. 2000;45: : Lee KS, Lee EW. Ionic mechanism of ibutilide in human atrium: evidence for a drug- induced Na+ current through a nifedipine inhibited inward channel. J Pharmacol Exp Ther 1998, : Cheng J, Glatter K, Yang Y, et al. Electrophysiological response of the right atrium to ibutilide during typical atrial flutter. Circulation. 2002;106 7 : ,,, et al. 14,,, :., 2008,28 22 : ,,,. 15 Varró A, Biliczki P, Iost N, et al. Theoretical possibilities for the : development of novel antiarrhythmic drugs. Curr Med Chem, 2004, 32, : Wood MA, Gilligan DM, Brown- Mahoney C, et al. Clinical and electrophysiologic effects of calcium channel blockers in patients receiving ibutilide. Am Heart J, 2002, : Pickoff AS, Stolfi A. Comparison of the rate dependent effects of dofetilide and ibutilide in the newborn heart. Pacing Clin Electrophysiol, 2001, 24 5 : Zaqqa M, Afshar H, Rasekh A, et al. Predictors of conversion to sinus rhythm using ibutilide for atrial fibrillation or flutter. Am J Cardiol, 2000, 85 1 :112-4,A9. 19 Cheng J,Glatter K, Yang Y,et al. Electrophysiological response of the right atrium to ibutilide during typical atrial flutter. Circulation, 2002, : : , : : ,,,. / : : VanderLugt JT, Mattioni T, Denker S, et al. Efficacy and safety of ibutilide fumarate for the conversion of atrial arrhythmias after cardiac surgery. Circulation. 1999;100 4 :

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avl P avl P 8 avl 10 avr P P 6 Ⅰ P 8 P Ⅰ Ⅱ V V % 95% P P Ⅱ Ⅲ avf P 8 V 1 P 5 P V 1 P 3 63% 3. 2 Morton 11 8 Tada 8 4

avl P avl P 8 avl 10 avr P P 6 Ⅰ P 8 P Ⅰ Ⅱ V V % 95% P P Ⅱ Ⅲ avf P 8 V 1 P 5 P V 1 P 3 63% 3. 2 Morton 11 8 Tada 8 4 68 张树龙 林治湖 R540. 4 + 1 R541. 7 + 1 C 2095-4220 2013 02-0068-05 P 1 P 1 P 2 3 4 Tang 5 P 1 V 1 avl P 5 6 V 1 P P V 1 P V 1 P P 5 6 avl 116011 2013 5 2 2 69 avl P avl P 8 avl 10 avr P P 6 Ⅰ P 8 P Ⅰ Ⅱ V 1

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