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猛庚穆
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1 740 新型栓剂制备工艺及其药动学特征研究进展李喜香, 刘效栓, 包强, 肖正国 ( 甘肃省中医院, 兰州 ) 摘要 : 目的对近年来国内外新型栓剂的制备工艺及药动学特征研究进展进行概述. 方法检索国内外新型栓剂的相关文献, 以控制栓剂中药物的释放为切入点, 着重论述其制备工艺设计及药动学特征. 结果与结论新型栓剂具有缓控释的特点, 可以提高药物的生物利用度, 较传统的普通栓剂具有明显的优势. 关键词 : 栓剂 ; 制备工艺 ; 药动学 ; 综述中图分类号 :R ;R969 1 文献标识码 :A 文章编号 :1002G7777 (2013)07G0740G05 ResearchProgresonPreparationProceduresandPharmacokineticCharacteristicsofNovelSuppositories LiXixiang,Liu Xiaoshuan,Bao Qiangand Xiao Zhengguo (Gansu Province Hospitalof Traditional ChineseMedicine,Lanzhou730050) ABSTRACT: ObjectiveTosummarizeresearchprogressonpreparationproceduresandpharmacokinetic characteristicsofnovelsuppositoriesathomeandabroad.methodsthereferencesathomeandabroad wereretrieved,startingfrom controlingdrugreleaseinsuppositories,thepreparationproceduresand pharmacokinetic performance were reviewed with much emphasis.results and Conclusion Novel suppositories showed a significant sustainedgrelease property which can significantly increase bioavailability,andhencemoreadvancedthanthetraditionalsuppositories. KEY WORDS: suppository;preparationprocedures;pharmacokinetics;review 近年来, 随着新型药用辅料和制药技术的不断发展, 自微乳微囊凝胶微球固体分散体和 αg 环糊精包和物等微粒给药系统新技术已在栓剂中开始应用, 这是因为基于微粒给药系统设计的栓剂可以改善难溶性药物的溶解度, 提高其生物利用度, 并具有明显的缓释特征, 对多肽蛋白类药物具有良好的稳定作用. 国内外药学工作者以提高栓剂的生物利用度和稳定性满足临床药物治疗的需求为目的, 研发了中空栓剂水凝胶栓剂双层栓剂缓释栓剂和微囊栓剂等新型栓剂. 本文以控制栓剂中药物的释放行为为切入点, 着重介绍新型栓剂的制备工艺特点与生物药剂学方面的优势. 1 中空栓 (HolowTypeSuppository) 中空栓的外壳为空白基质或含药基质, 中空部位填充液体混悬液胶体及固体等分散体系的药物, 通过调节其开口部位可以达到控制释药的目的. 与普通栓剂相比, 中空栓具有释药速度快生物利用度高制剂稳定性好的特点 [1]. 根据栓剂中空部位填充药物的分散状态不同, 有自乳化中空栓环糊精中空栓固体分散体中空栓泡腾中空栓等多种类型. 1 1 Suppository) 自乳化中空栓 (SelfGemulsifying Holow Type 自乳化中空栓是将难溶性药物制备成自乳化给药系统, 然后将其填充于中空栓剂, 综合利用了中空栓剂可以迅速释药乳化增加药物溶解度的优势, 从而提高模型药物的生物利用度, 增强了治疗效果. [2] 林伟香等设计了枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓, 以混合脂肪酸甘油酯为基质, 热熔法制备了脂溶性栓壳. 在丙二醇聚山梨脂 G80 蓖麻油形成的油相中加入处方量的枸橼酸莫沙必利, 形成枸橼酸莫沙必利自微乳内容物, 然后将其填入中空栓剂即得. 体外溶出度试验表明, 枸橼酸莫沙必利自微作者简介 : 李喜香, 硕士, 主任中药师 ; 研究方向 : 药物新剂型与新制剂 ;Tel:(0931) ;EGmail:Lixixiang929@163 com

2 乳中空栓剂 5 min 累积溶出量已经超过 90%, 而脂溶性枸橼酸莫沙必利普通栓 30 min 累积溶出度仅有 10%. 枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂可以 [3] 显著增加药物的溶出速率及溶出量.KimJY 等研制了吲哚美辛自乳化中空栓, 以聚山梨脂 G80 和油酸乙酯等为分散介质制备了吲哚美辛自微乳, 然后将其填入明胶制备的中空栓壳. 体内药动学试验显示, 大鼠直肠给予吲哚美辛自乳化中空栓剂的 AUC(0-12h) 较吲哚美辛与油相等物理混合形成的栓剂填充物增加了 41%, 表明自乳化中空栓剂可以显著提高难溶性药物吲哚美辛的吸收程度. 1 2 环糊精包和物中空栓 (CyclodextrinInclusion CompoundHolow TypeSuppository) 环糊精包和物中空栓剂是指将药物制成包和物, 然后将其填充于中空栓剂的空腔内, 可显著地增加药物的稳定性, 对直肠吸收也有较好的促进作用. [4] KowariK 等制备了人体绒毛膜促性腺激素 (hcg) 中空栓, 并对其家兔直肠给药的药动药效学进行了研究. 由于 hcg 分子量大且易受到蛋白水解酶的降解, 所以即使直肠给予大剂量的 hcg 也无法在血浆中检测到药物的浓度. 以 Witepsol HG15 为栓壳基质, 熔融法制备了含 hcg 的 αgcyd 包和物中空栓和不含 αgcyd 的 hcg 中空栓. 研究结果表明,αGCYD 作为包合物基质, 对 hcg 具有稳定作用, 同时促进其从肠道吸收. 此外, [5] KanetoU 等研究了吗啡 αgcyd 包和物填充的中空栓, 达到了缓慢释药持久镇痛的效果. 复方 [6] βg 环糊精莪术油栓的研究中, 采用饱和水溶液法制备了莪术油 βg 环糊精包和物, 以水溶性 PEG6000 和 PEG400 为栓剂基质, 将包和物与甲硝唑用热熔法制成栓剂, 制备的复方 βg 环糊精莪术油栓的融变时限均在 30min 内. 1 3 固体分散体中空栓 (SolidDispersionHolow TypeSuppository) 固体分散体可以将难溶性药物以分子胶态微晶或无定形状态分散在载体材料中, 提高药物的溶出速率和溶解度, 改善了药物的吸收. 将药物以固体分散体的分散状态填充于中空栓剂, 可以控制药物在腔道黏膜部位的释放, 增加给药部位的溶解度, 从而达到提高生物利用度的目的. [7] 李晓芳等设计了茶碱脉冲栓, 以水溶性 PEG6000 和 PEG400 为栓剂基质, 熔融后加入泊诺沙姆, 亲水性高分子材料 CMCGNa 制成中空栓外壳. 采用溶剂法制备茶碱 GPVPGK30 固体分散体, 填入中空栓外壳制备了茶碱脉冲栓剂. 中空栓外壳在用药部位吸收溶出介质后形成凝胶, 溶蚀减慢, 释药时滞显著延长. 中空部位的茶碱 GPVPGK30 固体分散体可以提高药物的溶出速度, 有效提高时滞后的释药速度, 达到脉冲释药的目的, 从而较好地达到了治疗效果. 体外释药结果表明, 该制剂的时滞时间为 4h, 时滞后 1 5h 内累积释药率为 91%. 1 4 中空泡腾栓 (HolowEfervescentSuppository) 泡腾栓又称产气栓 (GasGreleasingSuppositories), 是在栓剂中加入碳酸氢钠等与有机酸组成的发泡剂, 在使用时产生泡腾作用, 以加速栓剂的熔融和药物的释放, 有利于药物的分布和渗入黏膜皱壁, 多为阴道使用 [8]. 中空泡腾栓可以在栓壳和栓芯中均加入药物, 栓芯的填入物中加入药物与泡腾剂酸碱组分, 在体液的作用下产生大量的气体形成泡沫, 增加了药物与阴道黏膜的接触面积, 有利于药物在阴道特殊生理部位的分布与吸收. [9] 在联苯苄唑中空泡腾栓的研究中, 采用半合成脂肪酸甘油脂为栓剂基质, 热熔后加入模型药物制备栓剂空壳, 在栓芯部位加入枸橼酸及碳酸氢钠, 用含药的基质封盖. 克服了普通栓剂不易分布于阴道穹窿皱褶深部而吸收不良的缺陷, 生物利用度高且作用时间持久. 中空栓剂释药快稳定性好, 且可以实现持续释药, 可以部分替代某些注射剂片剂灌肠剂等应用于临床. 其制备主要有两种方法 : 一种是采用普通模具制备 ; 另一种是采用特制的中空栓模. 前者可以根据用药要求自行填充, 较为灵活方便. 但是, 目前中空栓剂要实现大规模的生产还有一定难度. 2 凝胶栓剂 (GelSuppositories) 凝胶栓剂是指利用亲水性生物相容性粘附性及生物惰性的高分子材料为基质制成的栓剂, 在体液的作用下体积膨胀, 柔软且弹性较好, 避免了异物感. 凝胶对腔道黏膜具有特殊的亲和性, 可延长药物的滞留和释放时间, 促进药物的吸收. 741 [10G11] 张洪等对吡喹酮水凝胶栓进行了研究, 以凝胶温度和凝胶强度为指标, 考察了不同比例的泊诺沙姆 P407/P188 海藻酸钠含量及乙醇含量等处方因素. 对水凝胶栓在家兔体内药动学进行了研究, 结果表明吡喹酮水凝胶栓经直肠给药吸收优于吡喹酮溶液, 相对生物利用度为 173 2%, 是口服给药的 1 7 倍. 可能的原因是处方中采用了泊诺沙

3 742 姆生物黏附剂, 药物在作用部位通过直肠下端静脉的吸收进入大循环, 减少了首过作用而提高了生物 [12] 利用度.LinHR 等为了克服抗癌药物奥沙利铂存在的肝首过效应并减小其毒性, 设计了原位凝胶和普卢兰尼克 G 聚丙烯酸液体栓剂. 家兔结肠给药后快速发生凝胶, 具有一定的凝胶强度和生物黏附性且不存在遗漏问题, 持续 6h 释药. 以奥沙利铂为模型药物, 原位凝胶栓给药后在家兔体内的 Cmax 和 AUC(0 12h) 均显著大于奥沙利铂溶液灌胃给药组. 提示原位凝胶栓可以作为直肠给药的一种有效且便捷的剂型. 常用的凝胶基质为泊诺沙姆 P407/P188, 在低于低温临界溶解温度时, 凝胶在水中呈水化状态, 温度升高时脱水收缩, 其凝胶范围一般在 37 以内, 给药后在体内很快发生凝胶, 不会遗漏出来. 3 微囊栓剂 (MicrocapulesSuppositories) 微囊栓是将药物预先制备成微囊, 然后再与栓剂基质混合, 按栓剂的制备工艺制成的栓剂, 具有栓剂和微囊的双重优势, 释放行为取决于微囊的囊材和制备方法. 微囊栓具有延缓药物吸收, 提高药物稳定性, 延长作用时间等优势. 一般分为单微囊栓和复合微囊栓, 单微囊栓即微囊中的主药全部经微囊化处理, 而复合微囊栓用适当比例未经微囊化处理的药物作为速释部分, 再与微囊化药物混合加入栓剂基质中制成的栓剂. 复合微囊栓给药后速释部分先释药, 使血药浓度迅速达到有效治疗浓度, 而微囊化的缓释部分作为速释部分的补充, 待速释部分药物释放完毕后, 持久缓慢地释放药物. 这种栓剂给药后能够迅速达到期望的血药浓度, 并能够较长时间地维持稳态 [13]. [14] 杨宜华等对萘普生微囊栓剂进行了研究, 以阿拉伯胶和明胶为囊材, 甲醛为固化剂, 制备了萘普生微囊. 以混合脂肪酸甘油酯为基质, 热熔法制备了萘普生微囊栓剂. 体外释药试验表明, 微囊栓在 48h 内累积释药率达到 90 87%, 释药过程符 [15] 合一级方程, 具有缓释特征. 贺国芳等对环孢素进行了微囊化处理, 然后以 SG40 为水溶性基质, 加入环孢素微囊和部分环孢素粉末, 制备了环孢素复合微囊栓. 释放度试验显示, 微囊栓在 5h 内的累积释放度为 97 5%, 而普通栓在 60 min 时已释放完全, 表现出明显的缓释作用. 以环孢素的口服液为对照, 进行了家兔直肠给药药动学研究, 结果表明, 环孢素复合微囊栓的 tmax t1/2α t1/2β 均有所延长,C peak 相对提高, 其中 t1/2β 的增加具有统计学意义 (P<0 05). 提示环孢素复合微囊栓具有缓释效果, 血药浓度个体差异较口服液小. 微囊栓的优点来自于微囊和栓剂两个方面, 但是制备方法与普通的栓剂差别不大, 只是栓剂的投药量按照微囊的含量进行换算, 采取热熔法制备时应严格控制温度. 另外, 微囊粒径的分布和囊壁厚度也需要控制在一定的范围. 4 缓释栓剂 (SustainedReleaseSuppositories) 缓释栓剂是将药物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成的栓剂, 药物必须先要从不溶性基质中扩散出来, 故基质对药物的释放起到了阻滞作用. [16] 娄杰等采用聚乙二醇 (PEG) 和泊洛沙姆 (poloxamer) 为主要基质, 硫酸吗啡为模型药物, 筛选硫酸吗啡缓释栓的处方, 进行了体外释药和体内药动学研究. 结果显示,2 种不同机制的缓释栓释药时限均超过 12h,poloxamer 组合基质吗啡缓释栓体外累积释放百分率 8h 为 91%, 释药曲线符合零级模式. 家兔直肠给药后, 体内释药过程符合一室模型,t1/2(Ke)=7 725h,t peak=5 107h, ρ max =1141ng ml G1,AUC=22817ng h ml G1, 相对生物利用度为 Frel = 122 1%. 提示, 以 poloxamer 为主要基质制备的硫酸吗啡缓释栓, [17] 缓释特征明显, 生物利用度高. 陈永顺等研制了吲哚美辛缓释栓剂,PEG400 和 PEG6000 为栓剂基质,EudragitRL100 为阻滞剂, 黏附剂为 poloxamer188. 以普通栓为参照, 体外释放度为指标, 正交设计法优化了缓释栓的处方. 结果显示, 普通栓在 1h 内释药达到 83 6%,2h 内基本释放完全. 而吲哚美辛缓释栓 2 h 内释药达到 62 5%,4h 达到 83 2%,12h 内基本释药完全. 家兔给药后体内过程符合一室模型, 相对生物利用 [18] 度为 (101 7±15 8)%.OzguneyS 等研制了酮洛芬缓释栓剂, 采用析因设计实验, 考察了酮洛芬原料药 EnduagitRL100 (1 0 5,1 1,1 2) 和 PEG400 PEG6000(40 60,50 50) 的比例等因素. 以脂溶性的 WitepsolH 15 为主要基质, 制备了酮洛芬普通栓. 体外释放度试验表明, 该缓释栓剂可以缓慢释放 8h, 对释放度影响最显著的因素为酮洛芬和 EnduagitRL100 的比例, 当二者比例为 1 2,PEG400 PEG6000 比例为时, 该缓释栓剂的缓释特征明显. 缓释栓剂所采用的高分子骨架材料在用药部位不溶解, 通过黏膜液的溶蚀作用缓慢释药, 故对药物的溶出和释放起到了阻滞的作用. 所选用的缓释

4 材料应具有亲水性分子量较大化学惰性等特性. 5 双层栓剂 (TwoGlayerSuppositories) 双层栓剂一般由两层组成, 较普通栓剂能更好地适应临床治疗疾病的需要或不同理化性质药物的需要, 目前按其结构可以分为上下双层栓和内外双层栓. 上下双层栓又可以分为 3 种形式 [19] : (1) 上半部分为空白基质, 下半部分为含药栓层, 空白基质可以阻滞药物向上扩散, 不但可以减少药物经直肠上静脉吸收进入肝脏而发生的首过效应, 而且可以减少药物的毒副作用 ;(2) 一种药物分别用脂溶性基质和水溶性基质作为基质, 其下半部分的水溶性基质可以迅速释药, 上半部分的脂溶性基质可以缓慢释药, 能够较长时间使血药浓度保持在理想的水平 ;(3)2 种或 2 种以上理化性质不同的药物分别分散在脂溶性基质或水溶性基质中, 有利于药物的吸收或防止发生配伍禁忌等. 此类栓剂的制备, 一般需要特殊的双层栓模. [20] 杨劼等研制了异烟肼双层栓, 并研究了家兔体内药动学. 双层栓的制备分 2 个步骤 : (1) 将 PEG4000 与 PEG6000 按 1 1 的比例, 热熔法制备高熔点尿道栓剂 ;(2) 将 PEG g 与 PEG g, 热熔法制备低熔点的肛门栓, 待肛门栓稍微冷却后将已经制备好的尿道栓插入, 待完全冷却凝固后, 刮去多余基质即得. 以普通栓和片剂为对照组, 家兔给予异烟肼双层栓后的 t peak Cmax F% 均明显高于片剂,AUC F% 均明显高于普通栓剂, 而 t peak t1/2(ke) 均低于普通栓, 提示栓剂吸收速度常数大, 血药浓度 G 时间曲线较 [21] 钝, 其峰顶上有一个平台期. 丁晨光等进行了双氯酚酸双层栓的研究, 该栓剂前端空白层基质为 PEG4000 PEG400 (2 3); 后部含药层基质为 PEG4000 PEG400 (2 2). 制备时先将空白基质熔化按每孔 0 9g 倒入栓模, 待冷凝后再将溶有双氯酚酸并预热至 50 的含药层基质倒入, 每枚重 1 86g. 其生物利用度为普通栓的 1 59 倍. 提示双层栓剂可以提高某些药物的生物利用度. 内外双层栓的制备需要特殊的双层模栓模, 由可悬挂固定圆锥形内模及栓模外套组成. 制备时将内模插入外套中固定, 注入外层基质与药物的熔化物, 待凝固后取出内模, 再定量注入外层基质与药物的混合熔化物. 上下双层栓的制备方法基本类似, 一般先将熔化的空白基质定量注入栓模上层, 待冷却后再将已经预热的下层含药基质注入栓模, 冷凝后刮去多余基质即可. 6 海绵栓剂 (Vaginasuppositories) 海绵栓系指海绵状栓剂, 一般为阴道用. 常用明胶为基质制备, 由于明胶海绵在体内可以被酶解吸收, 故使用方便. 其特点为可持久分散于黏膜表面, 避免了一般栓剂因基质融化而流失的不足, 药效维持时间长, 增强了药物的疗效. [22] 孟胜男等以明胶作为基质, 经过溶解发泡干燥成型等工艺, 制备了替硝唑海绵栓剂. 转篮法测定了其体外释放度, 在 ph 4 5±0 5 的模拟阴道介质环境下,4h 时体外累积释放百分数为 48 86%, 药物释放比较缓慢, 缓释特征明显, 释放行为符合 Weibwil 模型. 临床试验显示,100 例滴虫性阴道炎患者治愈 92 例,8 例好转, 所有患者治疗期间无任何不良反应. 7 结语综上所述, 新型栓剂具有传统普通栓剂诸多不可比拟的优势, 在改善药物的释放行为和体内吸收方面具有独特的优势, 已经成为结肠等腔道药物传递系统研究的热点, 国内外药学工作者对新型栓剂的基质和结构设计方面的研究表现出了较强的兴趣. 亟待解决的问题是原有栓剂的释药模式质量标准和质量检查方法都不太适合新型栓剂, 需要对新型栓剂的药代动力学行为等基础进行深入研究 ; 新型栓剂的生产成本较高, 需要加强新型栓剂生产装置和新型基质的研发, 提高生产效率, 降低生产成本 ; 新型栓剂的研究主要集中在化学药物, 中药新型栓剂的研究较少, 应该突出在治疗某些疾病方面的优势, 加强新型栓剂结构设计和质量控制标准. 随着临床用药需求的不断提高, 栓剂制备工艺和生产设备的深入研究与不断开发, 作为一种腔道给药途径, 新型栓剂具有广阔的研究与应用前景. 参考文献 : [1] 王彦, 张利利. 复方奥硝唑中空栓的制备及质量控制 [J]. 中国现代应用杂志,2009,26 (3):224G226. [2] 林伟香, 龙晓英, 张选红, 等. 枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓的制备及质量标准研究 [J]. 广东药学院学报,2010,26 (5):445G [3] KimJY,KuYS.Enhancedabsorptionofindomethacinafteroral orrectaladministrationofaselfgemulsifyingsystemcontaininging domethacintorats [J].IntJPharm,2000,194 (1):81G89. [4] KowariK, HirosawaI,Kurai H etal.pharmacokinetics

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇