膨胀型胃滞留给药系统沉降型胃滞留给药系统和磁性胃滞留给药系统等 [4] 其中, 漂浮型生物黏附型膨胀型这三种给药系统较为多见本文将对这三种新型胃滞留给药系统的近期研究进展作一综述 1 漂浮型胃滞留给药系统漂浮型胃滞留给药系统是一类由药物一种或多种亲水凝胶滞留材料及附加剂制成的给药系统, 它

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软畸牧
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1 综述新型胃滞留给药系统的研究进展熊雪丰 1, 何三民 2, 石森林 1* (1. 浙江中医药大学, 杭州 ;2 金华市中心医院, 浙江金华 ) 摘要 : 目的介绍新型胃滞留给药系统近年来的研究进展, 为研究开发胃滞留制剂提供参考方法通过查阅近年国内外相关文献, 进行分析整理和归纳结果胃滞留给药系统能改善药物吸收, 有效提高生物利用度, 其中, 以漂浮型生物黏附型膨胀型等三类胃滞留给药系统的研究较多结论随着对胃滞留给药系统的深入研究, 以及新型药用高分子材料的开发和制剂新技术的发展, 胃滞留制剂具有广阔的应用前景关键词 : 胃滞留 ; 新剂型 ; 缓控释 ; 滞留时间中图分类号 :R943.4 文献标志码 :A 文章编号 : (2011) Progress in the Study of the Novel Gastroretentive Drug Delivery System XIONG Xuefeng 1, HE Sanmin 2, SHI Senlin 1* (1.Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou , China; 2.Jinhua Center Hospital, Jinhua , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the progress of the novel gastroretentive drug delivery system, and provide the reference for study on gastroretentive dosage form. METHODS Look up the related references published in home and abroad in recent years, then analyze, arrange and sum up them. RESULTS The novel gastroretentive drug delivery system can increase the absorption and bioavailability of drugs, and the researches on floating drug delivery system, mucoadhesive drug delivery system and expandable drug delivery system are widely studied. CONCLUSION With the further study on gastroretentive drug delivery systems and the development of novel high polymer materials and new technology, this formulation will has wider application prospects. KEY WORDS: gastroretentive; novel dosage form; sustained-controlled release; residence time 随着医药学行业的发展和人类健康模式的转变, 人们逐渐认识到开发出适合药物特点的新制剂有利于保证和增加药物安全性和有效性如口服定位制剂, 能在特定的部位释放, 从而提高生物利用度并降低毒副作用胃排空是一个极其易变的过程, 它是影响胃肠道转运的主要因素, 并成为缓控释制剂开发的主要障碍因此, 如何能延长或控制胃排空时间, 是口服制剂技术的关键之一胃滞留给药系统是一类能滞留于胃液中, 延长药物释放时间, 改善药物在胃或十二指肠的吸收, 减少不良反应, 稳定血药浓度, 减少服药次数, 提高临床疗效的新型给药系统, 该研究领域在国内外已成为研究热点该类给药系统主要适用于以下几类药物 :1 因肠道 ph 升高而溶解度降低的药物, 如多潘立酮呋喃苯胺酸等 ;2 主要在胃中发挥作用的药物, 如雷尼替丁等 ;3 仅在特殊部位吸收的药物, 如核黄素等 ;4 在胃部吸收的许多酸性药物, 加诺氟沙星等 ;5 不受胃酸和胃酶破坏的药物 ;6 其他半衰期短制成缓控释制剂尚不能满足临床要求的药物 [1] 胃滞留给药系统的性能受诸多因素的影响, 主要有生理因素和制剂因素其中, 生理因素又包括体位年龄性别食物或合并用药的服用等, 可以通过调节体位控制服药时食物的摄入状态来改善药物胃滞留性能 ; 制剂因素又包括辅料的选择及制剂的密度形状和规格, 在研制该给药系统时, 应充分考虑药物与辅料的理化性质和用量, 必要时可加入适量附加剂, 如助漂剂发泡剂或膨胀成分增黏成分, 近年来已有研究者将不同的制剂技术相结合, 从而提高药物在胃内的滞留时间, 改善胃滞留性能 [2-3] 目前, 胃滞留给药系统的类型主要有 : 漂浮型胃滞留给药系统生物黏附型胃滞留给药系统基金项目 : 浙江省中医药科技计划项目 (2009CA103) 作者简介 : 熊雪丰, 女, 硕士生 Tel: (0571) xuefengxiong99@163.com Tel: (0571) pjstone@163.com * 通信作者 : 石森林, 男, 教授, 博导 988 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期

2 膨胀型胃滞留给药系统沉降型胃滞留给药系统和磁性胃滞留给药系统等 [4] 其中, 漂浮型生物黏附型膨胀型这三种给药系统较为多见本文将对这三种新型胃滞留给药系统的近期研究进展作一综述 1 漂浮型胃滞留给药系统漂浮型胃滞留给药系统是一类由药物一种或多种亲水凝胶滞留材料及附加剂制成的给药系统, 它是根据流体动力学平衡系统 (hydrodynamically balanced system,hbs) 原理而设计制备的传统的漂浮机制是控制该制剂的堆密度小于胃液密度, 使其在胃内保持漂浮状态以降低或消除胃排空影响, 从而提高胃内滞留时间随着与泡腾技术的结合, 漂浮机制有了新的发展, 制剂的堆密度大于胃内容物密度也可达到漂浮效果在漂浮型胃滞留给药系统中, 主要可分为一单元给药系统 (single-unit system) 和多单元给药系统 (multiple-unit system), 其中一单元给药系统是漂浮型胃滞留给药系统研究初期的主要研究对象该剂型在胃排空过程中, 药物不是全部滞留于胃中, 就是全部排空, 使得药物在吸收过程中个体差异较大, 而多单元制剂在胃中的分布均匀一致, 可以避免药物剂量的全或无现象, 克服因一单元给药系统局部药物浓度过高引起的局部刺激和药物突释等缺点目前, 国内对胃漂浮缓释制剂的研究以胃漂浮片等一单元给药系统的研究居多, 在多单元漂浮给药系统方面也有相关报道, 特别是传统中药胃漂浮制剂的开发同时国外则已进行了一定的研究, 并取得了初步成果近年来, 在此研究基础上将其他新技术结合在漂浮型胃滞留给药系统中的应用尤为引人注目, 已不仅仅局限于延长制剂在胃中的滞留时间, 例如脉冲技术自乳化技术等这些新型胃漂浮新技术的研究将进一步推进胃滞留给药系统的发展 1.1 胃漂浮单技术给药系统胃漂浮单技术给药系统是传统的胃漂浮给药系统, 近期研究多以多单元给药系统为主, 按药物制剂的形式大致可以分为 : 小片微丸微球纳米粒及脂质体等, 也可再进一步装胶囊或压制成片其中微球微丸是胃漂浮单技术给药系统的研究热点胃漂浮中空微球胃漂浮中空微球是一种由无机或有机材料构成的粒径 10~300 m 壁厚 1~4 m 的中空薄壁小球根据材质不同, 可分为无机质微球和有机质微球两大类由于有机质微球较无机质微球具有密度低抗冲击性好等优点, 更适合于制成胃内漂浮微粒, 其制备方法多采用溶剂扩散法溶剂挥发法或冷冻干燥法等而最常用的制备方法为乳化溶剂挥发法, 该法简便易行, 首先将适宜的高分子材料溶解单一或复合的有机溶剂中, 再将药物溶解或分散在所得溶液中, 将此含药的溶液在含有表面活性剂或乳化剂的水相中乳化, 形成水包油 (O/W) 型乳状液该制剂的制备原理是通过减压升温或者连续搅拌使有机溶剂蒸发, 有机溶剂从初始微球中迅速流失导致聚合物沉积于油水界面, 从而在微球中形成空腔, 使微球中空而达到漂浮效果, 这种漂浮微球被认为是一种极具开发潜力的新型胃漂浮制剂 [5-6] [6-7] 魏郁梦等以乙基纤维素 (EC) 为载体材料, 乙醇 / 乙醚为混合溶剂, 采用溶剂扩散 - 挥发法制备盐酸雷尼替丁 (RH) 中空微球, 所得中空微球的产率和载药量分别为 (83.21 ± 0.28)% (20.71 ± 0.32)%, 包封率为 55.86%, 粒径分布均匀, 平均粒径 632 μm; 电镜扫描显示 RH 微球外观圆整光滑, 内部为中空结构 ; 体外释药研究表明随着 EC 黏度的增加释药速率降低,RH/EC 比例和反应搅拌速度的增加释药速率增加, 最终所得到的中空微球缓释时间可达 24 h, 体外漂浮实验表明在人工胃液中可持续漂浮时间 48 h 以上 ; 药动学分析表明,RH 中空微球的生物利用度是 RH 普通软胶囊的 3 倍左右, 是 RH 普通微球的 2.8 倍左右实验表明, 该法制得的 RH 胃漂浮中空微球的漂浮效果较好, 可显著延缓药物的释放, 生物利用度也得到提高 [8] Zhao 等以硝苯地平为模型药物, 采用溶剂扩散 - 挥发法, 以聚维酮 (PVP) 和 EC 混合聚合物为载体材料, 乙醇 / 乙醚为混合溶剂, 制得胃漂浮中空微球 ; 体外释放试验表明 EC 的使用会引起中空微球最初的突释,24 h 内累积释放率少于 55%, 而采用 PVP 和 EC 混合聚合物会影响释放曲线的斜率和形状, 当 PVP 和 EC 比例为时, 累积释放率可达到 95.8%, 因此, 采用 PVP 和 EC 混合聚合物适宜于硝苯地平胃漂浮给药系统胃漂浮微丸胃漂浮微丸属于多单元剂型, 具有流动性好, 释药稳定可靠均匀等特中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No

3 点目前应用最为广泛的微丸制备技术为流化床层积式制丸和挤出 - 滚圆压缩式制丸 [9] 张伟等采用挤出滚圆法, 以 90% 十八醇为助漂剂,10% 微晶纤维素为稀释剂制得胃漂浮空白微丸, 采用流化床包衣设备, 以 1% 羟丙基甲基纤维素和 0.5% 十二烷基硫酸钠为载药层包衣材料, 将 3%(W/V) 聚维酮溶解到固含量为 10% 的 EC 水分散体包衣液, 从而制得缓释层包衣材料, 依次进行载药层和缓释层包衣制得的雷公藤胃漂浮缓释微丸在人工胃液中立即起漂, 在 8 h 内漂浮率均大于 80%, 体外释放曲线符合一级释药方程, 该制 [10] 剂具有良好的漂浮性能和缓释特征李海燕等也采用了挤出滚圆法制备素丸, 以 EC 为包衣材料, 流化床法制备了丹参总酚酸胃漂浮缓释微丸实验结果表明, 包衣微丸表面光滑圆整, 不同批次间微丸释药重现性良好且在人工胃液中, 微丸在 8 h 内漂浮率能达到 95% 左右, 微丸的体外释药符合 Higuchi 方程, 该制剂具有较理想的体外漂浮及缓释效果胃漂浮小片膜控释小片是指先将药物与辅料制粒, 压制成小片 (minitablet), 其直径约为 3 mm, 用缓释膜包衣后装入硬胶囊中使用, 每粒胶囊可装入几片至 20 片不等, 同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的衣膜或不同厚度的衣膜 [11] 该制剂亦属于多单元剂型, 在体内外皆可获得恒定的释药速率, 应用于胃漂浮给药系统中能进一步提高药物缓控释和漂浮性能, 是一种较理想的口服缓控释制剂, 其生产工艺也较控释小丸简便, 质量也易于控制 [12-13] Meka 等以盐酸雷尼替丁为模型药物, 研发了一种新型的两相胃滞留多单元剂型, 该制剂有三层包衣 : 内层为隔离层, 分别采用不同型号的聚丙烯酸树脂进行包衣 (Eudragit RL30D Eudragit RS30D Eudragit RL30D.. RS30D=1.. 3); 中层为缓释层, 以 NaHCO 3 为起泡剂 ; 外层用聚甲基丙烯酸甲酯进行包衣所制得盐酸雷尼替丁胃滞留小片起漂快 (3min 内起漂 ), 控释性能好, 体外释药试验表明能漂浮 12 h, 体内则能漂浮 5 h 左右, 且在温度 40 相对湿度 75% 的条件下储存 3 个月后进行了溶出度考察, 发现分别以 Eudragit RL30D 和 Eudragit RL30D.. RS30D=1.. 3 包衣所制得的小片体外溶出度无显著差异 (f 2 >50), 说明 Eudragit RL30D 透水性能较好, 是一种较理想的包衣材料 1.2 胃漂浮多技术给药系统胃漂浮脉冲给药系统脉冲释药系统 (pulsatile drug delivery system), 又称定时释药系统 (time-controlled system), 是根据时辰药理学原理, 按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放有效治疗量药物的一类给药系统随着时辰药理学及制剂学的研究进展, 脉冲制剂作为新一代给药系统, 越来越受到研究者的关注, 脉冲制剂的出现实现了对某些具有节律性特征疾病的适时适量给药胃漂浮脉冲给药系统是一类可在胃液中漂浮并定时释放药物活性成分的给药系统, 它将脉冲释药技术与胃漂浮技术相结合, 能够有效防治时辰节律疾病近年来, 在胃漂浮脉冲给药系统的研究中, 由于多单元制剂具备生物利用度高药物突释现象少局部刺激小以及在不同组成或释放模式中适应性好等优点, 该制剂的开发越来越受到研究者的青睐目前已经有胃漂浮脉冲微粒开发并投入工业化, 主要的制备工艺有挤出滚圆法喷雾干燥法和薄膜包衣法, 但还存在重现性安全性和有效性方面的技术障碍, 有待进一步解决 [14] [15] 武亚玲等采用压制包衣法, 片芯以羧甲基淀粉钠作为崩解剂, 外层衣膜以羟丙甲纤维素作主要衣膜材料, 配合天然凝胶材料卡拉胶, NaHCO 3 作为发泡剂, 所制得盐酸青藤碱漂浮型脉冲释放片漂浮性能良好, 经一定时滞后药物呈脉 [16] 冲释放 (2 h 以内基本释放完全 ) 张伟等则采用挤出滚圆法, 以 90% 十八醇为助漂剂制得空白胃漂浮微丸, 使用流化床包衣设备, 制备载药胃漂浮微丸, 再以低取代羟丙基纤维素作为内溶胀层材料, 以 EC 水分散体作为外控释层材料进行包衣制备胃漂浮定时释药包衣微丸, 将控释层包衣增重分别为 0%,8%,12%,15%,22% 的包衣微丸混均装入硬胶囊中, 即得雷公藤胃漂浮型脉冲胶囊 ; 所得制剂在 8 h 内漂浮率可达 80%, 并于不同时间依次释药, 从而在整体上呈现出良好的缓释特征以上提及的两种制备工艺都是目前最常用 [17] 的, 国外还应用了一些新的制剂技术, 如 Sher 等采用 3 2 因子设计法选定多孔载体, 并采用高内相比乳液模板法将苯乙烯和二乙烯苯合成制备多孔材料, 再采用溶剂蒸发法制得布洛芬胃漂浮脉冲 990 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期

4 微粒, 评价该制剂的载药量包封率, 通过电镜扫描和原子力显微镜考察微粒表面形态, 研究其释放特征, 实验结果显示, 所有批次在人工胃液中 ( 药物释放的第一阶段 :0~6 h) 整体释放了 0.98%~2.84%, 在基础培养基里 ( 药物释放的第二阶段 :6~7 h) 释放了 71%~94%, 结果表明该制剂能实现较理想的择时药物释放, 且不使用任何赋形剂或任何释放改性剂, 最大漂浮时间为 9 h, 这一独特性区别于其他关于时间治疗法的择时控释系统, 该法所制得布洛芬胃漂浮脉冲微粒兼具良好的体外漂浮性能和脉冲释药特征胃漂浮自乳化给药系统自乳化药物传递系统 (self-emulsifying drug delivery system,sedds) 是由油相表面活性剂和助表面活性剂组成的均一透明的溶液, 该系统能在胃蠕动下迅速自发乳化形成水包油小乳滴 ( 粒径在 100~1 000 nm 之间 ) [18] 胃内漂浮自乳化给药系统(self-emulsifying floating drug delivery system,sefdds) 是一类将自乳化药物传递系统应用于胃内漂浮给药系统中, 能有效改善亲脂性或难溶性药物的口服吸收, 提高药物稳定性和生物利用度的载体系统药物存在于细小的乳滴中, 乳滴快速漂浮并广泛分布于胃内, 从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激胃内漂浮自乳化给药系统为提高难溶性药物的口服吸收提供了一个新的应用前景然而, 这种新型的释药系统目前还存在一些缺点, 该制剂需要装入胶囊以供使用, 而处方与囊壳可能存在不兼容性, 且生产成本较大, 这些问题均有待解决目前, 国内关于胃内漂浮自乳化给药系统的研究还未见报道, 国外也处于初步研究阶段 [19] Setthacheewakul 等以 Capryol 90 Labrafac PG 为油相, 聚乙二醇 -8- 甘油辛酸 / 葵酸酯聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂, 采用摇瓶法形成 SEDDS, 再以二氧化硅为吸附剂, 水为黏合剂, 将四氢姜黄素 (THC) SEDDS 山嵛酸甘油酯, 预胶化淀粉羧甲基淀粉钠和微晶纤维素混合均匀, 采用挤出滚圆法制备成 THC-SEFDDS 实验结果显示, 有 22% 的 THC 内漂浮型微丸颗粒均匀, 并有良好的自乳化性能, 采用不同处方所制的微丸在水介质中的乳滴粒径范围在 25.9~32.5 nm, 微丸中山嵛酸甘油酯 / 羧甲基淀粉钠不同质量比对漂浮率和体外释放度会有不同影响, 最佳处方的药物在 6 h 内漂浮率可达到 96%; 体外释放研究显示,THC 胃内漂浮型自乳化微丸在 8 h 内释放 80%, 其释放性能与自制 THC-SEDDS( 在 8 h 内仅释放了 30%) 相比有显著提高 ; 稳定性试验结果表明, 该制剂在 6 个月内稳定 2 生物黏附型胃滞留给药系统生物黏附型胃内滞留释药系统是通过在制剂中加入黏附性聚合物, 利用它与胃黏膜黏液层 / 上层细胞表明之间的生物黏附, 延长药物在胃内滞留时间或特定部位作用时间的给药系统 [20] 有些药物主要在十二指肠吸收, 吸收窗窄且其吸收具可饱和性, 已释放的药物很快通过十二指肠, 导致吸收量较小, 如维生素 B 2 左旋多巴和二甲双胍等, 其普通口服制剂在体内停留时间有限, 药物的生物利用度相对较低 [21-24] 然而, 影响胃内黏附制剂设计成败的关键就在于其在胃内的黏附效果能否延长胃内滞留时间, 剂型和生理方面的因素均影响黏附性能, 例如胃排空年龄姿势和处方工艺等由于胃液流量黏度 ph 值等因素易受影响, 以及胃黏膜相对较厚且更新较快, 使该系统的给药存在一定的局限性因此, 选择适宜的生物黏附材料是制备胃内黏附型制剂的关键生物黏附型胃滞留给药系统为许多口服生物利用度差的药物提供了一个有效途径, 它不仅能延长药物在胃内的滞留时间, 还能使药物与胃黏膜有效结合, 改善药物吸收, 兼具缓释控释和靶向的作用 [25] 陈飞等以离子交换树脂 (IER) 作为载体吸附盐酸小檗碱, 通过包衣将其制成胃黏附微囊, 并以胃黏附微囊的载药量, 胃滞留时间和体外释药时间作为评价指标, 对处方进行优化, 通过星点设计 - 效应面法优化胃黏附包衣处方, 制得的胃黏附微囊载药量高, 在 300 min 内累积释放可达 [26] 85%, 具有较强的胃黏附能力季冬英等为了延长药物在胃内的滞留时间, 研究复方替加氟胃滞留型缓释片的处方, 比较不同规格的卡波姆及羟丙甲纤维素的黏附性及膨胀性, 采用 3 因素 3 水平 L 9 (3 3 ) 正交设计法以起漂时间漂浮时间黏附力为因素, 释放度作为考察指标选择最佳处方工艺, 并进一步考察了影响释放度的因素, 并采用 γ- 闪烁扫描技术监测片剂在胃内运行情况, 所制得复方替加氟胃滞留型缓释片在胃中滞留时间长, 释药平缓巯基黏附性聚合物是近期生物黏中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No

5 附型胃滞留给药系统研究中的新型载体材料, 它是利用二硫键的形成, 以共价的方式黏附于胃肠等黏膜表面, 延长药物在黏膜上滞留时间, 而且能提高药物对细胞膜的透过性, 有利于药物分子 [27] 吸收 Dhaliwal 等采用乳化交联法, 分别以壳聚糖巯基化壳聚糖卡波姆和甲基纤维素作为载体材料作考察, 制备阿昔洛韦胃黏附微球, 软胶囊里药物溶出度为 (90.5±3.6)%, 胃黏附微球在 12 h 内释放了 (78.8±3.9)%, 阿昔洛韦生物利用度低的原因在于其吸收部位在十二指肠, 但滞留时间太短, 研究结果表明, 巯基化壳聚糖微球在十二指肠和空肠中的滞留效果较好, 滞留时间为 (8.0 ±0.8)h, 胃肠道药物定性定量研究表明, 所制得制剂滞留效果显著提高, 药动学研究结果显示, 与壳聚糖卡波姆和甲基纤维素制得的微球相比, 巯基化壳聚糖载药微球具有更高的生物利用度, 体内 AUC 0-24 值为 (1 090±51)ng h ml 1, 比其他三种载体材料高出 4 倍, 且药物溶出情况为 (281± 28)ng h ml 1, 因此, 以巯基化壳聚糖为载体材料所制得的阿昔洛韦胃黏附微球具有良好的定位释放, 有效改善药物口服吸收随着高分子材料的相关理论和技术不断发展, 越来越多的高分子材料应用于生物黏附型胃内滞留给药系统, 对辅料 [28] 的研究也进一步深入, 如 Mahalingam 等对水溶性和难溶性药物所需生物黏附材料填充剂和黏合剂的比例进行了考察, 以聚维酮 (PVP) 和聚氧乙烯 (PEO) 不同质量比 ( , , ) 制备胃黏附制剂, 评价该制剂的膨胀程度溶解度黏附力和胃内滞留性能 ; 实验结果表明,PEO 所占比例越大, 制剂膨胀程度和生物黏附性能则越好 [ 膨胀度和黏附力分别为 % (0.62±0.03)N cm -2 ], 体外评价试验表明, 该制剂能黏附于胃黏膜上长达 9 h, 且保持形态完整, 体内评价试验表明,58% PVP 和 40% PEO 所制得制剂有良好的胃黏附和胃滞留性能因此,PEO 和 PVP 的联合应用适合于非崩解型胃黏附型释药系统 3 其他胃滞留给药系统 3.1 胃漂浮黏附协同型给药系统胃内漂浮黏附协同型给药系统是一类将胃漂浮原理和胃黏附原理相结合而形成的协同给药系统, 该给药系统兼具漂浮和黏附的特性, 从而改善药物的滞留效果和缓控释性能 [29] 钱颖等制备了一种葛根素海藻酸钙微丸, 考察处方中硬脂酸镁和甲基纤维素以及微丸表面壳聚糖处理对微丸的载药量人工胃液中的漂浮百分率和释放度的影响, 实验结果表明, 硬脂酸镁用量对微丸漂浮百分率影响显著, 含量为 2% 时漂浮率高, 且微丸的载药量随甲基纤维素用量的增加有降低的趋势, 甲基纤维素和壳聚糖均可增加葛根素胃漂浮微丸在人工胃液中的释放度, 该制剂对葛根素生物利用度的影响有待于进一步研 [30] 究 Sahasathian 等采用壳聚糖海藻酸盐作为载体材料, 研究阿莫西林胃漂浮黏附协同剂型, 包封率高达 90% 以上,90% 以上颗粒其黏附力以及 100% 颗粒具漂浮力, 并可达到长达 6 h 的缓释效果体外释放研究显示, 该制剂在人工胃液介质 (ph1.2, 盐酸溶液 ) 中比在人工肠液介质中 (ph7.4, PBS 缓冲液 ) 释放得更快 3.2 胃滞留膨胀型给药系统胃滞留膨胀型给药系统能在服用后立即发生膨胀, 膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部直接排出, 使制剂在胃中的停留时间得到延长, 而待药物完全释放后体积缩小, 可顺利排入肠道而该制剂制备关键就在于辅料的选用先进的制剂技术以及科学的体内评价指标目前, 膨胀型胃内滞留给药系统还处于初步研究, 大多将其与胃漂浮技术相结合制成协同制剂美国加利福尼亚州洛帕克市的德泊美制药公司, 研制出的环丙沙星胃滞留剂 - 普罗秦已获得美国 FDA 的上市许可, 并占据 20% 的市场份额 [31] 然而, 由于国内膨胀辅料的短缺制剂工艺相对落后, 使得胃膨胀制剂在研究上有着很大的困难, 目前国内还未见该剂型的报道 [32] Badhan 等采用干法制粒压片, 将聚维酮 K30 加入异丙醇中溶解, 混合均匀, 制备阿莫西林胃漂浮缓释骨架片, 所得制剂漂浮时滞为 7 min, 且在 1 h 内释放了 32.5%, 在 9.39 h 内释放了 95%, 具较短时滞, 有较强的黏附力, 体外试验表明, 该制剂具有良好的缓释性能和胃滞留效果, 该系统对幽门螺杆菌感染有良好的疗效目前, 有研究将膨胀型和漂浮型释药系统相结合, 从而加强 [33] 胃滞留效果, 如 Arza 等采用羟丙基甲纤维素, 以交联聚维酮羟甲基淀粉钠交联羧甲纤维素钠作为膨胀剂, 以 NaHCO 3 作为泡腾剂, 制备了盐酸环丙沙星膨胀型胃漂浮缓释片, 并分别考察制剂的膨胀率体外释放度漂浮时滞起漂时 992 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期

6 间及平均滞留时间, 该制剂体外释药符合 Higuchi 方程, 体内试验结果显示, 缓释片平均滞留时间为 (320±48.99)min, 该制剂具有良好的膨胀性能缓释特征以及漂浮性能 4 结语近年来国内外学者对新型胃滞留给药系统的研究正在不断地深入和加强, 已取得初步成果, 但由于胃排空和胃肠道转运个体差异较大等所导致的体内外相关性及体内评价技术等问题还有待进一步解决 ; 同时, 我国胃滞留给药系统的制剂技术和辅料应用还比较滞后, 还需从这些方面加强研究目前, 胃滞留给药系统的发展趋势不仅体现在新技术和新型高分子材料的应用上, 也体现在各种新型制剂技术的结合上随着对胃滞留给药系统的深入研究和对其性质的进一步考察, 以及新型高分子材料的开发和新技术的发展, 相信会有更多新型胃滞留给药系统出现, 胃滞留制剂将会在临床上有广阔的应用前景 REFERENCES [1] LU B. New Techniques and New Dosage Forms of Drugs( 药物新剂型与新技术 ) [M]. Beijing: People s Medical Publishing House, 2005: [2] KOTREKA U K, ADEYEYE M C. Gastroretentive floating drug-delivery systems: a critical review [J]. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2011, 28(1): [3] SHAH S H, PATEL J K, PATEL NV. Gastroretentive floating drug delivery systems with potential herbal drugs for Helicobacter pylori eradication: a review [J]. J Chin Integ Med( 中西医结合学报 ), 2009, 7(10): [4] BARDONNET P L, FAIVRE V, PUGH W J, et al. Gastroretentibe dosage forms: overview and special case of Helicobacter pylori [J]. 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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇