Microsoft Word - 张俊华

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环乜
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2 氨酚待因片工艺优化摘要通过对氨酚待因片生产中人员机械物料方法环境五要因进行详细分析, 确定其产生裂片烂边崩解时间溶出度不合格等问题的主要原因为工艺处方不合理以 PVPK-30 作粘合剂, 预胶化淀粉 L-HPC 作辅料对氨酚待因片处方工艺进行优化, 通过正交试验法筛选出合适的处方结果表明 : 本方法的采用, 不仅大大提高了氨酚待因片的硬度, 而且改善了氨酚待因片的崩解时间及溶出度, 产品质量及一次上机率都有显著的提高关键词 : 氨酚待因片处方 PVPK-30 L-HPC 预胶化淀粉版权所有禁止翻印第 2 页 ( 共 21 页 )

3 Abstract To analyse the factor which contains operator equipment material method surroundings in the production of Paracetamol and Codeine phosphate tablets, the irrationality of the prescription technics was the most reason to the split rotten edge disintegration time and dissolution. To optimize the prescription technics of the production of Paracetamol and Codeine phosphate tablets with PVPK-30 as bond pregelatinezed starch and L-HPC as assist material, the right prescription was choosed through the orthogonal experiment. The result shows that the method not only improve the hardness of the Paracetamol and Codeine phosphate tablets,but also ameliorate the disintegration time and dissolution. The quality of the product is improved obviously. Keywords : Paracetamol and Codeine phosphate Tablets Prescription PVPK-30 L-HPC Preelatinezed Starch 版权所有禁止翻印第 3 页 ( 共 21 页 )

5 前言对乙酰氨基酚适用于缓解轻中度疼痛, 如痛经及感冒发热引起的头痛关节痛神经痛偏头痛等磷酸可待因用于中度以上的疼痛氨酚待因片是对乙酰氨基酚与磷酸可待因的复方制剂, 具有协同作用, 可用于解热镇痛镇咳自投产以来, 一直存在片子脆性大裂片烂边崩解溶出度不合格等问题本文对氨酚待因片生产中各影响因素进行分析, 改进工艺, 提高一次合格率, 减少返工现象, 使降低生产成本成为可能 1 原因分析对人机物法环五要因逐一进行考察, 从中寻找导致一次生产合格率低的主要因素, 选取突破点 1.1 操作人员在现时未能实现完全自动化生产的情况下, 操作人员是产品生产操作的主导因素, 其素质将直接影响产品质量可能存在问题 : 人员素质低, 培训不足, 操作不熟练情况调查 : 2005 年前工序岗位培训情况 ( 见表 1) 表年前工序岗位培训统计表培训内容培训人数培训时间成绩优良优秀率 % 理论培训 52 人 60 小时现场操作 52 人 45 小时调查结果显示该因素影响可排除版权所有禁止翻印第 5 页 ( 共 21 页 )

6 1.2 生产设备在生产设备中, 压片机对片剂的成型质量起着至关重要的作用, 而冲具冲模则是当中的核心压片机上冲或下冲卷边上下冲长短不一冲头位置不直, 或模圈略偏等, 可能造成裂片 [1] 经调查, 压片车间有专人负责压片机冲具冲模的检测保养及维修, 生产前生产中以及生产后均严格按照操作规程检查, 并对不符合生产要求的设备进行及时的维修及更换调查结果显示该因素影响可排除 1.3 物料氨酚待因片原辅料之中, 对乙酰氨基酚为压制性不良药物, 弹性复原率高, 可压性差其原料性状对压片成型影响很大可能存在问题 : 对乙酰氨基酚原料中存在大量较大的块状层片状针状结晶体情况调查 : 在原料处理中, 一直以来都对对乙酰氨基酚使用英式磨进行磨筛 40 目 ( 两次 ) 的前处理, 以破坏结晶 1.4 方法调查结果显示该因素影响可排除处方是产品质量的要害, 特别是处方中粘合剂崩解剂等辅料的选择与配比若不当, 将严重影响片剂的硬度崩解时间及溶出度 [3] 原处方中粘合剂使用 18% 的淀粉浆, 难以解决片剂的崩解度溶出度和片剂生产过程中出现的裂片碎片等问题 [4] ; 而崩解剂则只使用了 25mg 的 L-HPC, 崩解能力有限, 同时处方中亦未有能提高片剂硬度的辅料调查结果显示, 氨酚待因片的处方是造成片子脆性大裂片烂边崩解溶出度不合 [2], 格等问题的关键 1.5 生产环境生产车间的环境, 特别是温湿度的控制对片剂的成型及成品的品质也有一定的影响版权所有禁止翻印第 6 页 ( 共 21 页 )

7 1.5.1 可能存在问题 : 温湿度不符合要求情况调查 : 生产车间通过 GMP 认证, 并严格遵守 GMP 规定, 温湿度均符合要求调查结果显示该因素影响可排除 2 实验部分 2.1 材料与设备原辅料 : 对乙酰氨基酚 ( 安丘市鲁安药业责任有限公司 ), 磷酸可待因 ( 青海制药有限公司 ), 预胶化淀粉 ( 湖州展望药业有限公司 ), 羟丙基纤维素 ( 湖州展望药业有限公司 ), PVPK-30( 博爱新开源制药有限公司 ) 生产设备 :HLSY-400 型湿法混合颗粒机 ( 上海信谊制药机械长 ),LYK-160 摇摆式颗粒机 ( 丹东市制药机械有限公司 ),FL-II 型热风循环干燥柜 ( 广州雅达干燥设备厂 ),GZP-28B1 型高速旋转式压片机 ( 北京弘华机电新技术公司 ) 检测设备 :ZB-IB 型智能崩解仪 ( 天津大学精密仪器厂 ),ZRS-8G 型溶出试验仪 ( 天津大学无线电厂 ),YP-20 智能硬度仪 ( 天津大学精密仪器厂 ), 秒表 2.2 处方与制备处方略按正交设计表 ( 表 2), 将原辅料及预胶化淀粉 L-HPC 混合均匀, 加入适量的各水平浓度 PVPK-30 作粘合剂制粒干燥整粒, 加入润滑剂, 混匀后压片即得表 2 工艺处方筛选正交试验因素水平表因素水平 A(PVPK-30) B( 预胶化淀粉 ) C(L-HPC) 1 5% 0mg 25mg 2 10% 15mg 50mg 3 15% 25mg 75mg 版权所有禁止翻印第 7 页 ( 共 21 页 )

8 2.3 检测方法硬度测定采用 YP-20 型智能硬度仪径向加压测定 6 片, 取其平均值, 记录在表 3 中崩解时限测定参照中国药典 2005 版二部附录 X A 崩解时限检查法, 采用升降式崩解仪将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂与金属支架上, 浸入 1000ml 烧杯中, 并调节吊篮位置似其下降时筛网距烧杯底部 25mm, 烧杯内盛有温度 37 ± 1 的水, 并调节水位高度使吊篮上升使筛网在水面下 15mm 处取供试品 6 片, 分别置于上述调篮的玻璃管仲, 启动崩解仪进行检查并以秒表计时, 结果记录在表 3 中溶出度测定参照 05 版中国药典二部附录 XC 第一法, 以水 900ml 为溶出介质, 转速为每分钟 100 转, 依法操作经 30 分钟时, 取溶液适量, 滤膜滤过, 取续滤液作为供试品溶液另精密量取含量测定项下对照品溶液 5ml, 置 10ml 量瓶中, 用水稀释至刻度, 摇匀, 作为对照品溶液精密量取供试品溶液与对照品溶液各 20μl, 照含量测定项下方法测定, 计算每片的溶出量 [5], 结果记录在表 3 中 3 试验结果正交试验结果见表 3 试验表明 A 是影响硬度的关键, 而 B C 对硬度的影响也很大 ; 影响崩解时限的关键则是 B 和 C; 溶出度则受 C 影响最大, 同时 B 的作用也是十分明显的随 PVPK-30 浓度的增加, 氨酚待因片的硬度明显增大, 而崩解时间则有所延长, 溶出度同时也稍有下降而随预胶化淀粉的加入及增多, 在硬度及崩解时间上都有明显改善, 溶出度亦同时增加 L-HPC 量的增加与硬度增大的影响也成正比, 而崩解时间及溶出度, 当 L-PHC 量加至 75mg 时, 估计由于片重的增大以及硬度的加大, 反而使崩解时间未及加入 50mg 时的崩解时间短, 溶出亦未达到 50mg 时的水平由此综合分析得 A 2 B 3 C 2 的条件下, 硬度崩解时间溶出度都达到了较优的情况, 且未发现有裂片烂边现象, 故确定 A 2 BB3C 2 为最佳处方条件版权所有禁止翻印第 8 页 ( 共 21 页 )

10 K K 平均极差 R 结论 PVPK-30 是新型药用辅料, 作为粘合剂使用时, 其水溶液对于疏水性药物不但易于均匀湿润, 并且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性, 有利于药物的溶出和片剂的崩解预胶化淀粉可显著增加片剂的硬度光亮度, 减少裂片碎片现象, 改善片剂外观 ; 同时由于预胶化淀粉的部分有利支链淀粉的亲水性使得部分支链淀粉快速湿润吸水而膨胀和部分尚未改性的淀粉变形复原的双重作用, 使其具有良好的崩解性, 可大大缩短崩解时间, 且能提高溶出度 [7] L-HPC 是一种高效崩解剂, 具有较大的表面积和孔隙率, 从而在压力下使片剂内部形成众多的孔隙和毛细管, 因此提高了吸湿速度和吸水量, 增加了溶胀度, 其溶胀度为 560%~700%, 是淀粉的 3~4 倍 L-HPC 具有良好的崩解性能, 在崩解过程中呈粉末状均匀崩散, 增加了片剂的崩解能力, 提高了片剂的崩解度和溶出度, 同时,L-HPC 还能加速片剂崩解后分散的细度, 从而加快药物溶出速率, 提高生物利用度同时, 由于 L-HPC 的粗糙结构与药物颗粒之间有较大的镶嵌作用, 使粘结强度增加, 从而提高片剂的硬度和光泽度, 利于压制成型, 改善了片剂外观, 提高了片剂质量 L-HPC 适应性强, 特别是不易成型的片剂, 在加入 L-HPC 后不仅易于成型, 且外观也较好, 片面光滑, 有光泽 [8] 实验中以 10%PVPK-30 作粘合剂, 同时加入 25mg 预胶化淀粉及 50mgL-HPC 后, 不仅完全解决了氨酚待因片易裂片烂边的问题, 同时大大缩短了崩解时间, 并提高了溶出度, 从 [6] 而大大提高了氨酚待因片的质量, 亦降低了返工率以及生产成本版权所有禁止翻印第 10 页 ( 共 21 页 )

11 结束语本次试验综合分析了影响氨酚待因片成品质量的各因素, 成功改良处方, 使氨酚待因片的质量大大提高, 亦降低了返工率以及生产成本在生产中发现, 若制粒后干燥时间过长或温度过高, 依然可能造成裂片, 又由于 PVPK-30 存在较强引湿性 [9], 干燥不足的话在压片中有可能导致拖冲, 并可能引起氨酚待因片储存期的变色, 故改用易于掌握温度及时间的沸腾干燥床干燥颗粒, 更改干燥设备后可操作性明显提高版权所有禁止翻印第 11 页 ( 共 21 页 )

12 参考文献 [1] 何裕如. 片剂工艺处方 2500 例汇编 [M]. 广东省制药工业公司情报站.1987:50. [2] 王洪光张汝华刘璐. 对乙酰氨基酚片剂裂片的倾向性预测 [J]. 中国医药工业杂志.2000,31(2)61. [3] 南京药学院. 药剂学 [M]. 人民卫生出版社.1979: [4] 石彦勃刘国薇. 采用预胶化淀粉消除传统辅料对片剂的不良影响 [J]. 辽宁药物与临床.2000,3(1):26 (29):225 [5] 国家药典委员会. 中国药典 2005 二部. 化学工业出版社.2005: 附录 [6] 张光杰. 药用辅料应用技术.[M]. 中国医药科技出版社.1991:114 [7] 周世明郑云贵. 预胶化淀粉在片剂生产中的应用 [J]. 中国药学杂志.1994,4 [8] 危华玲. 羟丙基纤维素在片剂方面的应用 [J]. 中国药业.2002,11(5):59-60 [9] 崔福德. 药剂学 [M], 第五版. 人民卫生出版社.2004:115 版权所有禁止翻印第 12 页 ( 共 21 页 )

13 新型药用辅料在片剂中的应用片剂的组成, 除了药物以外, 通常还含有其它几种物料, 这些物料统称辅料它们都属于化学惰性物质, 根据它们在片剂中所起的作用, 可以分为填充剂 ( 或稀释剂 ) 粘合剂崩解剂润滑剂 ( 抗粘剂助流剂 ) 吸附剂等, 有时药物中还加入着色剂芳香矫味剂等附加剂辅料虽多属于化学惰性物质, 但若选择配伍不当, 往往影响片剂的质量, 包括外观机械强度药物崩解溶出速率和生物利用度等因此, 对片剂生产者来说, 除了考虑生产环节中的一些因素外, 对辅料品种的选择和相互间的配合更须谨慎考虑, 取得良好的平衡, 才能保证产品的优质随着释药系统的研究与深入, 对药品质量要求的不断提高, 新剂型的开发以及制剂新工艺的采用, 几年来, 我国药用辅料有了较大的发展陆续上市了 PVP, 羟丙基纤维素预胶化淀粉等新产品, 对固体制剂的质量有了新的提高而淀粉糊精糖粉等传统辅料远远不能适用新剂型的发展, 也难以解决片剂的崩解度溶出度和片剂生产过程中出现的裂片碎片粘冲等问题现就上述几种新型辅料进行探讨 1 预胶化淀粉预胶化淀粉又名可压性淀粉, 是将普通淀粉在高于糊化温度 (45 ) 下处理, 使淀粉吸收水分膨胀, 破坏分子间氢键甚至破坏淀粉颖粒, 然后升温, 待糊化完全后, 通过滚筒干燥机压制成薄膜经粉碎制得成品中含部分完整的淀粉颖粒和部分被水破坏成团聚的球粒预胶化淀粉为白色物理变性的粉末状物质, 具有一定的冷水可溶性和直接压片的流动性和粘合性其主要用于片剂丸剂颗粒剂的填充剂粘合剂以及直接压片的粘合剂崩解剂与天然淀粉相比, 它具有以下特性 :1 流动性好 ( 无论干湿 ), 并兼有粘合和崩解性能 2 可压性好, 适用于全粉末直接压片 3 具有自我润滑作用, 减少片剂从模圈顶出的力量 4 良好的崩解性 5 对部分冷水的可溶性 6 与主药不起作用, 并有稳定药物之功效在长期的实验过程中, 我们应用了预胶化淀粉, 经研究对比 ( 与普通淀粉 ) 发现 : 其对湿热敏感的药物, 如维生素 C 阿司匹林( 乙酰水杨酸 ) 等用湿法制粒易引起变色含量和药效下降, 而改用预胶化淀粉后, 促进了主药的稳定性, 延长了药物的使用期限用于直接压片时, 与常用辅料微晶纤维素无水乳糖等相比, 其可压性成片硬度和崩版权所有禁止翻印第 13 页 ( 共 21 页 )

14 解性以预胶化淀粉最佳采用预胶化淀粉作辅料, 主要可解决以下问题 :1 可明显提高片剂的溶出度 : 如阿司匹林片麦白霉素片 2 可显著增加片剂的硬度, 无裂片碎片现象 : 如叫噪美辛片 3 可大大缩短崩解时限 : 如甲硝哇片头抱氨节片 4 可解决有关片剂的贮存变色问题如 VC 片阿司匹林片预胶化淀粉的安全性 ( 对人体 ) 很高, 无毒副作用, 经查阅国内外有关报道文献资料, 至今未曾发现任何负面效应, 其每日摄人量亦未作限制性规定但有一点值得制剂研究工作者注意 : 在直接压片时, 处方中加人硬脂酸镁作为润滑剂的量不可超过总处方量的 0.5%, 以免产生软化效应因此预胶化淀粉不仅具有良好的崩解粘合效果, 可明显改善片剂的硬度, 片面光亮度, 而且可提高片剂溶出度, 湿法压片时易制粒, 成粒性和可压性好, 片子硬度增大, 脆碎度降低, 表面光滑基于预胶化淀粉自身的特性和以上优点, 无论用于全粉末直接压片还是湿法制粒压片, 均是一种优良的药用辅料 ( 作填充剂粘合剂与崩解剂 ), 并且具有良好的流动性, 可明显改善药物的流动效果, 减少片重差异采用预胶化淀粉作辅料, 用量较少 ( 取代一般处方中淀粉的 10% 左右 ), 可全面提高片剂质量 2 PVP 聚乙烯毗咯烷酮 (PVP,Polyvinylpyrrolidone,Povidone,Plasdone, Kollidone ) 又名聚维酮, 聚 N- 乙烯基丁内酞胺, 是由 N- 乙烯基 -2- 毗咯烷酮 (VP) 单体催化聚合生成的水溶性聚合物本品为白色或乳白色粉末, 微有特臭气味, 化学性质稳定, 略有吸湿性. 易溶于水, 在许多有机溶剂中极易溶解, 如甲醉乙醉丙二醇甘油, 有机酸及其醋酮氯仿等, 但不溶于醚烷烃矿物油四氯化碳和乙酸乙酷 PVP 问世于 1039 年, 药理试验证明其安全无毒, 在第二次世界大战期间用作血浆代用品, 它是较早应用的血容量扩充剂由于静脉注射偶有休克反应和注射部位炎症及肿痛发生, 目前已减少注射使用本品具有粘合增稠助悬分散助溶络合成膜等特性和作用, 在药剂学中广泛用作增稠剂粘合剂助悬剂助溶剂分散剂前体药物制剂载体成膜材料包衣材料和缓释材料等 PVP 有多种规格, 主要区别在于它们的分子量和粘度按规定分子量应在之间, 并且指定以 K 值表示不同分子量的规格类型,K 值的范围在之间 PVP 水溶液具有一定的粘度, 浓度在 10% 以下的 PVP 水溶液粘度很小, 略高于水的粘度, 版权所有禁止翻印第 14 页 ( 共 21 页 )

15 但随其分子量增加而升高, 例如 5%PVPK 水溶液相对粘度仅 , 5%PVPK 水溶液相对粘度为 , 当溶液浓度超过 10% 时则粘度增加很快, 分子量越大, 溶液变得越粘稠根据 PVP 在片剂中的应用, 可分为 : 2.1 粘合剂在片剂制造上, 通常使用 K25 或 K30 PVP 广泛用作片剂颗粒剂等的粘合剂, 用量一般为 3-5%(W/W), 粘合剂溶液浓度为 0.5-5%(W/W) 所用 PVP 量的多少可直接影响片子的抗拉强度, 一般 PVP 用量越多, 片子抗拉强度越大 [1] 粘合剂 PVP 采用不同的加入方法 ( 内加法或外加法 ) 会影响片剂的崩解时间 : 内加法即 PVP 以干粉状态与药物粉末混合, 然后以水或有机溶媒湿润制粒, 特别适用于脏器浸膏和吸湿性大的药物 ; 外加法即 PVP 以有机溶媒或水溶解后再加入混好的药物粉末中 Wan LSC 等研究表明, 采用内加粘合剂制得片子较外加法崩解时间延长, 溶解速度变慢采用流化床喷雾干燥制粒 ( 简称一步法制粒 ) 是当前片剂制粒工艺方面的一项新技术, 在以 PVP 为粘合剂用流化床制粒时, 所用 PVP 浓度体积喷雾速度装料量等都会影响制得粒子的性质, 采用低浓度小体积小喷雾速度大装料量时可制得高质量的颖粒, 该方法适用于许多品种 [2] 国外以 PVP 作片剂粘合剂的品种较多, 一般与淀粉羟丙基甲基纤维素微粉硅胶等制成混合浆, 压片时可改善可压性, 提高榕出性能对于湿热敏感的药物, 可用 PVP 的有机溶液 ( 一般用乙醇溶液 ) 制粒, 这样既避免了水分的影响, 又可在较低的温度下快速干燥对于疏水性药物, 则适宜用 PVP 的水溶液作粘合剂, 这样不但易于均匀湿润, 并且能使疏水性药物表面变为亲水性, 有利于药物的溶出和片剂的崩解一般泡腾片内含有碳酸氢钠和构稼酸的混合物, 用 PVP 的无水乙醇溶液制粒时, 不会发生酸碱反应用 5% PVP 无水乙醇溶液作为含维生素 C 泡腾片的粘合剂, 制得的顺粒可压性好, 片子溶解迅速, 并有强烈的发泡作用 2.2 崩解剂 PVPP 是在 PVP 基础上开发的新产品, 为乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物, 又称交联乙烯吡咯烷酮 (Grospovidone, Gross-linked polyvinylpyrrolidorne), 为白色粉末, 流动性好, 由于它的高分子量和交联结构, 所以不溶于水, 但遇水能迅速将水引入, 溶胀体积增加 150%-200%, 促使其网络结构膨胀产生崩解作用, 又因其吸水后不会产生水溶性聚合物 ( 除淀粉外 ) 溶胀时出现的高粘度凝胶层, 不影响继续崩解, 故常作为片剂的崩解剂, 其效果较淀版权所有禁止翻印第 15 页 ( 共 21 页 )

16 粉或海藻酸钠等崩解剂为好虽然在压制含有本品的片剂时, 随着压片压力加大, 片剂硬度增加, 但崩解时间很少受压力影响, 崩解时间依然快于同等压力下含有相同用量淀粉改性淀粉交联羧甲基纤维索及甲基纤维素的片剂常用量 mg/ 片 2.3 包衣材料在片剂搪衣胶浆或薄膜包衣液中添加 PVP, 可增加包衣材料对片基的粘着力, 在着色的薄膜包衣溶液中 PVP 也可作为色素分散剂, 使色素分布均匀用作包衣时, 能产生粘结现象, 包衣后在潮湿空气中微呈软化, 宜加入适量虫胶甘油单醋酸醋等以改善吸湿性, 同时配以 PEG 6000 以增加膜的柔韧性 2.4 骨架型缓释片的致孔剂骨架型缓释片是将药物与不溶性聚合物及水溶性物质 ( 致孔道剂 ) 混合后用熔融法溶解挥发溶剂法或直接压制等技术制得的一类固体制剂,PVP 用作骨架的致孔道剂可制备不溶性骨架缓释片和溶蚀性骨架缓释片 Dakkuri 等研究了 PVP 作为致孔剂对于 N- 苄基 N,N - 二甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 乙二胺盐酸盐骨架型缓释片释放度的影响用熔融法制备缓释片, 同不加 PVP 的处方相比, 加 5%PVP 处方 8h 释放度增加 37%, 加 20%PVP 处方 8h, 释放度增加 55%, 当加入 10%-20%PVP 时, 溶出模式达最优化, 药物以 10%/h 速度释放而若用直接压制法制备缓释片, 加 PVP 与否以及加量多少都不会影响药物释放度, 所以以 PVP 作为骨架型缓释片致孔剂时, 制备工艺及 PVP 用量均可影响片子的溶出度目前, 已用 PVP 为致孔道剂制成了苯碱吲哚美辛硫酸锌布洛芬等缓释片 3 羟丙基纤维素羟丙基纤维素 (HPC) 是一种以碱纤维索为原料与环氧丙烷醚化而成的不同取代基的非离子型纤维素醚, 其性能与经丙基的含量及聚合度有关, 高取代者主要用作包衣材料成膜材料缓释材料增稠剂助悬剂凝胶剂等 ; 低取代者 (L-HPC) 主要用作片剂崩解剂和粘合剂其在片剂中的应用主要有 : 3.1 用于提高片剂的质量作为片剂的崩解剂, 提高片剂的崩解度和溶出度 L-HPC 是一种高效崩解剂, 具有崩解和粘合双重性能从电镜扫描图可以看出,L-HPC 的结晶粒子表面具有明显的风化石岩状结构, 粒子表面凹凸不平, 这种粗糙的表面结构, 使 L-HPC 粒子与药物及辅料粒子间的结合具有较大的契合作用, 有较大的表面积和孔隙率, 从而在压力下使片剂内部形成众多的孔隙和毛细管, 因此提高了吸湿速度和吸水量, 增加了溶胀 [3] 度, 其溶胀度为 560%-700%, 是淀粉的 3-4 倍由于 L-HPC 的粉末有很大的表面积和孔隙率, 版权所有禁止翻印第 16 页 ( 共 21 页 )

17 故加速了吸湿速度, 增加了溶胀性采用 L-HPC 能使片剂崩解崩解, 即使片子的硬度达到 13kg 不碎, 崩解也只需十几分钟 L-HPC 具有良好的崩解性能, 在崩解过程中呈粉末状均匀崩散, 增加了片剂的崩解能力, 提高了片剂的崩解度和溶出度, 同时,L-HPC 还能加速片剂崩解后分散的细度, 从而加快药物的溶出速率, 提高生物利用度使用 L-HPC 制得的片剂长期保存崩解度不受影响, 而用淀粉糖粉等一般辅料制得的片剂贮存期后崩解的时限普遍增长因此, 将 L-HPC 应用于片剂生产, 可以提高片剂的内在质量有人做过实验,L-HPC 能缩短去咳片呋喃唑酮片的崩解时限, 提高甲硝唑片崩解度, 改善甲氰咪胍片的崩解性能, 提高环丙沙星片卡马西平片溶出度, 以及加速扑热息痛片阿司匹林片和扑尔敏片的崩解, 提高这三种片剂的溶出度作为片剂粘合剂, 改善片剂外观 L-HPC 用于片剂时, 使片剂易于崩解, 同时, 它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌作用, 使粘结强度增加, 从而提高片剂的硬度和光泽度 L-HPC 以其优良的粘结性和膨胀性, 不仅能作片剂的崩解剂, 而且能利于压制成型, 改善了片剂外观, 提高了片剂质量,L-HPC 适应性强, 特别是不易成型的片剂, 如塑性脆性疏散性能较强的片剂, 加入本品后, 则有改善作用压制的片剂具有较好的硬度, 特别是松片撬盖的片剂, 加入本品后, 不仅易于成型, 而且外观也较好, 片面光滑, 有光泽度在安乃近片中使用 L-HPC, 即使适当放松了颗粒水分的控制范围, 仍能得到良好的片型和理想的崩解度, 且大大缩短了高温干燥的时间在红霉素制片过程中, 使用 L-HPC 能解决异常粘冲 [4] 将 L-HPC 应用于去咳片的生产, 可解决老配方所致去咳片崩解时间长顶裂片面阴影等质量问题环丙沙星片可压性差, 易松片粘冲, 加人 L-HPC 有改善作用, 使片剂容易成型, 外观美观将 L-HPC 应用于乙酰螺旋霉素片甲福明片的生产, 能提高其片剂质量工艺生产 L-HPC 具有崩解和粘合两重性 L-HPC 在片剂中可用于湿法制粒, 也可加入干颗粒中, 还可加入淀粉浆中作粘合剂用 [5] 对疏水性药物崩解难度较大的片子可采取外加入法 ; 对于不易成型的片子采取内加入法 ; 对于不好崩解而又不易成型的片子采用内外两者兼顾的方法加入 L-HPC 作为片剂的粘合剂, 湿法制粒时一般加 5%-20%, 用于原料本身有一定粘性的品种 ; 粉末直接压片时用量 5%-20%, 用于小剂量西药或中草药片剂作为片剂崩解剂, 用量 2%-10%, 一般为 5% 3.2 用于速释固体制剂片剂的崩解和溶出常为吸收的限速过程体外溶出度的微小差异可能引起体内生物利用度的显著差异 90 年代药物制剂向着三效 ( 高效速效长效 ) 和三小 ( 毒性小副版权所有禁止翻印第 17 页 ( 共 21 页 )

18 作用小效量小 ) 的方向发展, 临床上需要速效的药物如抗菌消炎药等, 将其制备成速释片 [6] 剂, 使之能够迅速吸收并达到治疗血药浓度以速崩固体速溶固体为代表的速释制剂正在药剂领域内占有重要地位, 特别是口腔速崩片的出现, 形成了新制剂的又一个热点由于传统的片剂辅料无法达到速释制剂的质量要求, 开发利用新型辅料成为片剂新剂型研究的重要课题 L-HPC 具有强的吸湿性, 遇水溶胀而不溶解, 另外,L-HPC 具有粗糙的表面结构, 可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用, 提高片剂粘度和光洁度所以选用 L-HPC 为辅料, 能起崩解和粘结双重作用目前, 国产 L-HPC 的质量已达到进口高效崩解剂的质量要求 Watanabe 等采用直接压片法, 将微晶纤维素 (MCC) 和 L-HPC 应用于口腔速崩片的研究, 结合 MCC 的良好可压性和 L-HPC 明显的溶胀性, 以一定配比应用于口腔速崩片, 取得良好的效果 3.3 用于缓释控释片制剂缓释控释制剂, 可以增加药物吸收程度, 稳定血药浓度, 降低毒副反应, 减少给药次数, 提高疗效国内近两年的缓释控释片研究主要以经丙基纤维素等为辅料, 制成骨架片胃内飘浮片包衣片渗透泵片等几种形式的缓释控释制剂 [7] 李洪奎等采用经丙基纤维素 (HPC) 和乙基纤维素作为联和骨架材料, 控制双氯芬酸的溶出和释放 HPC 作为双氯芬酸钠缓释片的控释骨架, 在阻滞剂乙基纤维素含量一定的情况下, 其在片基含量的高低直接决定药物的释放速度, 药物自 HPC 含量较高的片基中释放速度较慢版权所有禁止翻印第 18 页 ( 共 21 页 )

19 参考文献 [1] WikbersM, A1derborn G.Compression characteristics of granulated materials. The relationship between air permeability and mechanical strength of tablets of some lactose granulations.iat J Pharm,1990,63(1)23~27 [2] Wan J S C, Lim K S.The efect ofincorporating polyvlnylpyrrolidone as a binder on fluidized bedguanulatioas of lacrose.s T P Pharma, (7):560~571 [3] 张学花, 肖连生. 用低取代羟丙基纤维素提高去咳片质量的试验 [J]. 天津药学,1997, 9(3): [4] 祝清运, 魏斌. 低取代羟丙基纤维素 (L HPC) 在提高片剂质量上的应用 [J]. 现代应用药学,1992,9(3):121. [5] 庄越, 曹宝成, 萧瑞祥主编. 实用药物制刑技术 [M]. 北京 : 人民卫生出版社.2000: 74. [6] 方晓玲, 杨敏. 几种新型辅料在速释片剂中的应用 [J]. 中国医药工业杂志,2000, 31(6): [7] 阎丽霞, 陈建红. 缓释控释片剂的发展概况 [J]. 天津药学,1998,10(1):6 9. 版权所有禁止翻印第 19 页 ( 共 21 页 )

21 诚信声明我声明, 所呈交的毕业论文 ( 设计 ) 是本人在老师指导下进行的研究工作及取得的研究成果据我查证, 除了文中特别加以标注和致谢的地方外, 论文 ( 设计 ) 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果, 也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料我承诺, 论文 ( 设计 ) 中的所有内容均真实可信毕业论文 ( 设计 ) 作者 : 张俊华 2006 年 5 月 30 日版权所有禁止翻印第 21 页 ( 共 21 页 )

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇