中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 为了增强药物疗效或减轻毒副作用中药注射剂的成分复杂, 配伍不当会降低疗效, 也会增加不良反应 / 不良事件 (ADR/AE) 回顾性研究发现, 在使用双黄连注射剂的 4382 份病历中, 无合并用药的仅占 1.03%, 合用抗菌药物的占

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型一咸
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1 Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 双黄连注射剂与西药配伍研究的系统评价张俊华商洪才 * 郑文科胡晶徐宏娟王辉张莉任明张伯礼天津中医药大学 ( 天津 ) 摘要目的探讨研究双黄连注射剂与西药注射剂和配伍宜忌, 为双黄连注射剂的临床合理使用提供依据方法全面收集双黄连注射剂 ( 水针和粉针 ) 与西药注射剂配伍的实验室和临床研究, 提取有关双黄连剂型与用量配伍药物及用量输液类型配制液理化检测指标以及药物代谢药效指标和不良反应等数据, 按照配伍药物的类别进行分类, 描述性分析其物理性状化学成分药物代谢和安全性等, 并据此评价配伍的宜忌结果共纳入 60 篇文献, 其中实验研究 38 篇,1999 ~ 2002 年间发表者占总数的 50% 所有研究共涉及西药注射剂 53 个, 并以与 β 内酰胺类氨基甙类及喹诺酮类抗生素配伍的研究为多, 共发现 31 个配伍禁忌本系统评价结果还显示, 现有实验研究指标选择片面, 在今后的研究设计中应予注意结论双黄连注射剂与西药针剂存在广泛配伍禁忌, 在没有研究清楚前, 不可盲目配伍使用现有中药注射剂与其他药物配伍的基础研究还很薄弱, 企业应加强组织研究, 主动收集上市后研究的数据, 不断完善说明书关键词双黄连 ; 中药注射剂 ; 配伍禁忌 ; 相互作用 ; 系统评价 Systematic Review on the Compatibility of Shuanghuanglian Injection Combined with Western Medical Injections ZHANG Jun-hua, SHANG Hong-cai *, ZHENG Wen-ke, HU Jing, XU Hong-juan, WANG Hui, ZHANG Li, REN Ming, ZHANG Bo-li Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin , China Abstract Objective Shuanghuanglian injection (SHLI) is a typical Chinese medicine injection which has been used for more than 20 years. This study aims to investigate the compatibility of SHLI with western intravenous agents. Methods An extensive literature search was executed to identify all experimental tests and clinical reports on the topics. Data on the types of infusion solutions and western medical injections, usage and dosage, outcome measures for physical and chemical properties, and changes of drug effect were searched for. The included data was analyzed and described by the category of included western drugs. Compatibility was tested through integrating the evaluations of physical properties, chemical composition, drug metabolism, and safety. Results Sixty articles (38 experimental tests and 22 clinical reports) were included after screening. Fifty three western medical injections were identified from all the included articles. Most of the research was about the compatibility of SHLI with different types of antibiotics, including β-lactam, aminoglycoside, and quinolone etc. Thirty-one western medical injections were not recommended to be combined with SHLI. The quality of the experimental test design was low because of unbalanced evaluation indicators: more attention to physical changes than drug metabolism, effect, and safety. Conclusions A broad incompatibility exists in the combination of SHLI with western medical injections. Some results are still uncertain, but the combinations should still be avoided until researched clearly. The compatibility and interaction of Chinese herbal injections and western medicines is still a weak area. The pharmaceutical sector should strengthen post-market research to update evidence and improve its distribution. Key words Shuanghuanglian; Chinese medicine injection; Compatibility; Interaction; Systematic review 148 双黄连注射剂 (Shuanghuanglian injection) 由英文原文发表于 Journal of Evidence-Based Medicine, 2010, 3(1). 作者简介 : 张俊华, 男, 博士, 以心脏血管疾病中医药防治及循证评价为主要研究方向 tjzyxy@126.com * 通讯作者, shanghongcai@foxmail.com 金银花黄芩连翘提取物制成, 具有较好的抗病毒及抗菌作用, 被国家中医药管理局指定为全国中医院急诊科必备中成药, 是治疗上呼吸道感染性疾病的常用药物随着临床应用日益广泛, 有关双黄连注射剂的安全性报道也逐渐增多合理配伍是临床安全用药的内容之一, 目的是 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

2 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 为了增强药物疗效或减轻毒副作用中药注射剂的成分复杂, 配伍不当会降低疗效, 也会增加不良反应 / 不良事件 (ADR/AE) 回顾性研究发现, 在使用双黄连注射剂的 4382 份病历中, 无合并用药的仅占 1.03%, 合用抗菌药物的占 82.79%, 成为导致双黄连 [1] 注射剂 ADR 多发的一个重要因素双黄连注射剂与其他注射剂配伍的研究已有众多文章发表, 但结论不一, 影响对临床实践的指导作用本研究系统评价有关双黄连注射剂与西药注射剂配伍的实验研究和临床报道, 为双黄连注射剂的临床合适使用提供依据 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准全面收集双黄连注射剂 ( 注射液和粉针剂 ) 与西药注射剂配伍的实验室研究和临床报道, 排除与输液配伍后微粒变化的研究 1.2 资料收集计算机检索中国期刊全文数据库 (CNKI, 1980 ~ 2009,5.15) 中国生物医学数据库 (CBM,1980 ~ 2009,5.15) 和维普数据库 (VIP, 1989 ~ 2009,5.15), 广泛收集资料 CNKI 检索条件 : ( 主题 = 双黄连 )( 模糊匹配 ) 并且 ( 主题 = 配伍 + 相互作用 ) 或者 ( 主题 = 稳定性 + 微粒 )( 模糊匹配 ) 按照纳入标准, 由两位作者独立筛选检出条目, 并交叉核对, 如有分歧讨论解决按照事先制订的数据提取表提取纳入文献的以下信息 : 双黄连剂型与用量配伍药物及用量输液类型混合液澄明度颜色 ph 值微粒成分检测等指标, 及药物代谢药效指标和不良反应等数据 1.3 数据分析纳入研究分为实验研究和临床报道两类, 并按配伍药物种类分类, 描述性分析其物理性状化学成分药物代谢和安全性等, 并据此评价配伍的宜忌 1.4 方案评价药物配伍的研究应关注物理性状化学成分及药物代谢等方面的变化才能得出较全面可靠的结论据此, 对实验研究相关内容进行简要评估, 探讨研究方案设计优势与不足论著二次研究表于 2008 年 [31],1999 ~ 2002 年发表的研究占总数的 50%, 这段时间也是中药注射剂快速发展的时期 ( 图 2) 每个实验研究考察配伍药物数量不同, 最少 1 个 ( 占 50%), 最多 20 个 [1],5 种以上共有 12 个 (31.57%) 涉及研究数量越多, 研究的广度越大, 但深度不够, 多属物理性状观测, 对配伍后溶液成分微粒及代谢等方面研究欠缺双黄连注射剂来自 6 个生产企业,74% 的实验研究使用双黄连粉针剂 (28/38), 临床观察报道中双黄连粉针约占 41%(9/22), 两类研究间差异有统计学意义 (P<0.01), 这与实验研究和临床观察类型不同相关 38 个实验研究中, 有 31 个 ( 占 81%) 报道了所采用溶媒的类型, 包括 0.9%NS(46%) 5%GS(34%) 10%GS(17%) 和 5%GNS(3%) 等 4 种 ;22 个临床观察报告涉及 3 种溶媒 :0.9%NS(14%) 5%GS (77%) 和 10%GS(9%), 两类研究间差异有统计学意义 (P<0.01), 反映出实验和临床溶媒使用存在差异 0.9%NS 和 5%GS 均是说明书推荐的溶媒, 但纳入研究结果显示, 目前临床使用 5%GS 较多, 但前期研究显示 0.9%NS 作为双黄连注射剂输注溶媒较 5%GS 或其他更合理, 提示需要重视优选溶媒, 并加强对临床用药信息的传播和指导临床观察 (n=22) 初筛纳入文献 (n=287) 需进一步筛选的文献 (n=106) 最终纳入文献 (n=60) 图 1 文献筛选流程排除非配伍相关文献, 制剂述评 (n=181) 排除综述重复发表, 雷同文献 (n=46) 实验研究 (n=38) 2 结果 2.1 纳入研究的基本信息共检出 287 个条目, 经筛选后纳入 60 篇文献 [1-60], 其中实验研究 38 篇和临床观察 22 篇 ( 图 1) 最早的研究于 1992 年发表 [28], 最近的研究发 2010 中国循证医学杂志编辑部图 2 双黄连注射剂配伍研究历年发表文献数 ( 篇 ) 149

3 Review Articles 纳入的 60 个研究中, 共涉及与双黄连配伍的西药注射剂 53 个, 主要集中于 β 内酰胺类 ( 青霉素钠和头孢唑啉钠各涉及 15 和 14 个研究 ) 氨基甙类( 硫酸庆大霉素和丁胺卡那霉素各涉及 10 个和 12 个研究 ) 喹诺酮类 ( 环丙沙星和氧氟沙星各涉及 6 个和 4 个研究 ) 和大环内酯类 ( 红霉素 5 个研究 ) 等抗生素此外, 地塞米松和维生素 C 也有较多研究报道 2.2 实验研究报告和方案评价纳入的 38 个实验研究中,33 个 (87%) 来自医院 (1/3 为大学附属医院 ),3 个来自企业,2 个为县级药检所合作研究, 可见医院是研究主体以配伍后溶液澄明度颜色 ph 微粒成分等理化指标, 及药物代谢和药效等指标是否被采用, 简 Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 要评价实验研究方案设计状况结果 :38 个实验研究有 34 个 (89%) 报告了双黄连和配伍药物的用法用量,25 个 (66%) 报告了配伍后溶液澄明度,17 个 (44%) 报告了混合液颜色, 提示研究对基础指标的报告或观察还不充分有 25 个 (65.8%) 研究报告了混合液的 ph 值, 4 个 (10.5%) 研究报道了配伍溶液微粒的变化 ;22 个 (57.9%) 研究提到了配伍后药物成分的变化, 仅 2 个 (5.3%) 研究考察了配伍对药物代谢的影响,6 个 (15.8%) 研究考察了配伍对安全性和效果的影响考虑发生明显眼观改变的研究会省去对其他指标的考察, 重新计算相关指标采用率, 分别为 70% 67% 10% 8% 和 20% 67% 的研究仅提到了配伍表 1 青霉素类注射剂与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究总数性状 ph 微粒药物成分药代抑菌活性安全性青霉素钠 12 [1-3,5-9,13,24-25,34] 3 [39-41] 氨苄西林 9 [1-5,11,16,20,31] 2 [41,55] 澄明 (10) ; 较稳定 (7) 变化大 (2) 澄明 (5); 颜色变化 (2) 7.68~9.28; 变化大 (7) 哌拉西林 2 [1,2] 澄明 (1) 5.63~6.23; 变化大 (1) 超标 (2) 较稳定 (5) 变化大 (1) 超标 (2) 较稳定 (3) 变化大 (1) 超标 (1) 较稳定 ( 1 ) 变化 (1) 增加 (2) 不增 (1) 过敏风险增加 (4) 溶血试验阴性 (1) 有影响 (2) 不增 (1) 过敏风险增加 (2) 溶血试验阴性 (2) 苯唑西林 1 [16] 5.93~5.96 较稳定注释 : 表 1~5 括号内数据为报道结果的文献数 ; 加下划线数据为临床文献数 ; 表示无数据表 2 头孢类注射剂与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究数性状 ph 微粒成分药代抑菌活性安全性头孢哌酮钠 4 [1,2,8,10] 无变化 (3) 5.4~5.7(3); 8.3 [10] 正常 (1) 较稳定 (2) 头孢拉定 4 [2,3,10,14] 无变化 (4) 5.49~5.51(3); 7.98~7.88(1) [2] 头孢唑啉钠 13 [1-3,5-12,29-30] 1 [41] 无变化 (9) 5.36~5.93(9); 7.86~7.58(1) [9] 头孢噻肟钠 7 [1-2,4,6-7,13,27] 无变化 (4) 5.26~6.08(5); 4.9~4.94(1) [13] 正常 (1) 超标 (1) 较稳定 (2) 溶血阴性 (1) 超标 (1) 较稳定 (8) 有影响 (1) 增强 (1) 溶血阴性 (2) 超标 (2) 较稳定 (5) 有变化 (1) 增强 (1) 头孢曲松钠 1 [1] 无变化 (1) 6.32~6.28(1) 较稳定头孢美唑钠 1 [10] 无变化 (1) 4.72~4.74(1) 表 3 氨基甙类抗生素与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究数性状 ph 微粒成分其他链霉素 2 [15,17] 沉淀 (2) 庆大霉素 7 [1,5,9,11-12,15,17] ;3 [46-48] 沉淀 / 浑浊 (7) 5.3~5.48(3) 较稳定 (2) 小诺霉素 2 [1,15] 沉淀 (2) 妥布霉素 3 [1,7,15] 沉淀 (3); 卡那霉素 3 [1,15,17] 沉淀 (3) 有变化 (1) 丁胺卡那霉素 7 [1,4-6,12,15-16] ;5 [42-46] 沉淀 (6); 5.62~5.68(1) 硫酸奈替米星 2 [52-53] 浑浊 / 沉淀 (2) 硫酸依替米星 1 [60] 浑浊 (1) 硫酸妥布霉素 3 [49-51] 浑浊 / 沉淀 (3) Editorial Board of Chin J Evid-based Med

4 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 论著二次研究表 4 喹诺酮类及其他抗生素与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究数性状 ph 微粒成分其他诺氟沙星 2 [1,16] 沉淀 (2) 较稳定 (1) 环丙沙星 5 [1,3,16,19,26] ; 1 [56] 浑浊 (5); 不变化 (1) 4.99(1); 5.76~5.78(1) 变化 (1) 输液反应 (1) 氧氟沙星 4 [1,3,16,19] 沉淀 (1); 无变化 (3) 5.42~5.68(3) 较稳定 (2) 左氧氟沙星 1 [32] 无变化 (1); 5.22~5.24 超标 (1) 较稳定 (1) - 氟罗沙星 2 [19,33] ;1 [57] 浑浊 (2); 无变化 (1) 洛美沙星 1 [19] 无变化 (1) 5.62~5.65 超标 (1) 培氟沙星 2 [19,35] 无变化 (2) 5.37;6.4 超标 (1) 变化小 (1) 红霉素 5 [1,6,11,15,17] 沉淀 (3); 澄明 (1) 5.8(1); 6.39(2) 较稳定 (2) 溶血试验阴性 (1) 白霉素 2 [1,15] 澄明 (1) 5.12~5.31(1) 较稳定 (2) 林可霉素 2 [1,5] ;2 [42,54] 浑浊 (2); 澄明 (2) 5.38~5.53(2) 较稳定 (1) 克林霉素 1 [1] 澄清 (1) 6.22~6.26(1) 较稳定 (2) 氯霉素 1 [1] 澄清 (1) 5.98~6.26(1) 较稳定 (2) 甲硝唑 3 [15-16,23] 浑浊 (1); 澄清 (1) 6.12~6.14(1) 变化大 (1) 较稳定 (2) 磷霉素钠 3 [3,15,36] 浑浊 (1); 澄清 (1) 8.83~8.96(1) 变化大 (1) 较稳定 (1) 溶血试验阴性 (1) 表 5 其他药物 ( 组合 ) 与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 药品名称研究数性状 ph 微粒成分其他氢化可的松 2 [4,16] 澄明 (1) 6.04~6.07; 6.38~6.65 地塞米松 5 [2-4,11,14] ; 1 [42] 澄明 (3) 浑浊 (1) 5.85(1); 6.74(1) 超标 (1) 变化 (1) 较稳定 (1) 超标 (2) 正常 (1) 较稳定 (3) 溶血试验阴性 (2) 病毒唑 2 [2,5,16,21] 澄明 (3) 5.2~6.12(4) 超标较稳定 (1) 头孢唑啉钠 + 地塞米松 1 [2] 澄明 5.93 超标头孢噻肟钠 + 地塞米松 1 [2] 澄明 5.17~5.55 超标头孢唑啉钠 + 病毒唑 1 [2] 澄明 5.96~5.85 超标头孢噻肟钠 + 病毒唑 1 [2] 澄明 5.22~5.25 超标 ATP 1 [16] 7.07~7.32 较稳定辅酶 A 1 [16] 5.93~6.02 较稳定肌苷 1 [17] 颜色加深 (1) 维生素 C 4 [15-16,37-38] 浑浊 (1) 6.81~6.96(1) 6.05~5.79(1) 变化 (3) 稳定 (1) 维生素 B6 1 [16] ;1 [59] 浑浊 (1) 4.66~4.68(1) 较稳定 (1) 氨茶碱 2 [15,28] 澄明 (1) 5.33~5.41(1) 变化 (1) 尼可刹米 2 [11,18] 澄明 (2) 6.09~6.29(2) 较稳定 (2) 山梗菜碱 3 [11,17,18] 澄明 (2); 沉淀 (1) 6.09~6.17(1) 较稳定 (2) 阿拉明 2 [11,18] 澄明 (2) 6.17~6.45(1) 较稳定 (2) 多巴胺 3 [11,18,22] 澄明 (2) 5.1(1); 5.9~6.33(1) 速尿 2 [11,18] 澄明 (1) 沉淀 (1) 较稳定 (2) 溶血试验阴性 (1) 6.11~6.41(1) 较稳定 (2) 溶血试验阴性 (1) 西地兰 1 [18] 澄明 (1) 较稳定 (1) 毒毛 K 1 [18] 澄明 (1) 较稳定 (1) 酚妥拉明 1 [58] 浑浊 (1) 脑垂体后叶素 1 [17] 沉淀 (1) 碳酸氢钠 1 [17] 澄明 (1) 氯化钙 1 [15] 沉淀 (1) 2010 中国循证医学杂志编辑部 151

5 Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 表 6 双黄连注射剂与 53 种西药针剂的配伍宜忌西药针剂结论西药针剂结论西药针剂结论青霉素钠诺氟沙星氯霉素? 氨苄西林环丙沙星磷霉素哌拉西林? 氧氟沙星 ATP? 苯唑西林? 左氧氟沙星? 辅酶 A? 头孢哌酮钠? 氟罗沙星肌酐头孢拉定? 洛美沙星? 维生素 C 头孢唑啉钠? 培氟沙星? 维生素 B6 头孢噻肟钠? 红霉素氨茶碱头孢曲松钠? 白霉素? 尼可刹米? 头孢美唑钠? 林可霉素山梗菜碱链霉素克林霉素? 阿拉明? 庆大霉素甲硝唑多巴胺小诺霉素氢化可的松速尿妥布霉素地塞米松西地兰? 卡那霉素病毒唑? 毒毛 K? 丁胺卡那霉素头孢唑啉钠 + 地塞米松酸酚妥拉明硫酸奈替米星头孢噻肟钠 + 地塞米松脑垂体后叶素硫酸依替米星头孢唑啉钠 + 病毒唑? 碳酸氢钠? 硫酸妥布霉素头孢噻肟钠 + 病毒唑? 氯化钙可配伍 ( 高质量研究证明配伍后所有理化性质药物代谢药效和安全性等指标均正常 ); 不建议配伍 ( 发生 4 种情形之一 :1 明显的眼观变化,2 多个研究一致发现微粒或 ph 变化超过药典标准,3 研究证实药物成分发生较大变化,4 研究证实增加用药风险 )? 缺少证据 ( 研究数量少, 或结论不一致, 或发生药物代谢变化但研究不充分 ) 后溶液成分无显著变化以上数据提示, 纳入实验研究主要观测物理变化, 对药物代谢等方面缺乏研究, 方案设计欠完善, 影响结论的应用价值 2.3 双黄连注射剂与西药注射剂配伍宜忌分析根据双黄连注射剂配伍药物的不同, 分为青霉素类头孢类氨基甙类喹诺酮类其他抗生素和其他药物 6 类分期描述研究结果, 并基于此形成双黄连注射剂与涉及药物配伍表青霉素类注射剂与双黄连注射剂配伍分析见表 1 纳入研究共涉及 4 种青霉素类药物 ( 青霉素钠氨苄西林哌拉西林苯唑西林 ) 与双黄连注射剂的配伍, 研究结果显示 :1 配伍后溶液大多澄明, 其中 2 个研究提示氨苄西林溶液颜色改变 ( 溶媒为 NS) [4,5] 2 大多研究显示青霉素钠苯唑 [1,9] 西林配制液 ph 相对稳定, 除 2 个研究 ( 溶媒为 5%GS) 结果显示双黄连注射剂与青霉素钠配制后溶液 ph 有较大变化 ; 氨苄西林哌拉西林与双黄连注射剂配制后 ph 值会有明显变化, 尤其是氨苄西林溶液呈碱性 (ph 为 7.68 ~ 9.28) 3 纳入研究对配制液微粒关注较少, 仅部分研究提示配制液微粒超标 4 部分研究探讨了配制后药物成分变化情况 ( 光谱分析 ), 但结果不确定 5 仅 2 个研究报道了配伍对药物代谢的影响 ( 均关于氨苄青霉素 ), 1 个研究显示配伍后氨苄西林人体血药浓度维持时 [20] 间延长, 可能与竞争性抑制肾小管分泌有关 ; 另 1 研究提示配伍后对大鼠肝线粒体 CYP2D6 亚酶活 [31] 性无明显影响 6 有少数研究报道配伍对体外抑菌活性的影响, 结果尚不确定 7 有部分研究报告了双黄连注射剂与青霉素钠及氨苄西林配伍用药的安全性, 结果显示溶血试验阴性, 但临床观察发现过敏反应会增加, 特别是增加青霉素皮试弱阳性或 [25,39-41] 假阴性患者发生过敏反应的风险结果提示, 双黄连注射剂与青霉素钠氨苄西林存在配伍禁忌, 与哌拉西林和苯唑西林是否可以配伍还缺乏证据头孢类抗生素与双黄连注射剂配伍分析见表 2 纳入研究共涉及 6 种头孢类抗生素 ( 头孢哌酮钠头孢拉定头孢唑啉钠头孢噻肟钠头孢曲松钠头孢美唑钠 ) 与双黄连注射剂的配伍, 研究结果显示 :1 配伍后溶液大多澄明, 无外观改变 2 大多研究显示头孢类抗生素与双黄连注射剂配制液 [10] ph 相对稳定, 除个别研究显示头孢美唑钠和头 [13] 孢噻肟钠配制液 ph 降低, 而头孢哌酮钠头孢 [2,9,10] 拉定头孢唑啉钠配制液 ph 可能增高, 且与溶 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

6 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 媒无明确关系 3 纳入研究对配制液微粒关注较少, 部分研究提示配制液微粒超标 4 半数以上研究报告了配制后药物成分情况 ( 光谱分析 ), 提示成分相对稳定 5 仅 1 个研究报道了配伍对药物代谢的影响 ( 关于头孢唑啉钠 ), 提示配伍后头孢唑啉在兔体内的生物利用度提高 1.5 倍, 血药浓度维持时间延长 [29] 6 1 个研究报道了配伍后体外抑菌活性增强 7 有部分研究报告了双黄连注射剂与头孢拉定及头孢唑啉钠配伍后溶血试验阴性由于纳入研究数量和质量原因, 双黄连注射剂与头孢类药物是否可以配伍还缺乏证据氨基甙类抗生素与双黄连注射剂配伍分析见表 3 纳入研究共涉及 9 种氨基甙类抗生素 ( 链霉素庆大霉素小诺霉素妥布霉素卡那霉素丁胺卡那霉素硫酸奈替米星硫酸依替米星和硫酸妥布霉素 ) 与双黄连注射剂的配伍, 总结发现 :1 混合或序贯输液药物接触后大多发生浑浊或沉淀 2 有部分研究报告混合后溶液 ph 在 5.3 ~ 5.68 之间研究结果均表明双黄连注射剂与氨基甙类药物存在配伍禁忌, 且与溶媒类型配伍浓度无明显关系喹诺酮类和其他抗生素与双黄连注射剂配伍分析见表 4 纳入研究共涉及 7 种喹诺酮类抗生素 ( 诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星和培氟沙星 ) 与双黄连注射剂配伍或序贯输液的报道, 研究结果显示 :1 诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星及氟罗沙星溶液会产生性状改变 2 大多研究报告混合后溶液 ph 在 5 ~ 6.4 之间 3 纳入研究对配制液微粒关注较少, 部分研究提示配制液微粒超标 4 部分研究报告了配制后药物成分相对稳定 5 没有研究报道配伍对药物代谢和药效的影响 6 有 1 个研究报告了双黄连注射剂与环丙沙星配伍后有增加输液反应的风险 [56] 由于纳入研究数量较少, 且设计欠完善, 除发生性状改变的 4 种外, 其他喹诺酮类药物是否与双黄连存在配伍禁忌还缺乏证据其他抗生素包括红霉素白霉素林可霉素克林霉素氯霉素甲硝唑和磷霉素等 7 种, 与双黄连注射剂配伍或序贯输液结果显示 :1 红霉素林可霉素甲硝唑及磷霉素溶液会产生性状改变, 提示存在配伍禁忌 2 大多研究报告混合后溶液 ph 在 5.12 ~ 6.39 之间 ; 与白霉素林可霉素配伍液 ph 较低 (5.12 ~ 5.53), 与磷霉素配伍液呈碱性 [36] 但由于纳入研究少, 还不能确定存在配伍禁忌 3 没有研究报道配制液微粒情况 4 部分研究报告配制后药物成分情况, 甲硝唑和磷霉素溶液成分可能 2010 中国循证医学杂志编辑部论著二次研究会发生较大变化 5 没有研究报道配伍对药物代谢和药效的影响其他西药注射剂与双黄连注射剂配伍分析见表 5 除抗生素外, 还有 20 个西药注射剂和 4 个药物组合与双黄连注射剂配伍的研究报道, 结果显示 :1 双黄连注射剂与地塞米松维生素 C 维生素 B6 山梗菜碱速尿氯化钙肌苷脑垂体后叶素酚妥拉明等药物配合溶液会发生浑浊或沉淀, 存在明显配伍禁忌 2 部分研究报告地塞米松 ( 及组合 ) 病毒唑 ( 及组合 ) 维生素 B6 氨茶碱多巴胺等药物与双黄连注射剂配伍后溶液 ph 值降低明显 ; 双黄连注射剂与 ATP 配伍溶液呈碱性, 但由于纳入研究数量不足或结果矛盾, 还不能确定存在配伍禁忌 3 部分研究报道配制液微粒情况, 反映微粒超标 4 大多研究报告了配制后药物成分变化情况, 其中氢化可的松 ATP 维生素 C 氨茶碱及多巴胺等药物与双黄连注射剂配伍后成分变化较大, 但因纳入研究数量不足或结果矛盾, 还不能确定能否配伍 5 没有研究报道配伍对药物代谢和药效的影响总结以上数据分析结果, 并考虑用药安全相关因素, 绘制出双黄连注射剂与 53 种西药注射剂配伍宜忌见表 6 3 讨论临床配伍用药目的是提高临床治疗效果, 但盲目不合理配伍会导致药物变性失效, 甚至带来安 [64] 全隐患中药注射剂成分较复杂, 与其他注射剂混合容易改变理化性质, 如 ph 变化或离子作用引起成分析出, 导致不溶性微粒增加或产生抗原物质 ; 药物成分间发生氧化水解聚合反应, 出现颜色改变浑浊或沉淀, 同时会伴有药物成分变化, 影响疗效, 甚至可能产生新的致敏性物质引发不良事件中药注射剂的配伍研究远不如西药完善, 将中药注射剂与其他药物配伍使用, 存在盲目性和不合理性临床上双黄连注射剂常与抗生素类药物配伍, 用于治疗感染性疾病本研究发现双黄连与西药针剂, 特别与抗生素类存在广泛配伍禁忌, 盲目配伍使用是导致双黄连注射剂发生不良事件的一个重要因素药物相互作用, 特别是注射剂间配伍禁忌的研究是药学研究的重要内容中药注射剂上市前缺乏相互作用的研究, 上市后研究同样缺乏组织和评价双黄连是中药注射剂的代表品种, 早在 20 世纪 80 年代就用于临床, 对其配伍也有较多研究发表本研究运用系统评价方法, 纳入 38 个实验和 22 个 153

7 Review Articles 临床报道, 涉及双黄连注射剂与 53 种西药针剂的配伍经系统分析和客观评价, 共发现 31 个配伍禁忌, 从而为完善说明书提供了依据, 为临床合理使用双黄连注射剂提供了有益参考, 也为其他中药注射剂或中成药相互作用研究提供了借鉴 154 本研究没有纳入临床治疗性研究和不良反应报告, 没能探讨双黄连与其他注射剂配伍使用的效益与风险 ; 没有讨论双黄连与其他中药注射剂的配伍情况 ; 受纳入研究的局限, 双黄连注射剂与其他一些药物配伍宜忌尚无结论诸多因素潜在影响研究的结论, 随着研究的深入将进一步更新研究结果 3.1 结论双黄连注射剂与西药针剂存在广泛配伍禁忌 ; 部分结果还不确定, 在没有研究清楚前应避免配伍使用, 防止增加不良事件发生几率和不可预知性临床使用中药注射剂应严格遵守说明书用法用量, 并单独使用 ; 如果必须使用中西药注射剂, 为保证用药安全, 应间隔一定时间, 不建议间隔液体序贯使用有关中药注射剂与其他药物配伍的基础研究还很薄弱, 现有研究指标多片面, 今后研究应重视方案设计企业是主体, 应加强组织研究, 主动收集上市后研究的数据, 不断完善说明书, 提高用药安全参考文献 1 游志红. 双黄连粉针剂与临床常用抗生素针剂配伍的可行性考察. 中国中医药信息杂志, 2002, 9(2): 黄玉斌. 双黄连粉针剂与 β- 内酰胺类抗生素等药配伍的稳定性考察. 华夏医学, 2000, 13(2): 武捷, 宁夏, 张波, 田秀峰. 双黄连粉针与其它药物的配伍研究. 黑龙江医药, 2001, 14(2): 刘拴娣, 石岩, 闫秀英. 双黄连粉针与 5 种药物配伍的稳定性考察. 中国药业, 1999, 8(2): 张玉广, 牛均忠, 李玉红. 双黄连注射液与 7 种药物在输液中配伍的稳定性研究. 首都医药, 1999, 6(9): 胡芳, 吕丽艳, 刘伯阳. 双黄连粉针与几种抗生素伍用的体外最低抑菌浓度研究. 中国药业, 2003, 13(2): 林杉, 李仲昆, 黄惠珍, 等. 双黄连注射剂与妥布霉素等四种抗生素配伍的稳定性考察及其临床疗效观察. 综合临床医学, 1996, 12(6): 陈晓盈, 杨丽华, 周声. 双黄连注射液与三种抗生素配伍的稳定性考察. 中国医院药学杂志, 1993, 13(3): 张淑芳, 张言. 双黄连粉针与抗生素配伍的稳定性研究. 中医药研究, 2002, 18(4): 王亚利, 邱凤婷, 王贵萍, 等. 双黄连注射液与四种头孢菌素配伍后稳定性观察. 中医药研究, 1994, (5): 石春伟, 张艳秋, 何心, 等. 注射用双黄连与抗生素激素类及几种常用药物配伍实验研究. 中国急救医学, 1999, (2): 方忠宏, 宋新余, 周湘兰. 药液酸碱度对阿莫西林 - 克拉维酸与其他药物配伍产生沉淀的影响. 中国新药与临床杂志, 2002, (6): Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 章小敏, 叶爱菊. 双黄连注射液与哌拉西林头孢噻肟配伍的稳定性考察. 广东药学, 2000, 10(4): 陈燕敏, 邹建华, 姜开余. 双黄连与 3 种不同药物配伍前后微粒的变化. 中国药房, 2001, 12(6): 巴特尔. 双黄连粉针部分理化性质及与其它药物的配伍禁忌. 新疆医学, 2002, 32(3): 周燕文, 张鼎奎, 凌建国, 等. 注射用双黄连与 13 种常用药物配伍稳定性研究. 西北药学杂志, 1997, 12(6): 张佳思, 向国春. 双黄连粉针剂在临床应用中配伍禁忌的观察. 中国局解手术学杂志, 2001, 10(4): 施福惠, 赵铁英, 郑巧云. 双黄连粉针与七种常用注射液配伍变化的研究. 黑龙江医药, 1996, 9(2): 张凤霞, 柴爱军, 侯艳宁, 等. 双黄连和清开灵注射液与 5 种喹诺酮类药物的配伍. 医药导报, 2002, 21(5): 李峰, 张振涛, 吴仁奇, 等. 注射用双黄连粉针剂与氨苄青霉素钠配伍血药浓度探讨. 中国现代应用药学, 1999, 16(1): 王蔼君, 杨广德. 病毒唑注射液与 6 种抗生素及双黄连配伍观察. 西北药学杂志, 1995, 10(1): 唐平, 林春华. 多巴胺与五种药物的配伍结果分析. 广西医学, 2000, 22(5): 李宗茂. 甲硝唑注射液和双黄连注射液的配伍变化. 江西中医学院学报, 1996, 增刊 (s1): 陈燕敏, 邹建华, 姜开余. 双黄连与青霉素在四种输液中配伍前后不溶性微粒的变化. 江苏药学与临床研究, 2001, 9(2): 李建凯, 耿汉科, 段淑英, 等. 青毒素 G 与中药注射液配伍的研究. 中国药师, 2001, 4(2): 叶苑琼, 马女花, 刘朝阳. 中药针剂与乳酸环丙沙星注射液混合后现象的研究. 新中医, 1999, 31(11): 王刚, 李德芬. 头孢噻肟钠与几种注射剂配伍的稳定性考察. 中国药业, 2000, 9(10): 范素琴, 贾丹兵, 李枫, 等. 氨茶碱注射液与注射用双黄连的配伍稳定性实验. 医药月刊, 1992, (9): : 方焱, 陈礼明, 戴敏, 等. 双黄连粉针剂与头孢唑啉钠配伍在家兔体内药动学相互影响. 中国药学杂志, 2006, 41(18): 李志宽, 于春波, 彭禹, 等. 双黄连粉针剂与头孢唑啉钠配伍的稳定性考察. 基层中药杂志, 2002, 16(1): 王欢, 吴东媛, 杜智敏. 氨苄西林与双黄连注射液单用及配伍时对大鼠 CYP2D6 的影响. 医药导报, 2008, 27(5): 于庆坤, 阚淑月, 杨建春, 等. 盐酸左氧氟沙星注射液与抗感染中药注射液配伍的稳定性. 中国医院药学杂志, 2007, 27(1): 祝永明, 李士敏, 吴筱丹, 等. 氟罗沙星注射液与抗感染中药注射液配伍的稳定性. 中国临床药学杂志, 2004, 13(2): 杜智敏, 朱波, 张波. 双黄连注射液与注射用青霉素钠配伍的稳定性及体外抑菌实验. 哈尔滨医科大学学报, 2003, 37(4): 陈鸿清, 姚梅坤, 方玉莺. 培氟沙星注射液与 20 种药物配伍的化学稳定性考察. 海峡药学, 2000, 12(2): 叶爱菊, 章小敏. 磷霉素钠与双黄连注射液配伍的稳定性考察海峡药学, 1999, 11(3): 马卫成, 陶连成. 双黄连粉针不宜与维生素 C 配伍. 浙江中医学院学报, 2000, 24(5): 黄玉宇, 陈志航. 双黄连粉针剂 VitC 输液中稳定性考察. 苏州医学院学报, 1999, 19(3): 李国新, 刘建雄. 双黄连注射液与青霉素合用致过敏 3 例. 邯郸医学高等专科学校学报, 2001, 14(2): 杨卫江, 费云. 双黄连与青霉素联合静滴致不良反应一例. 实用医技杂志, 2000, 7(5): 袁巍, 金小越. 双黄连注射液临床配伍过敏反应 3 例. 上海医药, 1995, (10): 孙传芬. 静滴双黄连注射液应注意的几个问题. 山东中医杂志, 2000, 19(11): Editorial Board of Chin J Evid-based Med

8 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~ 于爱荣, 田海燕, 樊远清. 双黄连与丁胺卡那霉素注射液配伍禁忌. 临沂医专学报, 1997, 19(3): 迟福艳, 王延秀, 张宽红. 丁胺卡那霉素与双黄连存在配伍禁忌. 医用放射技术杂志, 2005, 1(233): 刘艳, 吕萍. 双黄连与阿米卡星注射液存在配伍禁忌. 中国乡村医药, 1999, (7): 宋学华, 赵兴华. 静滴双黄连与氨基甙类发生配伍禁忌. 中华临床医药, 2002, 3(7): 张云燕, 杨建红. 双黄连与庆大霉素注射液存在配伍禁忌. 云南中医中药杂志, 2004, 25(1): 朱惠平. 双黄连注射液与硫酸庆大霉素注射液存在配伍禁忌. 中国民间疗法, 2003, 11(10): 李艳玲. 双黄连粉针剂与氨基甙类药物存在配伍禁忌. 医学文选, 1999, 18(4): 杨上甲, 马东洋. 双黄连与妥布霉素两组液体介面结晶报道. 中国中药杂志, 2003, 28(1): 戈仁群, 金波涛. 妥布霉素与双黄连配伍禁忌. 前卫医药杂志, 1999, 16(5): 李海云. 双黄连与奈替米星配伍使用应注意的问题. 齐鲁护理杂志, 2005, 11(4) : 厉伟彩, 武文青. 硫酸奈替米星葡萄糖注射液与双黄连注射液配伍禁忌 1 例分析. 中华现代护理, 2004, 1(2): 张丽威, 林海萍. 林可霉素与双黄连注射液存在配伍禁忌. 现代护理, 2005, 11(8) : 王而耕, 廉俐, 李林. 双黄连注射液配伍氨基苄青霉素静点致过敏性紫癜 1 例. 中国现代应用药学, 1993, 10(2): 57. 论著二次研究 56 杨东红, 郜健. 乳酸环丙沙星与双黄连连续静脉滴注发生不良反应 1 例. 山西护理杂志, 1995, 9(5): 黄朝国, 吕丽萍. 氟罗沙星与复方丹参穿琥宁双黄连注射液的配伍研究. 中华医学全科杂志, 2004, 3(5): 陈占梅, 赵菊, 张颖, 等. 酚妥拉明与常见中药制剂在输液管内发生配伍反应的临床观察. 西南国防医药, 2006, 16(3): 吕二新. 维生素 B6 与双黄连不能配伍. 医学理论与实践, 2006, 19(6): 芦阿娜. 潘诺与注射用双黄连 ( 冻干 ) 存在配伍禁忌. 现代护理, 2007, 13(2): 桂启富, 叶薇. 中药静注药物临床输液不良反应分析. 中国药事, 2001, 15(6): 张惠霞, 陈建玉, 宋成例中药注射剂不良反应分析. 药物警戒. 2006, 3(4): 吴晔, 任经天, 颜敏, 等. 六省市年双黄连注射剂的临床使用情况调查. 中国药物警戒, 2004, 1(2): 李红梅, 赵连建. 中西药注射剂配伍应用易发生的问题及防范措施. 中国实用医药杂志, 2007, 7(4): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 杜亮 2010 中国循证医学杂志编辑部 155

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 2014 年安医大一附院病原菌分布及药物敏感性分析编者 : 沈继录编审 : 王中新徐元宏 1 目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 伤口引流液标本病原菌构成及药敏分析