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1 电针治疗围绝经期综合征的临床观察及机理研究 R 秘密 针灸推拿学沈洁沈梅红硕士临床医学 2008 年 05 月

2 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

3 Nanjing University of Chinese Medicine Postgraduate Thesis CLINICAL OBSERVATION AND MECHANISM RESEARCH ON THE ELECTROACUPUNCTURE OF THE PERIMENOPAUSAL SYNDROME Abstract: R2 Unit code: Classified material grade: Secret Student Number: Profession: Graduate: Instructor: Acupuncture and Massage Shen Jie Dr. Shen Meihong Apply for graduate-level: Master The application period: Places application type: Clinical Medicine

4 分类号 :R2 单位代码 :10315 密级 : 秘密学号 : 级针灸推拿七年制硕士研究生毕业论文 电针治疗围绝经期综合征的 临床观察及机理研究 学科专业 : 针灸推拿学 学位类型 : 医学临床学位 研究生 : 沈洁 导 师 : 沈梅红副教授 南京中医药大学 2008 年 05 月

5 简历 个人情况 : 姓名 : 沈洁性别 : 女出生年月 : 籍贯 : 江苏省淮安市 学习经历 : 2001 年 9 月 年 7 月, 南京中医药大学针灸推拿学七年制 Personal details RESUME Name: Shen jie Sex: Female Date of Birth: April.1984 Native Place: huaian City, jiangsu Province Experiences of study Sep.2001-Jul.2008: Nanjing University of Traditional Chinese Medicine Bachelor, s and Master, s Degree in Acupuncture and Massage

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7 目录 目录 中文摘要英文摘要前言第一部分理论研究一 天癸 的盛衰与围绝经期综合征的关系 1 二 祖国医学对围绝经期综合征病因病机的认识 4 三 针灸治疗围绝经期综合征临床研究进展 6 四 针灸治疗对围绝经期综合征作用机理的研究进展 8 第二部分临床研究 1. 一般资料 治疗方法 指标观测 评定标准 结果与分析 13 第三部分动物实验研究 1. 材料与方法 实验结果 20 第四部分讨论一 课题设计 23 二 临床疗效分析 25 三 实验机理研究 26 四 课题研究体会及展望 28 第五部分结论参考文献致谢攻读学位期间发表的学术论文目录 I

8 摘要 电针治疗围绝经期综合征的临床观察及机理研究摘要 本课题从理论 临床及动物实验研究三个方面探索及总结了电针对围绝经期综合征的调节作用 理论研究综述了祖国医学与现代医学对围绝经期综合征的病因病机的认识及针灸对本病临床及其机理研究的进展 临床研究采用随机对照原则将 34 例围绝经期综合征患者分为电针组和对照组, 治疗一个疗程后观察患者症状及 kupperman 指数评分变化, 结果提示 : 电针治疗后临床症状显著好转, 与对照组比较, 总有效率有明显提高 实验研究, 将 40 只大鼠随机分为假手术组 模型组 雌激素组和电针组, 光学显微镜观察各组大鼠阴道涂片脱落细胞的改变 ; 计算其体重及子宫 肾上腺脏器系数的改变 ; 测量电针对模型大鼠子宫内膜厚度的影响 ; 以及采用放射免疫法测量血清中 E 2 FSH LH 含量的变化情况, 以探讨电针治疗围绝经期综合征的可能机理 研究证实 : 电针组大鼠体重系数较模型组明显降低 ; 子宫重量系数较模型组显著增加 (P< 0.05), 且子宫内膜厚度较模型组显著增加 ; 电针治疗后大鼠肾上腺重量系数亦有明显提高 ; 围绝经期模型大鼠血清 E 2 水平较假手术组显著下降 (P<0.05),FSH LH 明显升高, 而电针治疗后大鼠较模型组血清中 E 2 含量显著升高 (P<0.05), 而 FSH LH 水平明显降低 同时电针治疗后大鼠阴道脱落细胞出现大量角化细胞 结论 : 妇女进入更年期, 卵巢功能衰减, 对促性腺激素的应激能力减弱, 分泌的雌激素大幅度下降, 使下丘脑 垂体代偿性地分泌过亢, 促性腺激素分泌增多 电针可能通过调节机体垂体 - 下丘脑 - 肾上腺轴, 从而改善围绝经期后血清中雌激素水平, 从而改善绝经后妇女各项植物神经功能紊乱症状 但针刺对机体内分泌调节的作用机制较复杂, 这些还有待进一步深入的研究 关键词 : 电针 ; 围绝经期综合征 ; 动物模型 ; 机理 II

9 ABSTRACT CLINICAL OBSERVATION AND MECHANISM RESEARCH ON THE ELECTROACUPUNCTURE OF THE PERIMENOPAUSAL SYNDROME ABSTRACT The thesis explores and observes the accommodation effectiveness of electroacupuncture on perimenopausal syndrome from three aspects on theory,experiment and clinic. The research on theory,it summarizes the recognization that the cause of disease and pathogenesis of perimenopausal syndrome from Chinese Medicine and Modern Medicine. It also summarizes the advancement of the research on clinical and mechanism using acupuncture treating this disease. The research on clinic is to observe 34 patients suffering from perimenopausal syndrome which is divided into 2 group(electroacupuncture and control group of Chinese materia medica)contrasted at random. After one course of treatment, we overview the diversity of their symptoms and kupperman index. The results show that total effective rate of electroacupuncture treatmen group are obviously higher than that those in control group of Chinese materia medica. clinical symptom are also improved than before. The research on the animal experiment, which diwided 40 rats into 4 groups(sham operation group, model group, electroacupuncture treatment group, and treating with estrogenic hormone group), observes the change of cells,cast-off in rats, vagina; calculates the coefficient of those body weight, uterus, and adrenal gland; under the light microscope to observe the effect of those thickness of endometria; as well as the changement of E 2 FSH LH in the serum using immune radiation methods to approach the possible mechanism of using electroacupuncture to treat perimenopausal syndrome.the research on the animal experiment has proved that the coefficient of those body weight in electroacupuncture group are obviously lower than that those in model group; the coefficient of uterus are significantly higher than those in model group(p<0.05),and so are those thickness of endometria in electroacupuncture group; after treating with electroacupuncture,the coefficient of adrenal gland are obviously lower than that those in model group; in serum E 2 content in electroacupuncture group are higher than that those in III

10 ABSTRACT model group, wheras in serum FSH and LH contents in electroacupuncture group are lower than that those in model group. At the same time, it shows up a great quantity of Keratinocyte in cells,cast-off of rats, vagina after electroacupuncture. Conclusion: after entering menopause, the function of female testis is decreasing, then the stress ability is weakend to gonadotropic hormone, which will lead to great decrease of female sex hormone. The lower female sex hormone causes too much secretion of hypothalamus and appendices suprasphenoidalis, and more secretion gonadotropic hormone. Electroacupuncture may adjust through appendices suprasphenoidalishypothalamus- adrenal gland core to improve female sex hormone female level in serum, and improve the symptoms caused by functional disorder of autonomic nerve in female of post-menopause. But the mechanism of acupuncture regulates endocrine secretion is still complex, which needs penetrating research.. mechanism Key words: electroacupuncture; perimenopausal syndrome; animal model; IV

11 前言 前言 随着社会不断发展 生活及工作节奏的不断加快, 围绝经期综合征的发生率日渐增高 ; 而且随着人们寿命显著延长, 人们对生活质量的要求也越来越高 据统计资料显示 : 我国妇女围绝经期综合征的发病率约为 70%, 如何增进围绝经期妇女的身心健康, 已成为一项紧迫的医疗任务 [2] 围绝经期综合征 (perimenopausal syndrome, PMS) 在早期被称为更年期综合征 (climacterical syndrome) 由于更年期的定义用来表达绝经过程的特征不够确切, 世界卫生组织人类生殖特别规划委员会于 1994 年在日内瓦召开的有关绝经研究进展工作会议上, 建议废除 更年期 这一术语, 并推荐使用 绝经期 和 围绝经期 等与绝经有关的名词 [1] 围绝经期是指妇女从生育旺盛的性成熟期进入老年期的过渡期 妇女进入围绝经期后, 由于卵巢功能逐渐衰退, 雌激素分泌减少, 垂体促性腺激素代偿性增高, 导致下丘脑及植物神经系统中枢的功能失调, 故而出现以植物神经系统功能紊乱为主的一系列症状, 称为围绝经期综合征 从中医的角度来看, 围绝经期综合征与天癸的虚衰 气血阴阳失调 胞宫失养等均有密切的关系, 祖国医学称之为 经断前后诸症 现代医学目前普遍认为, 围绝经期发病机理是因雌激素水平过度降低引起下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴或肾上腺轴等功能紊乱而致, 主要采用对症治疗和激素替代疗法, 但由 于它的副作用而使其使用受到一定的局限 [3] 近几年来, 中药及针灸治疗围绝经期综合征的研究治疗均取得很大进展, 且针灸的疗效已受到越来越多人的重视 针灸具有副作用少 应用安全 疗效稳定 价格低廉等优点, 因而受到医学界普遍关注, 进一步立题研究, 针刺对围绝经期综合征的作用及机理对临床的推广应用具有极其重要的学术价值 V

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13 第一部分理论研究 第一部分理论研究 一 天癸 的盛衰与围绝经期综合征的关系 1 古代医家对 天癸 的探讨 天癸 一词最早见于 素问 上古天真论 : 女子七岁, 肾气盛, 齿更发长 ; 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子 ; 七七, 任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也 又 丈夫八岁, 肾气实, 发长齿更 ; 二八, 肾气盛, 天癸至, 精气溢泻 ; 八八, 天癸竭, 精少, 肾脏衰, 形体皆极, 则齿发去 肾者主水, 受五藏 ( 脏 ) 六腑之精而藏之, 故五藏 ( 脏 ) 盛, 乃能泻 今五藏 ( 脏 ) 皆衰, 筋骨解堕, 天癸尽矣, 故发鬓白, 身体重, 行步不正, 而无子耳 女子以 7 岁为律, 而男子以 8 岁为律, 按照各年龄阶段描述了其在不同年龄时期的生理特点, 指出肾气的盛与衰以及天癸的至与竭, 主宰着人的生长 发育 生殖与衰老的过程 按照 内经 的记载, 男女都有 天癸, 然而历代医家对 天癸 一词的认识不一 主要有以下几种看法 : 肾间动气说 金匮要略 说 : 先天天癸, 谓肾间之动气 清 医宗金鉴 调经门 则认为 : 先天天癸始父母, 后天精血水谷生 先天天癸乃肾间之动气, 秉承于父母, 肾间之动气亦即命门之火, 命门乃生命之门, 独阳不生, 孤阴不长, 其有赖于后天阴精之濡养, 亦即先天天癸, 谓肾间之动气, 乃禀自于父母, 资其始也 ; 后天精血, 谓水谷之所化, 得之形成之后, 资其生也 精气说 杨上善在 黄帝内经太素卷第二 摄生之二 寿限 中注 : 天癸, 精气也 精血之形亦异说 王冰曰 : 虽老而生子, 子寿亦不过天癸之数 王冰又曰 : 男女有阴阳之质不同, 天癸则精血之形亦异, 阴静海满而去血, 阳动应合而泄精, 二者通合, 故能有子 前说是数, 而后者说天癸是引发精血的不同质体, 只有精血相合才能有子, 而天癸只是引发出精血的物质, 天癸不是精亦不是血 阴精说 明 马莳 黄帝内经素问 灵枢注证发微 认为 : 天癸者, 阴精也, 盖肾属水, 癸亦属水, 由先天之气蓄极而生, 故谓阴精为天癸也 是说, 先天之气生阴精, 阴精就是天癸 血证论 中说 : 故行经也, 必天癸之水至于胞中, 而后冲任之血应之, 亦至胞中, 于是月事乃下 天一之阴气说 明 张景岳 景岳全书 妇人规 则认为 : 盖天癸者, 言后天之阴气, 阴气足而月事通, 是即所谓月经也 而其在 类经 中又阐明: 天癸者, 1

14 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 言天一之阴气耳, 气化为水, 因名天癸, 此先圣命名之精而诸贤所未察者 其在人身, 是为元阴, 亦曰元气 人之未生, 则此气蕴于父母, 是为先天之元气 ; 人之既生, 则此气化于吾身, 是为后天之元气 第气之初生, 真阴甚微, 及其既盛, 精血乃王, 故女必二七 男必二八而后天癸至 天癸既至, 在女子则月事以时下, 在男子则精气溢泻, 盖必阴气足而后精血化耳 在前他认为天癸是月经, 后则认为它是秉承于父母的先天之元气, 待其盛, 精血才旺, 故天癸是促生精血的一种真阴物质 天真气降说 妇人大全良方 说 : 所谓天真之气, 癸谓壬癸之水, 壬为阳水, 癸为阴水, 女子阴类, 冲为血海, 任主胞胎, 二脉流通, 经血渐盈, 应时而下, 天真气降, 故曰天癸 男精女血说 保命 歌括 认为 : 在男子为精, 在女子则为血, 皆曰天癸 ; 黄帝内经素问直解 亦说 : 天癸者, 男精女血, 天一所生之癸水也 沈氏女科 说: 天癸是女精, 由任脉而来, 月事是经血, 由太冲而来 非精非血说 沈氏女科辑要 王孟英按语认为 : 血与精之外, 另有一物谓天癸者 肾水说 沈氏女科辑要笺正 说 : 癸水为肾脏真阴, 谓天癸者, 指肾水本体而言, 肾为水脏, 天一生水, 故谓肾水为天癸 张志聪说 : 癸水藏于肾, 天癸竭, 是足少阴下部之脉道不通 此说即认为天癸与肾精藏于一室 天癸在脑内说 唐容川 医易汇通 解释说 : 天癸在脑内 女子天癸至, 是从前面交于心, 合于离卦, 故 内经 原文先言 任脉通 ; 男子天癸至, 是从背后交于肾, 合于坎卦, 故 内经 先言 肾气盛 任 督脉最终下合于太冲之脉, 天癸由此汇集精血而下, 故冲 任 督是天癸所行的必由之路 内经 所言天癸 至, 即指从髓海到 太冲之地 的过程 在此过程中, 天癸不但主导了生殖活动, 而且通过在任 督 冲脉中的运行, 对男 女性别特征的进一步分化及身体的进一步发育起了决定性的促进作用 古代医者对于 天癸 一词众说纷纭, 但从 内经 原文看来, 天癸的到来, 则标志着机体发育和生殖功能的成熟 它与肾气相关联, 但又不完全等同于肾气 2 现代医家对 天癸 学说的研究 [4] 现代医家多认为天癸是促进机体生长 发育和维持生殖功能正常的物质 卢燕认为天癸之天乃先天, 天真之气, 真元之气, 分而解之则称之为真气或元气, 其是代表阳 代表阴的 ; 癸在方位上为北, 属水, 五脏之肾亦属水, 亦称肾水, 其阴中有阳 阳中有阴, 乃五行之水 五行中有阴阳就能运, 阴阳中有五行就能化, 自然界阴阳五行的不断运动, 不断生化, 一切事物就能生长收藏 生化不息 由此可知, 天癸乃天 2

15 第一部分理论研究 [5] 真之气化生的壬癸之水 叶一萍认为天癸是肾中精气蓄极促进大脑发育成熟, 由大脑产生的一种客观存在于血液中的微量液体, 具有促进人体生长发育 生殖的功能 天癸至是肾中精气蓄极大脑发育成熟天真所降 ; 中医学的肾气 天癸 冲任 胞宫的生殖轴与西医学的下丘脑 垂体 卵巢 子宫的调节功能相对应 ; 天癸竭地道不通与 [6] 绝经前后垂体激素水平的变化相关 王良生认为天癸就是季节时令, 没有脱离它表示新生命的时令的本意 到了二七 二八年龄, 天癸时季一到, 自然经来精溢, 阴阳合而有子, 到了七七 八八时季, 天癸时数竭尽, 五藏 ( 脏 ) 衰, 发白齿槁, 自然不能生子 古人的肉眼乃至今人的肉眼, 只能看到这些现象 天癸至, 天癸竭, 如同说 : 惊蛰到, 百虫苏醒 ; 霜降到, 百叶飘零 ; 桃花讯, 梅雨时, 到季节自来, 过季节自去 到二七二八, 天时到, 自有经血通, 自有精气泻, 自能生子 到七七八八, 五藏 ( 脏 ) [7] 自衰, 自然不能生子 张新平认为, 天癸应该是一种存在于脑中的, 与肾气的盛衰关系密切的, 促进人体生殖机能成熟并维持其功能正常的阴精 它产生于先天, 靠后天水谷精气的滋养渐趋成熟而发挥作用, 此后又随着肾气的虚衰而竭止 它通过冲 任二脉而与子宫或精室相联系, 在女子促使月经来潮, 在男子则促使正常的精液产生 有正常的月经和精子, 是阴阳相合而 有子 的前提条件 到了老年期, 肾气虚, 天癸衰竭, 女子因而绝经, 男子则精少, 乃缺乏生殖能力 与 天癸 任 冲二脉 子宫 ( 精室 ) 这个生殖轴相比较, 天癸相当于与促性腺激素释放激素 (Gn-RH) 促性腺激素 (FSH 和 LH) 相关的神经元 虽然天癸与肾中精气关系密切, 但它们各为一 [8] 物 杨琳等认为天癸有促进和维持第二性征的作用 灵枢 五音五味 曰 : 宦官去其宗筋 ( 阴器, 包括睾丸 ), 伤冲脉, 竭天癸, 故不生须 古人就认识到天癸对第二性征的保持起关键作用 内经 中也有详细描述, 女子 五七, 阳明脉衰, 面始焦, 发始堕 ; 六七, 三阳脉衰于上, 面皆焦, 发始白 结合现代医学研究, 女性在 [9] 此期卵巢功能衰退, 表现为皮肤出现皱纹 色斑, 脂肪沉积, 青春不再 谭晓阳认为由天癸直接萌发肾的形质与活动, 是五脏六腑之根源, 进而演化其它脏腑及气血津液的生化运动 在先天形质的化生中, 天癸起着先导作用 从中医角度而言, 它是人体先天包含的生机的存在形式 ; 从西医角度看, 则涉及到调节人体生长 发育 生殖的一整套神经 内分泌系统, 其中有许多现代医学尚未明确的内容, 似与脑垂体 松果体 性腺等重要腺器的活动密切有关, 但又绝不能与其中一种成分或一个环节等同 [10] 郭芸认为天癸的始至 强弱, 与人的生命盛衰, 人族的繁衍不可分割 天癸与现代西医的内分泌 性生殖内分泌实有相同之处, 与体内的各个系统, 以及物质代谢 糖代谢 脂代谢 蛋白质 酶等物质密切相关, 而现代医学可通过同位素等方法, 测出这些微量物质, 如性激素 肾上腺素等 天癸是先于月经存在, 并促使月经来潮和性发育的一种物质, 相当于现代医学的性激素 肾上腺激素等 3

16 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 3 天癸 的虚衰与围绝经期综合征的相关性 女性天癸盛于 二七, 促使任脉通, 太冲脉盛, 调节月经依时来潮, 并说明生殖功能的形成 ; 七七 天癸衰竭, 月经停闭, 并伴随生殖功能的丧失 天癸的至与 [11] 竭, 自始至终伴随着生殖功能的始与终 胡敏等人认为天癸的 至竭 及节律性与卵巢的时限及周期性相近 天癸的内涵需要将其物质性和功能性统一起来, 才能深刻全面地揭示其内在, 天癸之至与竭决定着机体的生 长 壮 老, 而天癸在妇科生理及治疗方面均占有极其重要的位置 月经来潮是在下丘脑的控制下, 促使脑垂体分泌促卵泡素 (FSH) 和促黄体生成素 (LH), 作用于卵巢, 使卵泡发育成熟 排卵 黄体形成, 子宫内膜发生增生 分泌 脱落周期性变化 月经的来潮依靠天癸的激发 启动 天癸使任脉所司的精 血 津 液旺盛充沛与冲脉相资, 冲脉又得肾精充实, 聚脏腑一定之血, 以使由满而溢于子宫, 使月经按期来潮, 并具有受孕的能力 当女性进入绝经期后, 天癸衰竭, 月经竭止, 雌孕激素的分泌水平显著下降, 相当于卵巢功能逐渐下降的状态, 在接近绝经时血中 FSH 及 LH 逐渐升高,E 2 逐渐降低 对于女性来说, 天癸即相当于卵巢的功能, 卵巢具有产生卵子, 排卵, 分泌性激素的作用, 卵巢功能成熟, 月经来潮并伴随生殖功能的成熟 ; 进入围绝经期, 卵巢功能衰退, 雌激素水平降低, 生殖功能衰退, 月经停闭 这一过程与天癸的盛衰时间相吻合 二 祖国医学对围绝经期综合征病因病机的认识 中医古医籍中对经断前后诸证的论述散见于 年老血崩 脏躁 百合病 等病症中 如 素问 上古天真论 云 : 七七任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通 ; 金匮要略 妇人杂病脉证并治 指出 : 妇人脏躁, 喜悲伤欲哭, 象如神灵所作, 数欠伸 等 1964 年修订高等中医院校教材才以 经断前后诸证 命名本病 祖国医学认为, 肾主水, 主藏五脏六腑之精气而不泄, 肾为先天之本, 六气之根, 肾中精气是机体生命活动之本, 对机体各方面的生理活动均起着极其重要的作用, 肾中精气又分为肾阴肾阳, 二者相互制约, 相互依存, 相互为用, 维护各脏腑阴阳的相对平衡, 故又为机体各脏腑阴阳之本 肾精又具有主生长发育主生殖的功能, 又为 生殖发育之源 胞络者, 系于肾, 冲任之本在于肾, 这就说明了肾在体内的重要性 故肾气的盛衰主宰着各脏腑阴阳的平衡, 主宰着天癸的至与竭 素问 上古天真论 曰 : 女子七岁肾气盛, 齿更发长 ; 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子 七七任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也 妇女在绝经前后, 生理上随着肾气的衰减, 天癸衰少, 精血日趋不足, 肾的阴阳失调, 4

17 第一部分理论研究 因此, 在此年龄阶段或早或迟地出现某些与肾生理变化有关的现象, 如月经紊乱至绝止, 颜面憔悴头发开始斑白, 牙齿易碎裂, 易倦怠乏力, 健忘少寐, 情绪易波动等, 禀赋强健者可自身调节逐渐适应, 但部分妇女易受到内外因素的影响, 以致肾的阴阳失衡, 或偏于肾阴虚, 或偏于肾阳虚, 甚则阴阳俱虚 肾气既乏, 无以济心 养肝 资脾 益肺 聪耳 壮骨 健髓 营脑, 并可引起心肾不交 肝阳上亢 脾肾两虚 清窍失养, 而出现一系列相关的围绝经期诸症 张玉珍主编的 中医妇科学 [12] 指出本病的病位主要在肾, 涉及心 肝 脾三脏 但因妇女一生经 孕 产 乳, 数伤于血, 易处于 阴常不足, 阳常有余 的状态, 所以临床以肾阴虚为多见 1 肾精亏损说 [13] 中医妇科名医夏桂成认为, 本病 90% 以上属于肾阴虚或偏阳虚 阴虚天癸竭乏, 上则影响心肝, 下则影响子宫, 心肝失养 心肝两藏, 原为阴中之阳藏, 心者君火也, 肝者相火也, 阴虚不能涵阳, 水亏不能制火, 心肝气火偏旺, 火旺不仅上扰神魂, 出现情志异常, 而且又将下扰子宫血海, 出现月经紊乱, 天癸已竭, 月经已多半出现愆期闭经 重于心者, 必致心烦失眠, 且心者, 不仅主神明, 而又主血脉, 血脉失和, 神魂失宁, 自然又致烘热出汗, 胸闷心悸, 怔忡不安等证 ; 重于肝者, 必致头痛头晕 焦躁忿怒 胸胁胀痛等证 但病发于心者多见, 因为子宫 胞脉 胞络下系于肾, 上通于心, 心肾子宫有着内在的联系 天癸既竭, 子宫失养, 经血失调或闭止, 则气火不得随经血下泄, 从而又将随胞脉胞络而扰乎心肾, 使心肾更不得交济, 心肾子宫之间更加失和, 形成这一时期特有的综合征 因此夏师提出更年期综合征的发生是心 [14] 肾 子宫轴紊乱所致 叶燕萍对 106 例女性围绝经期综合征患者进行分型, 以肾虚型最高, 占 84% 肾虚又分为肾阳虚和肾阴虚, 日久阴损及阳, 阳损及阴, 终致阴阳 [15] 俱虚 魏升认为肾虚 天癸竭是围绝经期妇女的正常生理现象, 而在这一过程中的阴阳失调才是导致本病的原因 柴氏认为阴阳失衡的病理状态才是导致本病发生的根 [16] 本原因 2 肝失疏泄说 [17] 张丽丽等人观察绝经前后诸症从肝论治的临床疗效, 从肝论治依据中医学认为肝藏血, 主疏泄 藏血充盈, 阳气静谧 ; 疏泄条达, 血脉通畅 医者多强调藏血而轻忽疏泄, 不知肝之疏泄在妇女生理极为重要 :1 保持月经周期基本恒定 ;2 维持内分泌的功能正常 ;3 调畅情志, 不致抑郁或亢奋而保持气血协调 ;4 与肾之封藏相对互 [18] 用调节肾之诸种功能 ;5 疏脾和胃, 保持气机升降 周景春认为更年期综合征的临床表现多与肝气郁结相关, 用柴胡舒肝散加减, 正中病机, 直达病所 5

18 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 3 多脏器功能紊乱 [19] [20] 崔国玲认为先天之肾精靠后天脾胃濡养, 脾伤才是关键 湖波认为肾气衰退引起诸脏乃至全身机能失调是围绝经期综合征发病的根本原因 而本病病程短则数年, 长则十数年, 根据中医 五脏之伤, 穷必及肾, 久病必瘀 的理论, 本病常导致肾虚与血瘀相兼的复合病机, 继而出现肾虚血瘀证 肾精不足, 血少气弱, 血行迟缓 ; 肾阳虚弱, 命门火衰, 寒凝血滞 ; 肾阴亏损, 内热煎灼, 血稠难流, 均可致血瘀 肾虚日久必有血瘀, 而血瘀化精乏源, 又可加重肾虚 故本病肾虚为因, 血瘀为果, [21] 二者相兼并存, 成为肾虚血瘀的基本病理改变 李晓丽在概述围绝经期综合征的中医辨治时, 认为本病乃肾脏虚衰, 肝心脾脏功能失调所致 4 痰瘀内生 [22] 闫润虎等人认为肾气亏虚, 气化不利, 聚湿成痰 ; 肾阴阳俱虚, 重伤肝气, 肝 [23] 郁气滞, 冲任空虚, 虚寒内盛, 瘀血阻滞, 痰瘀互结引起本病的各种症状 顾亚平认为女子经断之年, 肾气渐亏, 天癸将竭, 冲任脉虚, 精血不足, 生殖机能逐渐衰退以致丧失, 脏腑功能亦逐渐衰退, 使机体阴阳失于平衡而致病 因此, 肾虚是致病之本, 补肾是治疗本病的基本原则 同时更年期患者, 肾气不足必然导致气血虚弱, 脏腑经脉失养, 气血运行缓慢, 而致虚中夹瘀, 或者此期女子因肝都气滞, 或痰湿内阻, 也可导致气血运行不畅, 经脉瘀阻 因此 瘀血 是本病常见的重要病理环节, 治疗还当佐以活血化瘀 三 针灸治疗围绝经期综合征临床研究进展 1 针刺 [24] 许青云取关元 神门 三阴交为主, 以平补平泻手法进行治疗围绝经期患者, 结果针灸对患者潮热出汗及失眠症状的改善尤为明显, 谷维素治疗组 Kupperman 指数 (KI) 较治疗前无显著差异 ; 针灸组及谷维素组的 KI 较治疗前皆有显著下降 ; 而针灸组及谷维素组之间 KI 无显著差异 推测针灸可通过提高患者激素水平, 使丘脑 - [25] 垂体 - 性腺轴和植物神经功能得以改善, 从而达到稳定内环境的效果 陈成巧等取神门 足三里 三阴交 三穴六针 平补平泻法治疗,3 天为 1 个疗程, 分别治疗 2~ 5 个疗程, 平均 3 个疗程 结果 33 例患者中痊愈 25 例, 好转 6 例, 因并发其它脏器 [26] 疾病转外院治疗 2 例, 有效率 93.94% 刘希茹取关元 阳陵泉 足三里 三阴交为主穴, 得气后关元 足三里 三阴交以捻转补法, 阳陵泉行捻转泻法治疗 3 个疗程后, 结果总有效率 93.3%, 高于服用更年安片的对照组, 提示针刺治疗更年期综合征 6

19 第一部分理论研究 能良性调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴异常功能, 使血清 E 2 含量增加, FSH 也有下降趋势 [27] 马晓芃取肾俞 足三里 三阴交为主穴, 配穴选内关 神门 太冲 百会 膻中, 阴虚型加肝俞 太溪 大赫, 阳虚型加脾俞 关元, 行小幅度提插捻转手法, 以得气为度, 平补平泻, 留针 分钟, 中间行针 2 次 临床疗效与口服谷维素对照组相 [28] 比, 临床疗效明显提高 袁志太运用五脏俞加膈俞针刺治疗更年期综合征, 法以平 [29] 补平泻为主, 针感以酸麻胀为佳, 中等强度刺激的效果较佳 孙远征等人采用俞募配穴针法为主治疗, 取肝俞 脾俞 肾俞 心俞 膈俞 关元 中极 百会 神门 三阴交, 背俞穴, 手法以平补平泻为主, 针感以酸麻胀为佳, 中等强度刺激, 留针 20min, 中间行针 1 次, 观察组治疗后 KI 值与治疗前比较差异有非常显著性意义 (P<0.01); 与普通针刺组和药物组治疗后比较差异有显著性意义 (P<0.05) 2 耳针 [30] 李平观察耳穴贴压对更年期综合征患者症状及血清内分泌激素的影响, 主穴取肾 内生殖器 内分泌 皮质下, 配穴取神门 交感 对屏尖, 证属阴虚型加肝 心, 阳虚型加脾 耳穴贴压疗法 KI 明显降低表明女性更年期症状得到改善 ; 同时促卵泡生长激素下降, 雌二醇水平升高, 结果表明耳压疗法对内分泌激素有一定的影响 金 [31] 慧芳等观察耳针对围绝经期综合征患者 KI 的影响, 主穴取内分泌 卵巢 子宫 ; 肝肾阴虚型加肝 肾, 脾肾阳虚型加脾 肾, 结果表明耳针对于内分泌具有良好的调 [32] 节作用 单秋华等探讨耳穴贴压治疗女性更年期综合征的作用机理, 主穴取肾 内生殖器 内分泌 皮质下, 配穴取神门 交感 对屏尖, 证属阴虚者加肝 心 ; 阳虚者加脾 治疗后 FSH E 2 及 β-ep 与治疗前比较, 差异均有显著性意义, 说明耳穴贴压可以调节中枢神经递质的分泌 3 综合疗法 [33] 潘文宇等人对 103 例更年期综合症患者选用五脏俞穴 神门 三阴交等行复式补泻法, 配以火针刺法治疗, 经三个疗程治疗, 临床痊愈 35 例 (34.0%), 好转 40 例 (38.8%), 有效 40 例 (20.4%), 无效 7 例 (6.8%) 提示此法有调整植物神经功能紊 [34] 乱的作用, 是治疗更年期综合症较为理想的方法之一 孙正军取心俞 膈俞 肝俞 肾俞 太冲 太溪为主穴, 配合中药治疗 42 例围绝经期综合征患者, 与对照组相比临床症状及 KI 指数有明显改善 针灸对内分泌系统具有肯定的调节作用, 对降低的雌二醇有明显的升高作用, 对内分泌系统的良性调节作用可达到与肌注雌激素相同的疗效, 但无肌注雌激素产生的不良反应, 如子宫内膜的增殖, 部分患者可出现阴道出血, 且患有心脑血管疾患 急性或复发性血栓病变 乳腺癌 子宫内膜癌及不明原因的阴 7

20 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 道出血患者需禁用雌激素, 故激素替换疗法有一定的局限性 针灸可使痛阈和耐痛阈 [35] 升高, 对于人体各部的皮肤痛觉, 深部痛觉和牵涉痛觉均有明显的镇痛作用 周军等人以电针双侧三阴交穴治疗围绝经期综合征, 与口服尼尔雌醇对照, 结果电针能明显降低围绝经期综合征患者的 KI 评分, 改善血管舒缩症状和精神神经症状, 且治疗 [36] 过程中未见严重不良反应, 提示针灸可以调节植物神经功能代谢 樊瑾采用针灸加磁珠耳压治疗 31 例患者, 电针百会 印堂 太阳 ( 双侧 ) 风池( 双侧 ) 内关( 双侧 ) 神门( 双侧 ) 三阴交( 双侧 ) 足三里( 双侧 ), 肾阴虚者加太溪 ( 双侧 ); 肝郁气滞者加太冲 ( 双侧 ), 艾灸关元穴 30 分钟, 另予磁珠按压耳穴, 取神门 肾 肝 [37] 脾 心 脑 皮质下 内分泌 交感 卵巢, 经治总有效率为 93.5% 游吓香取百会 大椎 三阴交, 百会以平补平泻手法 ; 大椎穴同时进三针, 三针的位置是大椎穴及旁 0.5 寸夹脊左右各一针, 进针后施泻法, 待得气后出针 再于大椎三针穴处用大号玻璃罐拔罐, 取罐后再针三阴交穴, 三阴交以捻转补法治疗, 结果 42 例患者中症状痊愈 20 例, 好转 17 例, 无效 5 例, 总有效率 88% 4 其它疗法 [38] 李种泰取复溜 阴郄用羊肠线穴位埋线方法治疗妇女更年期潮热汗出, 结果显示此法能较长时间刺激穴位, 使之持续发挥效应, 从而较好地调节紊乱的内分泌及植 [39] 物神经系统功能, 消除或减轻临床的各项症状 王玲观察穴位敷贴治疗更年期综合征, 结果表明采用穴位敷贴不但能明显消除和改善临床症状, 调节植物神经功能, 而 [40] 且对未绝经者及绝经 1 年以内者 E 2 FSH LH 水平有明显改善作用 邵雪英等采用足部反射区推拿疗法, 用食指勾法和拇指推按法刺激涌泉穴 ( 肾 肾上腺 ) 膀胱 输尿管反射区 3min; 用拇指扣法 食指刮法和拇指推按法刺激子宫 卵巢 生殖腺 脑垂体 甲状腺 心 脾 胸部淋巴腺 腹腔神经丛等反射区 10min, 结果大部分患者临床症状有明显改善, 尤其以潮热出汗 失眠 头晕 神疲乏力这些症状明显缓解, [41] 3 个疗程后 KI 评分明显下降 李芳莉用薰灸神阙穴治疗本病, 将生地 肉苁蓉 菟丝子 吴茱萸各等分共碾为末, 加入等量食盐备用, 将药盐填脐, 填平后再填成厚 0.5cm 左右, 长宽约 3cm 3cm 的范围, 以高 1cm 直径 0.8cm, 重 0.1g 艾炷点燃置于药盐上, 灸至局部皮肤出现潮红为度, 每日 1 次,4 周为 1 疗程 与西药对照组相比, 熏脐组在烦躁易怒 骨关节痛 眩晕 乏力 皮肤感觉异常 心悸方面改善明显, 且显效率及总有效率均优于对照组 四 针灸对围绝经期综合征作用机理的研究进展 1 实验研究概况 8

21 第一部分理论研究 [42] 汪惠丽等复制大鼠去卵巢模型, 测定电针 关元 三阴交 对模型大鼠血清雌激素 (E 2 ) 促卵泡激素(FSH) 黄体生成素(LH) 和下丘脑 β-ep 含量的影响 结果发现模型组较正常组血清 E 2 含量降低,FSH LH 含量升高, 下丘脑 β-ep 含量显著降低 ; 电针组较模型组血清 E2 含量显著提高,FSH 量显著降低, 下丘脑 β-ep 含量显著升高, 研究表明针灸通过调节生殖内分泌和调整自主神经功能紊乱发挥作用 刘 [43] 宏艳等人选用 11~15 月龄雌性 SD 大鼠为自然更年期模型, 以电针足三里 三阴交 关元及太冲穴为针刺处方, 在电针治疗 30 天后测定血清雌二醇 (E 2 ) 促性腺激素 (FSH LH) 及白细胞介素 -2(IL-2), 并做卵巢和肾上腺的组织形态学观察 结果发现电针可使针刺组大鼠下降的 E2 水平显著回升 (P<0.05), 异常升高的 FSH LH 明显下降 (P<0.01~0.05), 并明显升高血清 IL-2 水平 (P<0.05), 提高更年期大鼠的细胞免疫功能 电针还可增加肾上腺重量, 改善肾上腺皮质形态 提示电针可以调节更年期大鼠生殖内分泌, 提高免疫力, 对更年期衰退的生殖内分泌免疫网络起综合性 [44] 调节作用 李耀功等人采用 RNA 点杂交 放射免疫测定 (RIA) 和计算机图像处理技术研究电针 (EA) 对雌性大鼠垂体组织雌激素受体 mrna(er mrna) 及血中雌二醇 (E 2 ) 水平的影响, 结果发现去卵巢组动物体内雌激素水平较针前显著升高 (P <0.01), 同时垂体 ER mrna 表达水平也明显升高 (P<0.01), 提示针刺可能通过调节雌激素和 ER mrna 的表达水平重建雌激素的部分负反馈作用, 使血中促性腺激素的水平降低 2 临床研究进展 [24] 许青云观察针刺后对 KI 的影响, 发现针灸组与西药治疗组 KI 均明显减低 (P <0.01), 而对照组则无明显差异 (P>0.05); 针灸组与西药治疗组组间疗效比较无显 [35] 著性差异 (P>0.05) 周军等学者电针治疗围绝经期患者, 结果表明针灸治疗可以 [30] 改善血管舒缩症状和精神症状 (P<0.05) 李平采用耳压方法治疗 69 例围绝经期患者, 结果发现与治疗前比较, 耳压组与谷维素治疗组 MI 均显著下降 (P<0.01), 且耳穴贴压组较常规治疗组下降更加明显 (P<0.01) 耳穴贴压组血清内分泌激素, 治疗后促卵泡生长激素较治疗前明显下降, 治疗后雌二醇较治疗前明显升高 马晓芃 [27] 采用 Wenger 一冲中重雄植物神经平衡因子分析法观察针刺对植物神经平衡指数, 发现针刺治疗对于交感机能偏亢或副交感机能偏亢者均可发挥良性调节作用, 即针刺 [45] 对植物神经功能有双向良性调节作用 张皓观察针刺治疗前患者血清 β- 内啡肽与健康育龄妇女相比显著降低, 针刺治疗后血清 β- 内啡肽与治疗前比较显著升高, 明显优于对照组 9

22 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 第二部分临床研究 1 一般资料 1.1 病例来源 随机抽样江苏省中医院妇科门诊符合诊断标准的女性患者 34 例, 在相同中药汤剂治疗的基础上, 其中 17 例予电针治疗作为治疗组, 另 17 例单纯中药治疗作为对照组 年龄在 岁, 平均年龄 岁 病程在 2-26 个月, 平均病程 个月 1.2 诊断标准 西医诊断标准 : 参照国家卫生部颁布的 中药新药临床研究指导原则 [46] 中的诊断标准, 并结合改良 kupperman 评分标准 [1] 临床表现 : 1 年龄 岁的妇女 ; 2 主要症状 : 潮热出汗 ; 3 次要症状 : 失眠 烦躁 心悸 眩晕 疲倦乏力 性功能障碍 腰痛 泌尿道感染 反复阴道炎等 ; 4 内分泌测定可有雌酮 (E 1 ) 雌二醇(E 2 ) 降低, 促卵泡激素 (FSH) 促黄体生成素 (LH) 增高 具备上述 项, 参考 4 项即可确诊 改良的 Kupperman 评分评分方法是 : 评分的合计分值为各项症状评分之和, 各项症状评分的实际分值即程度评分与加权因子的乘积 ( 加权因子是固定的, 如 : 潮热汗出是 4, 感觉异常 失眠 易激动 性交痛 泌尿系症状是 2, 其余的都是 1 程度评分可分为为 0-3 四个等级, 即无症状为 0 分, 偶有症状为 1 分, 症状持续为 2 分, 影响生活者为 3 分 ) ( 详见表 2-1) 患者 kupperman 指数评分 15 分则明确诊断 中医诊断标准 : 参照 中医妇科学 [12] 中的诊断标准 临床表现 : 月经紊乱或停闭, 随之出现烘热汗出 潮热面红 烦躁易怒 头晕耳鸣 心悸失眠 腰背酸楚 面肢浮肿 皮肤蚁行样感 情志不宁等症状 肾阴虚证主要证候 : 绝经前后, 月经紊乱, 月经提前量少或量多, 或崩或漏, 经色鲜红 ; 头晕目眩, 耳鸣, 头部面颊阵发性烘热, 汗出, 五心烦热, 腰膝酸疼, 足跟疼痛, 或皮肤干燥 瘙痒, 口干便结, 尿少色黄 ; 舌红少苔 ; 脉细数 1.3 纳入标准 10

23 第二部分临床研究 1 符合本病诊断标准, 中医辨证属肾阴虚且自愿接受治疗者 ; 2 患者须停用治疗女性围绝经期综合征的西药 3 个月以上 ; 3 治疗前患者 kupperman 指数评分 15 分 ; 4 未参加其它药物临床试验的患者 1.4 排除标准 1 不符合纳入标准, 未按规定疗程进行针灸, 或中途退出治疗, 无法判断疗效的 ; 2 年龄在 40 岁以下或 60 岁以上者 ; 3 中医辨证不属肾阴虚者 ; 4 原发性高血压 原发性低血压及慢性贫血者 ; 5 双侧卵巢切除, 卵巢功能障碍, 子官切除及妇科器质性病变者 ; 6 合并有心血管 脑血管 肝 肾和造血系统等严重原发性疾病, 精神病患者 ; 7 过敏体质或对本药己知药物成分过敏者 ; 8 正在参加其它药物临床试验的患者 1.5 分组采用随机对照的研究方法进行随机分组, 将上述围绝经期综合征病人分为电针组 (17 例 ) 和对照组 (17 例 ) 2 治疗方法 2.1 对照组 : 以滋阴补肾中药为主作为对照, 采用江苏省中医院妇科施艳秋主任的 常用基本方 : 勾藤 15g 丹皮 10g 浮小麦 30g 川牛膝 15g 青龙齿 10g 合欢皮 10g 王不留行 10g 川断 10g 莲子心 3g 淮山药 10g 山萸肉 10g 炙鳖甲 10g 水煎服, 每日一付 30 天为 1 疗程, 共治疗 1 个疗程 2.2 电针组 : 在以上中药方剂治疗基础上加用电针治疗 电针选穴 参照中国中医药出版社出版 经络腧穴学 [47] 定位和针刺 关元 (R4): 在下腹部, 前正中线上, 当脐中下 3 寸 直刺 寸, 须排尿 后进行针刺 三阴交 (SP6): 在小腿内侧, 当足内踝尖上 3 寸, 胫骨内侧缘后方 直刺 寸 11

24 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 针刺方法分别以 0.5% 碘伏消毒液在关元及双侧三阴交腧穴皮肤局部进行常规消毒, 以 mm 毫针 ( 苏州医疗用品厂生产的 华佗牌 一次性无菌针灸针 ) 垂直刺入皮下, 刺入 0.8 寸, 接入 XS-998 光电治疗仪 ( 南京小松医疗仪器研究所 ), 断续波, 频率为 2Hz, 强度 2-3mA, 留针 30 分钟后出针 每周针刺 6 次, 休息 1 天后, 继续施以以上疗法 患者分别采用上述方法治疗 30 天为 1 疗程, 共治疗 1 个疗程 3 指标观测 在患者首次门诊时采用改良 Kupperman 评分标准进行症状评分, 治疗 1 个月后再次进行评分, 并前后对比 表 2-1 更年期妇女症状评分参考标准改良 Kupperman 评分标准 症状 基本分 ( 加权因子 ) 程度评分 实际分值 治疗前 治疗 1 月后 潮热出汗 4 无 <3 次 / 天 3-9 次 / 天 10 次 / 天 感觉异常 2 无 与天气有关 平常有冷热痛麻木感 冷热痛感丧失 失眠 2 无 偶尔 经常, 安眠药有效 影响工作生活 情绪波动 2 无 偶尔 经常, 无自知觉 自知 不能自控 抑郁 疑心 1 无 偶尔 经常, 能自控 失去生活信心 眩晕 1 无 偶尔 经常, 不影响生活 影响生活 疲乏 1 无 偶尔 上四楼困难 日常生活受限 骨关节痛 1 无 偶尔 经常, 不影响功能 功能障碍 头痛 1 无 偶尔 经常, 能忍受 需服药 心悸 1 无 偶尔 经常, 不影响 需治疗 皮肤蚊走感 1 无 偶尔 经常, 能忍受 需治疗 性生活 2 正常 性欲下降 性生活困难 性欲丧失 泌尿感染 2 无 偶尔 >3 次 / 年, 能自愈 >3 次 / 年, 需服药 12

25 第二部分临床研究 合计分值 * 症状评分 = 加权因子 程度评分 4 评定标准 * 各项症状评分相加之和为总分, 总分超过 15 分诊断明确 4.1 病例剔除及脱落标准 (1) 治疗过程中, 患者因病情变化或出现其他病情需改变治疗方案者, 予以剔除 (2) 患者因多种原因未进行复查者, 或自行退出治疗者, 作为脱落处理 4.2 临床疗效观察 根据 中药新药临床研究指导原则 [46] 中 女性更年期综合征的临床研究指导原 [48] 则, 参考文献制定如下疗效判定标准 : 痊愈 : 临床症状消失,KI 比 ( 治疗后 Kuppermen 分值合计 / 治疗前 Kuppermen 合计分值 ) 5%; 显效 : 临床症状明显好转,5%<KI 比 30%; 有效 : 临床症状有所好转,30%<KI 比 <70%; 无效 : 症状与治疗前相比无好转或恶化,KI 比 70% 4.3 统计学分析 统计结果以均数 ± 标准差 (x ±s) 表示, 应用 SPSS12.0 统计软件进行统计学处 理, 计量资料 ( 以 x ±s 表示 ) 用 Independent-samples T test 检验, 计数资料用 χ 2 检验 进行统计学处理, 等级资料采用秩和检验 P<0.05 为有显著性差异 5 结果与分析 5.1 一般情况比较 纳入本研究的 34 例患者中年龄最大者 60 岁, 最小者 42 岁, 平均年龄岁 岁, 病史最长者 26 个月, 最短者 2 个月 其中对照组年龄最大者 58 岁, 最小者 42 岁 ; 电针组年龄最大者 60 岁, 最小者 42 岁 ( 见表 2-2) 表 2-2 患者一般情况的比较 (x ±s) 组别例数年龄 ( 岁 ) 病程 ( 月 ) 对照组 ± ±4.329 电针组 ± ±

26 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 注 : 经检验, 差异无统计学意义 (P>0.05) 从表中可知, 对照组与电针组的年龄比较无显著性差异 (P>0.05), 且对照组与电针组患者的病程比较无显著性差异 (P>0.05), 表明两组在年龄 病程等一般情况具有可比性 5.2 两组患者治疗前程度评分的比较对照组症状评分最高 30 分, 最低 15 分, 平均 22.64±4.30 分 ; 电针组症状评分最高 29 分, 最低 16 分, 平均 21.88±3.95 分, 症状积分及总积分均无显著差异, 说明两组间症状积分对比具有可比性 ( 见表 2-3) 表 2-3 患者治疗前症状评分的比较 (x ±s) 症状 对照组 电针组 例数 程度评分 例数 程度评分 潮热出汗 ± ±0.81 感觉异常 ±0.5 失眠 ± ±0.603 情绪波动 ± ±0.650 抑郁 疑心 ± ±0.957 眩晕 ± ±0.500 疲乏 ± ±0.507 骨关节痛 ± ±0.522 头痛 ± ±0.518 心悸 ± ±0.527 皮肤蚁走感 ±0.667 性生活 ± ±0.632 泌尿感染 注 : 经检验, 差异无统计学意义 (P>0.05) 5.3 两组患者疗效的对比 14

27 第二部分临床研究 表 2-4 患者治疗后疗效的比较 组别 例数 显效 有效 无效 总有效率 对照组 % 电针组 %* 注 : 经秩和检验, 与对照组疗效比较 *P<0.05 图 2-1 两组治疗后的疗效 对照组 电针组 显效 0% 无效 41% 显效 有效 59% 有效无效 无效 12% 显效 6% 有效 82% 显效有效无效 经检验, 两组疗效对比 P=0.039, 说明电针治疗后有效率显著优于对照组 5.4 两组患者治疗前后程度评分情况比较 表 2-5 潮热出汗症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±0.49* 电针组 ± ±0.42* 注 : 与治疗前相比, *P<0.01 从表 2-5 可以看出, 与治疗前相比, 电针组与对照组均有显著差异 表 2-6 失眠症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±0.165* 电针组 ± ±0.195*Δ 注 : 与治疗前相比,* P<0.01; 与对照组治疗后相比 ΔP<0.05 从表 2-6 中我们发现, 与治疗前比较, 两组均有显著疗效 ; 但电针组治疗后评分 较对照组显著降低, 有统计学意义 说明在治疗失眠症状方面, 电针较单纯中药效果 更加显著 15

28 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 表 2-7 情绪波动症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±0.469* 电针组 ± ±0.555* 注 : 与治疗前相比,* P<0.01 从表 2-7 中可以看到, 经电针治疗后, 较治疗前有明显降低, 但与对照组无显著 统计学差异 表 2-8 抑郁 疑心症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±0.133* 电针组 ± ±0.104*Δ 注 : 与治疗前相比,* P<0.01; 与对照组相比,ΔP<0.05 根据表 2-8, 我们得出与治疗前相比, 两组具有显著的疗效 ; 而电针组治疗后评 分较对照组有明显降低, 说明电针对于治疗抑郁 疑心方面效果较单纯中药方剂治疗 更胜一筹 表 2-9 疲乏症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±0.258 电针组 ± ±0.153* 注 : 与治疗前相比,* P<0.05 从表 2-9 中我们看到, 与治疗前相比, 电针组评分显著降低, 而对照组较治疗 前无显著差异 表 2-10 骨关节痛症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±

29 第二部分临床研究 电针组 ± ±0.603* 注 : 与治疗前相比,* P<0.05 根据表 2-10 我们发现经电针治疗后,KI 评分较治疗前显著降低 ; 而对照组与治 疗前无明显差异 表 2-11 心悸症状治疗前后程度评分比较 (x ±s) 组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 ± ±0.125* 电针组 ± ±0.167Δ 注 : 与治疗前相比,* P<0.05;ΔP<0.01 从表 2-11 中可以发现, 与治疗前相比, 对照组的 KI 评分较前明显的降低 (P <0.05); 而电针组的 KI 评分较前有显著差异 (P<0.01) 说明电针在治疗心悸时较 对照组有显著差异 5.5 两组患者治疗前后平均 Kupperman 指数 (KI) 比较表 2-12 两组患者治疗前后平均 Kupperman 指数 (x ±s) 组别 例数 治疗前平均 KI 治疗后平均 KI 对照组 ± ±4.24* 电针组 ± ±4.16* 注 : 与治疗前相比,*P<0.05 从表 2-12 中可以看出, 两组在治疗后平均 KI 较治疗前均有显著下降 电针组与 对照组在治疗前平均 MI 无显著性差异 (P>0.05), 说明二者具有可比性 治疗后电针 组与对照组平均 KI 比较有所下降, 但无显著性差异 (P>0.05) 17

30 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 第三部分动物实验研究 1 材料与方法 1.1 材料 实验动物健康雌性 SD 大鼠 40 只,4 月龄, 体重 180±20g, 由南京中医药大学动物实验中心提供,26 恒温下适应性喂养 1 周后用于实验 试剂和药品人促卵泡生成激素放射免疫分析药盒 ( 购于北京北方生物技术研究所, 批号 : ( 下同 )); 人促黄体生成激素放射免疫分析药盒 ; 雌二醇放射免疫分析药盒 苯甲酸雌二醇注射剂 ( 上海第九制药厂, 批号 ) 其它试剂与药品为分析纯 仪器 G 型电针仪 ( 上海医疗器械厂 ),Leica RM2145 石蜡切片机 ( 德国 ), 切片漂烘温控仪 QP-B1( 德国 ),JA1003 电子天平 ( 上海精科天平 ),LD5-2A 离心机 ( 北京离心机厂 ), SN-682B 型 γ 计数器 ( 上海核福光电仪器有限公司 ),OLYMPUS-CHA 型光学显微镜 ( 日本 ),OLYMPUS BX60 显微镜 ( 日本 ),OLYMPUS DP71 图像摄取计算机系统 北航医学图像分析管理系统 1.2 方法 动物制模去卵巢手术方法 ( 参照文献 [42] 并加以改进 ):3% 戊巴比妥钠按 0.35ml/100g 体重剂量腹腔注射麻醉, 仰卧位固定, 于最末肋骨下 2cm, 腋中线与脊柱中点处剪毛,0.5% 碘伏消毒, 纵向切开皮肤和背肌, 向腹腔方向分离肌肉, 打开腹膜, 在切口视野中白色发亮的脂肪团中找出卵巢, 用镊子夹起卵巢, 分离脂肪团, 结扎卵巢下输卵管, 切除卵巢, 同法切除另一侧卵巢 切除卵巢后, 验证卵巢被膜的完整性及切口无出血后, 将脂肪团放回原处, 关腹, 缝皮 每天肌肉注射青霉素 4 万 U, 连续注射三天 去卵巢术后 1 周内每日逐只进行阴道涂片检查, 以脱落细胞是否存在动情周期来确定造模 18

31 第三部分动物实验研究 成功与否, 并将造模成功的大鼠随机分为 3 组 : 模型组 电针组和雌激素组 假手术组仅切除部分脂肪团, 然后关腹, 缝皮 阴道涂片用消毒棉签插入大鼠阴道内, 轻轻旋转后取出, 涂布于玻片上 待干后用 10% 甲醛溶液固定 20min 后将玻片置入 70% 酒精中保存, 待苏木精 - 伊红染色 (Hematoxylin-Eosin Stain, 简称 HE 染色 ), 100 倍光镜观察 HE 染色将固定过的样本直接入苏木精染色 7min, 自来水洗 1min,1% 盐酸酒精分化 3s, 自来水洗 1min 并在自来水中返蓝 7min, 入伊红染色 3min,70%~95% 梯度酒精脱水, 100%Ⅰ 100%Ⅱ 酒精各 2min, 二甲苯 Ⅰ 二甲苯 Ⅱ 各 2min 后中性树胶封片 OLYMPUS BX60 显微镜观察, 以 OLYMPUS DP71 图像摄取系统摄片 分组及治疗 40 只 SD 大鼠随机分为 4 组 : 假手术组 模型组 雌激素组和电针组, 每组 10 只 1 假手术组, 剖腹仅将卵巢周围的脂肪团分离并切除 ;2 模型组, 手术分离并切除卵巢 ;3 电针组, 造模成功后, 电针 关元 三阴交 两穴, 连续治疗 10 天 ( 使用 mm 华佗牌一次性针灸针, 接上海 G 电针仪, 连续波, 频率 3Hz, 强度 2~3mA, 电针 30min, 以针柄轻微颤动, 大鼠随针轻微颤动, 大鼠不嘶叫为宜 ) 4 雌激素组, 造模成功后, 隔天肌肉注射苯甲酸雌二醇 36ug/ 只, 连续治疗 10 天 处死治疗结束后将大鼠 3% 戊巴比妥钠 2ml 腹腔注射麻醉, 断头处死, 用玻璃管接取新鲜颈部全血 3~5mL,3500~4200r/min 离心 15min, 收集血清置 -20 冰箱中备用 ; 沿腹部中线剪开, 取出 Y 形大鼠子宫及肾上腺, 迅速称重后置 10% 甲醛中固定 组织病理切片取出预先浸泡于 10% 甲醛中固定的子宫及肾上腺, 进行常规脱水和石蜡包埋 切片厚度为 5 微米, 组织切片在漂烘仪中移至载玻片上, 置 80 温箱中烤 3 小时 ;HE 常规染色 封片 观察 体重系数及脏器系数大鼠在造模前与处死前分别进行称重, 记下数值 ; 并将取出的子宫及肾上腺置于电子天平上称重, 分别计算其体重系数及脏器系数 手术前的体重 (g) 体重系数 = 100% 治疗后的体重 (g) 19

32 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 脏器重量 ( 子宫或肾上腺 )(mg) 脏器系数 ( 子宫或肾上腺 ) = 100% 体重 (g) 子宫内膜厚度测定将已封片的子宫组织切片在光镜下观察, 应用北航医学图像分析管理系统测量其内膜厚度 血清 E 2 FSH 及 LH 的放射免疫测定取出备用血清, 室温融化后严格按 E 2 FSH 及 LH 放射免疫药盒说明书操作 统计方法统计结果以均数 ± 标准差 (x ±s) 表示 采用 SPSS12.0 软件, 多组间统计资料采用方差分析 (one-way ANOVA), 组间两两比较采用 Student Newman Keuls 检验 (SNK), P<0.05 为有显著性差异 2 实验结果 2.1 电针对去卵巢模型大鼠阴道脱落细胞的影响 假手术组 ( 图见大量角化细胞 ) 激素组 ( 图见大量角化细胞 ) 20

33 第三部分动物实验研究 模型组 ( 图见大量上皮细胞 ) 电针组 ( 图见大量角化细胞及少量上皮细胞 ) 图 3-1 各组大鼠阴道涂片观察 ( 100 倍 ) 从图片中我们可以看出, 假手术组大鼠具有正常的动情周期, 在动情期出现大量聚集的角化细胞 摘除卵巢手术后的大鼠阴道涂片在镜下观察, 正常的动情周期消失, 取而代之的是镜下出现大量小而圆的上皮细胞, 并伴有少量的角化细胞和白细胞 注射雌激素治疗后的大鼠阴道涂片重新出现大量聚集的角化细胞 ; 经针刺治疗后, 大鼠的阴道涂片也出现了动情期, 镜下观察出现大量的角化细胞, 表明针刺对改善去除卵巢后大鼠的动情周期具有有良好的疗效 2.2 电针对去卵巢模型大鼠体重及子宫及肾上腺的重量系数的影响经电针治疗后, 大鼠子宫重量系数较模型组显著降低 (P<0.05), 肾上腺及体重系数均较模型组明显降低 表 3-2 电针对大鼠体重系数及子宫系数的影响 (x ±s) 组别 n 体重系数 子宫系数 肾上腺系数 假手术组 ± ± ±0.060 模型组 ± ±0.19 Δ 0.185±0.023 雌激素组 ± ±0.64 Δ 0.197±0.059 电针组 ± ±0.16* 0.190±0.073 注 : 与假手术组比较 ΔP<0.01; 与模型组比较 ΔP<0.01,*P< 电针对去卵巢模型大鼠子宫内膜的影响造模后大鼠内膜较假手术组明显降低 (P<0.05), 经电针及雌激素治疗后, 大鼠内膜厚度与模型组相比有显著提高 (P<0.01) 表 3-3 电针对大鼠子宫内膜厚度的影响 (x ±s) 组别 n 子宫内膜厚度 (μm) 假手术组 ±33.97 模型组 ±11.89 Δ 雌激素组 ±21.90* 电针组 ±32.49* 注 : 与假手术组相比 ΔP<0.05 与模型组相比 *P<

34 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 2.4 电针对去卵巢模型大鼠血清 E 2 FSH LH 的影响 造模后, 大鼠血清雌二醇含量显著降低 (P<0.05), 经电针治疗后,E 2 水平较模型组有显著升高 (P<0.05),FSH 及 LH 水平均有明显降低 表 3-4 电针对血清 E 2 含量及 FSH LH 的影响 (x ±s) 组 别 n E 2 (pg/ml) FSH(Iu/L) LH(Iu/L) 假手术组 ± ± ±0.78 模型组 ±11.16* 3.51± ±1.12 雌激素组 ±20.95** 2.55± ±1.13 电针组 ±18.69* 3.07± ±0.71 注 : 与假手术组比较,*P<0.05; 与模型组比较 *P<0.05,**P<

35 第四部分讨论 第四部分讨论 一 课题设计 ( 一 ) 临床针刺对围绝经期综合征选穴的依据 在导师的指导下, 我们对相关针灸治疗围绝经期综合征进行了研究前系统的分析与综述 [49], 文中我们就对相关穴位作了认真的分析, 因而我们在本课题中穴位方中选择关元和三阴交的依据如下 : 妇女进入更年期后肾气渐衰, 天癸将竭, 冲任二脉逐渐亏损, 精气精血不足, 生殖能力降低以致消失 [50] [51] 关元穴别名下纪 三结交 次门 大中极 丹田等, 在前正中线, 当脐中下 3 寸 灵枢 注明 : 脐下 3 寸关元也 关元穴的 关 有闭藏的含义 ; 元 指元真之气, 穴属任脉, 位居脐下三寸, 正当丹田处 该处为人之根源 : 男子以藏精, 女子主月事, 是生养子息, 合和阴阳的门户, 所以 医经精义 指出 元阴元阳交关之所 难经集注 云: 齐下肾间动气者, 丹田也 丹田者, 人之根本也, 精神之所藏, 五气之根元 扁鹊心书 : 夫人之真元, 乃一身之主宰, 真气壮则人强, 真气虚则人病, 真气脱则人死 故关元穴有培补元气之功, 为全身强壮真气之要穴 三阴交 [52], 最早出自 针灸甲乙经 属足太阴脾经, 为足太阴 足厥阴 足少阴三阴经交会穴 别名 承命 太阴 下之三里 而三阴交为足太阴脾经腧穴, 又是足三阴经交会穴 肝经过阴器, 足太阴之筋聚于阴器, 足少阴之筋并太阴之筋而上络于阴器 此三阴经通过三阴交和任脉之关元 中极相联系 沟通 奇经八脉的病变均与三阴经关系密切 其在生理上相互调节, 病理上互为影响, 故治疗上通过三阴交穴可调理冲 任 督 带的病变 现代研究显示 [53] : 关元穴的神经支配来自相同或相邻的神经节段, 针刺关元穴所产生的针刺信号, 会沿着一定的外周和中枢径路逐步传导到脑的高级部位, 进而启动免疫 神经 内分泌网络系统, 从而达到调节机体的免疫功能状态 且该穴位于任脉之上, 小肠募穴, 是足三阴经与任脉之会穴 ; 且冲 任 督脉一源三歧, 均发源于此, [54] 为生命之所系, 一身元气之所在 张嵘等人通过针刺三阴交穴观察其在功能性磁共振 (fmri) 下引起双侧颞中回 额下回 中央后回, 同侧顶上小叶 岛叶及对侧中央前后回 顶下小叶平均信号强度升高 中央前后回是躯体感觉运动中枢, 感受身体在空间的姿势 位置及全身痛 温 触 压等, 中央前后回信号升高可能是该脑功能区对针感的复杂整合反应 张景岳 景岳全书 妇人规 曰 : 冲任之血, 又总阳明水谷之所化 故月经之本, 所重在冲任, 所重在胃气, 所重在心脾生化之源耳 可见, 冲任二脉的虚衰 23

36 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 源于脏腑功能失调, 尤其与肝 脾 肾三脏关系密切 肝主藏血, 女子以血为本 ; 脾胃为后天之本, 气血生化之源 ; 肾主藏精, 为精血之根 肾为先天之本, 脾为后天之本, 先后天相互充养 脾赖肾阳以温煦, 先天之精亦靠后天之水谷以滋养 肝肾乙癸同源, 肾阴不足, 精亏不能化血, 水不涵木, 导致肝肾阴虚, 肝失柔养, 肝阳上亢 而肝脾肾和调, 则气血津液充盈, 冲任二脉随之调和 刘河间 素问病机气宜保命集 妇人胎产论 明确指出 : 妇人童幼天癸未行之间, 皆属少阴 ; 天癸既行, 皆从厥阴论之 ; 天癸已绝, 乃属太阴经也 这是后世治疗围绝经期妇女着重调理脾胃的理论根据 临床上围绝经期综合征以肾阴虚证型多见, 而关元为足三阴经与任脉的交会穴, 三阴交又为三阴经的交会穴, 临床上如将二穴合用, 既能滋肾养阴, 调理冲任, 又可以调肝补脾胃, 以滋生化之源 因此在临床治疗研究中, 我们在服用常规中药汤剂的基础上加用此二穴, 以观察其与中药治疗的疗效比较 ( 二 ) 模型的选择造模方法的选择一直是科学工作者研究的主要问题 虽然目前动物模型较多, 但是多数学者更倾向于选用去势 SD 大鼠的模型, 主要由于 :1 大鼠生理特点比较接近人类, 且有关大鼠生理 生化 形态及药理等方面的实验资料比较丰富, 有利于进行研究和比较 ;2 价格低廉, 可进行较大量重复实验 1 造模方法的选择目前, 动物实验领域用于制作大鼠围绝经期综合征模型采用的主要方法, 有自然老化的更年期大鼠模型法 去卵巢造模法 酒精注射法 X 射线损伤法 去卵巢后再予中药造模法等, 且各有优缺点 虽然老年大鼠模型在一定程度上更接近正常的生理变化, 但鉴于经济成本考虑, 自然老化大鼠养殖成本比较高, 故选择较少 但较多用的方法就是采用去卵巢造模方法, 主要是由于去卵巢后大鼠模型接近卵巢衰退后生理状况, 雌激素水平显著降低, 促性腺激素升高, 且大鼠阴道脱落细胞涂片中失去正常动情周期 而去卵巢手术操作简单易行, 且较接近卵巢衰退后状况, 故而本试验选择去卵巢大鼠模型 实验中亦有一定的缺点, 切除卵巢后大鼠体内的雌激素突然下降, 这与临床上卵巢衰退 雌激素水平逐步下降的情况不尽相同 且绝经后的卵巢并不是无功能的器官, 它不能分泌雌激素, 但是一个依赖促性腺激素产生雄激素的器官 2 造模中值得思考的问题 (1) 选择大鼠的体重, 一般大鼠体重以 180g 左右最为宜 4 月龄的大鼠处于青年期, 具有正常的动情周期和旺盛的繁殖能力, 造模后对比显著 过小的老鼠一般生命体征难以达到实验要求, 无法顺利完成实验进程 (2) 关于切口选择的位置 一般可以选择最末肋骨以下 2cm 处剪毛切开, 并且位于 24

37 第四部分讨论 脊柱和腋中线的中点处, 过高和过低均会影响手术效果, 不能准确从脂肪团下找到亮红色的卵巢 并且过度牵拉容易引起出血 (3) 造模完成后, 须注意观察大鼠状态 通常大鼠苏醒的时间在一小时左右, 但在大鼠未完全苏醒时需要多加观察 由于大鼠对于麻醉药的耐受性具有个体差异性, 有的大鼠由于麻醉过量而引起呼吸道阻塞而猝死 因此, 在实验后一旦发现大鼠呼吸急促 不均匀, 伴有痰鸣音时, 可用针刺素髎或涌泉穴予以急救 如发现及时, 一般均可挽救 (4) 目前实验研究主要是采用动物完全去势造模, 模拟了女性围绝经期的生理改变 但围绝经期的症状以主观感觉为主, 动物模型则不能进行表达, 只能从客观指标上研究其针灸情况, 而无法从症状和体征上去描述 并且完全去势造模忽略了人体本身产生的一系列代偿功能 而采用大鼠一类的动物造模, 与人体仍有很大差距 二 临床疗效分析 近几年来, 由于社会竞争愈来愈激烈, 女性的工作及生活压力的增大, 围绝经期综合征的发病率也呈不断升高的趋势 很多人由于心理或社会因素, 往往很难度过这一时期 而西医对本病的治疗目前仅是雌激素替代疗法以及对症治疗, 并且有一定的副作用, 人们逐渐将目光转向了中医药 中药治疗本病的疗效研究已取得了较大进展, 并且逐渐被人们所接受 但是由于中药汤剂的各种不定因素, 如医师辨证正确与否, 道地药材的选择等均影响患者的疗效 且部分患者由于脾胃功能的因素, 往往不易接受服用汤剂 而针灸具有中药汤剂同样的优点, 并且无任何毒副作用, 且操作方便, 价格低廉 因此, 我们对针灸治疗 PMS 进行探讨, 并对其临床疗效及其产生的机理进行研究 1 对围绝经期综合征症状的影响电针关元 三阴交穴以治疗围绝经期综合征, 将病人随机分为电针治疗组和中药对照组进行临床观察比较, 经临床统计学处理得出结论 : 治疗前两组患者一般情况 各项症状及总体评分无显著统计学意义 (P>0.05), 二者具有可比性 经过 1 个月治疗后, 电针组的显效 1 例, 有效 14 例, 无效 2 例, 总有效率为 88.24%; 而对照组的显效为 0 例, 有效 10 例, 无效 7 例, 总有效率为 58.82% 经统计学处理, 与对照组相比, 电针组治疗围绝经期综合征有效率显著提高 电针组治疗后在潮热出汗 失眠 情绪波动 抑郁疑心 眩晕 疲乏 头痛 心悸 皮肤蚁走感等方面有非常显著的疗效 (P<0.01); 在感觉异常 骨关节痛 泌尿感染等方面则有明显的改善 (P<0.05) 并且电针在治疗失眠 抑郁疑心 疲乏 心悸 骨关节痛等方面较对照组有明显的优 25

38 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 势 一疗程后症状评分平均 KI 指数比较, 两组均较治疗前有显著差异 (P<0.05), 治疗后电针治疗组平均 KI 值较中药组降低, 但仍无显著性差异 (P>0.05) 由于针灸治疗需要长时间对机体的整体调节, 而临床实验时间较短, 可能不能够完全显现出针灸相对于中药方剂治疗的优越性 2 对植物神经功能的影响 围绝经期是妇女走向衰老的关键启动期, 表现为各系统尤其是生殖内分泌系统协调性明显下降, 机体出现整体的振荡与紊乱 现代医学认为, 围绝经期综合征患者出现的症状和植物神经功能紊乱有关 围绝经期妇女卵巢功能衰退, 内分泌平衡状况发生变化, 导致下丘脑植物神经中枢的功能失调, 因而产生不同程度的植物神经系统功 [55] 能变化的临床症状 有研究表明与青年妇女相比, 围绝经期妇女表现为交感神经功能增强 本实验发现, 加用针刺治疗后, 女性围绝经期综合征患者的植物神经功能均较治疗前好转, 无论是对于交感神经机能偏亢还是副交感神经机能偏亢, 均起到良性调节作用 三 实验机理研究 我们通过临床观察电针对 PMS 患者的疗效, 发现其在缓解病人的临床症状具有显著的疗效, 但因临床种种因素限制, 使得对其机理研究不足, 因而我们采用实验研究来探讨电针治疗 PMS 临床疗效机理, 尤其是对模型大鼠体重 子宫及肾上腺重量系数 子宫内膜厚度, 和血清 E 2 FSH LH 水平变化等方面的观察 现将我们的分析如下 : 1 电针对体重的影响 体内很多部位都能合成雌激素 [56], 在绝经前妇女, 雌激素的主要合成部位在卵巢颗粒细胞 ; 绝经后则在外周脂肪由雄激素转化而来 ; 其次, 在垂体和杏仁核, 生殖道皮肤等也能合成雌激素 卵巢主要合成雌二醇 雌激素不仅能够维持第二性征, 对全身也有影响 其具有轻度的盐 水 氮的潴留作用, 同时也影响脂肪的代谢, 使脂肪细胞生长和分裂, 控制甘油三酯储存, 降低低密度脂蛋白和胆固醇水平, 增加高密度 [53] 脂蛋白的含量 张露芬等人选取健康 9.5 个月龄 SD 雌性大鼠 56 只为实验动物, 采用逆针关元穴组与自然对照组对比, 能调整更年期大鼠的血清总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇水平, 有效调节脂代谢紊乱 其机制可能是由于逆针后调节机体的内分泌状态, 尤其是调节雌激素水平, 进而促进肝脏对低密度脂蛋白胆固醇的摄取, 抑制肝脂肪酶对高密度脂蛋白胆固醇的分解代谢, 增加高密度脂蛋白胆固醇的含量 本实验中假手术组与雌激素组大鼠体重较模型组及电针组稍低, 但无显著统计学意义 分析其原因, 可能由于实验治疗时间较短, 脂肪代谢变化 26

39 第四部分讨论 未能体现治疗的效果 2 电针对子宫及其内膜的影响 正常的子宫由子宫内膜 肌层和外膜组成, 其中子宫内膜由上皮和固有层组成 雌激素促使子宫内膜的修复和增生, 长期无孕激素对抗的雌激素作用可引起子内膜增 [57] 生过长或子宫内膜癌 雌激素增加子宫肌层的血液供应, 促进子宫平滑肌细胞增生, 使肌层增厚 更年期随着雌激素的减少, 子宫呈现一系列的退行性变, 肌层变薄, 体积缩小, 内膜有退行性变 本实验的研究显示, 去卵巢后大鼠子宫明显萎缩硬化, 而电针治疗后子宫重量较模型组有明显升高 (P<0.05), 且子宫内膜厚度较模型组显著增厚 (P<0.05) 同时, 雌激素治疗组的大鼠子宫虽然在重量上明显较模型组增高, 但形态上大多具有水肿的现象, 子宫内膜被撑开, 光亮透明 说明针刺和雌激素疗法均能在一定程度上减轻更年期大鼠子宫组织结构的退变, 但雌激素疗法在实验中显示出明显的局限性 且治疗后雌激素组与电针治疗组的子宫重量系数较模型组有显著增加, 说明电针可以在一定程度上增加子宫的重量系数及其内膜的厚度 3 电针对肾上腺重量系数及血清 E 2 FSH 及 LH 的影响 体内很多部位都能合成雌激素 在绝经前妇女, 雌激素的主要合成部位在卵巢颗 [56] 粒细胞 ; 绝经后则在外周脂肪由雄激素转化而来 而女性体内雄激素的合成主要在 [58] 卵巢卵泡膜细胞, 间质细胞以及肾上腺束状带和网状带 刘宏艳等认为电针提高 E 2 水平的机理, 可能是增加了肾上腺源性雌激素的分泌, 而不是通过改善卵巢内分泌功能来实现的 雌激素对垂体促性腺激素的分泌和合成呈负反馈作用, 电针通过提高 E 2 水平重建卵巢与垂体之间的负反馈关系, 使血中的促性腺激素的水平降低 余晓星 [59] 等人电针 神门 三阴交 关元 穴可以提高老年大鼠体内雌激素的水平, 而对青年大鼠体内雌激素水平并没有明显的作用, 说明电针刺激 神门 三阴交 关元 穴可以对老年大鼠的异常雌激素水平有调节作用, 而对青年大鼠没有影响 并推测 : 电针对青年大鼠没有明显影响的原因就在于青年电针组的卵巢功能相对完善, 垂体 - 下丘脑 - 卵巢轴分泌负反馈调节系统也更加稳定, 而老年大鼠的卵巢功能不足, 电针通过肾上腺提高雌激素水平, 重建卵巢与垂体之间的负反馈关系, 因此电针表现出对异常激素水平的调节作用 此外, 电针 神门 三阴交 关元 穴可使老年大鼠血清中的雄激素含量降低 ; 但对体内雄激素水平正常的青年大鼠并没有明显的作用 通过对老年大鼠血清内雌二醇浓度的测定得知老年大鼠电针后血清中雌二醇的浓度上升推断, 电针上述 3 个穴位可以促进老年大鼠所分泌的雄激素向雌激素的转化, [60] 使得雌激素的含量上升, 雄激素的含量下降 何金森等人基于本研究结果所显示的 27

40 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 电针后未绝经组 E 2 LH 同时升高, 可以推测 :E 2 的增加可能由中枢分泌 GnRH 增加而导致 LH 升高所引起的 由于在卵泡早期, 间质细胞及其内泡膜细胞膜上出现 LH 的受体, LH 与之结合启动细胞内一系列酶活动合成雄激素, 而雄激素则可经体内芳香化酶的作用转化为雌激素, 因此体内的雌激素水平明显升高 对于绝经患者虽然未见明显的激素水平变化, 但症状明显改善 机体雌激素除了来源于卵巢外, 亦可经其他组织转化而来 ( 如肾上腺 ); 而雌激素效能的发挥有赖于雌激素受体 妇女进入更年期, 卵巢功能衰减, 对促性腺激素的应激能力减弱, 分泌的雌激素大幅度下降, 使下丘脑 垂体代偿性地分泌过亢, 促性腺激素分泌增多 本实验结果显示, 去卵巢模型大鼠与假手术组相比,E 2 水平降低,FSH 和 LH 显著增高 ; 经电针治疗后,E 2 水平显著升高 (P<0.05),LH 水平显著降低 (P<0.05), 且大鼠肾上腺重量系数亦有明显升高 由此推测去卵巢模型大鼠体内雌激素水平显著降低是由于其主要合成器官卵巢被切除 ; 而经电针治疗后体内雌激素水平较模型组大鼠显著升高 (P <0.05), 可能通过肾上腺合成的雄激素转化而来 因此, 电针治疗 PMS 的机理可能是通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴这一途径来调节异常内分泌水平的 虽然本实验中肾上腺系数电针组较模型组升高没有显著的统计学意义, 可能是由于疗程相对较短, 电针的调节作用没有充分的显现出来 同时, 电针治疗后大鼠阴道脱落细胞涂片中角化细胞明显增多, 而阴道脱落细胞中角化细胞的多少是检测体内雌激素水平的简捷指标, 这也提示了电针可以明显提高血清雌激素的水平 四 课题研究体会及展望 近几十年来 [51], 妇女平均寿命延长, 到 2000 年我国已有 1.2 亿人口步入 60 岁以上的人群行列 流行病学显示约有 75% 的妇女会出现程度不一的围绝经期综合征, 其中又有 5%~20% 妇女症状明显, 影响工作及生活, 需药物治疗 该综合征对妇女的身心健康 工作和生活危害极大 现代医学对围绝经期综合征的治疗主要为雌激素替代疗法, 或辅以孕激素 雄激素联合用药 虽疗效肯定, 但其阴道出血 乳房胀痛等不良反应及中远期可能致子宫内膜癌 乳腺癌等副作用无法排除, 不容易被广大妇女接受, 其应用有一定局限性 [62] 近几年来, 针灸疗法治疗围绝经期综合征, 尤其是对植物神经系统 生殖内分泌系统功能的调节, 以其疗效确切 作用持久 副作用少而受到医学界普遍关注, 并且在临床及实验方面均取得了很大成就 但是在其临床治疗和机理研究方面, 仍存在一些问题 : 1 本课题仅仅对经断前后诸证中的肾阴虚型进行了研究, 而电针关元 三阴交二穴治疗该病的其它证型是否同样有效还有待进一步研究 28

41 第四部分讨论 2 由于时间的限制, 本文对围绝经期综合征的临床疗效及机理研究尚浅, 仅仅观察了电针对体内激素水平的变化 目前对于本病的机理认识仍有众多分歧, 还需进一步探讨 3 针灸治疗围绝经期综合征机制的研究涉及诸多方面, 实验室观察指标庞杂, 尚无统一的认识, 这与本病发病原因复杂 影响面广 发病确切机制未完全明了有很大关系 所以, 需要探索具有真正意义的 特异性的 敏感性的实验室观察指标 4 目前大多数 PMS 患者由于社会和心理压力, 往往产生焦虑 抑郁等精神症状, 针灸对此治疗具有明显优势, 同时还应配合心理疏导, 缓轻精神压力对症状减轻具有事半功倍之效 5 目前对于 PMS 患者的治疗往往局限于用药, 而忽视了饮食的合理性 由于绝经后体内雌激素减少, 影响脂质代谢紊乱, 因而治疗该病还应注意患者的饮食结构的调整 29

42 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 第五部分结论 1 从理论及临床研究可知, 电针用于治疗围绝经期综合征安全可靠, 且能促进患者临床症状恢复, 使紊乱的植物神经功能得到改善, 临床疗效显著 2 电针可以明显调节血清雌激素含量, 提高模型大鼠血清中 E 2 含量, 降低血清 FSH LH 水平 同时电针可以改善大鼠的阴道脱落细胞情况, 提高大鼠子宫及肾上腺的重量系数以及子宫内膜的厚度 3 针刺治疗围绝经期综合征的机理可能是通过调节下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 / 卵巢轴分泌负反馈系统, 提高血清雌激素水平, 重建靶腺与垂体之间的负反馈关系, 缓解绝经后临床症状 30

43 参考文献 参考文献 [1] 来佩利. 妇科疾病诊断标准 [S]. 北京 : 科学出版社, [2] 郑修霞. 妇产科护理学. 第 3 版. 北京 : 人民卫生出版社,2002:224. [3] 陈名道, 杨颖. 绝经妇女激素替代治疗的困境与中医药治疗更年期综合征的前景. 中西医结合学报,2003,1(1):9-11. [4] 卢燕, 马文光. 天癸浅议.ITCM,2006,23(2):6. [5] 叶一萍. 中医汇通谈天癸与垂体促性腺激素. 中医药学刊,2006,24(5): [6] 王良生. 关于对中医性学中天癸的综述剖析. 中国性科学,2006,15(8): [7] 张新平. 浅论 天癸 的本质及其与生殖的关系. 川北医学院学报,2007,22(4): [8] 杨琳, 侯丽辉等. 天癸理论与优生. 江西中医学院学报,2007,19(4):8-9. [9] 谭晓阳. 从 周易 探 天癸. 江西中医学院学报,2002,14(1):3-4. [10] 郭芸. 浅谈天癸 子宫 胞脉 胞络的名称定位. 湖北中医学院学报,2005,7(1):35. [11] 胡敏, 侯丽辉等. 天癸本质的古今探讨. 陕西中医,2007,28(7): [12] 张玉珍主编. 中医妇科学 ( 普通高等教育 十五 国家级规划教材 ). 中国中医药出版社,2002:170. [13] 中医妇科名医夏桂成教授学术思想妈宝健网省中医院妇科主办 [14] 叶燕萍. 女性更年期综合症病机及辨证分型的研究. 江苏中医,2000,21(8):18. [15] 魏升. 更年期综合征从脾论治. 新中医,1991,23(2):8. [16] 耿嘉玮, 付洁. 柴松岩治疗更年期综合征经验介绍. 北京中医杂志,1993,(1):7. [17] 张丽丽, 姚秀英. 绝经前后诸症从肝论治 58 例, 新中医,2007,39(3): [18] 周景春. 柴胡舒肝汤. 中国社区医师,2007,9(172):119. [19] 崔国玲. 甘温除热法治疗更年期综合征 30 例. 山东中医杂志,1996,15(12):544. [20] 胡波. 肾虚血瘀是围绝经期综合征的重要机制. 中医药学刊,2005,23(9):1671. [21] 李晓丽. 近十年来中医治疗妇女更年期综合征概述. 山东中医学院学报,1993,17(6):59. [22] 闫润虎, 刘志诚. 女性更年期综合征的中西药认识. 现代中西医结合杂志,2003,12(13): [23] 顾亚平. 补肾活血法治疗更年期综合征临床观察. 光明中医,2007,22(1): [24] 许青云. 围绝经期综合征针灸疗效的观察. 右江医学,2006,34(4): [25] 陈成巧, 桑雅清. 三穴六针治疗更年期综合征 33 例. 浙江中西医结合杂志,2005,15(4): [26] 刘希茹. 针刺治疗更年期综合征临床疗效观察. 上海中医药杂志,2005,39(2): [27] 马晓芃. 针刺治疗女性更年期综合征 32 例. 浙江中医杂志,1999,7: [28] 袁志太. 五脏俞加膈俞针刺治疗更年期综合征. 上海针灸杂志,1999,18(6):19. 31

44 电针治疗围绝经期综合症的临床观察及机理研究 [29] 孙远征, 崔淑子, 郭淑颖等. 俞募配穴为主治疗更年期综合征. 中国针灸,2004,24(2): [30] 李平. 耳穴贴压对女性更年期症状及血清内分泌激素的影响. 中国临床康复, 2005,9(15): [31] 金慧芳, 金亚蓓. 耳针对围绝经期综合征患者 Kupperman 评分的影响. 上海针灸杂志,2006,25(12):6-8. [32] 单秋华, 孙冬梅, 吴富东. 耳穴贴压对女性更年期综合征患者血清内分泌素及 β- 内啡肽的影响. 中国针灸,2003,23(11): [33] 潘文宇, 林国华. 针刺配合火针治疗更年期综合征 103 例. 针灸临床杂志,2005,21(2): [34] 孙正军. 针药结合治疗妇女更年期综合征 42 例. 针灸临床杂志,2006,22(8): [35] 周军, 秦正玉, 李伟莉等. 电针三阴交治疗围绝经期综合征临床观察. 中国针灸,2006,26(9): [36] 樊瑾, 杨琴华. 针灸加磁珠耳压治疗围绝经期综合征 31 例. 上海针灸杂志,2006,25(12):21. [37] 游吓香. 针灸治疗更年期综合征 42 例. 上海针灸杂志,2005,24(8):43. [38] 李种泰. 穴位埋线治疗妇女更年期潮热汗出. 时珍国医国药,2006,17(12):2634. [39] 王玲. 穴位敷贴治疗妇女更年期综合征 40 例. 江西中医药,1996,27(2):38. [40] 邵雪英, 俞琦. 足部反射区推拿疗法治疗围绝经期综合征 30 例. 中国中医药科技,2004,11(2): [41] 李芳莉. 熏脐灸治疗女性更年期综合征疗效观察. 针灸临床杂志,2004,20(8): [42] 汪惠丽, 胡玲, 高忻. 电针 关元 三阴交 对围绝经期模型大鼠神经内分泌的调整作用. 针刺研究,2002,28(2): [43] 刘宏艳, 吴高媛, 王滨等. 针刺治疗更年期综合征的实验研究. 天津中医学院学报,2002,21(1): [44] 李耀功, 杨茄, 高慧等. 针刺对雌性大鼠垂体雌激素受体 mrna 表达和血雌二醇水平影响的研究. 针刺研究,1998(1): [45] 张皓. 针刺干预后更年期综合征患者临床症状及 β- 内啡肽的改变. 中国临床康复,10(31):1-3. [46] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则第三辑.1997,3. [47] 沈雪勇. 经络腧穴学. 北京, 中国中医药出版社.2003 年, 第一版. [48] 郑晓萸. 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 ). 中国医药科技出版社,2002: [49] 沈洁, 李忠仁, 沈梅红. 针灸治疗围绝经期综合征临床及机理研究进展. 山东中医杂志,2008,27(243): [50] 秦正玉, 胡玲. 电针三阴交对围绝经期综合征患者生殖内分泌影响的随机对照研究. 针刺研究,2007,32(4):

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46 致谢 致谢 本课题的顺利完成首先要感谢导师沈梅红副教授以及李忠仁教授的悉心指导 在此论文完成之际, 衷心感谢两位导师两年来在工作 学习及生活等方面无微不至的关怀, 衷心感谢老师对我的充分信任 导师渊博的学识, 精湛的临床技术, 严谨的治学态度, 一丝不苟的工作作风及良好的行为风范是我学习的楷模, 是一笔宝贵的精神财富, 使我感受良多 获益匪浅 终生难忘 值此完成学位论文之际, 真诚地向导师表示感谢! 感谢针灸研究所的项晓人老师 马骋老师在实验研究中给予的无私帮助! 感谢江苏省中医院针灸科孙建华主任, 王和生副主任, 推拿科张仕年主任, 妇科施艳秋主任对我临床实习的悉心指导! 感谢师兄李刃, 师姐林旭明, 程洁老师, 李缨老师, 同门杨智杰在学习和生活中的关心和照顾! 感谢同门汤晓冬同学在实验中给予莫大的帮助! 谨向在百忙中为本文进行评阅的专家, 致以衷心的感谢! 谨向在本文中被引用过文献资料的专家 学者致以诚挚的谢意! 感谢远在家乡的父母多年来的抚养与教育! 谨向为科学实验献身的 48 只大鼠以及临床试验中的病人致敬! 34

47 攻读学位期间发表的学术论文目录 攻读学位期间发表的学术论文目录 1 骨转移瘤误诊 1 例 : 江西中医药,2007,38(296):57. 2 针灸治疗围绝经期综合征临床及机理研究进展 : 山东中医杂志, 2008,27(243):