此 外, 抗 菌 药 物 应 该 具 备 广 谱 杀 菌 方 便, 安 全 长 效 高 效 穿 透 性 强 不 易 产 生 耐 药 和 配 伍 性 好 等 特 点 改 善 药 物 的 抗 菌 谱, 使 之 拓 宽 或 选 择 性 更 高, 抗 菌 作 用 更 强 ; 改 善 药 物 的 药 动 学

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1 第 十 九 章 抗 菌 药 物 的 合 理 应 用 学 习 目 标 学 习 目 的 指 导 临 床 合 理 应 用 抗 菌 药 物 知 识 要 求 掌 握 抗 菌 药 物 的 应 用 原 则 ; 不 良 反 应 及 防 治 ; 熟 悉 合 理 应 用 抗 菌 药 物 的 目 的 ; 联 合 用 药 和 预 防 用 药 的 意 义 及 注 意 事 项 ; 体 内 过 程 特 点 和 给 药 方 法 与 合 理 应 用 抗 菌 药 物 的 关 系 ; 了 解 理 想 抗 菌 药 物 的 评 价 标 准 ; 细 菌 耐 药 性 的 发 生 发 展 和 预 防 ;TDM 的 意 义 及 应 用 能 力 要 求 学 会 全 面 辨 证 地 评 价 抗 菌 药 物 ; 能 够 正 确 地 开 展 抗 菌 药 物 用 药 指 导 德 国 科 学 家 埃 利 希 (Paul Ehrich) 在 上 世 纪 初 首 次 提 出 了 化 学 治 疗 的 概 念 : 我 们 必 须 学 会 用 魔 弹 消 灭 细 菌, 这 种 疗 法 应 该 是 体 内 消 毒 的 一 种 形 式 100 多 年 来, 人 们 一 直 在 致 力 于 应 用 化 学 药 物 进 行 体 内 消 毒 的 研 究 时 至 今 日, 化 学 治 疗 确 实 可 以 有 效 控 制 各 类 感 染 性 疾 病, 但 也 带 来 了 了 更 多 的 不 良 反 应, 而 且, 随 着 抗 菌 药 物 的 广 泛 使 用, 病 原 体 不 断 地 被 诱 导 产 生 针 对 药 物 的 抗 药 性, 这 使 我 们 治 疗 用 药 的 选 择 余 地 越 来 越 小, 对 感 染 的 治 疗 变 得 更 为 困 难 卫 生 部 2005 年 出 台 的 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 就 是 针 对 目 前 抗 菌 药 物 使 用 过 多 过 滥, 以 及 不 正 确 使 用 导 致 药 物 不 良 反 应 增 多 细 菌 耐 药 性 严 重 和 医 疗 费 用 增 加 医 疗 资 源 浪 费 现 状 的 规 范 合 理 应 用 抗 菌 药 物 的 目 的 就 是 在 明 确 指 征 下 选 择 适 宜 的 抗 菌 药 物, 适 当 的 剂 量 和 疗 程, 提 高 疗 效, 避 免 或 减 少 本 不 应 该 发 生 或 原 本 可 以 避 免 的 不 良 反 应, 延 缓 耐 药 现 象 发 生, 减 轻 患 者 经 济 负 担 合 理 用 药 涉 及 的 问 题 很 多, 包 括 如 何 根 据 微 生 物 对 抗 菌 药 物 的 敏 感 性 抗 菌 药 物 的 药 效 学 和 药 动 学 特 点 等 来 决 定 治 疗 药 物 的 种 类 剂 量 疗 程 给 药 途 径 等 问 题 ; 不 良 反 应 防 治 问 题 ; 延 缓 耐 药 菌 株 产 生 避 免 二 重 感 染 问 题 ; 特 殊 情 况 ( 肝 肾 功 能 减 退 老 幼 妊 娠 免 疫 缺 陷 难 治 性 感 染 等 ) 下 抗 菌 药 物 的 应 用 问 题 ; 抗 菌 药 物 的 联 合 用 药 和 预 防 用 药 问 题 ; 如 何 减 少 卫 生 资 源 浪 费 等 问 题

2 此 外, 抗 菌 药 物 应 该 具 备 广 谱 杀 菌 方 便, 安 全 长 效 高 效 穿 透 性 强 不 易 产 生 耐 药 和 配 伍 性 好 等 特 点 改 善 药 物 的 抗 菌 谱, 使 之 拓 宽 或 选 择 性 更 高, 抗 菌 作 用 更 强 ; 改 善 药 物 的 药 动 学 特 性 以 利 于 临 床 应 用 ; 改 善 药 物 的 药 效 学 特 点, 降 低 副 作 用 或 毒 性, 减 少 或 延 缓 病 原 体 出 现 抗 药 性 等 始 终 是 新 型 抗 菌 药 物 的 研 究 和 发 展 方 向 知 识 链 接 1. 杀 菌 剂 和 抑 菌 剂 的 相 对 性 杀 菌 和 抑 菌 是 相 对 的, 对 极 敏 感 细 菌, 应 用 较 大 量 抑 菌 剂, 则 血 清 和 组 织 中 的 药 物 浓 度 也 足 以 杀 菌 ; 而 低 浓 度 的 杀 菌 剂 对 较 不 敏 感 的 细 菌 也 只 能 起 抑 制 作 用 2. 多 重 耐 药 性 (MDR) 指 病 原 体 同 时 对 多 种 抗 微 生 物 药 物 发 生 的 耐 药 性 3. 交 叉 耐 药 性 是 指 病 原 体 间 的 耐 药 性 互 相 传 递, 使 得 多 种 病 原 体 同 时 对 某 种 抗 菌 药 或 某 种 病 原 体 对 某 类 药 物 敏 感 性 降 低 交 叉 耐 药 性 多 见 于 结 构 相 似 的 抗 菌 药 物 之 间, 如 目 前 大 肠 埃 希 菌 对 喹 诺 酮 类 的 交 叉 耐 药 率 巳 超 过 60% 一 抗 菌 药 物 体 内 过 程 的 特 点 不 同 抗 菌 药 物 或 不 同 的 患 者 口 服 抗 菌 药 物 后 吸 收 情 况 很 不 一 致, 例 如 氯 霉 素 阿 莫 西 林 克 林 霉 素 利 福 平 多 西 环 素 磺 胺 药 异 烟 肼 等 的 生 物 利 用 度 可 达 90% 以 上 而 氨 基 苷 类 多 粘 菌 素 类 万 古 霉 素 两 性 霉 素 B 等 生 物 利 用 度 仅 为 0.5%~3% 天 然 四 环 素 类 因 易 与 钙 镁 铝 铋 铁 等 金 属 离 子 螯 合 而 影 响 其 吸 收, 生 物 利 用 度 一 般 在 70% 以 下, 其 活 性 也 可 为 碱 性 物 质 所 抑 制, 故 不 宜 与 抗 酸 药 合 用 口 服 和 肌 注 抗 菌 药 的 血 药 峰 浓 度 一 般 于 1~4h 内 即 可 到 达, 静 脉 给 药 后 即 刻 到 达, 重 症 患 者 宜 采 用 静 脉 途 径 给 药 抗 菌 药 进 入 血 液 后 不 同 程 度 地 与 血 浆 蛋 白 呈 可 逆 性 结 合, 并 与 游 离 药 物 保 持 动 态 平 衡 结 合 的 药 物 无 活 性, 也 不 易 透 过 各 种 屏 障 药 物 吸 收 后 迅 速 分 布 至 各 组 织, 胸 腹 腔 关 节 腔 和 各 种 体 液 中 浓 度 一 般 为 血 药 浓 度 的 50%~100% 红 霉 素 喹 诺 酮 类 等 应 用 后 有 一 定 量 进 入 前 列 腺 组 织, 林 可 霉 素 类 磷 霉 素 在 骨 组 织 中 有 较 高 的 浓 度 分 泌 至 胆 汁 中 的 药 物 以 四 环 素 类 大 环 内 酯 类 林 可 霉 素 类 利 福 平 等 浓 度 较 高 除 氯 霉 素 磺 胺 嘧 啶 异 烟 肼 甲 硝 唑 等 外, 抗 菌 药 物 透 过 正 常 血 脑 屏 障 进 入 脑 脊 液 中 的 量 极 少, 但 脑 膜 有 炎 症 时, 部 分 第 三 代 头 孢 菌 素 氟 喹 诺 酮 类

3 乙 胺 丁 醇 氨 苄 西 林 青 霉 素 G 等 在 脑 脊 液 中 可 达 有 效 浓 度 痰 及 支 气 管 分 泌 液 中 的 药 物 浓 度 大 多 低 于 同 时 期 血 药 浓 度, 以 红 霉 素 氯 霉 素 氟 喹 诺 酮 类 利 福 平 甲 氧 苄 啶 等 的 浓 度 较 高 大 多 数 抗 菌 药 的 主 要 排 泄 途 径 是 肾 脏, 受 到 肾 脏 浓 缩 作 用 的 影 响, 肾 小 管 液 药 物 浓 度 往 往 数 倍 于 血 浆 浓 度, 肾 脏 毒 性 的 风 险 也 随 之 加 大 二 细 菌 耐 药 现 象 及 预 防 耐 药 性 是 指 细 菌 对 药 物 的 不 敏 感 现 象 分 为 固 有 耐 药 和 获 得 性 耐 药 两 类, 固 有 耐 药 主 要 是 基 因 的 天 然 遗 传, 由 细 菌 染 色 体 决 定, 具 有 稳 定 的 遗 传 性, 可 代 代 相 传, 故 有 绝 对 耐 药 之 说 如 肠 道 革 兰 阴 杆 性 菌 对 天 然 青 霉 素 耐 药, 链 球 菌 对 庆 大 霉 素 耐 药 等 细 菌 在 抗 菌 药 选 择 压 力 的 作 用 下 获 得 对 抗 菌 药 的 抵 抗 能 力 则 称 为 获 得 性 耐 药 ( 一 ) 耐 药 性 的 发 生 与 发 展 细 菌 耐 药 性 已 成 为 感 染 性 疾 病 治 疗 的 严 重 问 题, 是 抗 菌 药 物 广 泛 应 用, 特 别 是 无 指 征 滥 用 的 后 果 滥 用 抗 菌 药 物 通 过 治 疗 选 择 机 制 加 速 微 生 物 耐 药 基 因 的 形 成, 耐 药 基 因 通 过 结 合 转 导 和 转 化 等 传 播 方 式, 使 得 耐 药 的 微 生 物 越 来 越 多, 耐 药 的 速 度 越 来 越 快, 耐 药 的 程 度 越 来 越 重, 甚 至 出 现 多 重 耐 药 现 象 耐 药 造 成 的 后 果 越 来 越 棘 手, 耐 药 造 成 的 负 担 越 来 越 不 堪 承 受 例 如 青 霉 素 自 从 1943 年 问 世 到 1976 年 分 离 出 第 一 株 耐 药 菌 株, 经 历 了 30 多 年 ;1971 年 美 国 批 准 用 于 治 疗 淋 病 的 壮 观 霉 素 到 了 1985 年 即 发 现 耐 药 菌 株, 经 历 时 间 15 年 ; 现 在 有 的 只 要 几 年 时 间 就 产 生 耐 药, 美 国 在 2000 年 4 月 刚 批 准 问 市 的 超 级 抗 菌 药 利 奈 唑 胺 (Linezolid), 在 同 年 的 5 月 ~12 月 巳 有 5 例 耐 药 报 告! 总 的 来 说, 在 人 类 和 细 菌 近 一 个 世 纪 的 竞 争 中, 抗 菌 药 仅 保 持 了 微 弱 的 领 先 地 位 越 来 越 多 的 证 据 表 明, 目 前 细 菌 产 生 耐 药 速 度 已 超 过 了 新 药 开 发 的 速 度! 一 般 新 的 抗 菌 药 物 从 研 发 到 上 市 的 时 间 周 期 平 均 在 10 年 左 右, 而 发 现 对 此 耐 药 的 细 菌 仅 需 2 年 左 右 时 间 部 分 悲 观 的 学 者 甚 至 认 为, 二 十 一 世 纪 人 类 将 重 新 回 到 没 有 抗 微 生 物 药 物 的 时 代, 大 量 的 传 染 性 疾 病 将 重 新 危 害 人 类 的 生 命 实 例 分 析 抗 菌 药 滥 用 之 祸 在 不 合 理 使 用 抗 菌 药 的 情 况 下, 任 何 一 种 耐 药 菌 都 有 可 能 发 展 成 为 超 级 耐 药 菌 据 央

4 视 2006 年 4 月 10 日 每 周 质 量 报 告 报 道, 北 京 一 家 知 名 医 院 曾 经 救 治 过 一 位 年 轻 的 患 者, 医 生 竭 尽 全 力 为 这 位 患 者 试 用 了 多 种 类 型 的 抗 生 素, 都 遏 制 不 了 病 情 的 发 展, 即 便 药 效 最 强 的 万 古 霉 素, 对 这 个 患 者 也 没 有 效 果, 患 者 最 终 死 亡 了 对 尸 体 的 检 查 结 果 出 人 意 料! 发 现 他 的 体 内 存 在 着 大 量 的 耐 药 菌 的 感 染, 而 且 目 前 使 用 的 这 些 抗 生 素 对 这 些 耐 药 菌 是 无 效 的! 死 者 体 内 的 那 种 致 人 死 亡 的 耐 药 菌 又 是 何 方 神 圣 呢? 原 来, 这 种 能 耐 多 种 抗 生 素 的 多 重 耐 药 肠 球 菌 竟 然 是 死 者 自 己 买 抗 生 素 在 自 己 体 内 培 养 的 : 死 者 生 前 每 天 在 单 位 食 堂 吃 饭, 他 特 别 顾 虑 单 位 食 堂 不 干 净, 可 能 会 有 一 些 细 菌 在 里 面 所 以, 他 每 次 吃 完 饭 以 后 都 要 吃 两 粒 抗 生 素 天 天 吃, 日 积 月 累, 最 后 就 出 了 问 题 一 年 以 后 的 一 天, 他 突 然 发 烧 咳 嗽 咳 痰, 然 后 就 不 治 而 亡 了 ( 二 ) 耐 药 性 的 预 防 对 策 近 期 的 药 物 流 行 病 学 调 查 结 果 显 示 : 我 国 是 世 界 上 滥 用 抗 菌 药 物 最 为 严 重 的 国 家 之 一 住 院 患 者 的 抗 菌 药 物 应 用 率 为 79%, 新 生 儿 病 房 抗 生 素 使 用 率 甚 至 达 100% 远 高 于 30% 的 世 界 平 均 水 平 另 外, 全 球 性 抗 微 生 物 药 物 的 大 量 应 用 和 滥 用 ( 包 括 农 牧 养 殖 业 等 非 医 疗 方 面 的 广 泛 使 用 ), 也 对 微 生 物 形 成 了 极 大 的 抗 菌 压 力, 促 使 耐 药 菌 株 不 断 地 增 加 和 耐 药 基 因 蔓 延 速 度 的 加 快 最 令 人 焦 急 的 是 MDR 的 上 升, 使 患 者 无 法 得 到 有 效 的 治 疗, 增 加 患 者 交 叉 感 染 和 死 亡 的 危 险 性 同 时 抗 感 染 的 治 疗 成 本 急 剧 增 加, 对 耐 药 菌 治 疗 所 需 的 费 用 约 为 敏 感 菌 的 100 倍 通 过 有 效 控 制 抗 菌 药 物 滥 用, 降 低 抗 菌 压 力, 已 成 为 延 缓 细 菌 耐 药 的 主 要 策 略 之 一 这 也 是 为 什 么 因 国 家 地 区 时 间 的 不 同, 微 生 物 耐 药 率 有 显 著 差 异 的 根 本 原 因 控 制 抗 菌 药 物 滥 用 是 当 前 最 紧 迫 的 问 题, 有 效 对 策 包 括 以 下 十 方 面 : 1. 制 定 抗 微 生 物 药 物 应 用 指 南, 并 强 制 实 施 ; 2. 明 确 各 级 医 疗 诊 所 医 院 处 方 范 围, 明 确 各 级 医 师 处 方 权 限 ; 3. 尽 可 能 根 据 药 敏 试 验 选 药, 根 据 药 效 学 / 药 动 学 特 征 制 订 方 案 ; 4. 原 则 上 尽 量 选 用 窄 谱 抗 菌 药, 一 般 疗 程 7~10d, 如 3d 无 效 应 更 换 药 品 ; 5. 联 合 用 药 应 有 明 确 指 征, 一 般 以 2~3 种 为 宜, 最 好 不 同 时 使 用 抗 菌 药 抗 真 菌 药 抗 病 毒 药 抗 原 虫 药 和 抗 结 核 药 ; 6. 严 格 控 制 预 防 使 用 和 在 农 林 牧 副 渔 以 及 饲 料 的 使 用 ;

5 7. 采 取 限 用 策 略 : 如 轮 作 制, 即 将 某 些 抗 菌 药 停 用 一 段 时 期 后 再 用, 以 恢 复 细 菌 对 药 物 的 敏 感 性, 国 家 可 以 制 定 规 划, 医 院 也 可 分 期 分 批 实 施 ; 8. 加 强 监 控, 掌 握 致 病 菌 变 化 以 及 耐 药 情 况, 及 时 反 馈 临 床 ; 9. 实 施 以 教 育 为 基 础 的 抗 微 物 药 物 管 理 计 划, 包 括 及 时 提 供 信 息 与 建 议 ; 10. 坚 决 制 止 在 经 济 利 益 驱 动 下 滥 用 知 识 拓 展 耐 药 性 产 生 的 机 制 1. 酶 介 导 的 耐 药 性 β- 内 酰 胺 类 - 氨 基 糖 苷 类 氯 霉 素 大 环 内 酯 类 林 可 霉 素 类 等 抗 生 素 都 已 发 现 可 被 细 菌 产 生 的 酶 所 灭 活 如 β- 内 酰 胺 酶 氨 基 糖 苷 灭 活 酶 乙 酰 转 移 酶 酯 酶 Ⅰ 酯 酶 Ⅱ 核 苷 酸 转 移 酶 等 而 且, 不 同 种 类 的 细 菌 也 可 以 产 生 具 有 同 样 效 应 的 酶 例 如, 不 论 需 氧 菌 或 厌 氧 菌, 革 兰 阳 性 菌 还 是 阴 性 菌, 在 接 触 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 后, 都 能 产 生 β- 内 酰 胺 酶, 此 酶 能 不 同 程 度 地 水 解 灭 活 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 而 产 生 耐 药 性 2. 靶 位 蛋 白 的 改 变 而 产 生 耐 药 性 细 菌 可 以 通 过 降 低 靶 位 蛋 白 与 抗 菌 药 物 的 亲 和 力, 使 药 物 不 能 与 其 有 效 结 合 ; 或 增 加 靶 位 蛋 白 的 数 量, 甚 至 还 可 以 产 生 假 靶 位 蛋 白 来 消 耗 抗 菌 药 物 例 如 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 与 敏 感 菌 的 青 霉 素 结 合 蛋 白 (PBPs) 结 合, 影 响 细 胞 壁 合 成, 进 而 溶 菌 但 细 菌 在 与 抗 菌 药 物 的 长 期 斗 争 中, 迫 于 抗 菌 药 物 强 大 的 筛 选 压 力, 使 PBPs 数 量 改 变, 与 抗 菌 药 物 之 间 的 亲 和 力 减 弱, 表 现 出 程 度 不 等 的 耐 药 性 3. 外 膜 屏 障 及 外 泵 机 制 所 产 生 的 耐 药 性 细 菌 外 膜 中 的 孔 蛋 白 (Porin) 是 水 的 通 道, 亲 水 的 抗 菌 药 物 也 借 此 通 道 进 入 菌 体 发 挥 抗 菌 作 用 在 抗 菌 药 物 的 选 择 压 力 下, 细 菌 孔 蛋 白 表 达 水 平 的 降 低 或 缺 失 以 及 加 快 药 物 泵 出 速 度 等 改 变 均 可 使 这 类 抗 菌 药 物 难 以 进 入, 从 而 导 致 细 菌 产 生 耐 药 就 某 个 细 菌 而 言, 以 上 三 方 面 的 耐 药 机 制 可 能 单 独 或 同 时 存 在, 同 一 耐 药 机 制 也 因 细 菌 产 酶 量 品 种 类 别 的 差 异 导 致 耐 药 程 度 的 不 同 例 如, 大 肠 埃 希 菌 对 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 耐 药 机 制 除 产 生 β- 内 酰 胺 酶 外, 还 有 PBPs 的 改 变 外 膜 蛋 白 通 透 性 降 低 抗 药 性 质 粒 在 细 菌 间 扩 散 传 播 速 度 等 因 素 的 参 与 值 得 注 意 的 是 耐 药 性 的 形 成 与 用 药 剂 量 大 小 时 间 长 短 并 非 绝 对 相 关 如 铜 绿 假 单 胞 菌 对 头 孢 吡 肟 和 美 罗 培 南 迄 今 很 少 耐 药 ; 呋 喃 妥 因 己 用 50 多 年, 其 敏 感 株 仍 未 发 现 明 显 耐 药 一 般 认 为, 一 种 药 物 在 临 床 应 用 两 年 内 就 发 生 耐 药 者, 继 续 使 用 耐 药 性 可 继 续 存 在 或 进 一 步 发 展 ; 若 两 年 内 未 发 生 耐 药 者, 即 使 长 期 使 用 也 不 易 发 生 严 重 耐 药 现 象

6 三 抗 菌 药 物 的 不 良 反 应 及 防 治 应 用 抗 菌 药 物 可 以 使 很 多 感 染 性 疾 病 的 死 亡 率 大 幅 降 低, 但 同 时 也 带 来 不 良 反 应, 严 重 者 可 致 残 或 致 死 在 实 际 应 用 抗 菌 药 物 时, 人 们 往 往 只 注 重 其 治 疗 作 用, 对 不 良 反 应 注 意 不 够, 这 也 是 造 成 治 疗 的 失 败 的 重 要 原 因 之 一 ( 一 ) 抗 菌 药 物 常 见 不 良 反 应 1. 神 经 系 统 毒 性 氨 基 糖 苷 类 损 害 第 八 对 脑 神 经, 表 现 为 听 力 障 碍, 还 可 致 神 经 肌 肉 阻 滞, 引 起 心 肌 抑 制 血 压 下 降 和 呼 吸 抑 制, 偶 可 致 周 围 神 经 炎 氟 喹 诺 酮 类 可 影 响 中 枢 神 经 系 统, 表 现 为 颅 内 压 增 高 头 痛 头 晕 疲 倦 昏 厥 失 眠 耳 鸣 感 觉 变 化 或 嗜 睡 甚 则 幻 觉 抑 郁 或 癫 痫 发 作 等 大 环 内 酯 类 磺 胺 类 多 肽 类 多 烯 类 抗 真 菌 药 氯 霉 素 偶 尔 也 出 现 此 类 不 良 反 应 2. 造 血 系 统 毒 性 磺 胺 类 和 氯 霉 素 能 抑 制 骨 髓, 引 起 白 细 胞 减 少 症, 发 生 再 生 障 碍 性 贫 血 和 血 小 板 减 少 症 氨 基 糖 苷 类 如 庆 大 霉 素 卡 那 霉 素 偶 见 贫 血 血 小 板 和 白 细 胞 减 少 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 四 环 素 类 可 使 血 浆 凝 血 酶 原 活 性 减 低, 导 致 溶 血 性 贫 血 3. 肝 肾 毒 性 氨 基 糖 苷 类 多 肽 类 及 多 烯 类 主 要 损 伤 肾 小 管, 轻 者 尿 异 常 改 变, 重 者 氮 质 血 症 肾 功 能 不 同 程 度 损 害, 甚 者 肾 功 能 衰 竭 磺 胺 类 四 环 素 类 大 环 内 酯 类 可 引 起 黄 疸 转 氨 酶 升 高, 甚 至 肝 功 能 减 退 肝 变 性 坏 死 4. 胃 肠 道 反 应 主 要 表 现 为 恶 心 呕 吐 腹 泻 腹 胀 痛 食 欲 减 退 等 大 环 内 酯 类 中 以 红 霉 素 最 重, 有 报 道 红 霉 素 偶 尔 可 致 肠 梗 阻 急 性 弥 漫 性 肠 出 血 ; 四 环 素 类 和 利 福 平 偶 可 致 胃 溃 疡 ; 氟 喹 诺 酮 类 也 可 引 起 该 类 反 应 5. 过 敏 反 应 一 般 分 为 过 敏 性 休 克 血 清 病 型 反 应 药 物 热 皮 疹 血 管 神 经 性 水 肿 和 变 态 反 应 性 心 肌 损 害 等 最 常 见 药 物 有 磺 胺 类 和 β- 内 酰 胺 类, 其 次 还 有 氨 基 糖 苷 类 喹 诺 酮 类 等 6. 二 重 感 染 抗 菌 药 可 导 致 菌 群 失 调, 引 起 维 生 素 B 族 和 维 生 素 K 缺 乏 β- 内 酰 胺 类 中 第 三 代 头 孢 菌 素 亚 胺 培 南 或 氨 苄 西 林 等 治 疗 时 间 过 长, 易 出 现 二 重 感 染, 表 现 为 真 菌 和 条 件 致 病 菌 感 染, 如 口 腔 肠 道 白 色 念 珠 菌 感 染 氨 苄 西 林 可 致 急 性 出 血 性 肠 炎 林 可 霉 素 类 四 环 素 类 可 引 起 伪 膜 性 肠 炎 7. 其 他 不 良 反 应 长 期 口 服 大 剂 量 新 霉 素 和 应 用 卡 那 霉 素 引 起 肠 黏 膜 退 行 性 变, 导 致 吸 收 不 良 综 合 征, 导 致 婴 儿 腹 泻 和 长 期 体 重 不 增 氯 霉 素 可 致 灰 婴 综

7 合 征 氟 喹 诺 酮 类 致 光 敏 性 皮 炎 骨 关 节 反 应 少 数 人 用 抗 菌 药 后 可 引 起 肛 门 瘙 痒 及 肛 周 糜 烂, 停 药 后 症 状 消 失 某 些 药 物 停 用 后 可 引 起 后 遗 效 应, 如 氨 基 糖 苷 类 引 起 的 永 久 性 耳 聋 许 多 化 疗 药 可 引 起 三 致 作 用, 利 福 平 的 致 畸 率 为 4.3% 氯 霉 素 和 某 些 抗 菌 药 有 致 突 变 和 致 癌 作 用 等 ( 二 ) 抗 菌 药 物 不 良 反 应 的 防 治 原 则 1. 认 真 询 问 既 往 史, 包 含 既 往 用 药 史 家 族 史 及 药 物 过 敏 史 等 ; 2. 应 用 任 何 抗 菌 药 物 前 应 充 分 了 解 其 可 能 发 生 的 各 种 反 应 及 防 治 对 策 ; 3. 慎 用 毒 性 较 强 的 抗 菌 药 物, 联 合 用 药 时 要 警 惕 毒 性 的 协 同 作 用 ; 4. 避 免 长 时 期 大 剂 量 使 用 抗 菌 药 物 尤 其 是 广 谱 抗 菌 药 物 ; 5. 出 现 不 良 反 应 要 立 即 采 取 相 应 抢 救 及 治 疗 措 施 ( 三 ) 合 理 应 用 治 疗 药 物 监 测 (TDM) 大 多 数 常 用 抗 菌 药 物 的 毒 性 低, 治 疗 安 全 范 围 宽, 在 有 效 治 疗 剂 量 或 浓 度 范 围 内 不 致 发 生 毒 性 反 应, 因 此 对 TDM 没 有 特 别 的 要 求 但 在 下 列 特 殊 情 况 下, TDM 对 制 定 合 理 给 药 方 案, 提 高 疗 效, 减 少 不 良 反 应 具 有 重 要 价 值 1. 应 用 毒 性 较 大, 安 全 范 围 较 小 的 药 物 时 ; 2. 肝 肾 功 能 严 重 减 退 患 者 应 用 较 长 疗 程 或 较 大 剂 量 抗 菌 药 物 时 ; 3. 需 用 大 剂 量 抗 菌 药 以 保 证 在 脑 脊 液 关 节 腔 等 特 定 部 位 达 到 有 效 药 物 浓 度, 同 时 考 虑 血 药 浓 度 过 高 可 能 导 致 毒 性 反 应 时 ; 4. 新 生 儿 或 老 年 人 使 用 易 发 生 中 毒 的 药 物 时 四 抗 菌 药 物 应 用 的 基 本 原 则 抗 菌 药 物 的 应 用 与 其 他 药 物 一 样 应 当 遵 循 安 全 有 效 经 济 这 一 总 原 则 此 外, 在 具 体 应 用 时 还 须 注 意 : 1. 致 病 菌 对 首 选 药 物 敏 感 原 则 这 是 选 用 抗 生 素 的 基 本 原 则 即 使 是 广 谱 抗 菌 药, 也 只 有 部 分 细 菌 对 其 特 别 敏 感 因 此, 确 立 正 确 的 病 原 为 合 理 选 用 抗 感 染 药 的 先 决 条 件 细 菌 学 诊 断 是 选 择 抗 菌 药 物 最 可 靠 的 依 据, 凡 有 条 件 的 地 方 都 应 根 据 细 菌 学 检 查 和 药 敏 试 验 结 果, 选 择 1~2 种 最 敏 感 的 抗 菌 药 作 治 疗 但 如 果 受 条 件 的 限 制, 或 病 情 危 急, 亦 可 根 据 感 染 过 程 发 病 部 位 病 状 和 体 征 来 推 断 致 病 菌 ( 这 需 要 丰 富 的 临 床 经 验 ), 选 择 一 种 有 效 药, 待 药 敏 试 验 报 告 出 来 之 后, 即 时 调 整 用 药 方 案

8 2. 非 细 菌 感 染 引 起 的 疾 病 一 般 不 用 抗 菌 药 物 原 则 临 床 上 有 许 多 疾 病 并 非 细 菌 感 染 所 致, 判 断 疾 病 是 否 由 细 菌 感 染 引 起 则 至 关 重 要, 非 细 菌 感 染 性 疾 病 一 般 不 应 使 用 抗 菌 药 事 实 上, 临 床 滥 用 抗 菌 药 的 现 状 很 严 峻,WHO 对 我 国 滥 用 抗 菌 药 的 评 估 是 : 中 国 97% 的 病 毒 性 上 呼 吸 道 感 染 患 者 使 用 了 抗 菌 药 ; 在 初 级 医 疗 保 健 体 系 中 30%~60% 非 细 菌 感 染 性 患 者 使 用 了 抗 菌 药 3. 给 药 时 间 给 药 方 法 合 理, 避 免 低 剂 量, 长 疗 程 用 药 原 则 通 常 抗 菌 药 应 持 续 应 用 至 体 温 正 常 症 状 消 退 后 72~96h, 但 败 血 症 感 染 性 心 内 膜 炎 骨 髓 炎 化 脓 性 脑 膜 炎 伤 寒 布 鲁 菌 病 结 核 病 等 不 在 此 列 如 用 药 后 效 果 不 显 著, 急 性 感 染 在 48~72h 内 应 考 虑 更 换 药 物 或 调 整 剂 量 抗 菌 药 物 的 治 疗 作 用 取 决 于 药 物 在 体 液 组 织 中 是 否 达 到 杀 菌 或 抑 菌 有 效 血 药 浓 度 血 药 浓 度 应 为 MIC 或 MBC 的 2~10 倍 才 能 达 到 有 效 抑 菌 或 杀 菌 水 平 当 剂 量 相 同 时, 提 高 滴 注 速 度 或 调 节 滴 注 时 间, 适 当 延 长 给 药 间 隔, 可 使 Cmax 值 升 高 4. 关 闭 或 尽 量 缩 小 耐 药 突 变 选 择 窗 (MSW) 的 原 则 MSW 指 可 诱 导 产 生 耐 药 菌 株 的 血 药 浓 度 范 围 MSW 概 念 的 提 出, 提 供 了 一 个 限 制 耐 药 突 变 菌 株 扩 增 的 新 思 路 如 药 物 浓 度 低 于 MIC 或 仅 仅 大 于 MIC, 容 易 选 择 耐 药 菌 株 使 药 物 浓 度 保 持 在 防 耐 药 突 变 浓 度 (MPC) 以 上, 安 全 浓 度 以 下 最 为 理 想 的 范 围, 既 可 杀 灭 敏 感 菌 又 不 产 生 耐 药 株 其 方 法 是 使 血 浆 药 物 浓 度 快 速 通 过 MSW, 并 使 其 余 的 治 疗 时 间 保 持 在 MPC 浓 度 之 上, 从 而 最 大 限 度 地 缩 短 突 变 选 择 的 时 间 也 可 采 取 联 合 用 药 方 法 造 成 MSW 的 关 闭 : 当 两 种 不 同 作 用 机 制 的 药 物 并 用 时, 病 原 菌 须 同 时 发 生 两 种 耐 药 突 变 才 能 生 长 知 识 链 接 根 据 药 物 浓 度 对 抗 菌 效 应 的 影 响, 杀 菌 药 可 分 为 两 类 :1 浓 度 依 赖 型 杀 菌 剂 : 浓 度 越 高 杀 菌 力 越 强, 采 取 加 大 给 药 剂 量, 减 少 给 药 次 数 的 给 药 方 案 可 获 得 较 好 的 杀 菌 效 果 如 氨 基 糖 苷 类 为 每 日 1 次, 氟 喹 诺 酮 类 为 每 日 1~2 次 为 宜 2 非 浓 度 依 赖 型 杀 菌 剂 ( 时 间 依 赖 型 ): 其 Cmax 相 对 不 重 要, 而 药 物 浓 度 维 持 在 MIC 以 上 的 时 间 对 杀 菌 力 更 为 重 要, 为 此 需 要 高 效 长 效 的 药 物, 或 每 日 多 次 给 药, 或 持 续 滴 注, 尽 可 能 维 持 较 为 长 久 的 MIC 以 前 设 计 抗 菌 药 物 给 药 方 案 主 要 靠 药 代 动 力 学 数 据 作 参 考, 忽 视 了 药 物 对 细 菌 生 长 繁 殖 规 律 的 影 响 而 PAE 理 论 指 出 : 给 药 间 隔 取 决 于 药 物 浓 度 超 过 MIC 或 MBC 的 时 间 加 上 PAE 的 持 续 时 间 因 此, 间 歇 静 脉 滴 注 给 药 或 大 剂 量 冲 击 疗 法, 同 样 能 达 到 甚 至 优 于 持 续

9 静 脉 滴 注 给 药 的 疗 效, 且 不 良 反 应 有 所 降 低 例 如 治 疗 123 例 严 重 感 染 病 人, 应 用 有 较 强 PAE 的 庆 大 霉 素, 一 次 40mg/kg 静 脉 滴 注, 随 机 分 两 组 : 一 日 1 次 用 药 组 和 一 日 3 次 用 药 组 结 果 两 组 疗 效 相 似, 而 且 一 日 1 次 给 药 组 的 肾 耳 等 毒 性 比 一 日 3 次 给 药 组 明 显 减 少 对 阿 米 卡 星 一 日 1 次 和 一 日 2 次 给 药 方 案 的 研 究 也 有 类 似 结 果 5. 根 据 病 人 生 理 病 情 病 史 选 药, 并 密 切 注 意 药 物 不 良 反 应 的 原 则 (1) 营 养 不 良 水 电 解 质 紊 乱 酸 碱 平 衡 失 调 以 及 长 期 使 用 免 疫 抑 制 剂 等 应 使 用 杀 菌 剂, 而 不 用 抑 菌 剂, 同 时 必 须 加 强 综 合 治 疗 措 施, 改 善 身 体 状 况 (2) 凡 属 过 敏 体 质 或 有 过 敏 史 的 患 者 对 易 发 生 过 敏 反 应 的 抗 菌 药 应 慎 用 或 禁 用, 并 注 意 药 物 间 的 交 叉 过 敏 反 应 (3) 肾 衰 尿 毒 症 及 尿 少 者, 使 用 主 要 经 肾 排 泄 的 抗 菌 药 时 应 减 少 剂 量 或 延 长 给 药 间 隔 ( 附 表 20.1) 肝 功 能 不 良 时, 主 要 经 肝 代 谢 的 抗 菌 药 应 慎 用 或 禁 用 ( 附 表 20.2) (4) 新 生 儿 体 内 酶 系 发 育 不 全 血 浆 蛋 白 结 合 药 物 的 能 力 较 弱 肾 小 球 滤 过 率 较 低, 药 物 不 良 反 应 多 见 ( 附 表 20.3) 老 年 人 的 血 浆 蛋 白 大 多 减 少 肾 功 能 也 减 退, 这 些 人 群 应 用 常 规 剂 量 抗 菌 药 物 后 血 药 浓 度 和 半 衰 期 常 有 增 高 和 延 长, 故 用 量 以 偏 小 为 宜 (5) 用 药 期 间 要 定 期 检 查 血 尿 常 规 和 肝 肾 功 能, 有 条 件 时 宜 定 期 监 测 血 药 峰 谷 浓 度, 一 旦 出 现 异 常 应 立 即 调 整 剂 量 或 停 药 (6) 注 意 抗 微 生 物 药 在 妊 娠 期 应 用 时 的 危 险 性 FDA 将 抗 微 生 物 药 物 在 妊 娠 期 应 用 时 的 危 险 性 分 为 A B C D 及 X 类, 可 供 药 物 选 用 时 参 考 6. 减 轻 患 者 经 济 负 担, 减 少 卫 生 资 源 浪 费 的 原 则 目 前 我 国 医 疗 单 位 的 用 药 结 构 中, 排 名 前 15 位 的 畅 销 药 绝 大 部 分 为 抗 生 素, 其 中 不 合 理 使 用 抗 生 素 所 浪 费 的 资 源 相 当 可 观 五 抗 菌 药 物 的 联 合 应 用 临 床 多 数 细 菌 感 染 用 一 种 抗 菌 药 即 可, 不 合 理 的 联 合 用 药 徒 然 增 加 不 良 反 应 和 治 疗 费 用 要 严 格 掌 握 联 合 用 药 的 原 则 和 指 征, 熟 悉 药 物 的 相 互 作 用, 以 达 到 协 同 抗 菌, 减 少 不 良 反 应, 延 缓 细 菌 耐 药 性 产 生 的 目 的 抗 菌 药 物 的 联 合 用 药 一 般 应 遵 循 以 下 原 则 :

10 1. 必 须 有 明 确 指 征, 权 衡 利 弊, 严 加 控 制 (1) 病 原 体 不 明 的 严 重 感 染 ; (2) 单 一 药 物 不 能 有 效 控 制 的 混 合 感 染 严 重 感 染 和 / 或 耐 药 菌 株 感 染 ; (3) 减 少 单 一 抗 菌 药 物 剂 量, 从 而 减 少 不 良 反 应 的 发 生 率 和 危 害 程 度 ; (4) 菌 感 染 需 要 长 期 用 药 时, 以 延 缓 细 菌 耐 药 性 的 产 生 2. 一 般 宜 限 两 种 非 同 类 抗 菌 药, 最 多 也 不 应 超 过 3 种 同 类 抗 菌 药 由 于 作 用 部 位 相 近, 不 一 定 产 生 协 同 作 用, 且 可 使 不 良 反 应 相 加 3. 注 意 药 物 的 合 理 配 伍 根 据 对 细 菌 的 作 用 性 质 可 将 抗 菌 药 物 分 为 四 类 : Ⅰ 类 : 繁 殖 期 杀 菌 剂 Ⅱ 类 : 静 止 期 杀 菌 剂 Ⅲ 类 : 速 效 抑 菌 剂 Ⅳ 类 : 慢 效 抑 菌 剂 青 霉 素 类 头 孢 菌 素 类 喹 诺 酮 类 氨 基 糖 苷 类 多 粘 菌 素 类 四 环 素 类 大 环 内 酯 类 氯 霉 素 林 可 霉 素 类 磺 胺 类 (1)Ⅰ Ⅱ 类 联 合 应 用 可 获 得 增 强 作 用 例 如 青 霉 素 类 破 坏 细 菌 细 胞 壁 的 完 整 性, 有 利 于 氨 基 糖 苷 类 进 入 细 胞 内 发 挥 作 用, 这 种 联 合 有 临 床 意 义 但 头 孢 菌 素 类 与 氨 基 糖 苷 类 合 用 有 可 能 导 致 肾 毒 性 增 强 (2)Ⅱ Ⅲ 类 联 合 应 用 常 有 相 加 作 用 因 为 Ⅱ Ⅲ 类 抗 菌 药 的 作 用 机 制 都 是 干 扰 敏 感 菌 的 蛋 白 质 合 成, 只 是 干 扰 的 环 节 不 同 因 此 有 相 加 作 用 (3)Ⅲ Ⅳ 类 联 合 应 用 一 般 可 获 得 相 加 作 用 (4)Ⅰ Ⅳ 类 合 用 对 两 者 的 作 用 无 重 大 影 响, 若 有 联 合 用 药 指 征 时, 亦 可 合 用 如 流 行 性 脑 膜 炎, 青 霉 素 与 磺 胺 嘧 啶 (SD) 合 用 可 提 高 疗 效 (5)Ⅰ Ⅲ 类 联 合 应 用 产 生 拮 抗 作 用, 临 床 上 应 加 以 避 免 例 如, 青 霉 素 与 四 环 素 或 大 环 内 酯 类 抗 生 素 合 用, 由 于 后 者 迅 速 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成, 阻 止 细 菌 生 长 繁 殖, 而 使 细 菌 处 于 静 止 状 态, 致 使 青 霉 素 干 扰 细 胞 壁 合 成 的 作 用 不 能 充 分 发 挥, 从 而 降 低 青 霉 素 的 杀 菌 效 果 课 堂 互 动 主 题 : 理 想 抗 菌 药 物 标 准 的 判 定 方 法 : 教 师 在 黑 板 上 划 分 出 待 定 标 准 和 公 认 标 准 两 个 区 域, 教 师 和 学 生 通 过 表 述 各 自 理 由 后, 提 出 的 标 准 首 先 进 入 待 定 标 准 区, 最 后 经 全 班 学 生 举 手 表 决 认 可 的 待 定 标 准 即 可 转 入

11 公 认 标 准 区, 组 成 大 家 公 认 的 理 想 抗 菌 药 物 标 准 六 抗 菌 药 物 的 预 防 应 用 抗 菌 药 物 的 预 防 应 用 一 般 应 遵 循 以 下 原 则 : 1. 抗 菌 药 物 预 防 应 用 要 严 加 控 制 或 尽 量 避 免, 特 别 是 以 下 情 况 不 考 虑 使 用 : (1) 已 明 确 为 单 纯 性 病 毒 感 染, 且 继 发 细 菌 感 染 的 可 能 性 较 小 者 不 需 预 防 应 用 抗 菌 药 物 ; (2) 预 防 性 应 用 的 抗 菌 药 物 应 具 备 安 全 有 效 不 良 反 应 少 给 药 方 便 价 格 低 廉 等 特 点, 而 不 能 盲 目 地 选 用 广 谱 抗 菌 药, 或 多 种 药 物 联 用 ; (3) 清 洁 手 术 时 间 较 短 者, 可 不 用 抗 菌 药 物 2. 抗 菌 药 物 预 防 应 仅 限 以 下 少 数 情 况 : (1) 如 果 不 用 药 一 旦 感 染 后 果 严 重, 且 预 防 用 药 应 有 相 当 或 一 定 效 果 者 如 风 湿 热 病 人 定 期 采 用 青 霉 素 G, 以 消 灭 咽 部 溶 血 性 链 球 菌, 防 止 风 湿 复 发 ; (2) 预 防 继 发 感 染, 如 预 防 昏 迷 休 克 和 麻 疹 继 发 的 细 菌 感 染 ; (3) 在 健 康 人 群 或 个 体 中, 针 对 某 种 特 定 细 菌 感 染 作 预 防 应 用, 如 脑 膜 炎 球 菌 引 起 的 脑 膜 炎 流 行 时, 抗 菌 药 的 群 体 性 预 防 应 用 ; (4) 如 有 感 染 高 危 因 素 有 污 染 的 手 术 患 者, 预 防 应 用 抗 菌 药 能 降 低 手 术 切 口 的 感 染 率 但 应 严 格 掌 握 适 应 证, 必 须 根 据 本 地 区 或 本 院 可 能 流 行 的 致 病 菌 手 术 污 染 程 度 手 术 创 伤 程 度 手 术 持 续 时 间 等 因 素, 合 理 选 用 抗 菌 药 物 已 证 实 : 术 后 持 续 预 防 用 药 超 过 42h, 不 仅 增 加 医 疗 费 用 和 耐 药 菌 株 的 产 生, 甚 至 诱 发 二 重 感 染, 不 良 后 果 十 分 明 显 七 抗 菌 药 物 的 给 药 方 法 抗 菌 药 物 的 投 药 法 如 给 药 途 径 给 药 间 隔 时 间 饭 前 或 饭 后 给 药 静 滴 时 间 快 慢 剂 量 和 疗 程 等 均 会 影 响 到 治 疗 效 果, 因 此 在 采 用 任 何 抗 菌 药 物 前 必 须 充 分 了 解 其 临 床 药 理 特 点, 特 别 是 药 动 学 和 可 能 发 生 的 不 良 反 应 由 于 不 同 个 体 对 药 物 存 在 着 药 动 学 和 耐 受 性 差 异, 故 应 用 毒 性 较 大 的 抗 菌 药 物 时 应 尽 可 能 做 到 用 药 个 体 化, 有 条 件 单 位 宜 开 展 TDM 检 测, 并 依 此 而 作 出 给 药 方 案 ( 一 ) 给 药 途 径 1. 口 服 全 身 应 用 中 以 口 服 最 为 简 单, 诊 治 门 诊 患 者 尤 为 方 便 很 多 抗 菌 药 物 如 四 环 素 类 氯 霉 素 大 环 内 酯 类 复 方 磺 胺 甲 zaozi002 唑 磺 胺 嘧 啶 异

12 烟 肼 利 福 平 喹 诺 酮 类 阿 莫 西 林 青 霉 素 V 头 孢 拉 定 头 孢 氨 苄 头 孢 克 洛 头 孢 呋 辛 酯 头 孢 克 肟 硝 基 咪 唑 类 林 可 霉 素 类 呋 喃 妥 因 呋 喃 唑 酮 等 均 可 口 服 大 多 抗 菌 药 物 口 服 制 剂 均 有 较 高 的 生 物 利 用 度. 口 服 后 约 可 吸 收 给 药 量 的 80%~90% 以 上 血 峰 浓 度 一 般 于 1~3h 内 即 可 到 达, 组 织 脏 器 中 的 浓 度 也 可 望 于 数 小 时 内 升 达 有 效 水 平, 因 此 轻 中 度 感 染 均 可 采 用 口 服 法 给 药 氨 基 糖 苷 类 多 烯 类 多 粘 菌 素 类 万 古 霉 素 大 多 数 β- 内 酰 胺 类 等 口 服 后 极 少 吸 收, 故 不 能 用 口 服 法 治 疗 全 身 性 感 染, 但 可 选 用 其 中 某 些 药 物 口 服 治 疗 敏 感 致 病 菌 所 致 的 肠 道 感 染, 或 作 为 肠 道 手 术 前 预 防 用 药 以 杀 灭 肠 道 中 的 敏 感 菌 群 2. 肌 注 处 理 中 等 度 感 染 除 口 服 抗 菌 药 物 外, 尚 可 采 用 肌 注 给 药, 肌 注 后 血 峰 浓 度 一 般 于 0.5~1h 到 达 重 症 感 染 静 注 用 药, 病 情 改 善 后 也 可 改 为 肌 注 某 些 药 物 的 局 部 刺 激 性 较 强, 常 需 与 局 麻 剂 如 利 多 卡 因 等 同 用 ; 即 使 如 此, 局 部 仍 可 有 硬 结 形 成 而 影 响 药 物 的 迅 速 吸 收 局 部 刺 激 性 过 强 的 药 物 不 宜 肌 注 给 药, 宜 缓 慢 滴 入 静 脉 内 3. 静 脉 推 注 和 静 脉 滴 注 对 于 伴 毒 血 症 或 休 克 的 严 重 感 染 如 败 血 症 脓 毒 性 胆 管 炎 化 脓 性 脑 膜 炎 等 患 者, 口 服 或 肌 注 给 药 由 于 吸 收 差 和 血 药 浓 度 低, 故 均 不 适 合 应 将 抗 菌 药 物 溶 于 适 量 注 射 用 水 或 其 他 溶 液 中, 分 1~4 次 推 注 或 滴 注 于 静 脉 内, 同 时 密 切 观 察 静 脉 炎 的 可 能 发 生, 并 给 予 相 应 的 措 施 如 热 敷 等 4. 局 部 用 药 1 选 用 的 药 物 应 没 有 或 极 少 刺 激 性, 以 免 损 伤 局 部 组 织 ;2 药 物 应 不 易 使 人 体 发 生 过 敏 反 应 ;3 用 于 大 面 积 烧 伤 或 创 伤 时, 要 注 意 抗 菌 药 物 因 创 面 吸 收 而 发 生 不 良 反 应 的 可 能 ;4 宜 多 采 用 主 要 供 局 部 应 用 的 药 物 如 新 霉 素 杆 菌 肽 磺 胺 嘧 啶 银 等, 而 少 用 供 全 身 应 用 的 抗 菌 药 物, 以 免 细 菌 对 这 些 药 物 产 生 耐 药 性 5. 气 溶 吸 入 主 要 适 用 于 呼 吸 道 炎 症 或 肺 部 感 染 经 痰 液 引 流 及 全 身 用 药 而 效 果 不 显 著 者 常 用 的 气 溶 吸 入 药 物 有 氨 基 糖 苷 类 二 性 霉 素 B 等, 浓 度 以 偏 低 为 宜 庆 大 霉 素 的 浓 度 为 0.05%~0.1%, 二 性 霉 素 B 为 0.01%~0.02%, 每 日 以 超 声 雾 化 吸 入 2~3 次, 每 次 5~10ml ( 二 ) 给 药 间 隔 时 间

13 给 药 间 隔 时 间 ( 不 论 口 服 肌 注 或 静 注 ), 一 般 每 6~12h 给 药 1 次 为 宜, 即 1 日 量 分 2~4 次 给 予 传 统 的 白 天 给 药 晚 间 停 用 方 案, 明 显 不 符 合 抗 菌 药 物 的 药 动 学 要 求 现 大 多 抗 菌 药 物 的 1 日 量 可 平 分 2~3 次 给 与,2 次 者 8 时 及 20 时 各 给 1 次,3 次 者 6 时,14 时 及 22 时 分 给 1 次 24h 持 续 静 滴 一 般 并 无 必 要 目 前 大 多 学 者 主 张, 氨 基 糖 苷 类 PAE 较 长, 一 日 量 1 次 静 滴 给 予, 与 多 次 静 滴 (2~3 次 ) 相 比, 不 仅 疗 效 相 同, 且 毒 性 反 应 也 可 因 血 谷 浓 度 低 肾 皮 质 和 内 耳 淋 巴 液 中 药 物 积 聚 量 较 少 而 有 减 轻 头 孢 曲 松 氟 罗 沙 星 罗 红 霉 素 阿 奇 霉 素 等 半 衰 期 较 长 的 抗 菌 药, 均 可 每 日 用 药 1 次 第 三 代 头 孢 菌 素 如 头 孢 哌 酮 头 孢 他 啶 等 由 于 血 药 浓 度 高 和 抗 菌 活 性 强, 氟 喹 诺 酮 类 如 氧 氟 沙 星 环 丙 沙 星 等 由 于 半 衰 期 较 长 和 较 明 显 的 PAE, 给 药 间 隔 时 间 均 可 延 长 为 12h 治 疗 淋 病 性 尿 道 炎 可 单 次 肌 注 头 孢 曲 松 大 观 霉 素 等 或 单 次 口 服 阿 奇 霉 素 氟 喹 诺 酮 类 等 氨 基 糖 苷 类 和 多 粘 菌 素 类 等 的 每 次 静 滴 时 间 不 宜 少 于 1h, 以 免 产 生 对 神 经 肌 肉 接 头 的 阻 滞 作 用 氟 喹 诺 酮 类 和 亚 胺 培 南 西 司 他 丁 注 射 液 的 每 次 静 滴 时 间 也 宜 为 1~2h, 不 然 可 因 脑 内 药 物 浓 度 过 高 而 导 致 包 括 癫 痫 在 内 的 一 系 列 中 枢 神 经 毒 性 红 霉 素 乳 糖 酸 盐 对 静 脉 的 刺 激 性 特 强, 滴 注 时 间 一 般 为 5h 左 右 万 古 霉 素 每 次 静 滴 时 间 需 在 1h 以 上 二 性 霉 素 B 的 滴 注 浓 度 不 超 过 10mg/100ml, 每 次 滴 注 时 间 为 6h 以 上, 滴 注 过 快 有 引 起 心 室 颤 动 或 心 跳 骤 停 的 可 能 β- 内 酰 胺 类 应 于 静 脉 内 快 速 滴 注, 每 次 用 量 在 30min~1h 内 滴 入 此 外, 每 日 量 分 次 快 速 静 滴 者 脑 脊 液 中 的 药 物 浓 度 较 持 续 静 滴 同 量 者 为 高 ( 三 ) 用 药 剂 量 与 疗 程 1. 抗 菌 药 物 剂 量 可 按 体 重 或 体 表 面 积 计 算, 国 内 大 多 以 体 重 为 基 础, 成 人 以 50~60kg( 除 去 过 多 脂 肪 的 标 准 体 重 ) 为 准 早 产 儿 和 新 生 儿 的 肝 肾 功 能 尚 未 发 育 健 全, 各 抗 菌 药 物 的 每 日 用 量 需 适 当 减 少, 儿 童 的 每 日 用 量 较 成 人 标 准 折 算 后 可 相 应 略 增, 老 年 人 则 相 应 减 少 2. 抗 菌 药 物 在 血 中 的 浓 度 是 否 恰 当, 应 以 致 病 微 生 物 的 药 敏 为 依 据, 这 对 毒 性 较 强 的 抗 菌 药 物 尤 为 重 要 虽 药 动 学 的 一 些 数 据 可 供 用 药 时 的 参 考, 但 个 体 间 差 异 较 大, 故 有 条 件 单 位 宜 定 时 检 测 血 中 峰 谷 浓 度, 用 于 调 整 剂 量 时 参 考

14 3. 普 通 抗 菌 药 物 治 疗 剂 量 时, 最 大 稳 态 血 药 浓 度 与 MIC 之 比 通 常 为 数 倍 至 数 十 倍 以 上, 在 某 些 第 三 代 头 孢 菌 素 则 可 达 数 百 倍, 甚 至 更 高, 此 类 药 物 一 般 无 检 测 血 药 浓 度 的 必 要 但 在 肾 功 能 减 退 患 者 中, 氨 基 糖 苷 类 万 古 霉 素 等 的 血 药 浓 度 测 定 仍 很 重 要, 因 浓 度 过 高 会 引 起 耳 肾 毒 性, 过 低 则 不 易 控 制 感 染 4. 抗 菌 药 物 在 尿 中 的 浓 度 大 多 高 出 血 浓 度 数 倍 以 至 数 百 倍 ; 某 些 抗 菌 药 物 在 胆 汁 中 的 浓 度 可 为 血 浓 度 的 数 倍 以 至 数 十 倍 ; 经 肝 肠 循 环 的 药 物 在 粪 便 中 也 可 有 较 高 的 浓 度, 因 此 处 理 尿 路 肠 道 和 胆 管 感 染 时 应 综 合 考 虑 病 原 菌 药 敏 和 所 选 药 物 在 该 处 的 浓 度 及 动 态 改 变, 而 血 药 浓 度 仅 具 有 次 要 的 参 考 意 义 5. 同 一 抗 菌 药 物 的 给 药 剂 量 可 因 不 同 感 染 不 同 部 位 不 同 给 药 途 径 等 而 有 差 别 如 以 氯 霉 素 治 疗 化 脓 性 脑 膜 炎 时 宜 用 较 大 量 静 注, 而 用 以 治 疗 伤 寒 时 则 可 用 较 小 量 口 服 6. 抗 菌 药 物 的 疗 程 因 不 同 感 染 而 异, 如 前 述, 一 般 宜 用 至 体 温 降 达 正 常 症 状 消 退 后 72~96h, 但 败 血 症 骨 髓 炎 感 染 性 心 内 膜 炎 化 脓 性 脑 膜 炎 伤 寒 布 鲁 菌 病 溶 血 性 链 球 菌 咽 峡 炎 结 核 病 等 不 在 此 列 感 染 性 心 内 膜 炎 的 疗 程 宜 为 4~6 周 以 上, 且 最 好 采 用 杀 菌 剂 伤 寒 在 热 退 尽 后 宜 继 续 用 药 7~10 日 以 上 以 防 复 发 处 理 败 血 症, 宜 用 药 至 症 状 消 退 后 1~2 周, 以 彻 底 消 除 病 原 菌 布 鲁 菌 病 最 易 复 发, 四 环 素 类 与 氨 基 糖 苷 类 联 合 应 用 的 疗 程 可 达 6 周 以 上 溶 血 性 链 球 菌 咽 峡 炎 的 症 状 在 应 用 青 霉 素 后 1~2 日 内 即 见 消 退 如 抗 菌 药 物 的 临 床 疗 效 不 著, 急 性 感 染 在 48~72h 内 应 考 虑 药 物 的 调 整 为 了 保 证 抗 菌 药 物 的 合 理 应 用, 除 了 上 述 抗 菌 药 物 的 治 疗 预 防 应 用 原 则, 抗 菌 药 物 合 理 给 药 策 略 外, 我 们 还 应 兼 顾 制 定 管 理 法 规 普 及 抗 菌 药 物 使 用 知 识 宣 传 等 措 施 学 习 小 结 一 学 习 内 容 知 识 点 合 理 应 用 抗 菌 药 目 的 和 原 则 内 容 在 明 确 指 征 下 选 择 适 宜 的 药 物, 适 当 的 剂 量 和 疗 程, 以 达 到 有 效 抑 制 或 消 灭 致 病 微 生 物, 避 免 或 减 少 不 良 反 应, 延 缓 耐 药 现 象 发 生 用 药 原 则 是 安 全 有 效 经 济

15 抗 菌 药 物 体 内 过 程 特 点 细 菌 耐 药 性 及 预 防 策 略 不 良 反 应 防 治 原 则 TDM 应 用 原 则 联 合 用 药 原 则 不 同 抗 菌 药 物 或 不 同 的 患 者 口 服 吸 收 情 况 很 不 一 致 ; 血 浆 蛋 白 结 合 的 药 物 与 游 离 药 物 保 持 动 态 平 衡 ; 抗 菌 药 物 吸 收 后 很 少 透 过 正 常 血 脑 屏 障 ; 支 气 管 分 泌 液 中 药 物 浓 度 大 多 低 于 同 期 血 药 浓 度 ; 排 泄 途 径 主 要 是 肾 脏 细 菌 耐 药 性 包 括 固 有 耐 药 和 获 得 性 耐 药 是 抗 菌 药 物 广 泛 应 用, 无 指 征 滥 用 的 后 果 控 制 抗 菌 药 物 滥 用, 降 低 抗 菌 压 力, 是 延 缓 细 菌 耐 药 的 主 要 策 略 用 药 前 应 充 分 了 解 可 能 发 生 的 各 种 反 应 及 防 治 对 策 ; 慎 用 毒 性 较 强 的 抗 菌 药 物 ; 联 合 用 药 时 要 警 惕 毒 性 的 协 同 作 用 ; 避 免 长 时 期 大 剂 量 使 用 抗 菌 药 物 尤 其 是 广 谱 抗 菌 药 物 以 下 情 况 应 考 虑 TDM: 药 物 的 毒 性 大, 安 全 范 围 小 ; 患 者 肝 肾 功 能 严 重 减 退, 需 用 大 剂 量 抗 菌 药, 同 时 考 虑 血 药 浓 度 过 高 可 能 导 致 毒 性 反 应 时 ; 新 生 儿 或 老 年 人 使 用 易 发 生 中 毒 的 药 物 时 必 须 有 明 确 指 征, 权 衡 利 弊, 严 加 控 制 一 般 宜 限 两 种 非 同 类 抗 菌 药, 最 多 也 不 应 超 过 3 种 尽 量 避 免 预 防 应 用, 更 不 能 盲 目 选 用 广 谱 抗 菌 药 或 多 种 药 物 预 防 性 应 预 防 应 用 的 原 则 用 以 下 情 况 可 慎 用 : 一 旦 感 染 后 果 严 重, 且 预 防 用 药 有 相 当 或 一 定 效 果 者 ; 针 对 某 种 特 定 细 菌 感 染 作 预 防 应 用 ; 有 感 染 高 危 因 素 如 污 染 手 术 时, 预 防 应 用 抗 菌 药 降 低 切 口 感 染 率 药 敏 是 选 用 抗 菌 药 物 的 主 要 依 据 轻 中 度 感 染 均 可 采 用 口 服 法 给 药 ; 严 重 感 染 者 或 强 刺 激 性 药 物 应 静 脉 给 药 ; 局 部 用 药 应 选 用 刺 激 性 小 的 药 物 ; 大 面 积 用 药 要 注 意 吸 收 毒 性 以 体 重 为 基 础 计 算 给 药 剂 量 时, 成 人 以 50~60kg 为 准, 儿 童 的 每 日 用 给 药 方 法 量 较 成 人 标 准 折 算 后 可 相 应 略 增, 早 产 儿 新 生 儿 和 老 年 人 相 应 减 少 24h 二 学 习 方 法 持 续 静 滴 一 般 并 无 必 要, 半 衰 期 较 长 和 有 明 显 PAE 的 药 物, 给 药 间 隔 时 间 均 可 延 长 为 12h 以 上 抗 菌 药 物 的 疗 程 因 不 同 感 染 而 异, 如 抗 菌 药 物 的 临 床 疗 效 不 著, 急 性 感 染 在 48~72h 内 应 考 虑 药 物 的 调 整 以 学 会 全 面 辨 证 地 评 价 抗 菌 药 物 ; 能 够 正 确 地 开 展 抗 菌 药 物 用 药 指 导 为 学 习 目 标, 在 应 用 微 生 物 学 药 理 学 等 相 关 学 科 理 论 知 识 理 解 抗 菌 药 物 药 动 学 药 效 学

16 的 基 础 上, 结 合 临 床 抗 感 染 用 药 实 例, 重 点 掌 握 抗 菌 药 物 的 应 用 原 则 ; 不 良 反 应 及 防 治 熟 悉 联 合 用 药 和 预 防 用 药 的 意 义 及 注 意 事 项 ; 体 内 过 程 特 点 和 给 药 方 法 与 合 理 应 用 抗 菌 药 物 的 关 系 同 时 还 要 了 解 理 想 抗 菌 药 物 的 评 价 标 准 ; 细 菌 耐 药 性 的 发 生 发 展 和 预 防 ;TDM 的 意 义 及 应 用