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1 学 校 编 码 :10384 分 类 号 密 级 学 号 : UDC 硕 士 学 位 论 文 几 种 纳 米 材 料 作 为 基 因 载 体 和 药 物 载 体 的 研 究 The study of several kinds of nano materials as gene and drug carriers 王 天 晓 指 导 教 师 姓 名 : 任 磊 教 授 专 业 名 称 : 生 物 医 学 工 程 论 文 提 交 日 期 :2012 年 论 文 答 辩 时 间 :2012 年 学 位 授 予 日 期 :2012 年 月 月 月 答 辩 委 员 会 主 席 : 评 阅 人 : 2012 年 月

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3 厦 门 大 学 学 位 论 文 原 创 性 声 明 本 人 呈 交 的 学 位 论 文 是 本 人 在 导 师 指 导 下, 独 立 完 成 的 研 究 成 果 本 人 在 论 文 写 作 中 参 考 其 他 个 人 或 集 体 已 经 发 表 的 研 究 成 果, 均 在 文 中 以 适 当 方 式 明 确 标 明, 并 符 合 法 律 规 范 和 厦 门 大 学 研 究 生 学 术 活 动 规 范 ( 试 行 ) 另 外, 该 学 位 论 文 为 ( ) 课 题 ( 组 ) 的 研 究 成 果, 获 得 ( ) 课 题 ( 组 ) 经 费 或 实 验 室 的 资 助, 在 ( ) 实 验 室 完 成 ( 请 在 以 上 括 号 内 填 写 课 题 或 课 题 组 负 责 人 或 实 验 室 名 称, 未 有 此 项 声 明 内 容 的, 可 以 不 作 特 别 声 明 ) 声 明 人 ( 签 名 ): 年 月 日

4 厦 门 大 学 学 位 论 文 著 作 权 使 用 声 明 本 人 同 意 厦 门 大 学 根 据 中 华 人 民 共 和 国 学 位 条 例 暂 行 实 施 办 法 等 规 定 保 留 和 使 用 此 学 位 论 文, 并 向 主 管 部 门 或 其 指 定 机 构 送 交 学 位 论 文 ( 包 括 纸 质 版 和 电 子 版 ), 允 许 学 位 论 文 进 入 厦 门 大 学 图 书 馆 及 其 数 据 库 被 查 阅 借 阅 本 人 同 意 厦 门 大 学 将 学 位 论 文 加 入 全 国 博 士 硕 士 学 位 论 文 共 建 单 位 数 据 库 进 行 检 索, 将 学 位 论 文 的 标 题 和 摘 要 汇 编 出 版, 采 用 影 印 缩 印 或 者 其 它 方 式 合 理 复 制 学 位 论 文 本 学 位 论 文 属 于 : ( )1. 经 厦 门 大 学 保 密 委 员 会 审 查 核 定 的 保 密 学 位 论 文, 于 年 月 日 解 密, 解 密 后 适 用 上 述 授 权 ( )2. 不 保 密, 适 用 上 述 授 权 ( 请 在 以 上 相 应 括 号 内 打 或 填 上 相 应 内 容 保 密 学 位 论 文 应 是 已 经 厦 门 大 学 保 密 委 员 会 审 定 过 的 学 位 论 文, 未 经 厦 门 大 学 保 密 委 员 会 审 定 的 学 位 论 文 均 为 公 开 学 位 论 文 此 声 明 栏 不 填 写 的, 默 认 为 公 开 学 位 论 文, 均 适 用 上 述 授 权 ) 声 明 人 ( 签 名 ): 年 月 日

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6 摘 要 摘 要 本 论 文 旨 在 研 究 明 胶 - 硅 氧 烷 金 纳 米 棒 复 合 水 凝 胶 和 介 孔 二 氧 化 硅 三 种 纳 米 材 料 作 为 基 因 载 体 和 药 物 载 体 的 生 物 学 效 应 本 论 文 工 作 主 要 分 为 以 下 三 个 方 面 : 1. 将 单 一 多 肽 (Tat HA2 R8) 和 两 种 多 肽 (Tat 和 HA2 或 者 Tat 和 R8) 修 饰 到 明 胶 - 硅 氧 烷 纳 米 粒 子 (GS NPs) 表 面, 系 统 研 究 不 同 多 肽 修 饰 的 GS NPs 对 转 染 基 因 的 包 裹 和 保 护 细 胞 活 性 细 胞 内 化 细 胞 内 逃 逸 溶 酶 体 效 率 和 负 载 基 因 的 基 因 转 染 效 率 等 方 面 的 区 别, 从 而 探 讨 不 同 多 肽 修 饰 的 负 载 基 因 的 GS NPs 在 细 胞 内 转 运 的 路 径 2. 通 过 双 光 照 射 释 药 (808 nm 激 光 刺 激 释 放 包 载 在 水 凝 胶 中 的 药 物,680 nm LED 灯 光 发 挥 酞 菁 的 光 动 力 作 用 ) 的 方 法 考 察 了 包 载 酞 菁 (AlSc 4 Pc 4 ) 的 金 纳 米 棒 复 合 水 凝 胶 (Au pnipaam-pegma/alsc 4 Pc 4 ) 在 体 外 的 光 动 力 治 疗 效 果, 并 对 其 产 生 的 机 制 作 了 初 步 研 究 3. 在 细 胞 水 平 和 动 物 水 平 上 考 察 了 四 种 包 载 酞 菁 (ZnPc) 的 修 饰 PEG PEI 的 介 孔 二 氧 化 硅 (MSN/ZnPc PEI-MSNs/ZnPc PEG-MSNs/ZnPc 和 PEG-PEI-MSNs/ZnPc) 的 光 动 力 效 应, 并 对 其 产 生 光 动 力 治 疗 的 机 制 作 了 初 步 研 究 关 键 词 : 明 胶 - 硅 氧 烷 ; 金 纳 米 棒 ; 纳 米 水 凝 胶 ; 介 孔 二 氧 化 硅 ; 光 动 力 治 疗 I

7 Abstract Abstract This thesis was aimed to investigate the biological effect of gelatin-siloxane nanoparticles, Au nanogels, mesoporous silica nanoparticles (MSNs) as gene and drug carriers. The following three aspects were discussed in this thesis: 1. Construct single peptide (Tat, HA2, R8) or two peptides (Tat/HA2 or Tat/R8) modified gelatin-siloxane nanoparticles, and compare the ability of gene transfection mediated by those as-synthetized gelatin-siloxane nanoparticles. 2. Investigate the PDT effects of Aluminium tetrasulphonated phthalocyanine mediated by Au pnipaam-pegma on Hela cells. 3. Study the PDT effects of Zinc phthalocyanine mediated by MSNs, PEI-MSNs, PEG-MSNs and PEG-PEI-MSNs both in vitro and in vivo. Key words: Gelatin-siloxane nanoparticle; Au nanorod; Nanohydrogel; Mesoporous silica nanoparticle; Photodynamic therapy II

8 目 录 目 录 摘 要 I Abstract II 第 一 章 绪 论 基 因 治 疗 及 载 体 PDT 治 疗 及 载 体 纳 米 材 料 与 细 胞 的 相 互 作 用 本 课 题 的 提 出 和 研 究 内 容 11 参 考 文 献 12 第 二 章 多 肽 修 饰 的 明 胶 - 硅 氧 烷 纳 米 粒 子 作 为 基 因 载 体 的 研 究 引 言 实 验 试 剂 和 仪 器 实 验 方 法 结 果 与 讨 论 讨 论 本 章 小 结 40 参 考 文 献 40 第 三 章 金 纳 米 棒 复 合 水 凝 胶 作 为 光 动 力 药 物 载 体 的 生 物 学 研 究 引 言 实 验 试 剂 和 仪 器 实 验 方 法 结 论 讨 论 本 章 小 结 68 参 考 文 献 68 第 四 章 PEG PEI 修 饰 的 介 孔 二 氧 化 硅 作 为 光 动 力 药 物 载 体 的 生 物 III

9 目 录 学 研 究 引 言 实 验 试 剂 和 仪 器 实 验 方 法 结 果 与 讨 论 本 章 小 结 92 参 考 文 献 93 全 文 总 结 及 展 望 96 硕 士 期 间 发 表 论 文 情 况 98 致 谢 100 IV

10 Contents Contents Abstract in Chinese I Abstract in English II Chapter 1 Reviews Gene Therapy and Gene Vector Photodynamic Therapy and Drug Carrier Interaction Between Nanomaterials and Cells Proposal and content of this study 11 References 12 Chapter 2 Different Peptides Modified Gelatin-siloxane Nanoparticles as Gene Vectors Introduction Materials and Instruments Experimental Results Discussion Conclusions 40 References 40 Chapter 3 Au as Photodynamic Drug Carriers Introduction Materials and Instruments Experimental Results Conclusions 68 V

11 Contents References 68 Chapter 4 PEG and PEI Modified Mesoporous Silica Nanoparticles as Photodynamic Drug Carriers Introduction Materials and Instruments Experimental Results and Discussion Conclusions 92 References 93 Summary and future works 96 Publications 98 Acknowledgement 100 VI

12 第 一 章 绪 论 第 一 章 绪 论 1.1 基 因 治 疗 及 载 体 基 因 治 疗 概 述 基 因 治 疗 是 指 将 具 有 治 疗 作 用 的 基 因 导 入 到 靶 细 胞 以 纠 正 或 补 偿 基 因 缺 陷 和 异 常, 达 到 治 疗 疾 病 目 的 一 种 方 法 [1] 基 因 治 疗 有 广 义 和 狭 义 之 分, 广 义 的 基 因 治 疗 包 括 了 狭 义 的 基 因 治 疗 和 利 用 基 因 药 物 进 行 治 疗 [2] 狭 义 的 基 因 治 疗 (gene therapy) 是 利 用 分 子 生 物 学 的 方 法, 在 基 因 水 平 上 进 行 临 床 治 疗 通 过 基 因 转 移 技 术 将 外 源 正 常 基 因 直 接 导 入 患 者 病 变 部 位 的 靶 细 胞, 通 过 控 制 目 的 基 因 的 表 达 抑 制 校 正 替 代 或 补 偿 缺 陷 或 异 常 基 因, 从 而 恢 复 受 体 细 胞 组 织 或 器 官 的 正 常 生 理 功 能, 进 而 达 到 治 疗 疾 病 的 一 种 新 型 治 疗 方 法 [3] 基 因 递 送 是 基 因 治 疗 中 的 关 键 技 术, 基 因 递 送 载 体 包 括 病 毒 载 体 和 非 病 毒 载 体 基 因 载 体 将 治 疗 基 因 导 入 靶 细 胞 需 要 克 服 以 下 细 胞 屏 障 : 细 胞 膜 溶 酶 体 细 胞 核 膜 或 线 粒 体 膜 等 [4, 5] 基 因 载 体 基 因 载 体 主 要 分 为 病 毒 载 体 和 非 病 毒 载 体 病 毒 载 体 利 用 病 毒 对 宿 主 细 胞 的 高 度 感 染 性, 能 够 将 外 源 基 因 有 效 地 导 入 细 胞 中, 具 有 较 高 的 转 染 效 率 病 毒 载 体 的 构 建 主 要 是 移 除 病 毒 原 有 的 致 病 性 基 因, 代 之 以 我 们 需 要 的 治 疗 性 基 因, 同 时 必 须 保 留 病 毒 结 合 到 宿 主 细 胞 以 及 将 基 因 导 入 细 胞 核 所 必 需 的 基 因 现 在 常 用 的 病 毒 载 体 主 要 包 括 逆 转 录 病 毒 (retrovirus) 腺 病 毒 (adenovirus) 慢 病 毒 (lentivirus) 等 [6, 7] 尽 管 病 毒 载 体 在 治 疗 癌 症 以 及 遗 传 性 疾 病 方 面 已 经 取 得 了 长 足 的 进 展, 但 是 其 安 全 及 有 效 性 仍 然 没 有 得 到 完 全 的 保 证 病 毒 载 体 的 一 些 固 有 缺 陷, 如 病 毒 的 免 疫 原 性 [8] 致 癌 性 [9] 对 生 殖 细 胞 的 非 特 异 性 转 染 [10] 等 等 还 没 有 得 到 完 全 的 改 善 另 一 方 面, 近 年 来 兴 起 的 非 病 毒 基 因 载 体 可 以 解 决 病 毒 载 体 带 来 的 上 述 的 一 些 安 全 性 问 题, 此 外, 非 病 毒 载 体 具 有 使 用 方 便 易 于 大 规 模 合 成 生 物 相 容 性 好 的 优 点 [11] 因 此 非 病 毒 载 体 用 于 基 因 治 疗 方 面 有 很 好 的 前 景 1

13 第 一 章 绪 论 现 在 研 究 的 非 病 毒 载 体 主 要 可 以 分 为 两 大 类 : 1. 阳 离 子 聚 合 物 壳 聚 糖 聚 醚 酰 亚 胺 (PEI) 明 胶 等 都 属 此 类 Erbacher 等 人 将 壳 聚 糖 用 于 体 外 培 养 细 胞 的 转 染, 取 得 了 很 好 的 效 果 [12]; 而 PEI 作 为 转 染 试 剂, 其 使 用 已 经 得 到 了 商 业 化 推 广 由 于 PEI 相 对 较 高 的 细 胞 毒 性, 很 多 研 究 集 中 在 PEI 的 改 性 及 修 饰 方 面 以 提 高 PEI 的 生 物 相 容 性 [13] 2. 有 机 - 无 机 杂 合 纳 米 粒 子, 包 括 有 机 修 饰 的 金 纳 米 粒 子 磁 性 纳 米 粒 子 硅 纳 米 粒 子 硅 纳 米 粒 子 具 有 很 好 的 生 物 相 容 性, 很 适 合 作 为 基 因 载 体 Roy 等 人 将 有 机 修 饰 并 荧 光 标 记 的 硅 纳 米 粒 子 作 为 基 因 载 体 转 染 体 外 培 养 的 细 胞 取 得 了 很 好 的 效 果 [14]; 而 Bharali 等 人 则 成 功 将 有 机 修 饰 的 硅 纳 米 粒 子 用 于 体 内 的 基 因 转 染 [15] 1.2 PDT 治 疗 及 载 体 光 动 力 治 疗 概 述 光 动 力 治 疗 (Photodynamic Therapy, 简 称 PDT) 是 20 世 纪 70 年 代 后 期 发 展 起 来 的 一 种 用 于 肿 瘤 临 床 治 疗 的 新 方 法 [16] 该 疗 法 又 称 光 辐 射 疗 法 或 光 化 学 疗 法 与 传 统 疗 法 如 外 科 手 术 化 疗 放 射 治 疗 等 相 比, 光 动 力 治 疗 以 其 有 效 安 全 创 伤 小 副 反 应 少 可 协 同 性 可 重 复 性 和 相 对 成 本 低 等 优 点 脱 颖 而 出, 并 且 在 肿 瘤 的 治 疗 中 显 示 出 很 强 的 生 命 力, 为 中 晚 期 特 别 是 无 法 采 用 传 统 方 法 治 疗 的 癌 症 患 者 提 供 了 一 个 机 会, 增 加 了 一 种 治 疗 手 段 [17, 18] 目 前,PDT 已 经 成 为 肿 瘤 防 治 研 究 中 一 个 十 分 活 跃 的 领 域 近 年 来, 美 国 的 FDA 日 本 荷 兰 和 加 拿 大 等 国 的 卫 生 部 门 已 相 继 确 认 了 这 一 肿 瘤 新 疗 法 的 治 疗 标 准, 在 国 内 PDT 治 疗 也 逐 渐 成 为 新 的 研 究 热 点 光 动 力 治 疗 基 本 原 理 光 动 力 治 疗 的 基 本 原 理 是 : 机 体 接 受 光 敏 剂 后 一 定 时 间, 肿 瘤 组 织 摄 取 和 存 留 的 光 敏 剂 较 多, 经 特 定 波 长 的 光 照 射, 在 生 物 组 织 中 氧 的 参 与 下 发 生 光 化 学 反 应, 产 生 单 态 氧 和 或 自 由 基, 破 坏 组 织 和 细 胞 中 的 多 种 生 物 大 分 子, 最 终 引 起 肿 瘤 细 胞 死 亡, 达 到 治 疗 目 的 [19] 2

14 第 一 章 绪 论 图 1-1 光 动 力 治 疗 示 意 图 [20] Figure 1-1 Principle stages of photodynamic therapy [20] 光 动 力 治 疗 引 发 生 物 学 效 应 的 机 制 直 接 杀 死 肿 瘤 细 胞 光 化 反 应 过 程 产 生 一 些 对 生 物 体 有 害 的 活 性 氧 物 质, 如 单 线 态 氧 超 氧 阴 离 子 羟 自 由 基 及 过 氧 化 氢 等 这 些 分 子 能 损 伤 蛋 白 质 的 巯 基 和 氨 基 等 基 团 而 使 蛋 白 质 发 生 变 性 交 联 以 致 结 构 发 生 改 变 酶 活 性 丧 失 等 ; 同 时 还 能 攻 击 多 聚 不 饱 和 脂 肪 酸 引 起 脂 质 过 氧 化, 导 致 生 物 膜 结 构 和 功 能 改 变 和 破 坏 ; 另 外 还 可 能 损 伤 DNA 的 分 子 结 构 进 而 使 肿 瘤 细 胞 收 到 严 重 影 响 直 接 死 亡 [21, 22] 诱 导 细 胞 凋 亡 PDT 能 引 起 细 胞 以 凋 亡 或 坏 死 的 两 种 不 同 形 式 的 死 亡 发 生 [23] PDT 对 肿 瘤 的 治 疗 作 用 主 要 是 通 过 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 而 产 生 的 [24] 目 前, 尽 管 对 于 PDT 诱 导 细 胞 凋 亡 的 确 切 机 制 还 不 很 清 楚, 但 随 着 分 子 生 物 学 突 飞 猛 进 的 发 展, 在 分 子 水 平 上 研 究 光 动 力 治 疗 的 作 用 机 制 有 许 多 新 进 展 目 前 认 为 主 要 有 以 下 三 种 机 制 : 1. 定 位 于 线 粒 体 的 光 敏 剂 诱 导 凋 亡 的 机 制 线 粒 体 是 细 胞 生 命 活 动 控 制 中 心, 它 不 仅 是 细 胞 呼 吸 链 和 氧 化 磷 酸 化 的 中 心, 而 且 是 细 胞 凋 亡 调 控 中 心 [25] 线 粒 体 产 生 ROS 后, 使 得 膜 电 位 降 低 线 粒 3

15 第 一 章 绪 论 体 发 生 去 极 化 在 凋 亡 信 号 的 刺 激 下, 线 粒 体 发 生 膨 胀, 其 外 膜 膜 电 位 降 低, 外 膜 破 裂 后 释 放 出 膜 间 隙 的 诸 多 凋 亡 效 应 因 子, 在 细 胞 凋 亡 中 起 着 主 开 关 的 作 用, 线 粒 体 通 透 性 转 变 孔 的 长 时 间 开 放, 使 得 细 胞 色 素 C 凋 亡 诱 导 因 子 Ca 2+ 以 及 膜 间 隙 中 的 其 它 凋 亡 因 子 被 释 放 至 细 胞 质 中, 它 们 或 激 活 凋 亡 蛋 白 家 族 的 主 要 成 员 caspases, 或 独 立 破 坏 核 内 染 色 质, 或 作 用 于 其 它 Ca 2+ 依 赖 性 蛋 白, 从 而 是 整 个 细 胞 结 构 破 坏, 功 能 紊 乱, 最 终 变 成 泡 状 凋 亡 小 体 而 凋 亡 [26-29] 2. 定 位 于 溶 酶 体 的 光 敏 剂 诱 导 凋 亡 的 作 用 机 制 定 位 于 溶 酶 体 的 光 敏 剂 通 过 两 种 途 径 致 细 胞 凋 亡 [30]: 第 一 种 是 经 光 照 后 光 敏 剂 再 分 布 于 其 它 非 线 粒 体 靶 点, 诱 导 细 胞 凋 亡 [31] 另 一 种 是 光 动 力 作 用 引 发 溶 酶 体 原 发 损 伤, 酸 性 鞘 磷 脂 酶 活 化, 神 经 酰 胺 释 放, 细 胞 由 此 发 生 凋 亡 [32] 3. 定 位 于 质 膜 的 光 敏 剂 诱 导 凋 亡 的 作 用 机 制 定 位 于 细 胞 膜 的 光 敏 剂 通 常 开 启 死 亡 受 体 通 路 或 者 开 启 内 部 通 路 大 多 数 的 光 敏 剂 瞄 准 线 粒 体, 线 粒 体 功 能 的 破 坏 可 以 诱 导 体 内 体 外 迅 速 的 细 胞 凋 亡 [33] 定 位 于 质 膜 的 光 敏 剂 也 可 以 引 起 细 胞 坏 死 [34], 很 可 能 是 因 为 质 膜 的 完 整 性 遭 到 破 坏, 细 胞 内 的 ATP 迅 速 耗 竭 光 敏 剂 在 光 动 力 治 疗 过 程 中, 光 敏 剂 光 源 和 有 氧 环 境 是 其 必 须 具 备 的 三 要 素 [35], 其 中 光 敏 剂 是 最 关 键 的 组 成 部 分, 光 敏 剂 的 结 构 与 性 能 直 接 影 响 着 肿 瘤 治 疗 的 效 果 第 一 代 光 敏 剂 是 几 种 卟 啉 类 化 合 物 的 混 合 物, 卟 啉 类 光 敏 剂 是 在 卟 吩 环 上 拥 有 取 代 基 的 一 类 大 环 化 合 物 的 总 称 [36] 该 类 光 敏 剂 活 性 较 小, 对 光 吸 收 差, 清 除 率 低, 治 疗 效 果 不 好, 容 易 引 起 光 敏 反 应, 因 此, 很 快 被 第 二 代 光 敏 剂 取 代 目 前 研 究 的 第 二 代 光 敏 剂 按 照 结 构 可 分 为 二 氢 卟 吩 类 [37] 酞 菁 类 [38, 39] 和 原 卟 啉 [40] 的 衍 生 物 其 中, 酞 菁 类 化 合 物 是 目 前 研 究 最 为 广 泛 的 一 类 光 敏 剂, 现 已 应 用 于 临 床 的 肿 瘤 治 疗 [38, 39] 该 类 光 敏 剂 一 般 由 4 个 苯 环 或 萘 环 连 接 到 卟 啉 的 β 吡 咯 位, 并 且 用 N 原 子 替 代 甲 位 C 酞 菁 类 化 合 物 脂 溶 性 很 强, 因 而 通 常 与 金 属 离 子 相 连, 以 降 低 由 于 脂 溶 性 过 大 而 产 生 的 溶 解 问 题, 其 第 6 配 位 常 常 结 合 铝 锌 硅 等, 可 以 保 证 单 态 氧 的 顺 利 产 生 但 是, 酞 菁 类 光 敏 剂 一 般 亲 4

16 第 一 章 绪 论 水 性 不 强, 在 水 中 易 团 聚, 从 而 影 响 了 其 生 物 利 用 率 和 对 光 的 吸 收 光 动 力 药 物 载 体 目 前 研 究 采 用 药 物 传 递 系 统 递 送 光 敏 剂 进 入 细 胞 内, 以 克 服 单 纯 光 敏 剂 在 光 动 力 治 疗 过 程 中 存 在 的 一 些 问 题 理 想 的 药 物 递 送 系 统 应 该 具 备 生 物 可 降 解, 免 疫 原 性 小, 与 光 敏 剂 结 合 后 不 改 变 后 者 活 性, 并 能 提 供 环 境 使 光 敏 剂 以 单 体 释 放, 同 时 能 使 光 敏 剂 聚 集 在 病 变 组 织, 达 到 治 疗 浓 度, 并 且 在 非 靶 细 胞 分 布 很 少 或 没 有 分 布 等 特 点 目 前 已 报 道 的 光 动 力 学 纳 米 药 物 递 送 系 统 主 要 有 胶 束 [41] 脂 质 体 [42] 亲 水 聚 合 物 - 光 敏 剂 共 聚 物 [43] 聚 合 物 粒 子 [44] 无 机 纳 米 粒 子 [45] 等, 并 取 得 不 同 程 度 的 成 功 但 也 都 有 其 各 自 的 缺 点 例 如, 胶 束 中 的 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 能 引 起 急 性 超 敏 反 应 [46], 脂 质 体 亲 水 聚 合 物 - 光 敏 剂 共 聚 物 由 于 血 浆 半 衰 期 较 短, 难 以 提 高 药 物 在 肿 瘤 组 织 中 浓 度 等 [47] 1.3 纳 米 材 料 与 细 胞 的 相 互 作 用 纳 米 材 料 与 细 胞 相 互 作 用 是 一 个 复 杂 的 生 物 学 过 程, 一 方 面 纳 米 材 料 被 细 胞 摄 取 代 谢 和 降 解, 另 一 方 面 细 胞 的 结 构 和 功 能 也 受 到 纳 米 材 料 的 影 响 近 年 来 纳 米 材 料 与 细 胞 相 互 作 用 的 研 究 进 展 主 要 有 : 1. 纳 米 材 料 影 响 细 胞 膜 细 胞 骨 架 和 细 胞 核 等 亚 细 胞 结 构 [48-50] 细 胞 膜 脂 双 层 与 纳 米 材 料 接 触 后, 物 理 性 质 发 生 改 变, 其 稳 定 性 与 完 整 性 受 到 破 坏 ; 纳 米 材 料 选 择 性 激 活 或 阻 塞 某 些 膜 表 面 通 道 蛋 白, 接 上 配 体 后 特 异 性 结 合 细 胞 膜 表 面 的 受 体 或 载 体 蛋 白, 进 而 启 动 不 同 的 细 胞 应 答 ; 纳 米 材 料 破 坏 细 胞 骨 架 的 有 序 结 构, 进 而 影 响 细 胞 骨 架 参 与 的 某 些 生 命 活 动 ; 纳 米 材 料 与 细 胞 核 内 大 分 子 直 接 或 间 接 作 用, 造 成 一 系 列 DNA 损 伤, 定 义 为 基 因 毒 性 [51] 2. 纳 米 材 料 影 响 细 胞 的 某 些 重 要 生 理 功 能 纳 米 材 料 通 过 凋 亡 或 者 自 噬 引 起 细 胞 程 序 性 死 亡 [52]; 某 些 纳 米 材 料 可 促 进 或 者 自 身 诱 导 干 细 胞 定 向 分 化 [53]; 装 载 抗 肿 瘤 药 物 的 纳 米 材 料 连 接 某 些 配 体 后, 能 够 特 异 地 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 粘 附 和 迁 移 [54]; 碳 纳 米 管 能 够 特 异 地 增 强 神 经 细 胞 的 电 生 理 活 性, 促 进 信 号 转 导 [55] 纳 米 材 料 的 形 状 大 小 组 成 和 表 面 性 质 等 理 化 因 素, 在 以 上 细 胞 生 物 学 效 应 中 起 着 非 常 重 要 的 作 用 5

17 Degree papers are in the Xiamen University Electronic Theses and Dissertations Database. Full texts are available in the following ways: 1. If your library is a CALIS member libraries, please log on and submit requests online, or consult the interlibrary loan department in your library. 2. For users of non-calis member libraries, please mail to etd@xmu.edu.cn for delivery details.

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