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1 中 华 泌 尿 外 科 杂 志 2014 年 2 月 第 35 卷 第 2 期 Chin J Urol,February 2014,Vol. 35,No.2 81 M 受 体 拮 抗 剂 临 床 应 用 专 家 共 识 专 家 共 识 M 受 体 拮 抗 剂 临 床 应 用 专 家 共 识 编 写 组 M 受 体 拮 抗 剂 作 为 一 种 膀 胱 过 度 活 动 症 (OAB) 有 效 治 疗 药 物, 通 过 拮 抗 乙 酰 胆 碱 与 M 受 体 结 合 而 发 挥 作 用 [1] 为 使 临 床 医 生 充 分 了 解 并 合 理 使 用 M 受 体 拮 抗 剂, 此 共 识 将 针 对 M 受 体 拮 抗 剂 用 于 OAB 治 疗 中 存 在 的 常 见 问 题 提 出 推 荐 意 见, 并 且 对 于 M 受 体 拮 抗 剂 在 一 些 特 定 OAB 患 者 中 的 应 用 ( 包 括 适 应 证 禁 忌 证 和 使 用 剂 量 等 ) 发 表 推 荐 意 见 本 共 识 制 定 的 目 的 是 对 中 华 医 学 会 泌 尿 外 科 学 分 会 尿 控 学 组 (CUCS) 制 定 的 2011 版 膀 胱 过 度 活 动 症 诊 断 治 疗 指 南 中 未 能 详 尽 说 明 的 问 题 提 供 补 充 和 参 考 随 着 将 来 循 证 医 学 证 据 的 不 断 积 累, 本 共 识 的 内 容 也 将 进 行 相 应 的 更 新 和 补 充 修 改 一 M 受 体 拮 抗 剂 概 述 目 前 已 知 人 体 有 5 种 M 受 体 亚 型 (M 1 ~ M 5 ), 其 中 M 2 和 M 3 受 体 亚 型 主 要 在 逼 尿 肌 表 达, 尽 管 其 中 M 3 受 体 在 膀 胱 中 仅 约 占 20%, 但 它 是 目 前 已 知 唯 一 直 接 参 与 膀 胱 收 缩 的 重 要 受 体 [2] M 受 体 拮 抗 剂 通 过 选 择 性 作 用 于 膀 胱, 阻 断 乙 酰 胆 碱 与 介 导 逼 尿 肌 收 缩 的 M 受 体 结 合, 抑 制 逼 尿 肌 不 自 主 收 缩, 从 而 改 善 膀 胱 储 尿 功 能 [3] 因 此, 用 于 治 疗 OAB 的 M 受 体 拮 抗 剂 对 M 3 受 体 的 选 择 性 作 用 尤 为 重 要 M 受 体 拮 抗 剂 分 为 非 选 择 性 和 选 择 性 两 种 其 中 非 选 择 性 M 受 体 拮 抗 剂 主 要 包 括 托 特 罗 定 奥 昔 布 宁, 选 择 性 M 3 受 体 拮 抗 剂 主 要 有 索 利 那 新 目 前, 在 国 内 用 于 OAB 治 疗 的 M 受 体 拮 抗 剂 主 要 是 索 利 那 新 和 托 特 罗 定 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 OAB 的 疗 效 和 安 全 性 已 经 获 得 广 泛 的 循 证 医 学 证 据, 结 合 国 内 外 文 献 和 指 南 以 及 我 国 OAB 患 者 的 具 体 情 况,CUCS 2002 年 制 定 的 膀 胱 过 度 活 动 症 临 床 指 导 原 则 指 出 M 受 体 拮 抗 剂 是 OAB 的 一 线 治 疗 药 物 [4], 此 原 则 2006 年 更 名 为 膀 胱 过 度 活 动 症 诊 断 治 疗 指 南, 此 后 逐 年 进 行 更 新, 在 2011 版 指 南 中 进 一 步 明 确 指 出 索 利 那 新 等 M 受 体 拮 抗 剂 是 OAB 的 一 线 治 疗 药 物 [5] DOI: / cma.j.issn 通 信 作 者 : 王 建 业, 北 京 医 院 泌 尿 外 科,100730, wangjy@ bjhmoh.cn 二 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 OAB 的 临 床 应 用 建 议 1. 用 法 和 用 量 : 目 前 M 受 体 拮 抗 剂 以 口 服 剂 型 为 主, 国 内 常 用 的 M 受 体 拮 抗 剂 见 表 1 原 则 上 建 议 使 用 药 物 说 明 书 的 推 荐 剂 量 对 于 使 用 索 利 那 新 治 疗 的 患 者, 如 果 疗 效 不 满 意, 可 以 将 剂 量 增 加 至 10 mg [6] 表 1 国 内 常 用 M 受 体 拮 抗 剂 的 剂 型 与 用 量 ( 按 照 字 母 顺 序 排 列 ) 药 物 用 量 奥 昔 布 宁 速 释 剂 型 2.5~ 5.0 mg, 每 日 2 次 缓 释 剂 型 5 mg, 每 日 1 次 索 利 那 新 长 效 片 剂 5 10 mg, 每 日 1 次 托 特 罗 定 速 释 剂 型 2 mg, 每 日 2 次 缓 释 剂 型 4 mg, 每 日 1 次 2. 疗 程 : 通 常 认 为 在 使 用 2 周 后 逐 渐 达 到 最 佳 疗 效 文 献 报 道 M 受 体 拮 抗 剂 用 于 OAB 治 疗 的 整 个 疗 程 需 3 ~ 6 个 月, 亦 有 疗 程 达 到 12 个 月 以 上 者 2012 年 AUA 成 人 非 神 经 源 性 OAB 诊 断 与 治 疗 指 南 指 出, 由 于 OAB 是 一 种 慢 性 病 症, 因 此 患 者 应 长 期 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 [7] 3. 注 意 事 项 (1) 尿 潴 留 的 风 险 性 : 通 常 治 疗 窗 口 剂 量 的 M 受 体 拮 抗 剂 并 不 会 增 加 尿 潴 留 的 风 险, 但 在 临 床 上 有 明 显 膀 胱 出 口 梗 阻 (BOO) 的 患 者 应 慎 用 ; 对 逼 尿 肌 功 能 受 损 的 老 年 患 者 应 慎 用 M 受 体 拮 抗 剂, 如 需 要 使 用 可 以 考 虑 开 始 时 剂 量 减 半, 此 后 逐 渐 增 加 剂 量 [7] (2) 慎 用 于 以 下 患 者 : 胃 肠 蠕 动 减 弱 胃 肠 道 梗 阻 性 疾 病 如 幽 门 狭 窄 正 在 治 疗 的 窄 角 性 青 光 眼 重 症 肌 无 力 先 天 性 或 获 得 性 QT 间 期 延 长 的 患 者 [7] (3) 以 下 情 况 可 以 增 加 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 OAB 的 危 险 性 : 肝 肾 功 能 损 害 药 物 代 谢 酶 的 个 体 差 异 服 用 可 能 影 响 M 受 体 拮 抗 剂 代 谢 的 药 品 文 献 报 道 约 1 / 3 的 OAB 患 者 存 在 至 少 一 种 上 述 因
2 82 中 华 泌 尿 外 科 杂 志 2014 年 2 月 第 35 卷 第 2 期 Chin J Urol,February 2014,Vol. 35,No.2 素 [8] 4. 不 良 反 应 : 口 干 便 秘 头 痛 视 力 模 糊 是 常 见 的 M 受 体 拮 抗 剂 的 不 良 事 件 [7] 其 中 口 干 是 最 常 见 的 不 良 事 件, 主 要 是 由 于 阻 断 了 唾 液 腺 M 受 体 所 引 起 不 同 M 受 体 拮 抗 剂 的 口 干 发 生 率 不 同 : 奥 昔 布 宁 速 释 片 17% ~ 97%, 奥 昔 布 宁 缓 释 片 23% ~ 68%, 托 特 罗 定 速 释 片 8% ~ 50%, 托 特 罗 定 缓 释 片 7% ~ 34%, 索 利 那 新 8% ~ 30% [9] 心 血 管 系 统 和 中 枢 神 经 系 统 的 不 良 事 件 最 为 严 重 其 中 对 心 脏 M 2 受 体 拮 抗 可 引 起 心 率 加 快 QT 间 期 延 长 并 导 致 室 性 心 动 过 速 选 择 性 的 M 3 受 体 拮 抗 剂 发 生 心 脏 不 良 事 件 的 可 能 性 要 低 于 非 选 择 性 的 药 物 一 项 对 例 OAB 患 者 进 行 的 研 究 结 果 显 示 OAB 患 者 接 受 治 疗 剂 量 的 索 利 那 新 并 不 会 加 快 心 率 [10] 另 一 项 治 疗 女 性 OAB 患 者 安 全 性 的 研 究 结 果 显 示, 与 托 特 罗 定 相 比, 索 利 那 新 并 不 会 显 著 加 快 患 者 的 心 率 [11] 另 外, 大 脑 中 的 M 1 受 体 在 认 知 方 面 发 挥 重 要 作 用,M 受 体 拮 抗 剂 对 中 枢 神 经 系 统 的 影 响 表 现 为 认 知 障 碍 头 痛 等, 选 择 性 M 3 受 体 拮 抗 剂 发 生 中 枢 神 经 系 统 不 良 事 件 的 可 能 性 要 低 于 非 选 择 性 的 药 物 三 M 受 体 拮 抗 剂 在 特 殊 OAB 患 者 中 的 应 用 ( 一 )BPH 合 并 OAB BPH 合 并 OAB 患 者 的 治 疗 策 略 是 以 症 状 控 制 为 核 心 本 共 识 提 出 患 者 与 医 生 共 同 判 断 的 症 状 构 成 的 概 念, 分 为 三 类 1 以 储 尿 期 症 状 为 主 : 表 现 为 储 尿 期 症 状 构 成 比 >60%;2 储 尿 期 症 状 与 排 尿 期 症 状 共 存 : 表 现 为 储 尿 期 症 状 与 排 尿 期 症 状 构 成 比 各 占 50% 左 右 ;3 以 排 尿 期 症 状 为 主 : 表 现 为 排 尿 期 症 状 构 成 比 >60% M 受 体 拮 抗 剂 可 用 于 前 两 种 情 况 的 治 疗 1. 治 疗 建 议 (1) 针 对 以 储 尿 期 症 状 为 主 的 治 疗 建 议 : 可 采 用 M 受 体 拮 抗 剂 单 药 治 疗, 由 小 剂 量 开 始 ( 如 索 利 那 新 5 mg / d 或 托 特 罗 定 2 mg / d); 根 据 疗 效 及 不 良 反 应 的 发 生 情 况 决 定 增 加 或 减 少 药 物 剂 量, 根 据 监 测 残 余 尿 量 (PVR) 或 最 大 尿 流 率 (Q max ) 防 止 急 性 尿 潴 留 的 发 生 ; 低 PVR 及 高 Q max 是 增 加 剂 量 减 少 急 性 尿 潴 留 发 生 的 重 要 评 价 指 标 [2] 一 项 索 利 那 新 用 于 OAB 患 者 治 疗 的 临 床 研 究 结 果 表 明 : 索 利 那 新 5 mg / d 和 10 mg / d 均 能 显 著 改 善 患 者 的 尿 急 尿 失 禁 次 数 和 排 尿 次 数, 后 者 还 能 进 一 步 改 善 症 状, 而 不 良 反 应 并 未 明 显 增 加 [6] (2) 针 对 储 尿 期 症 状 与 排 尿 期 症 状 共 存 的 治 疗 建 议 : 可 使 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 与 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 方 案 [2] 根 据 用 药 时 机 不 同 将 联 合 治 疗 方 案 分 为 两 种 1α 1 受 体 阻 滞 剂 加 用 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 持 续 残 留 的 储 尿 期 症 状 患 者 : 针 对 储 尿 期 症 状 与 排 尿 期 症 状 共 存 的 男 性 患 者, 可 先 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 [ 如 坦 索 罗 辛 (0.2 mg / d) 等 ] 单 药 治 疗 4 ~ 6 周, 若 持 续 残 留 症 状, 再 加 用 M 受 体 拮 抗 剂 ( 如 索 利 那 新 5 mg / d 或 托 特 罗 定 4 mg / d), 根 据 疗 效 及 不 良 反 应 的 发 生 情 况 决 定 增 加 或 减 少 药 物 剂 量, 监 测 PVR 或 Q max 来 防 止 急 性 尿 潴 留 的 发 生 [12 13] ;2α 1 受 体 阻 滞 剂 与 M 受 体 拮 抗 剂 同 期 联 合 治 疗 储 尿 期 症 状 与 排 尿 期 症 状 共 存 患 者 : 针 对 储 尿 期 与 排 尿 期 症 状 共 存 的 男 性 患 者, 可 采 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 [ 坦 索 罗 辛 ( 0. 2 mg / d) 等 ] 与 M 受 体 拮 抗 剂 ( 如 索 利 那 新 5 mg / d 或 托 特 罗 定 4 mg / d) 同 期 联 合 治 疗, 根 据 疗 效 及 不 良 反 应 的 发 生 情 况 决 定 增 加 或 减 少 药 物 剂 量, 监 测 PVR 或 Q max 来 防 止 急 性 尿 潴 留 的 发 生 ; 在 存 在 明 显 BOO 的 患 者 中 慎 用 此 方 案 [2] 2.M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 BPH 合 并 OAB 患 者 的 安 全 性 : 就 理 论 而 言,M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 储 尿 期 症 状 的 治 疗 窗 剂 量 很 小, 仅 能 影 响 膀 胱 的 传 入 神 经 活 动, 而 不 足 以 影 响 排 尿 期 逼 尿 肌 收 缩 力, 因 此 不 会 增 加 PVR 导 致 急 性 尿 潴 留 研 究 表 明 : 男 性 下 尿 路 症 状 (LUTS) 患 者 存 在 一 定 的 急 性 尿 潴 留 自 然 发 生 率 ;M 受 体 拮 抗 剂 对 PVR 及 Q max 不 会 产 生 有 临 床 意 义 的 影 响, 急 性 尿 潴 留 发 生 危 险 性 低 但 值 得 注 意 的 是, 对 于 PVR>200 ml 和 / 或 Q max <5 ml / s 的 患 者, 以 及 既 往 有 急 性 尿 潴 留 史 的 患 者 则 应 另 当 别 论, 对 于 这 类 高 危 患 者 应 谨 慎 应 用 M 受 体 拮 抗 剂, 以 防 止 尿 潴 留 的 发 生 [14 15] PVR 作 为 衡 量 M 受 体 拮 抗 剂 用 药 安 全 与 否 的 标 准 尚 未 明 确, 针 对 亚 洲 患 者 的 研 究 中,PVR 入 组 标 准 大 多 数 为 50 ~ 100 ml, 不 同 于 西 方 临 床 研 究 采 用 的 PVR 200 ml [12 13,16 17] 因 此, 目 前 临 床 治 疗 中 对 PVR 的 评 估 大 多 依 据 的 是 临 床 经 验, 还 需 要 通 过 进 一 步 研 究 来 证 实 由 于 目 前 仍 缺 乏 M 受 体 拮 抗 剂 应 用 于 BPH 合 并 OAB 患 者 的 长 期 研 究 数 据, 也 缺 乏 急 性 尿 潴 留 发 生 的 预 测 指 标, 因 此 本 共 识 建 议 对 于 高 风 险 患 者 ( PVR > 50 ml 和 / 或 Q max < 10 ml / s) 应 慎 用 M 受 体 拮 抗 剂 α 1 受 体 阻 滞 剂 与 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 使 用 ( 包 括 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 2 周 后 加 用 M 受 体 拮 抗 剂 与 两 种 药 物 同 时 使 用 ) 以 及 M 受 体 拮 抗 剂 应 用 从 小 剂 量 开 始 ( 如 索 利 那 新 2.5 ~ 5.0 mg / d 或 托 特 罗 定 2 mg / d) 等 个 体 化
3 中 华 泌 尿 外 科 杂 志 2014 年 2 月 第 35 卷 第 2 期 Chin J Urol,February 2014,Vol. 35,No.2 83 用 药 措 施, 可 以 规 避 或 减 少 急 性 尿 潴 留 的 发 生 ; 并 且 在 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 期 间 应 定 期 评 估 国 际 前 列 腺 症 状 评 分 PVR 和 Q max, 以 及 时 调 整 用 药 方 案 ( 二 ) 混 合 性 尿 失 禁 混 合 性 尿 失 禁 即 同 时 存 在 压 力 性 尿 失 禁 和 急 迫 性 尿 失 禁 这 类 患 者 选 择 手 术 或 非 手 术 治 疗 的 依 据 是 患 者 的 主 要 症 状 与 OAB 症 状 的 严 重 程 度 对 于 一 般 的 混 合 性 尿 失 禁, 目 前 的 共 识 是 先 采 取 保 守 治 疗, 包 括 膀 胱 训 练 和 M 受 体 拮 抗 剂 等 ; 保 守 治 疗 不 足 以 缓 解 症 状 并 以 压 力 性 尿 失 禁 为 主 要 症 状 者 建 议 行 抗 压 力 性 尿 失 禁 手 术 ; 而 仍 以 OAB 为 主 要 症 状 者, 建 议 进 行 OAB 的 二 线 治 疗 Kelleher [18] 等 报 道 了 索 利 那 新 5 mg / d 和 10 mg / d 治 疗 混 合 性 尿 失 禁 的 疗 效, 结 果 显 示 总 的 尿 失 禁 次 数 分 别 减 少 82% 和 94%, 排 尿 次 数 分 别 减 少 21% 和 22%, 而 尿 急 发 生 次 数 分 别 减 少 73% 和 69%; 各 项 指 标 的 改 善 与 安 慰 剂 比 较 均 有 显 著 性 差 异 因 此, 对 于 混 合 性 尿 失 禁 而 言, 先 期 药 物 控 制 OAB 症 状 是 一 种 合 理 的 选 择, 因 控 制 了 OAB 相 关 症 状 后 患 者 的 生 活 质 量 明 显 提 高, 使 得 压 力 性 尿 失 禁 手 术 的 迫 切 性 明 显 下 降 而 可 能 免 除 不 必 要 的 抗 压 力 性 尿 失 禁 手 术 从 临 床 实 践 来 看, 难 以 确 定 一 个 通 行 的 治 疗 方 案, 医 生 需 与 患 者 相 互 沟 通, 以 提 高 患 者 生 活 质 量 为 目 标, 才 能 制 定 出 行 之 有 效 的 治 疗 方 案 ( 三 ) 神 经 源 性 OAB 神 经 源 性 OAB 是 指 因 外 伤 或 疾 病 导 致 神 经 损 害 引 起 排 尿 功 能 障 碍, 进 而 导 致 尿 急 尿 频 尿 失 禁 大 量 残 余 尿 等 一 组 临 床 症 状 治 疗 以 保 护 上 尿 路 重 建 下 尿 路 功 能 改 善 尿 失 禁 提 高 患 者 生 活 质 量 为 目 标 神 经 源 性 OAB 患 者 应 尽 早 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 来 抑 制 神 经 源 性 逼 尿 肌 过 度 活 动 ( NDO) 降 低 逼 尿 肌 压 减 少 尿 失 禁, 进 而 达 到 保 护 膀 胱 及 肾 功 能 提 高 生 活 质 量 的 目 的 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 NDO 时, 可 使 最 大 逼 尿 肌 压 力 降 低 30% ~ 40%, 最 大 膀 胱 容 量 增 加 30% ~ 40%, 常 规 剂 量 并 不 明 显 增 加 PVR [19] 1. 治 疗 神 经 源 性 OAB 的 策 略 (1) 对 于 脊 膜 膨 出 不 完 全 脊 髓 损 伤 等 排 尿 期 尚 能 自 主 排 尿 的 患 者, 如 果 有 自 行 排 尿 诉 求, 且 PVR<100 ml 无 上 尿 路 损 害, 可 以 服 用 推 荐 剂 量 的 M 受 体 拮 抗 剂, 同 时 联 合 应 用 α 受 体 阻 滞 剂, 在 抑 制 储 尿 期 NDO 的 同 时, 降 低 排 尿 期 尿 道 阻 力, 减 少 PVR 如 果 PVR>100 ml, 则 建 议 患 者 口 服 M 受 体 拮 抗 剂 抑 制 NDO, 通 过 间 歇 导 尿 的 方 式 排 空 膀 胱 (2) 对 于 排 尿 期 不 能 自 主 排 尿 的 神 经 源 性 OAB 患 者, 可 口 服 M 受 体 拮 抗 剂 增 加 膀 胱 容 量 降 低 储 尿 压 改 善 膀 胱 顺 应 性 ; 排 尿 期 需 要 间 歇 导 尿 来 克 服 逼 尿 肌 外 括 约 肌 协 同 失 调 (DSD) 排 空 膀 胱 对 于 这 部 分 患 者, 可 以 根 据 患 者 对 药 物 的 效 果 及 耐 受 情 况, 增 加 剂 量 以 取 得 更 佳 的 效 果 建 议 对 神 经 源 性 OAB 患 者 进 行 长 期 定 期 随 访, 内 容 包 括 尿 动 力 学 检 查 ( 影 像 尿 动 力 学 测 定 更 佳 ) 泌 尿 系 B 超 等, 尤 其 是 监 测 上 尿 路 功 能 状 态, 若 出 现 肾 积 水 则 应 及 时 调 整 治 疗 方 案 2. 常 用 药 物 及 推 荐 剂 量 (1) 奥 昔 布 宁 : 抑 制 NDO 增 加 膀 胱 容 量 改 善 膀 胱 顺 应 性 的 临 床 疗 效 显 著, 但 口 干 便 秘 等 不 良 反 应 的 发 生 率 也 较 高 推 荐 剂 量 口 服 速 释 剂 型 5 mg, 每 日 2 次 ; 缓 释 剂 型 10 mg, 每 日 1 次, 缓 释 剂 型 能 明 显 降 低 口 干 等 不 良 反 应 的 发 生 率 研 究 表 明, 奥 昔 布 宁 对 不 同 种 类 神 经 损 害 导 致 的 NDO 均 有 效 ; 同 时, 奥 昔 布 宁 的 处 方 说 明 明 确 标 识 可 用 于 儿 童 NDO 的 治 疗 另 外, 奥 昔 布 宁 还 可 用 于 膀 胱 灌 注 给 药 [20], 文 献 报 道 成 功 率 为 55% ~ 90%, 并 且 能 够 明 显 减 少 口 干 等 不 良 反 应 ; 使 用 方 法 :5 mg 奥 昔 布 宁 片 溶 于 30 ml 的 蒸 馏 水 或 盐 水 中,2 ~ 3 次 / d; 儿 童 推 荐 以 小 剂 量 1.25 mg 开 始, 然 后 根 据 临 床 反 应 调 整 剂 量 (2) 托 特 罗 定 : 在 抑 制 NDO 方 面 与 奥 昔 布 宁 具 有 同 等 效 力, 但 口 干 等 不 良 反 应 的 发 生 率 明 显 降 低 推 荐 剂 量 : 普 通 剂 型 2 mg, 每 日 2 次 ; 缓 释 剂 型 4 mg, 每 日 1 次 已 证 实 托 特 罗 定 在 儿 童 神 经 源 性 OAB 中 的 疗 效 与 奥 昔 布 宁 相 同 [21] (3 ) 索 利 那 新 : 口 服 索 利 那 新 5 mg / d 或 10 mg / d, 在 抑 制 NDO 方 面 与 托 特 罗 定 具 有 同 等 效 力, 口 干 等 不 良 反 应 的 程 度 较 轻 [22] (4) 其 他 : 曲 司 氯 铵, 推 荐 剂 量 45 mg / d; 丙 哌 维 林, 推 荐 剂 量 30 mg / d 这 两 种 药 物 在 症 状 改 善 尿 动 力 学 指 标 以 及 不 良 反 应 的 发 生 率 等 方 面 与 奥 昔 布 宁 托 特 罗 定 相 比 无 明 显 区 别 在 神 经 源 性 OAB 的 治 疗 中, 灵 活 的 剂 量 调 整 可 以 改 善 尿 动 力 参 数 和 临 床 症 状 奥 昔 布 宁 剂 量 从 10 mg / d 提 高 到 30 mg / d, 可 使 尿 失 禁 次 数 减 少 50%, 减 少 排 尿 次 数 有 研 究 对 托 特 罗 定 1 mg / d 2 mg / d 4 mg / d 及 8 mg / d 进 行 疗 效 对 比, 发 现 使 用 剂 量 越 大, 临 床 效 果 越 好, 但 PVR 也 明 显 增 加 因 此, 对 于 需 要 增 加 剂 量 以 改 善 储 尿 期 症 状 的 患 者, 建 议 采 用 低 剂 量 起 始 递 增 可 调 节 用 药 方 法, 以 期 达 到 临 床 有 效 性 和 耐 受 性 之 间 的 平 衡, 排 尿 期 依 靠 间 歇
4 84 中 华 泌 尿 外 科 杂 志 2014 年 2 月 第 35 卷 第 2 期 Chin J Urol,February 2014,Vol. 35,No.2 导 尿 来 排 空 膀 胱 ( 四 ) 下 尿 路 术 后 OAB 经 尿 道 前 列 腺 切 除 术 ( TURP) 经 尿 道 膀 胱 肿 瘤 切 除 术 ( TURBT) 及 各 种 下 尿 路 功 能 重 建 手 术 术 后 出 现 膀 胱 痉 挛 这 种 特 殊 类 型 的 OAB 是 导 致 尿 液 引 流 不 通 畅 并 引 起 患 者 痛 苦 的 一 个 重 要 因 素 文 献 报 道 TURP 术 后 25% ~ 31% 的 患 者 出 现 OAB 症 状 [23], 可 持 续 数 周 至 数 月 在 何 时 开 始 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 上 各 类 文 献 的 报 道 存 在 差 异 建 议 在 需 要 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 的 下 尿 路 手 术 患 者 中 应 该 在 术 后 允 许 进 水 或 进 食 时 即 可 开 始 使 用, 并 且 对 于 使 用 导 尿 管 的 患 者, 临 床 上 可 以 不 用 担 心 发 生 尿 潴 留, 因 此 M 受 体 拮 抗 剂 的 剂 量 可 以 增 加 文 献 报 道 在 拔 除 尿 管 次 日 起 口 服 索 利 那 新 (1 次 / d,5 mg / 次 ) 至 拔 除 尿 管 后 15 d, 拔 除 尿 管 后 第 8 天 15 天 的 24 h 尿 急 次 数 排 尿 次 数 夜 尿 次 数 急 迫 性 尿 失 禁 次 数 及 膀 胱 过 度 活 动 症 症 状 评 分 表 ( OABSS) 评 分 均 显 著 优 于 非 治 疗 组, 因 此 认 为 TURP 术 后 应 用 索 利 那 新 治 疗 OAB 症 状 有 效 安 全, 并 建 议 可 在 TURP 术 后 早 期 应 用 [24] 在 术 后 这 种 特 殊 时 段, 需 重 点 关 注 M 受 体 拮 抗 剂 影 响 胃 肠 功 能 的 不 良 反 应 ( 五 ) 导 尿 管 相 关 OAB 导 尿 管 相 关 下 尿 路 症 状 ( CRBD) 表 现 类 似 于 OAB 的 某 些 症 状, 如 尿 频 尿 急 和 耻 骨 上 区 的 不 适 等 CRBD 可 严 重 影 响 患 者 的 情 绪 心 率 血 压 和 生 活 质 量, 甚 至 影 响 患 者 的 术 后 恢 复 并 产 生 心 理 障 碍 这 种 导 尿 管 引 起 的 刺 激 症 状 的 原 因 之 一 是 膀 胱 的 不 稳 定 收 缩 因 此, 当 患 者 需 要 较 长 时 间 留 置 导 尿 管, 并 且 存 在 较 明 显 的 排 尿 样 刺 激 症 状 时,M 受 体 拮 抗 剂 的 使 用 常 可 以 起 到 良 好 的 效 果 ( 六 ) 下 尿 路 感 染 合 并 OAB 下 尿 路 感 染 分 为 急 性 细 菌 性 膀 胱 炎 慢 性 细 菌 性 膀 胱 炎 和 急 性 尿 道 炎, 其 中 急 性 细 菌 性 膀 胱 炎 多 见 于 生 育 年 龄 女 性, 主 要 表 现 为 膀 胱 刺 激 症 状, 尿 频 尿 急 尿 痛 ; 可 存 在 血 尿 ; 亦 可 出 现 急 迫 性 尿 失 禁 女 性 急 性 膀 胱 炎 在 无 并 发 症 时, 一 般 仅 需 抗 生 素 治 疗 1 ~ 3 d 即 可 恢 复 但 当 存 在 血 尿 和 急 迫 性 尿 失 禁 等 并 发 症 时 病 程 常 延 长, 在 单 用 抗 生 素 治 疗 效 果 不 佳 时, 首 要 的 策 略 是 进 行 泌 尿 系 统 的 全 面 检 查 当 泌 尿 系 统 无 其 他 伴 发 疾 病, 而 患 者 存 在 尿 急 时, 建 议 在 抗 菌 治 疗 的 同 时 联 合 使 用 M 受 体 拮 抗 剂, 可 明 显 改 善 症 状, 缩 短 疗 程 ( 七 ) 膀 胱 肿 瘤 切 除 术 后 腔 内 灌 注 出 现 OAB 非 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌 最 重 要 的 治 疗 手 段 为 TURBT+ 术 后 规 律 的 膀 胱 内 化 疗 药 物 或 卡 介 苗 灌 注 术 后 每 周 或 每 月 的 腔 内 药 物 灌 注 治 疗 常 导 致 尿 频 尿 急 尿 痛 等 症 状, 严 重 者 出 现 血 尿, 影 响 患 者 的 生 活 质 量 和 对 继 续 进 行 灌 注 化 疗 的 信 心, 有 些 患 者 甚 至 需 暂 停 或 终 止 化 疗 [25] 因 此, 通 过 尿 常 规 检 查 除 外 下 尿 路 感 染 因 素 后, 针 对 OAB 的 对 症 治 疗 十 分 重 要 目 前,M 受 体 拮 抗 剂 是 治 疗 OAB 的 主 要 药 物 [2], 本 共 识 推 荐 对 灌 注 化 疗 后 OAB 症 状 持 续 超 过 24 h 者, 应 积 极 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 ( 八 ) 间 质 性 膀 胱 炎 (IC) 合 并 OAB IC 又 称 膀 胱 疼 痛 综 合 征 (BPS), 是 一 种 与 膀 胱 充 盈 相 关 的 耻 骨 上 疼 痛, 并 伴 随 其 他 症 状, 如 尿 频 夜 尿 等, 同 时 除 外 其 他 泌 尿 系 感 染 和 其 他 病 理 病 变 IC 的 病 因 十 分 复 杂, 而 且 缺 乏 统 一 的 认 识, 也 由 此 带 来 治 疗 上 的 多 样 化 目 前 有 研 究 证 实 14% ~ 15% 的 IC 患 者 存 在 OAB 症 状 [26] 因 此, 可 考 虑 在 这 部 分 患 者 中 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 建 议 在 IC 诊 治 初 期 应 考 虑 将 M 受 体 拮 抗 剂 作 为 试 验 性 治 疗 的 措 施 之 一, 疗 程 为 1 ~ 3 个 月 ( 九 ) 老 年 OAB 对 于 老 年 OAB 患 者, 在 选 择 治 疗 方 案 时 要 综 合 考 虑 患 者 的 年 龄 一 般 疾 病 史 可 能 的 下 尿 路 功 能 改 变 情 况 以 及 OAB 对 生 活 质 量 的 影 响 等 因 素 目 前 国 际 上 多 数 OAB 诊 治 指 南 对 于 老 年 OAB 的 治 疗 是 以 有 效 提 高 患 者 生 活 质 量 为 准 则 [7] [27] Wagg 等 对 4 项 索 利 那 新 治 疗 OAB 的 临 床 研 究 进 行 了 荟 萃 分 析, 特 别 分 析 了 65 岁 以 上 OAB 患 者 接 受 索 利 那 新 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性, 结 果 显 示 与 安 慰 剂 对 比, 索 利 那 新 能 有 效 改 善 患 者 OAB 相 关 症 状 进 一 步 分 析 了 不 同 剂 量 索 利 那 新 的 安 全 性, 结 果 显 示,65 岁 以 上 OAB 患 者 使 用 5 mg 的 标 准 剂 量 治 疗 并 无 排 尿 功 能 障 碍 的 风 险 然 而, 由 于 M 受 体 拮 抗 剂 对 副 交 感 神 经 支 配 的 器 官 功 能 有 不 同 程 度 的 抑 制 作 用, 因 此 医 生 在 决 定 给 老 年 OAB 患 者 进 行 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 前, 需 要 考 虑 以 下 问 题 :1 患 者 是 否 有 良 好 的 排 尿 功 能 如 果 主 诉 同 时 伴 有 排 尿 困 难, 应 做 尿 流 率 及 PVR 测 定 以 了 解 患 者 的 排 尿 功 能, 如 果 尿 流 率 明 显 低 下 或 PVR 明 显 增 多, 应 进 行 尿 动 力 学 检 查 以 了 解 患 者 LUTS 的 病 因 2 肠 道 功 能 的 评 估 由 于 M 受 体 拮 抗 剂 能 明 显 影 响 患 者 肠 道 的 蠕 动, 因 此 需 事 先 了 解 患 者 有 无 较 为 严 重 的 便 秘 和 胃 肠 蠕 动 障 碍 性 疾 病, 这 类 疾 病 在 老 年 人 中 并 不 少 见 3 认 知 障 碍 多 数 M 受 体 拮 抗 剂 能 进 入 血 脑 屏 障, 引 发 或 加 重 认 知 障
5 中 华 泌 尿 外 科 杂 志 2014 年 2 月 第 35 卷 第 2 期 Chin J Urol,February 2014,Vol. 35,No.2 85 碍, 这 种 认 知 障 碍 的 加 重 不 但 可 能 会 加 重 尿 失 禁 的 发 生 情 况, 也 会 导 致 老 年 人 自 理 能 力 的 明 显 下 降 而 损 害 其 生 活 质 量 4 药 物 的 配 伍 禁 忌 由 于 老 年 人 可 能 患 有 多 种 疾 病, 需 要 了 解 老 年 人 服 用 其 他 药 物 的 情 况, 以 及 与 拟 服 用 的 M 受 体 拮 抗 剂 可 能 存 在 的 配 伍 禁 忌 ( 十 ) 儿 童 OAB 儿 童 OAB 相 对 较 少 见, 且 在 诊 断 治 疗 上 有 一 定 特 殊 性 经 典 治 疗 模 式 是 行 为 治 疗, 无 效 后 选 择 M [28] 受 体 拮 抗 剂 Hoebeke 等 发 现,4 岁 以 上 顽 固 性 OAB 患 儿 口 服 索 利 那 新 5 mg, 每 日 1 次, 治 疗 3 个 月 后, 膀 胱 容 量 增 加 了 25%, 夜 间 遗 尿 症 和 急 迫 性 尿 失 禁 的 发 生 率 降 低 了 50%, 并 且 口 干 等 并 发 症 的 [29] 发 生 率 很 低 Chancellor 等 发 现 索 利 那 新 在 治 疗 托 特 罗 定 治 疗 无 效 且 PVR 增 加 的 OAB 患 儿 时, 不 仅 症 状 明 显 改 善, 而 且 PVR 也 明 显 减 少 本 共 识 建 议 儿 童 症 状 性 OAB 的 治 疗 原 则 是 在 积 极 治 疗 原 发 病 的 基 础 上, 适 当 进 行 OAB 治 疗 编 写 组 成 员 ( 按 单 位 汉 语 拼 音 排 序 ): 北 京 大 学 第 一 医 院 ( 吴 士 良 ), 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 ( 杨 勇 ), 北 京 医 院 ( 王 建 业 张 耀 光 ), 重 庆 第 三 军 医 大 学 西 南 医 院 ( 宋 波 ), 上 海 复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 ( 方 祖 军 ), 中 国 康 复 研 究 中 心 北 京 博 爱 医 院 ( 廖 利 民 ) 志 谢 M 受 体 拮 抗 剂 临 床 应 用 专 家 共 识 在 撰 写 过 程 中 以 下 42 位 中 国 膀 胱 过 度 活 动 症 诊 断 治 疗 促 进 联 盟 的 专 家 也 提 供 了 宝 贵 修 改 意 见, 在 此 谨 致 以 诚 挚 感 谢! ( 按 姓 氏 拼 音 排 序 ) 陈 福 宝 陈 敏 陈 明 崔 喆 杜 传 军 杜 广 辉 顾 晓 箭 关 志 忱 侯 建 全 霍 红 梅 靳 风 烁 冷 静 黎 玮 李 龙 坤 李 振 华 梁 月 有 刘 润 明 邱 建 宏 沈 宏 史 本 康 宋 希 双 孙 兆 林 王 东 文 王 健 王 涌 泉 卫 中 庆 文 建 国 夏 术 阶 谢 克 基 徐 月 敏 徐 智 慧 许 传 亮 许 克 新 薛 蔚 杨 金 瑞 姚 友 生 张 慕 淳 张 祥 华 张 征 宇 赵 耀 瑞 郑 军 华 郑 少 斌 参 考 文 献 [1] Abrams P, Andersson KE. Muscarinic receptor antagonists for over active bladder [J]. BJU Int, 2007, 100: [2] Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, et al. EAU guidelines on the treatment and follow up of non neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction [ J]. Eur Urol, 2013, 64: [3] 郑 吉 琼. 胆 碱 能 M 受 体 : 膀 胱 过 度 活 动 症 治 疗 的 关 键 [ J]. 复 旦 学 报 : 医 学 版, 2012, 39(1): [4] 金 锡 御, 宋 波, 杨 勇, 等. 膀 胱 过 度 活 动 症 临 床 指 导 原 则 [ J]. 中 华 泌 尿 外 科 杂 志,2002, 23: [5] 宋 波, 杨 勇, 廖 利 民, 等. 膀 胱 过 度 活 动 症 诊 断 治 疗 指 南 [M] / / 那 彦 群, 叶 章 群, 孙 光, 等. 中 国 泌 尿 外 科 疾 病 诊 断 治 疗 指 南. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2011: [6] Chapple CR, Martinez Garcia R, Selvaggi L, et al. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extend ed release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: re sults of the STAR Trial [J]. Eur Urol, 2005, 48: [ 7] Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, et al. Diagnosis and treat ment of overactive bladder ( non neurogenic) in adults: AUA / SUFU guideline [J]. J Urol, 2012, 188 (Suppl 6): [8] Witte LP, Mulder WM, de la Rosette JJ, et al. Muscarinic re ceptor antagonists for overactive bladder treatment: does one fit all? [J]. Curr Opin Urol, 2009, 19: [9] Abrams P, Andersson KE. Muscarinic receptor antagonists for over active bladder [J]. BJU Int, 2007, 100: [ 10] Michel MC, Wetterauer U, Vogel M, et al. Cardiovascular safety and overall tolerability of solifenacin in routine clinical use: a 12 week, open label, post marketing surveillance study [ J]. Drug Saf, 2008, 31: [11] Hsiao SM, Chang TC, Wu WY, et al. Comparisons of urodynam ic effects, therapeutic efficacy and safety of solifenacin versus tolterodine for female overactive bladder syndrome [ J]. J Obstet Gynaecol Res, 2011, 37: [12] Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, et al. Solifenacin as add on therapy for overactive bladder symptoms in men treated for lower urinary tract symptoms ASSIST, randomized controlled study [J]. Urology, 2011, 78: [13] Kaplan SA, McCammon K, Fincher R, et al. Safety and tolera bility of solifenacin add on therapy to alpha blocker treated men with residual urgency and frequency [ J]. J Urol, 2009, 182: [ 14] Kaplan SA, Roehrborn CG, Abrams P, et al. Antimuscarinics for treatment of storage lower urinary tract symptoms in men: a sys tematic review [J]. Int J Clin Pract, 2011, 65: [15] Van Kerrebroeck P, Haab F, Angulo JC, et al. Efficacy and safety of solifenacin plus tamsulosin OCAS in men with voiding and stor age lower urinary tract symptoms: results from a phase 2, dose finding study (SATURN) [J]. Eur Urol, 2013, 64: [16] Athanasopoulos A, Chapple C, Fowler C, et al. The role of anti muscarinics in the management of men with symptoms of overac tive bladder associated with concomitant bladder outlet obstruc tion: an update [J]. Eur Urol, 2011, 60: [17] 蒋 晨, 孙 凯, 陈 勇 辉, 等. 坦 索 罗 辛 联 合 索 利 那 新 治 疗 良 性 前 列 腺 增 生 伴 膀 胱 过 度 活 动 症 的 临 床 观 察 [ J]. 中 华 泌 尿 外 科 杂 志, 2011, 32: [18] Kelleher C, Cardozo L, Kobashi K, et al. Solifenacin: as effec tive in mixed urinary incontinence as in urge urinary incontinence [ J]. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2006, 17: [19] Kennelly MJ, Devoe WB. Overactive bladder: pharmacologic treat ments in the neurogenic population [ J]. Rev Urol, 2008, 10: [20] Madhuvrata P, Singh M, Hasafa Z, et al. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta analysis [ J]. Eur Urol, 2012, 62: [21] Ethans KD, Nance PW, Bard RJ, et al. Efficacy and safety of tolterodine in people with neurogenic detrusor overactivity [ J]. J Spinal Cord Med, 2004, 27:
6 86 中 华 泌 尿 外 科 杂 志 2014 年 2 月 第 35 卷 第 2 期 Chin J Urol,February 2014,Vol. 35,No.2 [22] Bolduc S, Moore K, Nadeau G, et al. Prospective open label study of Solifenacin for overactive bladder in children [ J]. J Urol, 2010, 184 (Suppl 4): [23] De Nunzio C, Franco G, Rocchegiani A, et al. The evolution of detrusor overactivity after watchful waiting, medical therapy and surgery in patients with bladder outlet obstruction [ J]. J Urol, 2003, 169: [24] 伊 庆 同, 龚 旻, 胡 巍, 等. 索 利 那 新 治 疗 经 尿 道 前 列 腺 电 切 术 后 膀 胱 过 度 活 动 症 的 疗 效 分 析 [ J]. 中 华 泌 尿 外 科 学 杂 志, 2011, 32: [25] 李 宁 忱, 陈 忠, 金 杰, 等. 西 施 泰 与 吡 柔 比 星 联 合 灌 注 减 少 膀 胱 灌 注 化 疗 所 致 膀 胱 并 发 症 的 多 中 心 临 床 研 究 [ J]. 中 华 泌 尿 外 科 杂 志, 2011, 32: [26] Macdiarmid SA, Sand PK. Diagnosis of interstitial cystitis / pain ful bladder syndrome in patients with overactive bladder symptoms [J]. Rev Urol, 2007, 9: [27] Wagg A, Wyndaele JJ, Sieber P. Efficacy and tolerability of solife nacin in elderly subjects with overactive bladder syndrome: a pooled analysis [J]. Am J Geriatr Pharmacother, 2006, 4: [28] Hoebeke P, De Pooter J, De Caestecker K, et al. Solifenacin for therapy resistant overactive bladder [ J ]. J Urol, 2009, 182 (Suppl 4): [29] Chancellor MB, Zinner N, Whitmore K, et al. Efficacy of solife nacin in patients previously treated with tolterodine extended re lease 4 mg: results of a 12 week, multicenter, open label, flexi ble dose study [ J]. Clin Ther, 2008, 30: ( 收 稿 日 期 : ) ( 本 文 编 辑 : 霍 红 梅 ) 读 者 作 者 编 者 本 刊 对 运 用 统 计 学 方 法 的 有 关 要 求 1. 统 计 学 符 号 : 按 GB / T 统 计 学 词 汇 及 符 号 的 有 关 规 定, 统 计 学 符 号 一 律 采 用 斜 体 2. 研 究 设 计 : 应 告 知 研 究 设 计 的 名 称 和 主 要 方 法 如 调 查 设 计 ( 分 为 前 瞻 性 回 顾 性 还 是 横 断 面 调 查 研 究 ), 实 验 设 计 ( 应 告 知 具 体 的 设 计 类 型, 如 自 身 配 对 设 计 成 组 设 计 交 叉 设 计 析 因 设 计 正 交 设 计 等 ), 临 床 试 验 设 计 ( 应 告 知 属 于 第 几 期 临 床 试 验, 采 用 了 何 种 盲 法 措 施 等 ); 主 要 做 法 应 围 绕 4 个 基 本 原 则 ( 重 复 随 机 对 照 均 衡 ) 概 要 说 明, 尤 其 要 告 知 如 何 控 制 重 要 非 试 验 因 素 的 干 扰 和 影 响 3. 资 料 的 表 达 与 描 述 : 用 x±s 表 达 近 似 服 从 正 态 分 布 的 定 量 资 料, 用 M(Q R ) 表 达 呈 偏 态 分 布 的 定 量 资 料 ; 用 统 计 表 时, 要 合 理 安 排 纵 横 标 目, 并 将 数 据 的 含 义 表 达 清 楚 ; 用 统 计 图 时, 所 用 统 计 图 的 类 型 应 与 资 料 性 质 相 匹 配, 并 使 数 轴 上 刻 度 值 的 标 法 符 合 数 学 原 则 ; 用 相 对 数 时, 分 母 不 宜 小 于 20, 要 注 意 区 分 百 分 率 与 百 分 比 4. 统 计 学 分 析 方 法 的 选 择 : 对 于 定 量 资 料, 应 根 据 所 采 用 的 设 计 类 型 资 料 所 具 备 的 条 件 和 分 析 目 的, 选 用 合 适 的 统 计 学 分 析 方 法, 不 应 盲 目 套 用 t 检 验 和 单 因 素 方 差 分 析 ; 对 于 定 性 资 料, 应 根 据 所 采 用 的 设 计 类 型 定 性 变 量 的 性 质 和 频 数 所 具 备 的 条 件 及 分 析 目 的, 选 用 合 适 的 统 计 学 分 析 方 法, 不 应 盲 目 套 用 χ 2 检 验 对 于 回 归 分 析, 应 结 合 专 业 知 识 和 散 布 图, 选 用 合 适 的 回 归 类 型, 不 应 盲 目 套 用 简 单 直 线 回 归 分 析 ; 对 具 有 重 复 实 验 数 据 检 验 的 回 归 分 析 资 料, 不 应 简 单 化 处 理 ; 对 于 多 因 素 多 指 标 资 料, 要 在 一 元 分 析 的 基 础 上, 尽 可 能 运 用 多 元 统 计 分 析 方 法, 以 便 对 因 素 之 间 的 交 互 作 用 和 多 指 标 之 间 的 内 在 联 系 作 出 全 面 合 理 的 解 释 和 评 价 5. 统 计 结 果 的 解 释 和 表 达 : 应 写 明 所 用 统 计 学 分 析 方 法 的 具 体 名 称 ( 如 : 成 组 设 计 资 料 的 t 检 验 两 因 素 析 因 设 计 资 料 的 方 差 分 析 多 个 均 数 之 间 两 两 比 较 的 q 检 验 等 ), 统 计 量 的 具 体 值 ( 如 :t = 3.45,χ 2 = 4.68,F = 6.79 等 ); 在 用 不 等 式 表 示 P 值 的 情 况 下, 一 般 选 用 P>0.05 P<0.05 和 P<0.01 等 3 种 表 达 方 式, 无 需 再 细 分 为 P<0.001 或 P< 当 涉 及 总 体 参 数 ( 如 总 体 均 数 总 体 率 等 ) 时, 在 给 出 显 著 性 检 验 结 果 的 同 时, 应 再 给 出 95% 可 信 区 间
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
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