氯 胺 酮 (K 粉 ) 相 关 性 膀 胱 炎 3 例 诊 治 分 析 并 文 献 复 习 黄 亮, 等 967 cessation of ketamine use, with the addition of steroids or hydrodistension, the symptoms in

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1 966 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2013, 38(9) CASE ANALYSES 临 床 病 例 讨 论 DOI: /j.issn 氯 胺 酮 (K 粉 ) 相 关 性 膀 胱 炎 3 例 诊 治 分 析 并 文 献 复 习 黄 亮, 李 东 杰, 唐 正 严, 王 桂 林, 丁 见, 罗 宽, 黄 珂, 周 杰, 黎 勇 林 ( 中 南 大 学 湘 雅 医 院 泌 尿 外 科, 长 沙 ) [ 摘 要 ] 目 的 : 探 讨 氯 胺 酮 (K 粉 ) 相 关 性 膀 胱 炎 的 诊 断 治 疗 及 发 病 机 制 方 法 : 回 顾 性 分 析 了 3 例 氯 胺 酮 相 关 性 膀 胱 炎 患 者 的 临 床 资 料, 并 结 合 文 献 复 习 予 以 讨 论 结 果 :3 例 患 者 中 2 例 表 现 为 严 重 的 下 尿 路 症 状, 包 括 尿 频 尿 急 尿 痛 以 及 排 尿 困 难, 伴 有 血 尿 或 急 迫 性 尿 失 禁 尿 常 规 及 培 养 阴 性 影 像 学 检 查 发 现 膀 胱 壁 增 厚, 膀 胱 容 量 较 小 膀 胱 镜 及 病 检 显 示 膀 胱 黏 膜 不 同 程 度 的 慢 性 炎 症 改 变 分 别 对 3 例 患 者 给 予 激 素 膀 胱 水 扩 张 及 戒 断 K 粉 治 疗 经 治 疗 后 患 者 症 状 明 显 缓 解 随 访 3~4 个 月,1 例 无 复 发,1 例 因 复 吸 K 粉 1 例 因 术 前 严 重 挛 缩 膀 胱 症 状 复 现 结 论 : 氯 胺 酮 相 关 性 膀 胱 炎 是 一 种 以 下 尿 路 刺 激 症 状 为 主 要 特 征 的 泌 尿 系 损 害, 其 发 生 机 制 和 治 疗 方 法 均 不 明 确, 早 期 戒 断 K 粉, 及 早 治 疗 至 关 重 要 [ 关 键 词 ] 氯 胺 酮 ; 下 尿 路 症 状 ; 膀 胱 炎 ; 挛 缩 膀 胱 ; 泌 尿 系 损 害 Diagnosis and treatment of ketamine-associated cystitis: A report of 3 cases and literature review HUANG Liang, LI Dongjie, TANG Zhengyan, WANG Guilin, DING Jian, LUO Kuan, HUANG Ke, ZHOU Jie, LI Yonglin (Department of Urology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To determine the diagnosis, treatment, and pathogenesis of ketamine-associated cystitis. Methods: Clinical data from 3 patients with ketamine-associated cystitis were analyzed retrospectively and discussed in light of relevant literature. Results: In the 3 cases, 2 presented severe lower urinary tract symptoms, including frequency, urgency, dysuria, urge incontinence, and painful haematuria. Urinalysis and urine culture were negative. Imaging examination demonstrated thickening of the bladder wall and a small capacity. Inflammatory changes in the bladder mucosa were observed by cystoscopy and biopsies. After 收 稿 日 期 (Date of reception): 作 者 简 介 (Biography): 黄 亮, 硕 士 研 究 生, 医 师, 主 要 从 事 下 尿 路 疾 病 的 微 创 治 疗 研 究 通 信 作 者 (Corresponding author): 唐 正 严, xytzyan@163.com 基 金 项 目 (Foundation items): 湖 南 省 高 新 技 术 基 本 建 设 项 目 ( 湘 发 改 高 技 [2012]1493 号 ); 湖 南 省 研 究 生 科 研 创 新 项 目 (CX2012B089); 中 南 大 学 研 究 生 自 主 探 索 创 新 项 目 (2013zzts309) The work was supported by Hunan Provincial High-tech Infrastructure Projects ( ), Hunan Provincial Innovation Foundation For Postgraduate (CX2012B089), and Central South Universty Innovation Foundation For Postgraduate (2013zzts309), P. R. China.

2 氯 胺 酮 (K 粉 ) 相 关 性 膀 胱 炎 3 例 诊 治 分 析 并 文 献 复 习 黄 亮, 等 967 cessation of ketamine use, with the addition of steroids or hydrodistension, the symptoms in the 3 patients improved. The symptoms recurred in 2 patients, as 1 was exposed to ketamine again and 1 had severe bladder contraction after for 3 4 month follow-up. Conclusion: Ketamine-associated cystitis is a new urinary system inflammatory damage. Its etiology and treatment methods are not clear. Early abstinence from ketamine use and early treatment are crucial for patients with ketamine-associated cystitis to avoid irreversible damage. KEY WORDS ketamine; lower urinary tract symptoms; cystitis; bladder contraction; urinary system damage 氯 胺 酮 (ketamine) 是 一 种 非 巴 比 妥 类 麻 醉 药, 因 具 有 一 定 的 致 幻 性, 逐 渐 作 为 一 种 新 型 毒 品 流 行 于 各 大 娱 乐 场 所, 俗 称 K 粉 以 往 对 其 的 研 究 主 要 集 中 在 神 经 呼 吸 心 血 管 系 统, 其 对 泌 尿 系 统 的 损 害 直 到 2007 年 才 有 首 例 报 道 [1] 2012 年 1 12 月, 中 南 大 学 湘 雅 医 院 泌 尿 外 科 收 治 3 例 因 吸 食 K 粉 导 致 严 重 的 下 尿 路 症 状 (lower urinary tract symptoms, LUTS) 的 患 者, 现 结 合 文 献, 报 告 如 下 1 临 床 资 料 例 1 : 女 性,19 岁, 反 复 尿 频 尿 急 尿 痛 11 个 月, 伴 有 血 尿 急 迫 性 尿 失 禁 排 尿 困 难 和 排 尿 之 后 耻 骨 上 不 适 来 院 就 诊 4 个 月 前 在 当 地 医 院 曾 作 为 腺 性 膀 胱 炎 行 膀 胱 黏 膜 电 切 术, 术 后 病 理 检 查 显 示 膀 胱 黏 膜 慢 性 炎 症 细 胞 浸 润, 固 有 层 肉 芽 组 织 增 生, 未 发 现 膀 胱 尿 路 移 行 上 皮 向 腺 上 皮 转 化 既 往 无 其 他 疾 病 来 我 院 ( 中 南 大 学 湘 雅 医 院 ) 后 行 尿 常 规 示 WBC+, RBC, 中 段 尿 培 养 阴 性 血 常 规 正 常, 红 细 胞 沉 降 率 (ESR): 48 mm/h, C 3 /C 4 正 常 肝 功 能 : 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) U/L, 天 冬 氨 酸 氨 基 转 氨 酶 (AST) U/L 肾 功 能 正 常 排 尿 日 记 显 示 日 间 排 尿 18~22 次, 夜 尿 3~5 次, 每 次 尿 量 约 40~80 ml B 超 和 CT 显 示 膀 胱 容 量 较 小, 膀 胱 内 外 壁 不 光 滑, 膀 胱 壁 增 厚, 提 示 膀 胱 周 围 炎, 上 尿 路 未 见 明 显 改 变 ( 图 1) 膀 胱 镜 示 黏 膜 弥 漫 性 充 血 水 肿, 并 有 局 灶 性 黏 膜 坏 死 脱 落 ( 图 2) 尝 试 用 多 种 抗 生 素 及 M 受 体 阻 断 药 来 缓 解 患 者 的 LUTS 均 告 失 败, 追 问 其 病 史, 患 者 有 13 个 月 的 K 粉 滥 用 史, 1 g/ 次,3 次 / 周, 大 约 从 吸 食 K 粉 的 第 6 个 月 开 始 出 现 LUTS, 现 已 戒 断 4 月 给 予 地 塞 米 松 5 mg 口 服, 每 日 3 次, 疗 程 1 个 月, 患 者 症 状 明 显 缓 解,3 日 排 尿 日 记 显 示 日 间 排 尿 减 少 至 12 次 左 右, 夜 间 0~1 次, 无 血 尿 无 尿 痛, 遂 逐 渐 停 药 随 访 至 第 4 个 月, 由 于 患 者 复 吸 K 粉, 症 状 复 现 例 2: 男 性,32 岁, 反 复 尿 频 尿 急 尿 痛 5 年, 伴 有 血 尿 入 院 既 往 无 泌 尿 系 统 受 伤 或 手 术 史, 否 认 性 病 冶 游 史 血 尿 常 规 正 常 ; 肝 功 能 : ALT 54.6 U/L; 肾 功 能 : 尿 酸 (UA)441.1 µmol/l, 肌 酐 尿 素 氮 正 常 中 段 尿 培 养 前 列 腺 液 培 养 无 细 菌 生 长, 前 列 腺 液 支 原 体 衣 原 体 淋 球 菌 DNA 阴 性 排 尿 日 记 显 示 白 天 排 尿 22~24 次, 夜 尿 6~8 次, 每 次 尿 量 10~30 ml B 超 显 示 双 侧 上 尿 路 扩 张, 未 发 现 输 尿 管 狭 窄 及 明 显 的 结 石 影 大 剂 量 静 脉 肾 盂 造 影 (intravenous pyelography,ivp): 双 侧 上 尿 路 扩 张, 膀 胱 容 量 减 小 膀 胱 镜 : 膀 胱 黏 膜 充 血 水 肿, 膀 胱 容 量 较 小 取 病 变 处 组 织 活 检 显 示 膀 胱 黏 膜 有 较 多 的 炎 症 细 胞 浸 润, 固 有 层 水 肿 肉 芽 组 织 增 生 和 纤 维 化 ( 图 3) 患 者 有 7 年 的 K 粉 滥 用 史,1~2 g/d, 大 约 从 吸 食 K 粉 的 第 5 年 即 开 始 出 现 LUTS, 现 已 戒 断 3 年, 曾 尝 试 用 多 种 抗 生 素 治 疗 后 均 无 明 显 效 果 患 者 行 1 周 的 高 压 氧 治 疗 后, 在 椎 管 内 麻 醉 下 行 膀 胱 水 扩 张, 每 周 1 次, 连 续 4 周 疗 程 结 束 后, 患 者 LUTS 症 状 明 显 缓 解, 术 后 随 访 1 个 月, 患 者 排 尿 日 记 显 示 日 间 排 尿 15~18 次, 夜 尿 3~4 次, 每 次 尿 量 50~80 ml 但 随 访 至 第 3 个 月 时, 患 者 诉 症 状 反 复 至 术 前, 因 经 济 原 因 未 能 继 续 治 疗 例 3: 男 性,49 岁, 在 外 院 体 格 检 查 CT 发 现 膀 胱 壁 增 厚 就 诊, 稍 有 尿 频, 每 日 排 尿 次 数 8~10 次, 无 尿 急 尿 痛 血 尿 及 排 尿 困 难 等 既 往 有 K 粉 吸 毒 史 2 年,0.5 g/ 次, 每 周 1 次 尿 常 规 尿 培 养 及 肝 肾 功 能 正 常 B 超 提 示 膀 胱 后 壁 增 厚, 上 尿 路 无 明 显 改 变 膀 胱 镜 示 膀 胱 三 角 区 滤 泡 样 增 生, 其 余 黏 膜 无 明 显 病 变, 取 病 变 处 多 点 活 检 显 示 膀 胱 黏 膜 上 皮 缺 损, 少 量 炎 症 细 胞 浸 润 戒 断 K 粉 后, 随 诊 3 个 月, 患 者 无 明 显 不 适

3 968 中南大学学报 ( 医学版 ), 2013, 38(9) 2讨 论 图1 氯胺酮相关性膀胱炎CT增强表现 膀胱形态不规则 容 量偏小 膀胱壁增厚 膀胱黏膜显影增强 膀胱周围炎症 Figure 1 Contrast-enhanced CT scan of ketamine-associated cystitis. Irregular bladder outline, small capacity, thickened bladder wall, enhanced mucosa, and perivesical inflammation are revealed. 图2 氯胺酮相关性膀胱炎膀胱镜下表现 膀胱黏膜充血水 肿 可见黏膜坏死 Figure 2 Ketamine-associated cystitis under the cystoscopy. Reddish swelling and necrosis are showed in the bladder mucosa. 图3 氯胺酮相关性膀胱炎黏膜的病理表现(HE 200) 可见较多炎症细胞浸润 部分纤维化 Figure 3 Pathological appearance of ketamine-associated cystitis (HE, 200). Infiltration and fibrosis are showed in chronic inflammatory cells of bladder tissue. 氯胺酮是苯环己哌啶的衍生物 是一种非竞 争性的N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid NMDA)受体拮抗剂 自上世纪60年代问世 以来 作为一种分离性的麻醉药广泛应用于小儿 基础麻醉和动物麻醉 以及对于慢性疼痛的辅助 治疗 作为毒品滥用时称为K粉 主要吸食人群为 16~35岁的年轻人 可采用口服 静脉 鼻吸 肌 注等多种方式 [2] 氯胺酮进入人体后 主要由肝微 粒体内的细胞色素P450进行代谢 产生的去甲氯胺 酮 脱氢去甲氯胺酮同样具有活性 90%的氯胺酮 通过尿液排泄 其在人体内的半衰期为2~3 h [3] 大 宗流行病学调查 [4] 发现 长期吸食K粉与下尿路损 伤密切相关 氯胺酮可导致心动过速 呼吸急促 恶心 呕吐 抽搐 短暂麻痹和幻觉等一系列的不良反 应 [5] 其对泌尿系统的损伤表现为严重的LUTS [6-11]: 尿频(严重者每10~20分钟排尿1次) 尿急 尿 痛 排尿困难 可伴有血尿 夜尿增多及急迫性 尿失禁 有的患者可出现排尿时的耻骨上不适 从滥用氯胺酮距下尿路症状出现的时间为数天到 数年不等 这可能与氯胺酮滥用的剂量与频率有 关 据文献[7]报道 当氯胺酮滥用剂量达到5 g/d 时 几乎100%出现LUTS 且大多数的患者在吸食 K粉1个月后出现LU TS症状 在1年时病情加重 本组患者中1例吸食K粉5年后才出现LUTS 1例吸 食两年后也无明显的LUTS 可能是由于吸食剂量 较少的原因 多数患者尿常规阴性 肝肾功能无明显改 变 几乎所有的患者尿培养 抗酸杆菌检查也为 阴性 病例1尿常规WBC+ 可能是由于尿液及其 中的毒性物质对已损伤的尿路上皮刺激作用所导 致 且出现了肝功能的异常 说明了氯胺酮在通 过肝代谢的同时也造成了肝损伤 排尿日记提示患者每日排尿次数明显增多 每次有效尿量减少 甚至只有10~80 ml/次 据报 道 [9] 几 乎 所 有 患 者 行 尿 动 力 学 检 查 都 存 在 膀 胱 逼尿肌过度活跃 容量明显减少(<150 ml) 约有 5 1 % ( 3 0 / 5 9 ) 的 患 者 经 B超 发 现 单 侧 或 双 侧 肾 盂 积 水 其中部分患者有肾乳头坏死 膀胱壁增厚和膀 胱容量变小 静脉肾盂造影及CT结果与B超相似 表现为双侧或单侧上尿路的扩张 膀胱壁增厚 膀 胱周围炎 挛缩膀胱 输尿管壁增厚 输尿管周围 炎等 几乎所有的患者膀胱镜显示慢性炎症改变 黏膜上皮充血水肿 黏膜坏死 剥脱等 膀胱组 织活检表现为黏膜上皮缺损 固有层充血水肿

4 氯 胺 酮 (K 粉 ) 相 关 性 膀 胱 炎 3 例 诊 治 分 析 并 文 献 复 习 黄 亮, 等 969 炎 症 细 胞 浸 润 肉 芽 组 织 增 生 及 不 同 程 度 的 纤 维 化, 甚 至 还 可 能 向 鳞 状 上 皮 转 化 [1] [12], 最 近 有 报 道 发 现 黏 膜 层 还 可 出 现 磷 酸 钙 盐 的 沉 积 K 粉 所 致 的 泌 尿 系 统 损 害 的 原 因 目 前 还 不 清 楚, 根 据 患 者 临 床 特 征 及 对 氯 胺 酮 已 有 的 研 究 [5, 9, 13-18], 有 以 下 几 种 推 测 :1) 尿 液 中 长 期 高 浓 度 的 氯 胺 酮 及 其 代 谢 产 物 可 对 膀 胱 上 皮 细 胞 及 间 质 细 胞 造 成 直 接 损 害, 引 起 膀 胱 黏 膜 及 逼 尿 肌 产 生 慢 性 炎 症, 从 而 导 致 纤 维 化 膀 胱 挛 缩 导 致 的 输 尿 管 返 流, 将 引 起 上 尿 路 毒 性 物 质 的 蓄 积, 造 成 继 发 性 的 上 尿 路 损 伤 2) 正 常 的 膀 胱 黏 膜 表 面 存 在 一 层 连 续 的 上 皮 通 透 性 保 护 屏 障, 由 氨 基 葡 聚 糖 (GAG) 离 子 泵 不 对 称 的 单 位 膜 及 高 密 度 的 蛋 白 聚 糖 等 成 分 组 成, 且 膀 胱 黏 膜 具 有 自 我 修 复 损 伤 能 力 氯 胺 酮 及 其 代 谢 产 物 可 破 坏 正 常 的 自 我 修 复 机 制, 并 损 伤 膀 胱 黏 膜 表 面 的 上 皮 通 透 性 屏 障, 使 尿 液 及 其 中 的 毒 性 物 质 渗 入 膀 胱 黏 膜 下 层, 造 成 黏 膜 下 慢 性 炎 症 反 应 3) 氯 胺 酮 可 引 起 自 身 免 疫 反 应, 激 活 补 体 系 统, 引 起 肥 大 细 胞 的 浸 润 并 脱 颗 粒, 导 致 自 身 免 疫 调 节 失 衡, 在 调 节 炎 症 反 应 过 程 的 同 时 也 对 正 常 膀 胱 组 织 造 成 损 伤, 从 而 产 生 慢 性 炎 症 4) 氯 胺 酮 及 其 代 谢 产 物 可 损 害 泌 尿 系 统 微 血 管 内 皮 细 胞, 导 致 内 皮 下 毛 细 血 管 密 度 减 少, 黏 膜 缺 血, 继 而 黏 膜 坏 死 缺 损, 毒 性 物 质 继 续 渗 透 到 黏 膜 下 层, 进 一 步 加 重 泌 尿 系 统 损 害, 导 致 恶 性 循 环 尿 路 上 皮 长 期 的 微 循 环 障 碍 可 导 致 膀 胱 或 输 尿 管 纤 维 化 肾 髓 质 的 微 循 环 障 碍, 可 致 肾 乳 头 坏 死 5) 感 染 性 因 素 就 目 前 已 发 表 的 文 献 [6-11] 来 看, 几 乎 所 有 的 患 者 尿 培 养 阴 性, 说 明 感 染 性 因 素 并 不 是 本 疾 病 发 生 发 展 中 的 一 个 重 要 因 素 但 是, 尿 路 上 皮 长 期 的 损 伤, 可 使 局 部 防 御 能 力 下 降, 前 尿 路 的 常 驻 细 菌 可 移 位 至 膀 胱 导 致 继 发 性 膀 胱 细 菌 感 染 6) 氯 胺 酮 可 激 活 膀 胱 壁 上 transgelin 蛋 白 的 磷 酸 化, 抑 制 其 与 肌 动 蛋 白 结 合, 从 而 损 害 膀 胱 平 滑 肌 的 正 常 调 节 和 影 响 膀 胱 的 收 缩 力 对 于 本 病 的 治 疗 目 前 还 没 有 统 一 有 效 的 方 案, 多 种 药 物 ( 如 抗 生 素 M 受 体 阻 滞 药 非 甾 体 类 消 炎 药 等 ) 被 试 验 性 用 来 治 疗 本 病 均 未 取 得 明 显 效 果 [19] 戒 断 或 减 少 吸 食 K 粉 后 能 一 定 程 度 缓 解 患 者 的 LUTS, 尤 其 对 于 吸 食 时 间 短, 剂 量 小 的 患 者 有 可 能 达 到 临 床 治 愈 [20] [1, 21-23] 研 究 发 现, 口 服 戊 糖 多 聚 硫 酸 钠 ( 爱 泌 罗 ) 膀 胱 灌 注 透 明 质 酸 钠 或 利 多 卡 因 膀 胱 水 扩 张 都 能 有 效 缓 解 患 者 下 尿 路 症 状, 但 其 疗 效 尚 需 长 期 的 随 访 来 验 证 长 期 吸 食 K 粉 导 致 严 重 并 发 症 的 患 者 则 需 采 取 外 科 手 段 挛 缩 膀 胱 可 行 膀 胱 扩 大 术 及 肠 代 膀 胱 术 ; 早 期 肾 积 水 可 留 置 D-J 管 或 肾 造 瘘 管 引 流 ; 已 发 展 到 慢 性 肾 [9, 21, 衰 竭 时 需 行 血 液 透 析 或 肾 切 除 24] 由 于 患 者 隐 瞒 吸 毒 史 以 及 就 诊 医 生 对 于 氯 胺 酮 相 关 性 膀 胱 炎 相 关 知 识 的 缺 乏, 本 病 在 K 粉 吸 食 人 群 中 发 病 率 可 能 更 高, 延 误 诊 断 和 治 疗 将 导 致 发 展 为 严 重 不 可 逆 的 泌 尿 系 统 损 害 因 此, 急 诊 医 师 社 区 医 师 等 一 线 医 生 要 提 高 对 本 病 的 认 识, 对 于 有 明 确 K 粉 滥 用 史, 表 现 为 严 重 的 下 尿 路 症 状, 排 除 其 他 疾 病 后, 均 应 考 虑 本 病, 在 生 物 - 医 学 - 社 会 医 学 模 式 下, 及 时 针 对 患 者 行 个 体 化 治 疗 具 有 重 要 意 义 参 考 文 献 1. Shahani R, Streutker C, Dickson B, et al. Ketamine-associated ulcerative cystitis: a new clinical entity[ J]. Urology, 2007, 69(5): Middela S, Pearce I. Ketamine-induced vesicopathy: a literature review[ J]. Int J Clin Pract, 2011, 65(1): Craven R. Ketamine[ J]. Anaesthesia, 2007, 62 (Suppl 1): Pal R, Balt S, Erowid E, et al. Ketamine is associated with lower urinary tract signs and symptoms[ J]. Drug Alcohol Depend, 2013[Epub ahead of print]. 5. Lai Y, Wu S, Ni L, et al. Ketamine-associated urinary tract dysfunction: an underrecognized clinical entity[ J]. Urol Int, 2012, 89(1): Trujillo KA, Zamora JJ, Warmoth KP. Increased response to ketamine following treatment at long intervals: implications for intermittent use[ J]. Biol Psychiatry, 2008, 63(2): Ng SH, Tse ML, Ng HW, et al. Emergency department presentation of ketamine abusers in Hong Kong: a review of 233 cases[ J]. Hong Kong Med J, 2010, 16(1): Tsai TH, Cha TL, Lin CM, et al. Ketamine-associated bladder dysfunction[ J]. Int J Urol, 2009, 16(10): Chu PS, Ma WK, Wong SC, et al. The destruction of the lower urinary tract by ketamine abuse: a new syndrome?[ J]. BJU Int, 2008, 102(11): Chiew YW, Yang CS. Disabling frequent urination in a young adult. Ketamine-associated ulcerative cystitis[ J]. Kidney Int, 2009, 76(1): 吴 芃, 朱 秀 群, 姚 铭 广, 等. 氯 胺 酮 相 关 性 泌 尿 系 统 损 害 [ J]. 中 华 泌 尿 外 科 杂 志, 2008, 29(7): WU Peng, PSK Chu, YIU Mingkwong, et.al. "Street ketamine" associated urinary system dysfunction [ J]. Chinese Journal of Urology, 2008, 29(7): Jenyon T, Sole G. Bladder calcification secondary to ketamine[ J]. Urol J, 2013, 10(2): Yeung LY, Rudd JA, Lam WP, et al. Mice are prone to kidney pathology

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