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1 第 五 章. 甲 状 腺 功 能 的 免 疫 分 析 第 一 节. 甲 状 腺 机 能 的 常 见 评 价 指 标 及 其 临 床 意 义 一. 甲 状 腺 机 能 的 调 节 在 人 体 中, 下 丘 脑 垂 体 和 甲 状 腺 三 个 水 平 紧 密 联 系, 组 成 下 丘 脑 - 垂 体 - 甲 状 腺 轴 其 活 动 主 要 受 下 丘 脑 与 垂 体 的 调 节, 此 外 甲 状 腺 还 可 进 行 一 定 程 度 的 自 身 调 节 腺 垂 体 嗜 碱 细 胞 中 的 S- 细 胞 分 泌 的 TSH 是 调 节 甲 状 腺 功 能 的 主 要 激 素 血 清 中 TSH 浓 度 为 2-11mU/L, 半 衰 期 约 60 分 钟 腺 垂 体 TSH 呈 脉 冲 式 释 放, 每 2-4 小 时 出 现 一 次 波 动, 在 脉 冲 式 释 放 的 基 础 上, 还 有 日 周 期 变 化, 血 中 TSH 浓 度 清 晨 高 而 午 后 低 TSH 升 高 最 早 出 现 的 效 果 是 甲 状 腺 球 蛋 白 水 解, 并 在 数 分 钟 内 使 甲 状 腺 腺 泡 上 皮 细 胞 靠 吞 饮 把 胶 质 小 滴 吞 入 细 胞 内, 从 而 加 速 T 3 的 释 放 ; 随 后 增 强 碘 的 摄 取 和 甲 状 腺 激 素 的 合 成 TSH 还 能 促 进 腺 泡 上 皮 细 胞 的 葡 萄 糖 氧 化, 尤 其 通 过 已 糖 化 旁 路 提 供 过 氧 化 酶 作 用 所 需 要 的 还 能 型 辅 酶 TSH 的 长 期 效 应 是 刺 激 腺 泡 上 皮 细 胞 核 酸 与 蛋 白 质 合 成 增 强, 从 而 使 甲 状 腺 细 胞 增 生, 腺 体 增 大 甲 状 腺 腺 泡 上 皮 细 胞 存 在 TSH 受 体, 它 是 含 有 750 个 氨 基 酸 残 基 的 膜 蛋 白, 分 子 量 为 85,000 TSH 与 其 受 体 结 合 后, 通 过 G 蛋 白 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶, 使 camp 生 成 增 多, 进 而 实 现 上 述 调 节 功 能 此 外,TSH 还 可 通 过 磷 脂 酰 肌 醇 系 统 刺 激 甲 状 腺 激 素 的 释 放 与 合 成 有 些 甲 状 腺 功 能 亢 进 患 者, 血 中 可 出 现 一 些 免 疫 球 蛋 白 物 质, 例 如 人 类 刺 激 甲 状 腺 免 疫 球 蛋 白 它 可 与 TSH 竞 争 甲 状 腺 细 胞 腺 上 的 受 体 并 刺 激 甲 状 腺, 这 可 能 是 引 起 甲 状 腺 功 能 亢 进 的 原 因 之 一 下 丘 脑 TRH 神 经 元 接 受 神 经 系 统 其 他 部 位 传 来 的 信 息, 把 环 境 因 素 与 TRH 神 经 元 活 动 联 系 起 来 ; 然 后 TRH 神 经 元 释 放 TRH, 作 用 于 腺 垂 体 的 TSH 分 泌 例 如, 寒 冷 信 息 在 传 入 下 丘 脑 体 温 调 节 中 枢 的 同 时, 还 与 该 中 枢 接 近 的 TRH 神 经 元 发 生 联 系, 促 进 TRH 释 放 增 多, 进 而 使 腺 垂 体 TRH 分 泌 增 加 在 这 一 过 程 中, 去 甲 肾 上 腺 素 起 了 重 要 的 递 质 作 用, 它 能 增 强 TRH 神 经 元 释 放 TRH 的 作 用 另 外, 下 丘 脑 还 可 通 过 生 长 抑 素 减 少 或 停 止 TRH 的 合 成 与 释 放 例 如, 外 科 手 术 与 严 重 创 伤 等 应 激 刺 激 通 过 单 胺 能 神 经 元 影 响 生 长 抑 素 的 释 放, 从 而 使 腺 垂 体 分 泌 的 TRH 减 少, 进 而 使 T 3 的 分 泌 水 平 降 低, 从 而 减 少 机 体 的 代 谢 消 耗, 有 利 于 创 伤 修 复 过 程 血 液 中 游 离 的 T 3 浓 度 增 高 时,TSH 分 泌 则 被 抑 制 这 是 由 于 甲 状 腺 激 素 刺 激 腺 垂 体 促 甲 状 腺 激 素 细 胞 产 生 一 种 抑 制 性 蛋 白, 它 使 TSH 的 合 成 与 释 放 减 少, 并 降 低 腺 垂 体 对 TRH 的 反 应 性 由 于 这 种 抑 制 作 用 需 要 通 过 新 的 蛋 白 质 合 成, 所 以 需 要 几 小 时 后 方 能 出 现 效 果, 同 时 T 3 对 腺 垂 体 TSH 分 泌 的 抑 制 作 用 相 对 更 强 血 中 T 3 对 腺 垂 体 这 种 反 馈 作 用 与 TRH 的 刺 激 作 用, 相 互 拮 抗, 相 互 影 响, 对 腺 垂 体 TSH 的 分 泌 起 着 决 定 性 作 用 另 外, 有 些 激 素 也 可 影 响 腺 垂 体 分 泌 TSH, 如 雌 激 素 可 增 强 腺 垂 体 对 TRH 的 反 应, 从 而 使 TSH 分 泌 增 加, 而 生 长 激 素 与 糖 皮 质 激 素 则 对 TSH 的 分 泌 有 抑 制 作 用 除 上 述 机 制 外, 甲 状 腺 本 身 也 可 适 应 碘 的 供 应 变 化, 调 节 自 身 对 碘 的 摄 取, 以 及 合 成 与 释 放 甲 状 腺

2 激 素 的 能 力 在 缺 乏 TSH 或 TSH 浓 度 不 变 的 情 况 下, 这 种 调 节 仍 能 发 生, 因 此 称 为 自 身 调 节 但 它 是 一 个 有 限 度 的 缓 慢 调 节 过 程, 即 : 血 碘 浓 度 增 加 时, 最 初 T 3 的 合 成 有 所 增 加, 但 碘 量 超 过 一 定 限 度 后, T 3 的 合 成 会 在 维 持 一 高 水 平 之 后 逐 渐 下 降 ; 过 量 的 碘 还 可 产 生 抗 甲 状 腺 效 应, 即 甲 状 腺 聚 碘 作 用 完 全 消 失 ; 持 续 加 大 碘 量 时 T 3 合 成 再 次 增 加, 出 现 对 高 碘 含 量 的 适 应 相 反, 当 血 碘 含 量 不 足 时, 甲 状 腺 将 出 现 碘 转 运 机 制 增 强, 并 加 强 甲 状 腺 激 素 的 合 成 另 外, 自 主 神 经 对 甲 状 腺 活 动 也 有 影 响, 如 交 感 神 经 可 使 同 侧 甲 状 腺 激 素 合 成 增 加 ; 相 反, 支 配 甲 状 腺 的 胆 碱 能 纤 维 对 甲 状 腺 激 素 的 分 泌 则 是 抑 制 性 的 二. 常 见 的 甲 状 腺 机 能 相 关 激 素 1. 促 甲 状 腺 激 素 (TSH) TSH 是 由 腺 垂 体 嗜 碱 细 胞 中 的 S- 细 胞 分 泌 的 激 素 它 是 一 种 糖 原 白, 分 子 量 为 28,000, 含 有 约 15% 的 糖 基 ; 其 中 包 括 岩 藻 糖 半 乳 糖 甘 露 糖 氨 基 葡 萄 糖 和 氨 基 半 乳 糖 等, 还 有 约 1.5% 涎 酸, 这 些 糖 基 以 N- 糖 甙 或 O- 糖 甙 与 肽 链 相 连 TSH 由 α 和 β 两 个 亚 单 位 组 成,α 亚 单 位 有 89 个 氨 基 酸 残 基, 两 条 肽 链 中 均 含 有 多 个 二 硫 键 ; 其 结 构 与 FSH 和 LH 的 α 亚 基 完 全 相 同,HCG 的 α 亚 基 与 之 稍 有 差 异 TSH 的 β 亚 基 含 有 112 个 氨 基 酸, 其 结 构 不 同 于 其 他 糖 蛋 白 激 素, 由 此 决 定 了 TSH 分 子 的 免 疫 特 异 性 和 生 物 特 异 性, 即 TSH 的 生 物 活 性 主 要 决 定 于 β 亚 单 位 但 水 解 下 来 的 游 离 β 亚 单 位 只 有 微 弱 的 活 性, 因 此 只 有 α 亚 单 位 与 β 亚 单 位 结 合 在 一 起 共 同 作 用, 才 能 显 出 全 部 活 性 ; 若 经 过 去 糖 基 处 理, 则 也 使 生 物 活 性 降 低 不 同 种 属 的 TSH 结 构 有 所 不 同, 但 牛 羊 等 哺 乳 动 物 的 TSH, 对 人 体 可 有 类 似 的 生 物 活 性 血 清 中 TSH 浓 度 为 2-11mU/L, 半 衰 期 约 60 分 钟 腺 垂 体 TSH 呈 脉 冲 式 释 放, 每 2-4 小 时 出 现 一 次 波 动, 在 脉 冲 式 释 放 的 基 础 上, 还 有 日 周 期 变 化, 血 中 TSH 浓 度 清 晨 高 而 午 后 低 TSH 的 两 个 亚 基 分 别 由 各 自 的 基 因 编 码,TSH 及 其 他 各 种 糖 蛋 白 激 素 的 α 亚 基 均 来 自 一 个 共 同 的 基 因 ; 而 不 同 的 β 亚 基 有 不 同 的 基 因 编 码, 各 个 β 亚 基 的 基 因 之 间 有 40%~60% 的 结 构 相 同, 提 示 它 们 可 能 来 自 一 个 共 同 的 祖 先 TSH 的 α 亚 基 和 β 亚 基 分 别 由 各 自 的 基 因 转 录 为 相 应 的 前 体 mrna, 后 者 转 运 至 核 外, 并 分 别 翻 译 成 TSH-α 和 TSH-β 前 肽 原 α 前 肽 原 含 有 24 个 氨 基 酸 的 信 号 肽 和 92~96 个 氨 基 酸 的 多 肽 原 ;β 前 肽 原 含 有 20 个 氨 基 酸 的 信 号 肽 和 由 117 或 118 个 氨 基 酸 组 成 的 多 肽 原 然 后 去 除 信 号 肽, 再 经 过 裂 解 而 成 为 α 和 β 多 肽 链 在 裂 解 过 程 中, 富 含 甘 露 糖 葡 萄 糖 等 的 寡 聚 糖 基 以 N- 或 O- 糖 甙 形 式 同 时 结 合 在 两 条 肽 链 上, 形 成 α 亚 基 和 β 亚 基 二 者 再 以 非 共 价 键 结 合 而 成 完 整 的 TSH 分 子 在 TSH 合 成 细 胞 中,α 亚 基 是 过 量 合 成 的, 且 可 直 接 由 细 胞 分 泌 入 血 这 些 游 离 的 α 亚 基 分 子 中 含 有 约 1/3 的 糖 基, 似 乎 过 量 的 糖 基 阻 碍 了 α 亚 基 与 β 亚 基 的 连 接 目 前 尚 不 清 楚 游 离 α 亚 基 的 生 物 活 性 及 其 生 理 作 用 但 由 此 可 知, 对 β 亚 基 合 成 的 调 节 是 完 整 分 子 TSH 合 成 及 分 泌 的 限 速 步 骤 TSH 的 靶 器 官 是 甲 状 腺, 它 能 促 进 甲 状 腺 激 素 的 合 成 和 释 放, 促 使 甲 状 腺 上 皮 细 胞 增 长 在 给 动 物 静 脉 注 入 TSH 后 出 现 的 反 应 是 : (1) 甲 状 腺 激 素 的 释 放 即 刻 增 加 ; (2) 甲 状 腺 过 氧 化 物 酶 的 活 性 增 强, 从 而 促 进 酪 氨 酸 的 碘 化 和 碘 化 酪 氨 酸 的 缩 合 ; (3) 甲 状 腺 上 皮 细 胞 代 谢 加 快, 加 速 细 胞 内 呼 吸, 促 进 葡 萄 糖 的 戊 糖 途 径 氧 化 等 中 间 代 谢 (4) 静 脉 注 入 TSH 在 几 小 时 以 后, 所 见 到 的 是 TSH 增 加 甲 状 腺 对 碘 的 摄 取 和 氧 化, 促 进 细 胞 内 RNA 和 蛋 白 质, 包 括 甲 状 腺 球 蛋 白 的 合 成 等

3 (5) TSH 的 长 期 作 用 是 可 促 使 甲 状 腺 上 皮 细 胞 的 增 殖 和 生 长 TSH 对 甲 状 腺 的 作 用, 是 通 过 甲 状 腺 细 胞 膜 上 特 异 的 TSH 受 体 而 发 生 的 当 TSH 与 甲 状 腺 细 胞 上 特 异 的 受 体 结 合 后, 一 方 面 通 过 促 进 磷 脂 酰 肌 醇 酯 的 代 谢, 增 加 胞 浆 内 Ca 2+ 的 浓 度, 继 而 激 活 与 之 相 关 的 蛋 白 激 酶 另 一 方 面, 通 过 活 化 环 腺 苷 激 酶 系 统, 使 camp 的 生 成 增 多, 后 者 作 为 第 二 信 使 而 发 挥 TSH 的 生 理 效 应 上 述 两 条 途 径 一 方 面 保 证 了 TSH 生 理 作 用 的 相 互 协 同, 如 二 者 均 可 促 进 碘 的 摄 取 和 氧 化 酪 氨 酸 的 碘 化 及 缩 合 等 ; 而 在 另 一 方 面 则 是 相 互 拮 抗 的, 如 camp 可 促 进 甲 状 腺 激 素 的 分 泌, 而 同 时 Ca 2+ 浓 度 的 升 高 和 二 磷 酸 肌 醇 酯 的 活 性 则 被 抑 制 人 胚 胎 从 第 10 周 起 即 有 TSH 的 分 泌, 直 至 35 周 前 其 分 泌 功 能 基 本 完 善 在 出 生 后 约 30~90 分 钟, 由 于 冷 环 境 的 刺 激, 新 生 儿 血 中 的 TSH 有 一 个 突 发 性 的 大 量 分 泌, 最 高 可 达 86mIU/L, 进 而 启 动 甲 状 腺 的 分 泌 出 生 2~3 天 以 后, 血 中 的 TSH 降 至 一 个 较 稳 定 的 水 平, 于 1 周 时 降 至 20mIU/L 以 下 ; 而 在 青 春 发 育 期 又 略 有 升 高 成 人 在 60 岁 以 前, 血 中 的 TSH 水 平 稳 定 不 变 ; 而 在 60 岁 以 后, 呈 递 增 趋 势, 这 可 能 与 甲 状 腺 激 素 的 分 泌 减 少 有 关 正 常 成 人 的 血 清 TSH 水 平 约 2~11mIU/L, 但 不 同 测 定 方 法 的 结 果 有 所 不 同 TSH 的 分 泌 率 每 日 为 80mIU, 血 浆 半 衰 期 约 分 钟 正 常 人 的 TSH 分 泌 是 有 昼 夜 节 律 的, 夜 间 的 分 泌 多 于 白 天 从 入 睡 开 始 TSH 分 泌 逐 渐 增 多, 在 23:00~02:00 达 顶 峰 ; 此 后 渐 渐 下 降, 至 11:00 时 达 低 谷 TSH 的 昼 夜 节 律 可 能 与 TRH 节 律 有 关, 而 与 甲 状 腺 激 素 无 关 在 甲 状 腺 功 能 亢 进 患 者 中, 采 用 高 度 敏 感 的 TSH 测 定 方 法, 仍 然 显 示 出 其 有 正 常 的 节 律, 只 有 重 度 的 甲 状 腺 功 能 低 减 症 及 垂 体 TSH 分 泌 瘤 患 者 TSH 的 节 律 消 失 脑 垂 体 TSH 分 泌 调 节, 主 要 受 下 丘 脑 产 生 和 分 泌 的 TRH, 通 过 促 进 TSH 的 合 成 和 释 放 实 现 ; 同 时, 由 于 对 TSH 分 子 合 成 后 的 糖 基 化 等 修 饰 作 用 也 可 影 响 TSH 的 生 物 活 性, 因 此 也 具 有 调 节 作 用 甲 状 腺 激 素 即 T 3 和 T 4 是 维 持 TSH 正 常 分 泌 的 最 重 要 的 生 理 性 抑 制 因 子, 它 对 TSH 的 抑 制 性 调 节 是 持 续 性 的, 而 具 有 明 显 的 量 效 关 系 甲 状 腺 激 素 既 影 响 在 基 础 状 态 下 的 TSH 的 分 泌, 也 抑 制 其 对 TRH 的 兴 奋 性 反 应 垂 体 前 叶 TSH 细 胞 的 核 中 有 特 异 的 甲 状 腺 激 素 受 体,T 3 对 其 受 体 的 亲 合 力 比 T 4 大 20 倍 在 腺 细 胞 中, 将 T 4 转 化 为 T 3 的 5 - 脱 碘 酶 活 性 远 高 于 其 他 细 胞, 而 TSH 细 胞 核 内 T 3 浓 度 与 外 周 血 中 的 TSH 水 平 呈 明 显 的 负 相 关 上 述 现 象 均 说 明 对 TSH 的 反 馈 性 抑 制, 主 要 是 T 3, 而 不 是 T 4 如 果 抑 制 垂 体 中 5 - 脱 碘 酶, 则 阻 断 了 T 4 对 TSH 的 抑 制 作 用 甲 状 腺 激 素 除 抑 制 整 分 子 的 TSH 释 放 外, 也 影 响 其 合 成 体 外 研 究 表 明, 甲 状 腺 激 素 可 降 低 TSH 细 胞 内 α 和 β 亚 基 的 mrna 水 平, 且 对 β 亚 基 mrna 的 抑 制 作 用 大 于 α 亚 基 甲 状 腺 激 素 可 分 别 对 TSH 分 子 的 α 和 β 亚 基 的 基 因 表 达 转 录 和 / 或 mrna 的 代 谢 进 行 调 节 甲 状 腺 激 素 对 TSH 多 肽 链 合 成 后 的 修 饰 也 有 影 响 甲 状 腺 激 素 可 减 少 TSH 细 胞 表 面 TRH 受 体 的 数 目, 还 可 通 过 抑 制 TRH 的 释 放 来 抑 制 TSH 的 分 泌 由 于 过 量 的 甲 状 腺 激 素 是 TSH 分 泌 最 重 要 的 生 理 性 抑 制 因 子, 因 此 临 床 上 常 常 把 TSH 当 作 甲 亢 最 重 要 的 实 验 室 诊 断 指 标 之 一 一 般 认 为 血 液 中 TSH 浓 度 降 低 强 烈 提 示 甲 状 腺 功 能 发 生 亢 进 脑 神 经 肽 和 神 经 递 质 对 TSH 的 分 泌 也 有 调 节 作 用 目 前 有 充 分 证 据 表 明, 下 丘 脑 的 生 长 抑 素 和 多 巴 胺 也 是 调 节 TSH 分 泌 的 生 理 性 因 子, 但 这 些 不 是 主 要 的 它 们 对 TSH 的 调 节 作 用 具 有 明 显 的 剂 量 依 赖 性, 生 理 浓 度 的 生 长 抑 素 和 多 巴 胺 即 有 调 节 作 用, 二 者 均 可 抑 制 TSH 的 分 泌 在 TSH 细 胞 表 面 存 在 有 生 长 抑 素 和 多 巴 胺 的 特 异 性 受 体 给 大 鼠 注 人 生 长 抑 素 抗 体 后, 可 见 TSH 的 基 础 值 及 其 对 TRH 和 寒 冷 刺 激 的 反 应 均 明 显 升 高 若 给 动 物 注 人 多 巴 胺 受 体 阻 滞 剂, 则 TSH 分 泌 增 加, 在 人 体 也 可 见 到 同 样 的 反 应 内 啡 肽 和 其 它 类 吗 啡 肽 可 通 过 多 巴 胺 通 路 刺 激 TSH 的 分 泌 下 丘 脑 肾 上 腺 通 路 也 参 与 TSH 分 泌 的 调 节, 经 α2 受 体 表 现 为 兴 奋, 而 经 α1 受 体 则 为 抑 制 神 经 紧 张 肽 和 胆 囊 收 缩 素 (CCK) 均 可 抑 制 TSH 的 释 放 但 迄 今 为 止, 尚 无 足 够 证 据 表 明, 上 述 的 神 经 肽 或 神 经 递 质 是 TSH 分 泌 的 生 理 性 调 节 因 子

4 其 他 大 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 可 抑 制 TSH 的 分 泌, 性 激 素 对 TSH 的 分 泌 也 有 影 响 雌 激 素 可 增 加 TSH 细 胞 表 面 TRH 受 体 的 数 目, 增 强 TSH 对 TRH 的 反 应 在 TRH 兴 奋 试 验 中, 女 性 的 TSH 反 应 大 于 男 性, 而 且 在 排 卵 前 期 大 于 黄 体 期 但 是, 上 述 这 些 激 素 在 生 理 情 况 下 是 否 参 与 TSH 分 泌 的 调 节, 尚 不 清 楚 2. 甲 状 腺 激 素 的 整 体 功 能 甲 状 腺 激 素 主 要 指 甲 状 腺 腺 泡 细 胞 分 泌 的 甲 状 腺 素 (Thyroxine,T 4 ) 及 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸 (Triiodothyroxine,T 3 ), 两 者 的 化 学 名 称 分 别 是 3,5,3,5 - 四 碘 甲 腺 原 氨 酸 和 3,5,3 - 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸 甲 状 腺 激 素 的 生 理 作 用 十 分 广 泛, 它 对 机 体 的 许 多 基 本 生 命 活 动 均 有 重 要 的 调 节 作 用, 诸 如 机 体 的 生 长 发 育 能 量 和 物 质 代 谢 产 生 热 量 调 节 体 温 酶 的 活 化 与 降 解 等 其 主 要 生 理 作 用 有 : (1) 甲 状 腺 激 素 增 加 耗 氧 和 产 热 ; (2) 甲 状 腺 激 素 是 维 持 神 经 系 统 的 发 育 及 正 常 功 能 所 必 需 ; (3) 甲 状 腺 激 素 可 促 进 脂 肪 合 成 与 降 解 加 速 ; (4) 甲 状 腺 激 素 对 水, 盐 代 谢 有 影 响, 有 利 尿 利 用 ; (5) 甲 状 腺 激 素 可 以 影 响 维 生 素 的 代 谢, 如 组 织 中 的 硫 胺, 维 生 素 B 2, 维 生 素 B 12 和 维 生 素 C 的 含 量 都 会 受 其 影 响 ; (6) 甲 状 腺 激 素 引 起 交 感 神 经 的 兴 奋 增 强, 使 心 排 血 量 增 加, 心 率 加 快 甲 状 腺 激 素 过 多 使 肌 肉 消 瘦 无 力, 生 长 受 到 抑 制 ; 同 时 诱 发 或 加 重 糖 尿 病 甲 状 腺 激 素 缺 乏 时, 生 长 激 素 就 不 能 很 好 地 发 挥 作 用, 出 现 生 长 发 育 缓 慢 甚 至 停 滞 若 有 甲 状 腺 功 能 紊 乱, 则 会 严 重 影 响 神 经 心 血 管 胃 肠 等 系 统 的 功 能 甲 状 腺 激 素 主 要 通 过 以 下 两 个 途 径 发 挥 其 生 理 作 用 : (1) 作 用 于 细 胞 膜 上 Na + -K + -ATP 酶, 促 使 细 胞 内 ATP 生 成 ADP 增 多, 促 进 线 粒 体 的 吸 收, 增 加 氧 耗 和 产 热, 进 而 调 节 细 胞 的 能 量 代 谢 和 物 质 代 谢 (2) 甲 状 腺 激 素 通 过 与 其 核 受 体, 主 要 为 T 3 受 体 的 作 用, 影 响 细 胞 内 DNA RNA 以 及 蛋 白 质 的 合 成 与 代 谢 上 述 两 方 面 的 作 用 密 切 相 关, 相 辅 相 成 并 相 互 制 约

5 3. 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸 (T 3 ) 的 生 理 及 病 理 特 性 T 3 分 子 量 为 651, 大 约 65% 由 甲 状 腺 直 接 产 生,35% 由 T 4 在 外 周 组 织, 主 要 在 肝 肾 中 经 5`- 脱 碘 酶 的 作 用 形 成 其 每 日 周 转 率 约 为 75%, 甲 状 腺 外 循 环 总 量 约 40μg 循 环 血 中 T3 的 生 物 半 寿 期, 即 T 1/2 仅 1 天 在 外 周 血 液 中,99.6% 与 甲 状 腺 结 合 球 蛋 白 (TBG) 及 白 蛋 白 结 合, 一 般 不 和 甲 状 腺 结 合 前 白 蛋 白 (TBPA) 结 合, 但 当 TBG 浓 度 低 时 可 与 TBPA 结 合 但 血 浆 中 的 T3 和 蛋 白 质 的 结 合 能 力 相 对 于 T4 较 弱, 与 TBG 的 亲 和 常 数 仅 为 T4 的 1/10 T 3 是 目 前 已 知 生 物 活 性 最 强 的 甲 状 腺 激 素, 其 生 物 活 性 为 T 4 的 3~5 倍 外 周 组 织 中 约 有 80% 的 T4 经 脱 碘 酶 的 作 用 而 生 成 T 3 因 此, 有 人 提 出 T 3 是 真 正 的 甲 状 腺 激 素, 而 T 4 可 能 是 一 种 前 激 素 临 床 上 一 般 将 未 与 TBG 等 传 输 蛋 白 结 合 的 T 3 称 为 游 离 T 3, 即 FT 3, 只 有 游 离 的 T 3 具 有 代 谢 活 性, 而 结 合 的 则 没 有 生 理 活 性 T 3 在 体 内 的 代 谢 主 要 有 两 个 途 径 : 一 种 是 在 肝 脏 中 与 葡 萄 糖 醛 酸 及 硫 酸 结 合, 以 酯 的 形 式 随 胆 汁 排 泄 ; 另 一 种 是 经 脱 碘 酶 的 作 用, 生 成 无 活 性 的 3,5- 二 碘 甲 腺 原 氨 酸, 即 3,5-T2, 以 及 3,3 - 二 碘 甲 腺 原 氨 酸, 即 3,3 -T 2, 再 进 一 步 脱 碘 生 成 3- 碘 甲 腺 原 氨 酸, 即 3-T 1, 最 后 生 成 甲 腺 原 氨 酸, 即 T 0 大 量 的 实 验 资 料 表 明, 测 定 血 清 T 3 是 判 断 甲 状 腺 功 能 亢 进 首 选 指 标 之 一, 特 别 是 T 3 毒 血 症 患 者, 血 清 T 4 浓 度 正 常, 而 T 3 却 明 显 升 高 因 此, 测 定 血 清 T 3 是 临 床 诊 断 甲 状 腺 功 能 的 一 项 重 要 指 标 一 般 来 讲, 甲 亢 病 人 血 清 T 3 值 会 明 显 升 高 在 多 数 甲 亢 病 例 中, 血 清 T 3 的 升 高 和 血 清 T 4 升 高 相 平 行 ; 而 T 3 毒 症, 亦 称 T 3 性 甲 亢 中, 血 清 T 4 值 在 正 常 范 围, 而 仅 T 3 升 高 临 床 上 常 见 到 某 些 病 人 在 发 展 成 典 型 的 甲 状 腺 毒 症 前, 先 经 过 一 个 血 清 T 3 水 平 升 高 阶 段, 说 明 测 定 血 清 T 3 对 于 诊 断 甲 亢 较 测 定 血 清 T 4 更 有 意 义 此 外 在 甲 亢 病 人 进 行 放 射 性 碘 或 药 物 治 疗 过 程 中, 血 清 T 4 降 至 正 常, 而 血 清 T 3 仍 高 于 正 常, 直 至 临 床 甲 状 腺 功 能 恢 复 正 常, 血 清 T 3 方 降 至 正 常 水 平 ; 故 测 定 血 清 T 3 又 可 作 为 判 断 疗 效 的 可 靠 指 标 因 为 T 3 在 血 液 中 的 浓 度 变 化 快 于 T 4 且 更 明 显, 所 以 血 液 T 3 水 平 的 测 定 也 可 用 于 应 答 兴 奋 和 抑 制 试 验 中 以 评 价 甲 状 腺 机 能 一 般 认 为, 在 甲 状 腺 强 兴 奋 条 件 下,T 3 平 是 代 表 甲 状 腺 功 能 的 一 项 很 好 的 指 标 但 某 些 疾 病 如 肝 硬 变, 蛋 白 质 及 热 量 营 养 不 良 时, 血 清 T 3 可 能 降 低 ; 但 只 要 甲 状 腺 功 能 正 常, 血 清 T 4 则 在 正 常 范 围 所 以, 作 为 评 定 甲 状 腺 功 能 低 下 的 指 标, 测 定 血 清 T 3 不 如 T 4 可 靠 近 年 来 人 们 发 现 测 定 血 清 中 游 离 甲 状 腺 激 素 具 有 更 重 要 的 意 义 虽 然 游 离 T 3 即 FT 3 在 外 周 血 中 含 量 很 低, 仅 占 总 T 3 的 0.3%, 但 它 可 以 通 过 细 胞 膜 进 入 细 胞 与 受 体 结 合 发 挥 生 理 效 应, 因 此 它 是 甲 状 腺 激 素 发 生 生 理 效 应 的 真 正 活 性 部 分, 因 此 能 比 较 确 切 地 反 映 甲 状 腺 的 功 能 状 态 及 其 它 对 人 体 机 能 的 影 响 因 此, 测 定 血 清 FT 3 是 判 断 甲 状 腺 功 能 亢 进 最 重 要 的 指 标 之 一, 特 别 是 因 妊 娠 甾 体 药 物 治 疗 时 血 清 中 TBG 发 生 变 化, 总 T 3 检 测 不 能 正 确 反 映 甲 状 腺 状 态 时, 血 清 FT 3 浓 度 却 不 会 因 TBG 的 变 化 而 改 变 一 般 甲 亢 病 人 血 清 FT 3 值 明 显 升 高 在 多 数 甲 亢 病 例 中, 血 清 FT 3 的 升 高 和 血 清 FT 4 升 高 相 平 行 而 T 3 毒 症, 亦 称 T 3 性 甲 亢 中, 血 清 FT 4 值 在 正 常 范 围, 而 仅 FT 3 升 高 临 床 上 常 见 到 某 些 病 人 在 发 展 成 典 型 的 甲 状 腺 毒 症 前, 先 经 过 一 个 血 清 FT 3 水 平 升 高 阶 段, 进 而 说 明 测 定 血 清 FT 3 对 于 诊 断 甲 亢 较 测 定 血 清 FT 4 更 有 意 义 此 外, 在 甲 亢 病 人 进 行 放 射 性 碘 或 药 物 治 疗 过 程 中, 血 清 FT 4 降 至 正 常, 而 血 清 FT 3 仍 高 于 正 常, 直 至 临 床 甲 状 腺 功 能 恢 复 正 常, 血 清 FT 3 方 降 至 正 常 水 平 故 测 定 血 清 FT 3 又 可 以 作 为 判 断 疗 效 的 可 靠 指 标 因 此, 一 般 认 为 FT 3 是 诊 断 甲 亢 的 灵 敏 指 标 甲 亢 时 FT 3 和 FT 3 /FT 4 比 值 均 升 高 由 于 FT 3 是 真 正 发 挥 生 理 效 应 的 激 素, 更 能 反 映 甲 状 腺 的 功 能 状 态, 其 对 甲 亢 的 诊 断 比 总 甲 状 腺 素, 即 TT 3 TT 4 要

6 灵 敏 这 是 因 为 TT 3 TT 4 在 实 际 测 定 中 常 常 明 显 受 到 血 液 中 结 合 蛋 白 特 别 是 TBG 浓 度 的 干 扰 4. 甲 状 腺 素 (T 4 ) 的 生 理 及 病 理 特 性 T 4 是 由 甲 状 腺 滤 泡 上 皮 细 胞 合 成 和 分 泌 的 甲 状 腺 激 素, 其 结 构 由 一 个 酪 氨 酸 残 基 和 一 个 酚 环 组 成, 与 T 3 的 区 别 仅 在 于 多 一 个 碘 原 子 正 常 人 平 均 每 日 的 T 4 分 泌 量 为 90±9μg, 约 为 甲 状 腺 内 贮 存 量 的 1% T 4 进 入 血 液 循 环 后 约 99.96% 与 结 合 蛋 白 结 合, 其 中 约 60% 与 TBG 结 合,30% 与 TBPA 结 合, 其 余 与 白 蛋 白 结 合 结 合 T 4 与 游 离 T 4 之 间 呈 可 逆 的 平 衡 状 态 结 合 状 态 的 甲 状 腺 素 不 能 发 挥 其 生 理 功 能, 而 只 有 游 离 T 4 方 能 进 入 靶 细 胞 与 T 4 受 体 结 合 并 发 挥 其 生 理 功 能 甲 状 腺 外 T 4 的 循 环 总 量 为 900μg, 半 衰 期 为 7 天 T 4 是 具 有 生 物 活 性 的 甲 状 腺 激 素, 能 促 进 糖 脂 肪 蛋 白 质 代 谢, 产 生 能 量 和 热, 并 促 进 生 长 发 育 近 年 来 有 人 认 为 T 4 是 T 3 的 前 激 素, 是 其 储 备 形 式 血 清 中 总 的 T 4 称 为 总 T 4 (TT 4 ), 游 离 部 分 的 T 4 称 为 游 离 T 4 (FT 4 ) 甲 状 腺 疾 病 会 引 起 血 清 TT 4 的 变 化 甲 状 腺 机 能 亢 进 时, 包 括 原 发 性, 二 发 性, 三 发 性 甲 亢, 以 及 高 功 能 腺 瘤 自 主 功 能 结 节 型 甲 亢 等, 均 有 甲 状 腺 合 成 和 分 泌 T 4 增 多, 导 致 血 清 TT 4 增 高 而 亚 急 性 甲 状 腺 炎 和 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 的 早 期, 因 甲 状 腺 滤 泡 受 破 坏,T 4 溢 出, 使 血 中 TT 4 一 过 性 升 高 产 生 暂 时 性 的 轻 度 甲 亢 大 量 服 用 甲 状 腺 素, 或 误 食 动 物 甲 状 腺, 致 使 血 中 TT 4 增 高, 可 产 生 医 源 性 或 中 毒 性 甲 亢, 甚 至 甲 亢 危 象 当 靶 组 织 对 甲 状 腺 激 素 不 敏 感 时, 虽 然 机 体 无 甲 亢 症 状, 但 外 周 血 T 4 增 高 ; 若 是 下 丘 脑, 垂 体 对 甲 状 腺 激 素 不 敏 感, 则 外 周 血 T 4 增 高, 并 有 甲 亢 症 状, 且 TSH 亦 增 高 甲 状 腺 机 能 减 退 时, 无 论 是 原 发, 继 发 或 其 它 原 因,TT 4 均 减 低 且 T 4 的 降 低 先 于 T 3 的 降 低, 因 此, 测 定 T 4 配 合 TSH 的 测 定 能 较 好 地 及 早 发 现 甲 低 病 人 甲 状 腺 缺 乏 或 先 天 性 发 育 不 良 及 甲 状 腺 全 切 除 后, 血 清 TT 4 降 低 其 它 非 甲 状 腺 疾 病 也 可 能 引 起 血 清 TT 4 的 变 化 如 血 TBG 浓 度 的 变 化 显 著 影 响 TT 4 浓 度 的 测 定 结 果, TBG 增 高 时, 测 定 的 TT 4 亦 增 高, 反 之 亦 然 引 起 TBG 增 高 的 因 素 有 雌 激 素, 口 服 避 孕 药 等 ; 故 孕 妇 血 中 TT 4 增 高 此 外, 肝 炎 葡 萄 胎 淋 巴 肉 瘤 也 能 使 TBG 增 高 ; 吸 毒 成 瘾 者, 应 用 5-FU 或 安 妥 明 者 TBG 增 高 ; 还 有 遗 传 性 TBG 增 多 症 等 精 神 病 及 一 些 非 甲 状 腺 疾 病 病 人, 极 少 数 会 出 现 高 T 4 血 症, 但 并 无 甲 亢 症 状 ; 而 原 发 疾 病 缓 解 后 T 4 恢 复 正 常 雄 激 素 使 TBG 减 少,TT 4 亦 减 低 各 种 非 甲 状 腺 疾 病, 如 各 种 肝 病 肝 硬 化 肝 昏 迷 肾 病 肾 衰 心 肌 梗 塞 心 脏 病 呼 吸 及 消 化 系 统 的 严 重 疾 病, 以 及 传 染 病 创 伤 烧 伤 颅 脑 外 伤 恶 性 肿 瘤 饥 饿 蛋 白 营 养 不 良 糖 尿 病 等, 均 可 导 致 低 T 3 综 合 征, 病 情 严 重 者 T 4 亦 降 低 若 T 4 显 著 降 低, 提 示 病 情 危 重 预 后 不 良 病 情 缓 解 后 T 3 恢 复 正 常 由 于 FT 4 的 测 定 不 受 血 清 结 合 蛋 白 含 量 的 影 响, 因 此 是 反 映 甲 状 腺 功 能 的 灵 敏 指 标 尿 中 T 4 主 要 是 由 肾 小 球 滤 出 的 FT 4, 故 亦 不 受 TBG 的 影 响 所 以, 一 般 认 为 FT 4 是 甲 状 腺 激 素 的 生 物 活 性 组 分 之 一 检 测 血 清 中 呈 游 离 状 态 的 甲 状 腺 素, 最 能 直 接 反 映 甲 状 腺 功 能 状 态, 并 且 不 受 血 中 甲 状 腺 素 结 合 球 蛋 白 浓 度 和 结 合 力 改 变 及 其 它 含 碘 杂 质 的 影 响, 其 敏 感 性 和 特 异 性 均 明 显 超 过 TT 4 各 种 原 因 所 致 的 甲 低 病 例 中,FT 4 均 显 著 低 于 正 常 范 围 但 妊 娠 36 周 以 后 FT 4 呈 正 常 生 理 性 降 低 ; 而 亚 急 性 甲 状 腺 炎 和 慢 性 淋 巴 性 甲 状 腺 炎 早 期 甲 状 腺 素 不 敏 感 综 合 症 以 及 大 量 服 用 甲 状 腺 激 素 后 FT 4 亦 增 高 非 甲 状 腺 疾 病 在 病 情 严 重 时 TT 4 降 低, 但 FT 4 不 降 低 对 孕 妇 等 常 合 并 有 TBG 变 化 的 甲 亢 病 人,FT 4 的 测 定 尤 为 重 要 脐 带 血 FT 4 的 测 定, 是 早 期 诊 断 新 生 儿 甲 低 的 一 个 可 靠 性 指 标

7 三. 常 见 的 甲 状 腺 机 能 障 碍 评 价 方 法 1. 甲 状 腺 机 能 亢 进 1972 年 提 出 T 3 型 甲 亢 的 诊 断 标 准 为 ; (1) 甲 亢 的 症 状 和 体 征, 常 无 突 眼 征, 但 心 血 管 症 状 较 明 显 ; (2) 血 清 TT 4 值 正 常 ; (3) TT 3 FT 3 值 升 高 ; 131 (4) 甲 状 腺 I 吸 收 率 正 常 或 升 高, 但 不 被 外 源 性 甲 状 腺 激 素 所 抑 制, 即 T 3 或 T 4 抑 制 试 验 呈 无 抑 制 T 3 型 甲 亢 在 临 床 上 并 非 罕 见, 特 别 是 缺 碘 地 区 患 功 能 自 主 性 腺 瘤 的 部 分 患 者, 或 用 T 3 治 疗 后 出 现 的 碘 甲 亢 目 前 认 为 T 3 甲 亢 不 能 算 作 一 种 独 立 疾 病, 因 为 发 现 T 3 型 甲 亢 病 人 中 有 一 部 分 虽 然 TT 3 升 高 但 FT 3 正 常 或 低 于 正 常, 因 此 改 称 高 T 3 综 合 征 为 妥 由 于 妊 娠 期 间 肝 脏 中 TBG 的 分 泌 受 雌 激 素 刺 激 而 增 加, 使 妊 娠 期 TBG 可 增 加 两 倍, 从 而 使 TT 3 TT 4 亦 增 高, 但 FT 3 及 TSH 正 常 妊 娠 甲 亢 则 表 现 为 FT 3 增 高,TSH 降 低 因 此 FT 3 TSH 对 妊 娠 期 甲 亢 判 断 更 为 重 要 T 4 型 甲 亢, 即 T 4 毒 症 患 者 血 清 T 3 FT 3 浓 度 正 常 ; 而 T 4 浓 度 升 高 TSH 值 为 正 常 低 值 或 低 于 正 常, 并 伴 甲 亢 临 床 症 状 甲 亢 治 疗 后 血 清 激 素 的 变 化 往 往 反 映 甲 亢 治 疗 后 的 疗 效, 因 此 对 指 导 临 床 用 药 及 评 价 预 后 具 有 重 要 意 义, 所 以 是 临 床 工 作 者 和 病 人 共 同 关 心 的 课 题 以 下 是 一 些 相 关 建 议 : (1) 甲 亢 治 疗 后 早 期 随 访 时, 宜 用 TSH FT 3 取 代 TT 3 TT 4 测 定 (2) 甲 亢 治 疗 后 随 着 症 状 减 轻, 血 清 相 关 激 素 开 始 逐 步 恢 复 正 常, 其 顺 序 一 般 为 T 4 以 及 FT 4 T 3 以 及 FT 3 反 T 3 (rt 3 ) TSH 值 得 注 意 的 是, 某 些 抗 甲 状 腺 药 物 的 主 要 作 用 机 制 为 抑 制 碘 化 物 的 氧 化, 从 而 阻 止 酪 氨 酸 的 碘 化, 以 便 使 甲 状 腺 激 素 合 成 受 到 障 碍, 但 不 影 响 甲 状 腺 激 素 的 分 泌 ; 另 外, 除 丙 基 硫 氧 嘧 啶 外, 其 它 药 物 也 不 抑 制 T 4 转 化 为 T 3, 因 此 服 用 抗 甲 状 腺 药 物 时, 循 环 血 中 T 4 浓 度 先 下 降 但 是 甲 亢 是 否 得 到 控 制 的 主 要 指 标 应 是 T 3 而 不 是 T 4 如 T 3 以 及 FT 3 仍 高, 即 便 T 4 以 及 FT 4 己 降 至 正 常, 仍 应 判 断 为 甲 亢 未 得 到 完 全 控 制 如 FT 3 正 常, 即 便 TT 4 低 于 正 常 也 应 认 为 是 甲 亢 被 控 制 而 并 非 甲 减 只 有 当 T 3 都 低 于 正 常 时 才 能 判 定 为 药 物 性 甲 减 而 甲 亢 复 发 时,T 3 以 及 FT 3 值 首 先 上 升 ; 因 而 可 将 T 3 以 及 FT 3 升 高 作 为 甲 亢 复 发 的 先 兆 指 标 2. 甲 状 腺 功 能 减 退 甲 减 为 甲 状 腺 激 素 分 泌 不 足 引 起 的 代 谢 性 疾 病 临 床 上 分 为 原 发 性 甲 减, 又 称 为 甲 状 腺 性 甲 减 ; 以 及 继 发 性 甲 减, 又 称 垂 体 - 下 丘 脑 性 甲 减 两 类 血 循 环 中 甲 状 腺 激 素 浓 度 的 测 定 在 诊 断 甲 减 方 面,TSH 和 FT 3 是 灵 敏 的 诊 断 指 标, 明 显 优 于 总 甲 状 腺 激 素, 如 TT 3 TT 4 等 其 价 值 依 次 为 TSH=FT 4 >TT 4 >FT 3 > TT 3 TT 3 以 及 FT 3 TT 4 以 及 FT 4 值 在 甲 减 病 人 均 降 低,T 4 以 及 FT 4 更 明 显 其 中 FT 4 价 值 更 大, 同 时 T 4 /T 3 比 值 下 降 但 是 轻 型 甚 或 部 分 中 型 甲 减 患 者 可 以 仅 仅 表 现 为 TT 4 以 及 FT 4 值 下 降, 而 TT 3 以 及 FT 3 值 在 正 常 范 围 ; 少 数 患 者 还 可 出 现 略 为 升 高 的 现 象 但 是 继 发 性 甲 减 患 者,T 3 浓 度 不 会 维 持 在 正 常 水 平 131 I 治 疗 后 的 甲

8 减,TT 4 和 FT 4 变 化 的 灵 敏 度 较 TSH 为 高 3. 低 T 3 和 低 T 3 综 合 征 低 T 3 综 合 征 是 一 种 由 于 非 甲 状 腺 疾 病 造 成 的 甲 状 腺 激 素 异 常, 其 发 生 与 机 体 的 代 谢 状 态, 基 础 疾 病 的 性 质 和 严 重 程 度 以 及 外 来 因 素, 如 用 药 等 有 关 代 谢 状 况 差 基 础 病 情 加 重 时 其 发 生 率 随 之 增 高 ; 当 病 情 好 转 机 体 健 康 状 况 趋 于 正 常 时, 低 T 3 状 态 可 自 行 消 失 造 成 低 T 3 综 合 征 的 原 因 诸 多, 主 要 包 括 : 肾 病 特 别 是 慢 性 肾 衰 心 肌 梗 塞 糖 尿 病 特 别 是 合 并 酮 症 酸 中 毒 肝 病 特 别 是 肝 硬 化, 以 及 恶 性 肿 瘤 烧 伤 严 重 感 染 等 等 其 循 环 血 中 激 素 浓 度 变 化 特 点 为 T 3 FT 3 降 低,T 4 正 常,rT 3 和 rt 3 /T 3 比 值 升 高,TSH 正 常 而 其 中 以 T 3 FT 3 降 低 及 TSH 值 正 常 最 为 常 见, 也 最 为 重 要 造 成 这 种 激 素 浓 度 变 化 的 原 因 比 较 复 杂, 至 今 尚 未 真 正 阐 明 ; 但 现 有 共 识 是 : 通 常 下 丘 脑 - 垂 体 - 甲 状 腺 轴 对 甲 状 腺 激 素 水 平 的 调 节 主 要 是 量 的 调 节, 而 外 周 酶 的 调 节 则 是 活 性 的 调 节, 两 者 共 同 作 用 就 维 持 了 甲 状 腺 激 素 的 动 态 平 衡 ; 而 在 疾 病 等 情 况 下,5`- 脱 碘 酶 的 活 性 受 到 抑 制, 而 5- 脱 碘 酶 的 活 性 不 受 影 响, 因 此 外 周 T 3 产 生 减 少, 而 rt3 的 转 化 没 有 改 变, 故 血 清 T 3 浓 度 降 低,rT 3 以 及 rt 3 /T 3 比 值 升 高 总 之, 在 非 甲 状 腺 疾 病 时, 甲 状 腺 激 素 水 平 的 变 化 是 对 疾 病 的 一 种 应 答, 其 目 的 是 使 机 体 代 谢 适 应 于 疾 病 的 演 变, 稳 定 体 内 环 境 而 对 机 体 代 谢 起 关 键 作 用 的 是 FT 3, 尤 其 是 FT 3 这 可 能 是 非 甲 状 腺 疾 病 中 FT 3 变 化 最 明 显 最 常 见 且 始 终 和 病 情 保 持 一 致 的 原 因 因 此 T 3 FT 3 降 低,rT 3 增 高 实 质 是 机 体 的 一 种 保 护 性 反 应 当 病 情 极 为 严 重 时, 患 者 可 出 现 低 T 3 综 合 征 此 时 循 环 血 中 激 素 的 变 化 为 T 3 FT 3 均 下 降,rT 3 正 常 甚 或 偏 高,TSH 正 常,TRH 反 应 不 增 强 这 类 患 者 多 半 是 临 终 前 表 现, 死 亡 率 很 高 但 无 论 是 低 T 3 或 低 T 3 综 合 征 患 者 均 无 甲 减 的 症 状 综 上 所 述, 若 对 甲 状 腺 功 能 指 标 进 行 全 面 评 价, 则 上 述 各 项 指 标 对 甲 亢 的 诊 断 价 值 依 次 为 FT 3 > FT 4 >TT 3 >TT 4 ; 各 项 指 标 对 甲 低 的 诊 断 价 值 依 次 为 FT 4 =TSH>TT 4 >FT 3 >TT 3 以 下 附 图 是 对 上 述 指 标 临 床 意 义 所 做 的 一 个 综 合 直 观 的 全 景 式 展 开

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10 第 二 节. 其 它 与 甲 状 腺 疾 病 有 关 的 免 疫 学 指 标 一. 抗 甲 状 腺 球 蛋 白 抗 体 (TGAb) 多 见 于 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 自 家 免 疫 性 甲 状 腺 疾 病 原 发 性 甲 状 腺 功 能 减 退 甲 状 腺 功 能 亢 进 患 者 等 其 中, 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 患 者 阳 性 检 出 率 高 达 80-90%; 而 某 些 肝 脏 病 各 种 胶 原 性 疾 病 和 重 症 肌 无 力 也 可 见 到 阳 性 正 常 妇 女 随 年 龄 的 增 长, 阳 性 检 出 率 增 加,40 岁 以 上 妇 女 阳 性 率 达 18% 二. 抗 甲 状 腺 微 粒 体 抗 体 (TMAb) 也 多 见 于 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 自 家 免 疫 性 甲 状 腺 疾 病 原 发 性 甲 状 腺 功 能 亢 进 原 发 性 甲 状 腺 功 能 减 退 有 些 患 者 TGAb 阴 性, 但 TMAb 阳 性, 因 此 两 种 抗 体 同 时 检 测 可 提 高 抗 甲 状 腺 自 身 抗 体 的 阳 性 检 出 率 近 年 来, 发 现 TMAb 就 是 抗 甲 状 腺 过 氧 化 酶 抗 体, 即 抗 TPO 抗 体, 因 此 有 逐 步 以 测 定 抗 TPO 抗 体 替 代 TMAb 的 趋 势 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 又 称 为 桥 本 氏 病 或 桥 本 氏 甲 状 腺 炎, 是 由 于 免 疫 功 能 紊 乱 而 产 生 针 对 自 身 组 织 的 免 疫 性 炎 症 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 的 发 病 率 仅 次 于 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 该 病 多 见 于 岁 之 间 的 女 性, 女 性 与 男 性 之 比 为 20:1 患 者 起 病 隐 匿, 病 情 发 展 缓 慢, 常 因 偶 然 发 现 甲 状 腺 肿 大 而 进 一 步 检 查 被 诊 断, 或 出 现 甲 低 时 方 被 发 现 患 者 甲 状 腺 弥 漫 性 肿 大 者 较 多, 峡 部 肿 大 常 较 明 显, 并 可 有 锥 叶 肿 大, 这 是 本 病 的 特 征 之 一 甲 状 腺 两 叶 大 小 可 不 均 一, 可 有 结 节, 质 地 硬 而 韧 如 橡 皮 样 甲 状 腺 一 般 无 疼 痛, 与 周 围 组 织 无 粘 连 ; 个 别 患 者 可 有 类 似 亚 急 性 甲 状 腺 炎 的 表 现, 如 甲 状 腺 肿 快, 疼 痛, 压 疼 等 在 桥 本 氏 病 发 展 过 程 中 可 有 甲 亢 症 状 出 现, 称 为 桥 本 氏 甲 亢, 其 发 生 率 约 占 桥 本 氏 病 的 20-25% 其 原 因 多 数 是 甲 状 腺 受 炎 性 破 坏, 甲 状 腺 激 素 释 放 入 血 增 多 所 致, 故 甲 亢 往 往 表 现 为 一 过 性 在 摄 碘 量 和 甲 状 腺 炎 症 与 修 复 的 作 用 下, 患 者 可 反 复 出 现 甲 亢, 或 者 甲 亢 与 甲 低 交 替 出 现 少 数 桥 本 氏 甲 亢 是 因 桥 本 氏 病 合 并 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 所 致, 约 占 桥 本 氏 病 的 0.3%-7.6% 此 时, 患 者 甲 亢 可 较 长 时 间 持 续 存 在, 可 伴 有 典 型 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 的 表 现, 如 突 眼 和 胫 前 粘 液 性 水 肿 但 多 数 桥 本 氏 病 患 者 以 甲 低 起 病, 而 那 些 以 甲 亢 表 现 为 主 者, 即 使 甲 亢 症 状 可 持 续 数 月 至 数 年, 但 由 于 甲 状 腺 组 织 的 不 断 被 破 坏, 最 终 仍 然 发 展 成 为 甲 状 腺 功 能 低 下

11 第 三 节. 高 灵 敏 度 TSH 测 定 技 术 在 甲 状 腺 功 能 评 价 中 的 新 作 用 由 于 过 去 以 放 免 为 代 表 的 第 一 代 TSH 测 定 试 剂 盒, 其 最 低 检 测 限 接 近 正 常 值 下 限, 因 此 它 在 诊 断 原 发 性 甲 亢 等 可 造 成 TSH 下 降 的 疾 病 时, 其 临 床 价 值 受 到 很 大 的 限 制 而 由 于 化 学 发 光 等 新 技 术 的 应 用, 目 前 TSH 测 定 试 剂 盒 已 经 达 到 第 四 代, 其 灵 敏 度 提 高 了 几 个 数 量 级, 因 此 最 低 检 测 限 远 远 低 于 正 常 值 下 限 ; 从 而 导 致 TSH 测 定 的 临 床 意 义 发 生 了 根 本 性 的 变 化 以 下 分 几 个 方 面 加 以 介 绍 一.TSH 与 FT 4 的 关 系 血 清 TSH 水 平 可 调 控 甲 状 腺 功 能 的 所 有 方 面, 即 从 碘 的 获 取 到 甲 状 腺 球 蛋 白 的 生 物 合 成 和 碘 化 作 用, 以 及 控 制 甲 状 腺 激 素, 主 要 是 T 4 的 分 泌 同 时, 血 清 TSH 水 平 主 要 取 决 于 下 丘 脑 TRH 的 刺 激 作 用, 以 及 血 液 甲 状 腺 激 素 水 平 的 反 馈 抑 制 作 用, 并 由 二 者 之 间 的 平 衡 所 控 制 外 周 血 FT 4 对 垂 体 TSH 的 分 泌 有 显 著 的 负 反 馈 抑 制 ; 因 此 在 生 理 FT 4 水 平 下, 血 循 环 中 的 FT3 对 TSH 分 泌 的 抑 制 小 于 FT 4 因 此,TSH/FT 4 的 关 系 是 对 数 / 直 线 的 关 系, 即 FT 4 少 量 的 变 化 导 致 血 清 中 TSH 的 大 量 变 化 另 外 还 发 现, 每 个 人 的 血 清 中,TSH/FT 4 水 平 都 有 自 己 的 原 始 起 点 ; 而 研 究 单 卵 双 生 胎 的 结 果 发 现, 这 个 起 点 可 能 是 由 遗 传 决 定 的 换 句 话 讲, 一 些 人 天 生 具 有 正 常 高 限 的 FT 4 和 正 常 TSH; 同 时, 另 一 些 人 天 生 具 有 正 常 低 限 的 FT 4 和 正 常 TSH 二. 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 异 常 由 上 述 TSH/FT 4 关 系 可 以 看 出, 如 果 下 丘 脑 - 垂 体 功 能 未 受 损 伤, 且 甲 状 腺 状 态 是 稳 定 的, 则 血 清 TSH 水 平 应 是 比 外 周 血 FT 4 水 平 更 灵 敏 的 检 测 指 标 由 于 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 是 逐 步 发 展 的, 通 常 需 要 经 过 一 个 很 长 的 周 期, 而 且 早 期 甲 状 腺 功 能 正 常 衰 退 或 亢 进 之 间 显 然 缺 乏 明 显 的 区 别 以 往 认 为 不 正 常 的 FT 4 是 最 早 阶 段 甲 状 腺 功 能 障 碍 的 标 志, 预 示 着 亚 临 床 水 平 的 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 ; 而 血 清 TSH 不 正 常 则 更 代 表 轻 微 的 FT 4 过 剩 或 缺 乏, 并 且 不 受 病 人 原 始 起 点 的 影 响 其 中, 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 衰 退 时, 血 清 TSH 增 加, 而 FT 4 可 能 正 常, 抗 -TPO 抗 体 通 常 弱 阳 性 通 常, 具 有 家 庭 性 甲 状 腺 功 能 障 碍 史, 女 性, 年 龄 大 于 60, 或 者 存 在 非 甲 腺 自 身 免 疫 疾 病 的 患 者, 往 往 表 现 为 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 衰 退, 并 有 上 述 TSH 分 泌 特 点 而 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 亢 进 可 能 是 一 个 过 渡 阶 段, 例 如 : 早 期 的 产 后 甲 状 腺 炎, 或 者 突 眼 性 甲 状 腺 肿 的 放 射 性 碘 治 疗 后, 以 及 对 原 发 性 的 甲 状 腺 功 能 衰 退 病 人 给 予 过 量 甲 状 腺 素 的 医 源 性 结 果 此 时, 血 清 TSH 可 能 不 正 常, 而 FT 4 可 能 正 常 三.TSH 与 TRH 的 关 系 以 前,TRH 刺 激 下 的 TSH 应 答 实 验 被 广 泛 使 用 于 甲 状 腺 功 能 的 测 试 其 主 要 目 的 是 弥 补 第 一 代 TSH 测 定 试 剂 灵 敏 度 的 不 足, 并 认 为 由 TRH 刺 激 的 TSH 应 答 与 基 础 TSH 水 平 强 烈 相 关 但 随 着 更 灵 敏 的 第 二 代 及 第 三 代 TSH 测 定 试 剂 的 发 展, 目 前 已 经 逐 步 淘 汰 TRH 实 验 而 且 认 为 : 原 先 对 于 TRH 应 答 的 迟 钝 及 过 强 的 概 念 是 不 正 确 的, 是 基 于 TSH 测 定 方 法 不 灵 敏, 以 及 对 TSH/TRH 相 互 关 系 中 的 复 杂 性 缺 乏 认 识 的 结 果 目 前 发 现 只 有 在 明 显 的 Grave s 病 人 身 上 才 没 有 TRH 应 答 ; 而 具 有 轻 度 甲 状 腺 功 能 亢 进 的 病 人, 在 不 正 常

12 的 TSH 基 础 水 平 下 仍 可 检 测 到 病 人 TRH 应 答 是 正 常 的 四. 高 危 人 群 筛 查 血 清 TSH 测 定 不 仅 是 对 门 诊 病 人 进 行 甲 状 腺 功 能 测 试 的 首 选 项 目 之 一, 也 是 甲 状 腺 功 能 筛 查 采 用 的 指 标 通 常, 这 种 筛 查 一 般 采 用 血 清 TSH 及 TPO 抗 体 两 种 指 标 在 一 般 人 群 中 甲 状 腺 功 能 亢 进 发 病 率 相 当 低 ; 而 临 床 与 亚 临 床 的 甲 状 腺 功 能 衰 退 发 病 率 较 高, 对 年 龄 超 过 60 岁 的 妇 女, 其 发 病 率 更 高 由 于 其 临 床 症 状 往 往 与 正 常 的 老 化 过 程 相 混 淆, 因 此 加 剧 了 对 老 年 病 人 甲 状 腺 功 能 失 调 的 诊 断 困 难 所 以, 有 理 由 对 老 年 人 等 甲 状 腺 功 能 障 碍 危 险 人 群 进 行 普 查 除 了 新 生 儿, 甲 状 腺 功 能 不 正 常 通 常 是 由 甲 状 腺 自 身 问 题 造 成 的 一 般 来 讲, 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 疾 病, 妇 女 发 病 率 比 男 性 高 5 倍 ; 而 具 有 各 型 自 身 免 疫 史 的 病 人, 其 发 生 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 疾 病 的 几 率 更 要 比 其 他 人 群 高 十 倍 同 时, 因 为 甲 状 腺 以 及 其 它 自 身 免 疫 疾 病 存 在 强 烈 的 遗 传 倾 向 性, 所 以 分 析 家 族 史 对 判 断 患 病 危 险 性 是 非 常 有 帮 助 的 自 身 免 疫 甲 状 腺 疾 病 最 灵 敏 的 血 清 标 志 是 抗 甲 状 腺 过 氧 化 酶 抗 体 水 平, 即 抗 TPO 抗 体 ; 该 指 标 以 往 被 认 为 是 抗 甲 状 腺 微 粒 体 抗 体, 即 TMAb 近 年 来 发 现 的 抗 甲 状 腺 球 蛋 白 抗 体, 即 TGAb, 更 进 一 步 提 高 了 检 测 的 灵 敏 度 和 特 异 性 特 别 是 由 于 采 用 了 新 的 更 灵 敏 的 免 疫 分 析 技 术, 发 现 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 和 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 病 人 中, 这 些 抗 体 水 平 通 常 也 是 升 高 的 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 衰 退, 即 持 久 的 高 血 清 TSH 加 正 常 的 FT 4, 通 常 是 由 于 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 造 成, 而 且 其 抗 TPO 抗 体 阳 性 在 怀 孕 第 二 三 月 时,TPO 抗 体 升 高 可 能 预 示 产 后 甲 状 腺 炎 如 上 所 述 的 对 数 TSH/ 线 性 FT 4 关 系 已 经 证 明, 对 于 轻 微 的 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进, 最 灵 敏 的 诊 断 手 段 是 检 测 血 清 TSH; 同 时 从 方 法 学 上 来 讲, 其 干 扰 因 素 也 较 FT 4 少, 因 此 血 清 TSH 检 测 对 甲 状 腺 功 能 的 检 查 比 用 FT 4 检 查 也 更 实 用 另 外, 由 于 亚 临 床 的 甲 状 腺 功 能 衰 退 及 亢 进 只 能 用 检 测 TSH 的 异 常 来 确 定, 因 此 亚 临 床 病 人 的 甲 状 腺 功 能 障 碍 纠 正, 也 要 以 血 清 TSH 作 为 疗 效 观 察 指 标 五. 甲 状 腺 功 能 衰 退 的 甲 状 腺 素 治 疗 大 部 分 甲 状 腺 功 能 衰 退 病 人 具 有 原 发 性 的 甲 状 腺 衰 竭, 或 者 是 由 于 手 术 摘 除 治 疗 所 致 ; 只 有 少 数 病 人 是 由 于 垂 体 或 者 下 丘 脑 疾 病 所 引 起 的 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 对 原 发 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 及 没 有 心 血 管 疾 病 的 患 者 进 行 甲 状 腺 素 治 疗 时, 一 般 推 荐 用 高 灵 敏 度 的 TSH 测 定 技 术, 以 考 核 其 治 疗 效 果 并 指 导 用 药 如 果 下 丘 脑 - 垂 体 功 能 是 完 整 的, 血 清 TSH 水 平 就 提 供 了 一 个 合 适 的 指 标, 以 观 测 甲 状 腺 激 素 的 体 内 活 性 临 床 上, 对 于 许 多 接 受 长 期 甲 状 腺 素 治 疗 的 病 人, 其 治 疗 往 往 是 过 度 的 ; 从 而 导 致 医 源 性 临 床 及 亚 临 床 的 甲 状 腺 功 能 亢 进 为 鉴 别 出 这 些 病 人, 并 且 降 低 他 们 的 甲 状 腺 素 剂 量, 从 而 避 免 长 期 的 甲 状 腺 激 素 过 量 对 骨 骼 及 心 脏 产 生 潜 在 的 有 害 作 用, 最 好 用 高 灵 敏 度 分 析 方 法 测 定 其 TSH 水 平, 并 以 TSH 分 泌 的 程 度 调 整 甲 状 腺 素 剂 量, 最 终 以 TSH 正 常 为 治 疗 终 点 但 在 处 理 急 性 期 甲 状 腺 功 能 衰 退 时, 血 清 TSH 水 平 可 能 会 出 现 误 导 因 为 相 对 于 甲 状 腺 功 能 状 态 的 剧 烈 变 化, 垂 体 分 泌 TSH 的 变 化 是 缓 慢 的 在 甲 状 腺 素 治 疗 开 始 的 4-8 周 内, 血 清 TSH 水 平 将 不 能 精 确 地 反 映 甲 状 腺 状 态 而 且 其 变 化 越 剧 烈, 血 清 TSH 成 为 可 靠 指 标 的 过 渡 期 也 越 长 原 发 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 的 病 人 进 行 甲 状 腺 素 治 疗 时, 通 常 伴 随 有 较 高 的 FT 4 这 是 由 于 外 源 性 的 甲 状 腺 素 不 能 和 正 常 甲 状 腺 一 样 提 供 相 当 数 量 的 T 3, 并 参 与 对 垂 体 的 负 反 馈 ; 因 此, 为 产 生 相 同 程 度 的 负 反

13 馈 以 抑 制 垂 体 分 泌 TSH, 就 需 要 较 高 的 血 清 T 4 水 平 具 有 垂 体 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 的 病 人, 其 血 清 TSH 水 平 不 能 用 作 甲 状 腺 素 治 疗 的 观 测 指 标 在 这 些 病 人 中, 可 以 用 血 清 FT 4 水 平 作 为 观 测 手 段 正 常 范 围 上 限 的 血 清 FT 4 水 平 可 以 作 为 相 应 治 疗 的 终 点 六. 甲 状 腺 癌 的 T 4 抑 制 治 疗 近 年 来, 血 清 TSH 测 定 也 被 用 于 甲 状 腺 癌 病 人 长 期 甲 状 腺 激 素 抑 制 疗 法 的 监 控 指 标 施 行 这 种 抑 制 治 疗 的 原 理 是,TSH 对 不 同 的 甲 状 腺 细 胞 是 一 个 主 要 的 生 长 因 子, 并 且 它 可 以 与 其 它 生 长 因 子, 例 如 IGFⅠ 及 EGF 一 起 协 同 去 促 进 细 胞 生 长 此 外, 临 床 追 踪 研 究 也 表 明, 高 剂 量 的 甲 状 腺 激 素 可 减 少 肿 瘤 的 复 发 并 改 进 生 存 状 况 以 往 使 用 低 灵 敏 度 TSH 测 定 技 术 时,TRH 刺 激 实 验 中 TSH 应 答 缺 失 往 往 被 定 为 甲 状 腺 抑 制 剂 量 的 治 疗 终 点 ; 而 高 灵 敏 度 TSH 测 定 技 术 的 应 用 改 变 了 这 一 概 念 目 前 认 为, 导 致 TSH 分 泌 全 部 被 抑 制, 是 甲 状 腺 素 治 疗 剂 量 过 高 的 表 现 因 此 TSH 抑 制 应 当 是 相 对 的,TSH 的 完 全 抑 制 不 再 是 一 个 现 实 的 治 疗 目 标 但 是, 现 在 还 不 知 道 怎 么 样 的 TSH 抑 制 水 平 对 抑 制 肿 瘤 的 复 发 是 必 须 的 ; 也 不 知 道 对 不 同 的 肿 瘤 需 要 什 么 样 的 TSH 抑 制 水 平 因 此, 临 床 判 断 抑 制 治 疗 的 基 本 逻 辑 应 当 是 : 在 病 人 的 肿 瘤 复 发 危 险, 以 及 慢 性 高 剂 量 甲 状 腺 激 素 对 心 脏 及 骨 骼 等 组 织 潜 在 有 害 作 用 两 者 之 间 寻 求 平 衡, 并 做 出 慎 重 的 选 择 一 般 来 讲, 对 肿 瘤 复 发 危 险 性 低 的 病 人, 可 检 出 mIU/L 的 TSH 应 当 是 比 较 合 理 的 ; 相 反, 对 肿 瘤 复 发 危 险 高 的 病 人, 由 于 甲 状 腺 激 素 所 导 致 的 副 作 用 已 经 居 于 次 要 位 置, 甲 状 腺 素 剂 量 可 适 当 增 加 七.TSH 与 FT 4 变 化 不 一 致 的 原 因 甲 状 腺 状 态 较 为 稳 定 的 病 人, 其 血 清 TSH 及 FT 4 水 平 表 现 出 典 型 的 对 数 / 直 线 关 系 具 体 表 现 如 下 : 甲 状 腺 功 能 衰 退 的 病 人, 当 FT 4 降 低 时, 血 清 TSH 可 呈 现 高 水 平 ; 相 反, 甲 状 腺 功 能 亢 进 病 人, 当 血 清 FT 4 高 时, 血 清 TSH 水 平 降 低 而 当 血 清 TSH 和 FT 4 与 所 期 望 的 关 系 不 一 致 时 就 会 在 诊 断 上 出 现 问 题 以 下 分 几 种 情 况 分 别 阐 述 1. 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 ( 异 常 TSH 和 正 常 FT 4 ) TSH/FT 4 的 相 互 关 系 表 明, 在 FT4 过 剩 和 缺 乏 的 最 轻 微 阶 段, 当 FT 4 水 平 移 出 人 群 正 常 范 围 之 前 TSH 将 变 为 异 常 这 是 因 为 垂 体 在 调 节 TSH 分 泌, 以 达 到 该 个 体 特 定 的 TSH/FT 4 平 衡 点 这 种 情 况 下,FT 4 虽 然 在 人 群 正 常 范 围 内, 但 其 实 已 经 偏 离 了 该 个 体 的 正 常 值 因 此, 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 是 产 生 TSH/ FT 4 不 一 致 的 最 普 通 的 原 因 之 一 2. 结 合 蛋 白 不 正 常 ( 正 常 TSH 以 及 异 常 FT 4, 通 常 是 FT 4 升 高 ) 血 清 FT 4 水 平 有 时 依 赖 于 血 清 T 4 结 合 蛋 白, 主 要 是 TBG 的 变 化 虽 然 从 理 论 上 讲,FT 4 测 定 结 果 应 当 与 结 合 蛋 白 无 关, 但 由 于 蛋 白 与 甲 状 腺 激 素 的 结 合 为 动 态 平 衡 ; 因 此, 除 非 用 平 衡 透 析 法 等 复 杂 技 术 事 先 分 离 结 合 蛋 白, 否 则, 一 般 用 直 接 法 得 到 的 FT 4 结 果 都 会 在 一 定 程 度 上 受 到 结 合 蛋 白 的 干 扰 特 别 是 当 结 合 蛋 白 出 现 非 常 剧 烈 的 变 化 时, 其 FT 4 结 果 将 变 得 更 不 精 确 ; 例 如, 具 有 甲 状 腺 激 素 自 身 抗 体 的 病 人, 遗 传 性 家 族 性 白 蛋 白 异 常, 以 及 严 重 的 非 甲 状 腺 疾 病 导 致 血 浆 蛋 白 异 常 的 病 例 等 因 此, 对 具 有 明 显 临 床 症 状 的 甲 状 腺 疾 病 患 者,TSH 正 常 和 FT 4 不 正 常 可 能 提 示 结 合 蛋 白 异 常 3. 甲 状 腺 激 素 耐 受 ( 正 常 或 高 TSH 与 高 FT 4 并 存 )

14 血 清 TSH/FT 4 值 不 相 符 合 的 病 人, 处 于 完 全 性 甲 状 腺 激 素 耐 受 状 态 的 仅 是 少 数, 大 部 分 病 人 往 往 表 现 为 部 分 耐 受 其 原 因 可 能 与 C-erb 受 体 的 T 3 结 合 区 域 改 变 有 关 ; 通 常 在 垂 体 与 非 垂 体 组 织 中 耐 受 的 程 度 相 似 如 果 垂 体 与 非 垂 体 组 织 中 耐 受 程 度 相 似, 血 清 TSH 水 平 对 甲 状 腺 功 能 状 态 是 一 种 合 理 的 代 偿 现 象 ; 因 为 机 体 需 要 较 高 的 甲 状 腺 素 水 平, 以 补 偿 这 种 耐 受, 从 而 使 甲 状 腺 素 发 挥 正 常 功 能 而 对 少 部 份 病 人, 如 果 垂 体 及 非 垂 体 组 织 具 有 不 同 程 度 的 耐 受, 这 些 病 人 的 甲 状 腺 功 能 可 能 处 于 衰 退 和 亢 进 之 间 的 变 化 状 态, 这 取 决 于 垂 体 与 外 周 组 织 之 间 的 耐 受 程 度 差 异 甲 状 腺 激 素 耐 受 的 诊 断 通 常 是 比 较 困 难 的, 必 须 首 先 排 除 干 扰 因 素 对 TSH 测 定 的 影 响, 包 括 异 嗜 性 抗 体 TSH 分 泌 垂 体 瘤 或 结 合 蛋 白 质 异 常 等 由 于 具 有 甲 状 腺 激 素 耐 受 的 病 人, 需 要 较 高 水 平 的 甲 状 腺 激 素 以 维 持 功 能 正 常 ; 因 此 及 时 发 现 耐 受 现 象, 以 避 免 不 恰 当 的 甲 状 腺 摘 除 是 很 重 要 的 4. 甲 状 腺 功 能 的 急 性 改 变 当 甲 状 腺 功 能 急 性 改 变 时, 垂 体 TSH 分 泌 的 重 建 是 缓 慢 治 疗 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 后, 一 般 有 1-3 个 月 的 过 渡 期, 在 这 段 时 间 内 血 清 TSH 水 平 可 能 不 会 准 确 反 映 治 疗 效 果 ; 而 此 时 FT 4 测 定 是 较 为 敏 感 的 指 标 前 述 TSH 与 FT 4 之 间 的 对 数 / 直 线 相 互 关 系, 只 有 在 甲 状 腺 功 能 稳 定 时 才 成 立 当 甲 状 腺 状 态 急 性 变 化 后, 垂 体 TSH 分 泌 缓 慢 地 重 建 在 一 新 水 平 上 而 在 开 始 治 疗 甲 状 腺 功 能 衰 退 及 亢 进 后 存 在 一 个 过 渡 期, 此 时 血 清 TSH 水 平 与 FT 4 水 平 变 化 不 一 致 特 别 是 甲 状 腺 功 能 亢 进 病 人, 经 过 治 疗 可 以 很 快 使 血 清 FT 4 及 FT 3 水 平 正 常, 但 是 血 清 TSH 一 般 在 1-3 个 月 内 维 持 亚 正 常 状 态 与 此 相 似, 原 发 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 病 人 开 始 甲 状 腺 素 治 疗 之 后, 尽 管 血 清 FT 4 已 经 恢 复 正 常, 但 血 清 TSH 水 平 可 以 持 续 升 高 6~8 周 5. 垂 体 或 下 丘 脑 疾 病 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 的 标 志 之 一, 就 是 血 清 TSH 与 甲 状 腺 激 素 的 变 化 不 吻 合, 即 TSH 与 甲 状 腺 激 素 水 平 变 化 呈 现 同 升 同 降 的 现 象, 而 不 是 此 消 彼 长 的 变 化 另 外, 还 有 少 数 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 病 人, 血 清 TSH 水 平 与 甲 状 腺 素 异 常 的 程 度 不 相 符 这 可 能 是 因 为 机 体 分 泌 了 变 异 的 非 正 常 糖 基 化 的 TSH 分 子, 而 其 生 物 活 性 与 常 规 TSH 不 一 致 ; 但 是 用 免 疫 方 法 测 定 TSH 时, 又 不 能 区 分 其 免 疫 活 性 和 生 物 活 性 因 此, 虽 然 TSH 测 定 结 果 可 能 正 常, 或 者 仅 表 现 为 轻 微 异 常 ; 但 如 果 其 生 物 活 性 较 低, 仍 可 以 导 致 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 ; 而 具 有 增 强 生 物 活 性 的 变 异 TSH 也 可 以 造 成 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 亢 进 因 此, 一 般 来 讲, 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 症 表 现 为 FT 4 降 低, 以 及 降 低 或 接 近 正 常 的 TSH 如 果 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 症 来 自 垂 体 疾 病 或 下 丘 脑 TRH 的 缺 乏,TRH 兴 奋 实 验 对 于 其 诊 断 具 有 较 大 意 义 而 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 亢 进 症 表 现 为 FT 4 以 及 升 高 或 接 近 正 常 的 TSH 由 于 临 床 上 TSH 分 泌 型 垂 体 肿 瘤 导 致 的 甲 状 腺 功 能 亢 进 较 少 见, 因 此 如 果 出 现 上 述 结 果, 应 当 首 先 排 除 诸 如 异 嗜 性 抗 体 等 TSH 测 定 中 的 干 扰 因 素 ; 然 后, 再 进 行 有 关 TSH 分 泌 型 垂 体 肿 瘤 的 相 关 检 查 在 TSH 分 泌 型 垂 体 肿 瘤 的 病 例 中, 瘤 体 除 分 泌 TSH 外, 往 往 还 分 泌 过 量 的 α 亚 单 位, 因 此 对 α 亚 单 位 的 测 量 也 可 用 于 诊 断 由 于 目 前 新 型 免 疫 测 定 技 术 的 灵 敏 度 很 高, 其 对 于 TSH 及 其 α 亚 单 位 进 行 精 确 测 定 的 技 术 也 已 经 成 熟, 从 而 对 这 些 肿 瘤 的 诊 断 提 供 了 方 法 6. 异 嗜 性 抗 体 (TSH 异 常 升 高 ) 异 嗜 性 抗 体 存 在 于 某 些 病 人 的 血 清 里, 它 可 特 异 性 地 与 其 它 种 属, 特 别 是 啮 齿 类 动 物 的 免 疫 球 蛋 白 结 合 由 于 所 有 的 免 疫 测 定 方 法 均 采 用 鼠 或 兔 源 性 抗 体, 因 此 它 可 造 成 固 相 免 疫 反 应 的 非 特 异 结 合 大 大 增 强, 从 而 导 致 测 定 结 果 异 常 偏 高 为 降 低 这 种 因 素 造 成 的 干 扰, 有 些 高 质 量 的 试 剂 盒 采 用 抗 体 的 Fab 片 段 以 减 少 这 种 结 合 ; 或 者 在 反 应 体 系 中 加 入 大 量 的 同 种 属 免 疫 球 蛋 白, 以 中 和 这 种 结 合 活 性 这

15 些 方 法 虽 能 使 其 干 扰 降 低 到 最 小 程 度, 但 是 仍 然 不 能 完 全 消 除 异 嗜 性 抗 体 的 干 扰 有 时, 抗 TPO 抗 体 阴 性 及 TRH 刺 激 后 TSH 升 高 小 于 2 倍, 可 能 暗 示 异 嗜 性 抗 体 的 存 在 另 外, 由 于 异 嗜 性 抗 体 往 往 造 成 所 有 固 相 免 疫 夹 心 法 的 测 定 结 果 异 常 增 高, 因 此 可 以 用 同 一 病 人 血 清 测 定 几 个 与 其 疾 病 无 关, 而 又 采 用 固 相 免 疫 夹 心 法 的 指 标, 如 果 其 测 值 均 异 常 升 高, 且 与 其 临 床 表 现 也 不 吻 合, 则 基 本 可 以 断 定 异 嗜 性 抗 体 的 存 在 八. 门 诊 病 人 的 甲 状 腺 功 能 测 定 一 般 来 讲,TSH 或 FT 4 是 对 所 有 临 床 状 况 均 适 用 的 检 测 指 标 为 了 选 择 合 适 的 检 测 指 标, 必 须 要 首 先 了 解 所 检 测 的 指 标 在 方 法 学 上 的 局 限 性, 以 及 在 上 述 TSH/FT 4 关 系 框 架 下 的 生 理 学 因 素 以 往 普 遍 采 用 测 定 系 列 临 床 血 清 的 办 法 评 价 门 诊 病 人 的 甲 状 腺 功 能 状 况 过 去 在 使 用 灵 敏 度 较 低 的 第 一 代 TSH 测 定 方 法 时, 对 于 原 发 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 的 诊 断, 采 用 FT 4 和 TSH 两 个 指 标 测 定 一 组 临 床 血 清 ; 而 对 甲 状 腺 功 能 亢 进 采 用 FT 4 和 FT 3 测 定 一 组 临 床 血 清 随 着 更 灵 敏 的 TSH 测 定 方 法 出 现, 上 述 实 验 室 策 略 不 仅 显 得 没 有 必 要 ; 而 且 还 有 可 能 误 导 诊 断 例 如 : 如 果 上 述 两 个 指 标 所 揭 示 的 临 床 意 义 一 致, 那 么 同 时 使 用 两 种 指 标 就 没 必 要 ; 而 如 果 其 临 床 意 义 不 一 致, 那 么 以 哪 个 指 标 为 准 判 断 其 意 义 就 变 得 模 糊 了 实 际 上, 无 论 TSH 还 是 FT 4 或 FT 3, 都 不 能 在 所 有 临 床 状 况 下 均 表 现 出 最 准 确 的 临 床 意 义 因 此, 为 了 选 择 合 适 的 检 测 指 标, 必 须 要 首 先 了 解 所 检 测 的 指 标 在 方 法 学 上 的 局 限 性, 以 及 在 上 述 TSH/FT 4 关 系 框 架 下 的 生 理 学 因 素 其 中 几 个 需 要 考 虑 的 关 键 因 素 是 : 1. 下 丘 脑 或 垂 体 功 能 障 碍 时, 血 清 TSH 测 定 的 临 床 意 义 及 准 确 性 将 发 生 变 化 ; 2. TSH/FT 4 的 对 数 / 直 线 关 系 表 明, 对 轻 度 的 甲 状 腺 功 能 障 碍 而 言,TSH 测 量 将 比 FT 4 更 灵 敏 ; 3. 在 甲 状 腺 功 能 状 态 急 性 变 化 时, 或 者 在 甲 状 腺 功 能 衰 退 及 亢 进 治 疗 的 早 期 阶 段, 垂 体 重 建 TSH 分 泌 水 平 的 过 程 是 缓 慢 发 生 的 九. 非 甲 状 腺 疾 病 患 者 的 甲 状 腺 功 能 测 定 美 国 甲 状 腺 病 协 会 曾 劝 告 : 对 住 院 的 非 甲 状 腺 疾 病 患 者 不 需 要 安 排 甲 状 腺 功 能 测 定, 除 非 临 床 上 怀 疑 可 能 存 在 甲 状 腺 功 能 障 碍 1. 非 精 神 病 非 甲 状 腺 疾 病 患 者 的 甲 状 腺 激 素 水 平 一 般 在 整 个 非 甲 状 腺 疾 病 过 程 中, 病 人 均 维 持 甲 状 腺 功 能 正 常, 血 清 FT 4 水 平 通 常 维 持 在 接 近 于 正 常 水 平 首 先 出 现 的 不 正 常 指 标 是 血 清 TT 3 及 FT 3 水 平 降 低 ; 这 是 由 于 外 周 组 织 通 过 T 4 脱 碘 产 生 T 3 的 能 力 减 弱 所 造 成 的 一 般 认 为 这 是 一 种 调 整 能 量 代 谢 的 适 应 机 制, 与 能 量 代 谢 减 弱 相 一 致 随 着 非 甲 状 腺 疾 病 严 重 程 度 的 增 加, 即 死 亡 概 率 的 升 高, 血 清 TT 4 水 平 变 得 越 来 越 低 血 清 TT 4 水 平 的 低 落, 主 要 是 由 于 蛋 白 合 成 减 少 导 致 T 4 和 TBG 结 合 降 低, 从 而 出 现 T 4 清 除 速 度 的 过 度 增 加 ; 同 时 在 TT 4 水 平 下 降 的 情 况 下,FT 4 上 升 并 保 持 在 一 个 接 近 于 正 常 的 水 平 值 得 注 意 的 是, 临 床 实 验 室 使 用 的 某 些 较 先 进 的 FT 3 和 FT 4 测 定 方 法, 如 抗 体 标 记 法 类 似 物 标 记 法 等 在 一 定 程 度 上 排 除 了 TBG 的 干 扰 ; 而 另 外 一 些 较 为 落 后 的 方 法, 如 采 用 T 3 或 T 4 直 接 标 记 及 离 心 沉 淀 法 的 普 通 放 免 技 术, 则 具 有 严 重 的 TBG 干 扰 因 此, 早 期 的 FT 3 和 FT 4 测 定 方 法 对 于 甲 状 腺 功 能 衰 退 及 亢 进 的 诊 断 缺 乏 特 异 性 ; 并 且 会 在 某 些 甲 状 腺 功 能 正 常 的 病 人 身 上 得 出 FT 3 和 FT 4 降 低 的 假 象, 而 对 于 某 些 严 重 的

16 甲 状 腺 功 能 亢 进 者 则 可 能 得 到 正 常 甚 至 偏 低 的 FT 3 和 FT 4 测 值 其 详 细 内 容 可 参 考 本 书 中 有 关 游 离 甲 状 腺 激 素 测 定 的 内 容 2. 非 精 神 病 非 甲 状 腺 疾 病 患 者 的 血 清 TSH 对 这 一 类 病 人, 高 灵 敏 度 的 TSH 测 定 有 助 于 区 分 典 型 的 甲 状 腺 功 能 亢 进 造 成 的 深 度 TSH 抑 制, 以 及 甲 状 腺 功 能 正 常 的 非 甲 状 腺 疾 病 患 者 轻 微 的 过 性 TSH 抑 制 因 为 在 非 甲 状 腺 疾 病 的 疗 程 中, 大 部 分 甲 状 腺 功 能 正 常 的 病 人 血 清 TSH 维 持 正 常 ; 而 正 常 的 TSH 值 可 用 于 排 除 甲 状 腺 功 能 的 亢 进 及 衰 退, 以 证 明 这 类 病 人 无 须 接 受 多 巴 胺 或 糖 皮 质 激 素 治 疗 对 2-3% 住 院 病 人 来 说, 血 清 TSH 可 以 暂 时 性 地 在 正 常 范 围 以 下 临 床 上 TSH 特 异 性 的 下 降 经 常 出 现 在 疾 病 的 急 性 期 或 用 糖 皮 质 激 素 治 疗 后 而 过 去 灵 敏 度 较 低 的 TSH 测 定 技 术, 不 能 从 典 型 的 甲 状 腺 功 能 亢 进 症 所 导 致 的 深 度 TSH 抑 制 中, 区 分 出 这 种 轻 微 的 暂 时 性 的 TSH 抑 制 ; 同 时 也 不 能 用 于 住 院 病 人 甲 状 腺 功 能 亢 进 的 可 靠 诊 断 相 反, 高 灵 敏 度 的 TSH 测 定 可 以 在 正 常 范 围 以 下 提 供 较 为 精 确 的 测 定 数 据, 因 此 具 有 诊 断 上 的 明 显 优 势 TSH 及 FT 4 测 定, 对 诊 断 甲 状 腺 功 能 衰 退 病 人 可 达 到 95% 以 上 的 精 确 度 而 非 甲 状 腺 疾 病 自 身 如 果 对 TSH 无 影 响, 且 甲 状 腺 功 能 正 常, 则 在 病 程 处 于 恢 复 阶 段 时,TSH 水 平 通 常 出 现 轻 微 的 升 高 ; 因 此 临 床 诊 断 上 需 要 有 所 注 意 3. 无 甲 状 腺 疾 病 的 精 神 病 虽 然 与 非 精 神 病 一 样, 对 精 神 病 人 一 般 不 需 要 安 排 甲 状 腺 功 能 测 定, 除 非 临 床 上 怀 疑 甲 状 腺 功 能 障 碍 ; 但 甲 状 腺 功 能 衰 退 及 亢 进 可 以 导 致 精 神 病 症 状 ; 并 且 严 重 的 精 神 疾 病 本 身, 也 可 以 引 起 过 性 甲 状 腺 功 能 测 定 指 标 的 异 常 在 多 种 精 神 病 类 型 中, 经 常 看 到 TT 4 及 TT 3 FT 3 的 升 高 这 种 甲 状 腺 功 能 测 定 指 标 的 不 正 常 通 常 出 现 在 精 神 病 人 的 急 性 期, 并 且 是 一 过 性 的 ; 经 过 治 疗 后, 一 般 1~2 周 内 回 到 正 常 范 围 虽 然 目 前 认 为 这 是 中 枢 神 经 系 统 的 异 常 所 导 致 的 结 果 ; 但 用 高 灵 敏 度 方 法 测 定 时, 血 清 TSH 通 常 在 正 常 值 之 内 然 而 夜 间 TSH 可 能 下 降 很 多, 且 TRH 应 答 可 能 减 弱 或 者 过 强 与 非 精 神 病 一 样, 任 何 甲 状 腺 功 能 测 定 结 果 的 异 常, 都 要 通 过 进 一 步 的 实 验 来 证 实, 包 括 测 定 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 疾 病 的 标 志, 即 TPO 抗 体 一 般 在 精 神 病 急 性 发 作 后 至 少 2-4 周, 才 能 明 确 诊 断 该 精 神 病 人 是 否 真 正 具 有 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 亢 进 4. 非 甲 状 腺 疾 病 住 院 病 人 的 甲 状 腺 功 能 评 价 首 先, 用 高 灵 敏 度 方 法 测 定 血 清 TSH 可 作 为 排 除 住 院 病 人 甲 状 腺 功 能 障 碍 的 首 选 测 试, 即 非 精 神 病 或 精 神 病 患 者 怀 疑 甲 状 腺 功 能 障 碍 时 可 以 用 测 定 TSH 来 评 估 但 必 须 保 证 下 丘 脑 垂 体 功 能 是 完 整 的, 并 且 病 人 没 有 接 受 多 巴 胺 的 治 疗 之 所 以 采 用 高 灵 敏 度 TSH 测 定 技 术, 是 因 为 其 对 诊 断 甲 状 腺 功 能 障 碍 者 具 有 更 高 的 灵 敏 度 和 特 异 性 如 果 测 定 方 法 灵 敏 度 仍 然 不 足,TRH 刺 激 实 验 可 以 有 所 帮 助 ; 即 TRH 刺 激 的 TSH 应 答 正 常 意 味 着 甲 状 腺 功 能 正 常 当 TSH 升 高 时, 需 要 补 充 FT 4 测 定, 以 区 分 原 发 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 和 非 甲 状 腺 疾 病 恢 复 期 TSH 的 升 高 十. 总 结 上 述 内 容 告 诉 我 们 : 由 于 新 一 代 TSH 免 疫 测 定 技 术 分 析 灵 敏 度 的 极 大 提 高, 开 拓 了 其 在 甲 状 腺 疾 病

17 诊 断 上 的 临 床 意 义 ; 使 其 从 仅 仅 为 原 发 性 甲 状 腺 功 能 衰 退 提 供 实 验 室 依 据, 转 变 为 评 价 门 诊 病 人 和 非 甲 状 腺 疾 病 住 院 病 人 甲 状 腺 功 能 的 首 选 指 标

18 第 四 节. 新 型 游 离 甲 状 腺 激 素 测 定 技 术 的 临 床 应 用 及 影 响 因 素 人 体 血 液 中 甲 状 腺 激 素 T 3 绝 大 部 分 与 血 浆 蛋 白, 如 甲 状 腺 结 合 球 蛋 白 (TBG) 结 合 前 白 蛋 白 ( TBPA) 和 白 蛋 白 等 相 结 合, 这 些 蛋 白 统 称 为 甲 状 腺 结 合 蛋 白 (THBP) 仅 约 0.3% 的 T 3 和 0.03% 的 T 4 呈 游 离 状 态 (FT 3 ) 存 在 于 血 液 之 中 人 们 已 经 确 认, 只 有 游 离 甲 状 腺 激 素 才 能 在 机 体 内 发 挥 甲 状 腺 激 素 特 有 的 生 理 功 能 所 以 测 定 血 液 中 FT 3 能 更 准 确 灵 敏 地 反 映 甲 状 腺 的 功 能 状 态, 并 可 避 免 TT 3 TT 4 测 定 中 因 血 里 TBG 等 结 合 蛋 白 的 浓 度 或 结 合 活 性 变 化 而 造 成 的 干 扰 这 种 情 况 常 见 于 遗 传 性 TBG 增 多 症 妊 娠 使 用 类 固 醇 药 物 严 重 肝 功 异 常 等 但 是, 由 于 过 去 以 放 免 为 代 表 的 早 期 FT 3 测 定 试 剂 盒 受 方 法 学 的 限 制, 其 灵 敏 度 和 抗 干 扰 能 力 严 重 不 足 ; 因 此 它 在 诊 断 甲 状 腺 功 能 障 碍 时, 临 床 价 值 受 到 很 大 的 限 制 而 由 于 化 学 发 光 等 新 技 术 的 应 用, 以 及 相 关 配 套 的 新 型 标 记 技 术 的 建 立, 目 前 FT 3 测 定 试 剂 盒 已 经 达 到 很 高 的 水 平 ; 不 仅 灵 敏 度 明 显 提 高, 而 且 其 抗 干 扰 能 力 也 大 大 改 善 ; 从 而 导 致 FT 3 测 定 的 临 床 意 义 发 生 了 根 本 性 的 变 化 以 下 分 几 个 方 面 加 以 介 绍 一. 游 离 甲 状 腺 激 素 的 测 定 方 法 甲 状 腺 激 素 为 小 分 子 物 质, 因 此 通 常 采 用 竞 争 法 进 行 测 定 ; 即 标 记 与 待 测 物 相 同 的 物 质, 并 使 其 与 样 品 中 的 待 测 物 竞 争 结 合 有 限 的 抗 体 分 子, 从 而 使 结 合 后 的 标 记 物 信 号 强 度 与 样 品 中 的 待 测 物 浓 度 呈 负 相 关 这 对 于 测 定 总 甲 状 腺 激 素 来 讲, 只 要 用 适 当 的 解 离 剂, 使 处 于 结 合 状 态 的 甲 状 腺 激 素 完 全 从 结 合 蛋 白 上 游 离 出 来, 其 测 定 结 果 的 准 确 性 就 有 充 分 的 保 证 但 测 定 游 离 甲 状 腺 激 素 时, 由 于 不 能 使 用 解 离 剂, 因 此 标 记 物 可 与 待 测 物 一 样, 与 样 品 中 的 蛋 白 发 生 强 烈 结 合, 使 参 与 免 疫 竞 争 的 有 效 标 记 物 减 少, 从 而 导 致 测 定 结 果 错 误 因 此 用 竞 争 法 测 定 甲 状 腺 激 素 时, 其 关 键 就 是 尽 可 能 避 免 标 记 物 与 蛋 白 的 结 合 常 用 方 法 如 下 : 1. 平 衡 透 析 法 将 血 样 装 入 透 析 袋 内, 容 器 中 放 定 量 体 积 的 透 析 缓 冲 液 经 适 当 时 间 的 透 析 后, 透 析 袋 中 血 清 样 品 的 游 离 激 素 与 透 析 缓 冲 液 中 的 游 离 激 素 浓 度 处 于 平 衡 状 态 而 与 THBP 结 合 的 甲 状 腺 激 素 因 分 子 量 大, 不 能 通 过 半 透 膜 而 留 在 透 析 袋 内 所 以 透 析 液 中 的 甲 状 腺 激 素 完 全 是 游 离 的 然 后 用 高 灵 敏 度 分 析 方 法 测 定 透 析 缓 冲 液 中 的 T 3 浓 度 经 过 体 积 换 算 就 可 以 计 算 出 血 清 样 品 中 游 离 甲 状 腺 激 素 的 浓 度 该 方 法 的 优 点 是 : (1) 完 全 避 免 了 THBP 对 T 3 测 定 的 影 响, 准 确 性 好 ; 所 以 该 方 法 以 往 作 为 一 个 标 准 参 照 方 法 用 于 新 方 法 的 可 靠 性 评 估 (2) 普 通 的 T 3 测 定 试 剂 只 要 其 灵 敏 度 足 够 高, 就 可 用 于 游 离 激 素 的 测 定 但 其 缺 点 也 很 明 显 : (1) 样 品 需 求 量 大, 处 理 繁 锁 耗 时 长 费 用 高, 难 以 作 为 常 规 方 法 供 临 床 使 用 (2) 透 析 时 间 长, 不 仅 破 坏 了 甲 状 腺 激 素 结 合 / 游 离 之 间 的 平 衡 ; 而 且 由 于 甘 油 三 酯 降 解 产 生 的 游 离 脂 肪 酸 将 占 据 载 体 蛋 白 的 结 合 位 点, 从 而 将 与 载 体 蛋 白 结 合 的 甲 状 腺 激 素 取 代 下 来, 使 得 的 游 离 激 素 的 测 定 偏 高

19 2. 两 步 法 其 基 本 原 理 是 在 测 定 游 离 激 素 之 前, 先 除 去 血 清 样 品 中 的 THBP 具 体 方 法 是 : 血 清 样 品 首 先 与 固 相 抗 体 温 育, 使 游 离 激 素 与 固 相 抗 体 结 合 ; 然 后 清 除 反 应 溶 液, 再 洗 涤 1-3 次, 以 此 将 干 扰 测 定 的 THBP 及 其 结 合 的 激 素 去 除 然 后 加 入 同 一 激 素 的 标 记 物, 以 填 充 固 相 上 未 被 游 离 激 素 结 合 的 位 点 这 样 固 相 抗 体 上 所 结 合 的 标 记 物 的 量 就 与 已 与 抗 体 结 合 的 游 离 激 素 含 量 有 关, 即 结 合 游 离 激 素 越 多, 结 合 标 记 激 素 就 越 少 两 步 法 虽 然 在 操 作 简 便 程 度 上 比 平 衡 透 析 法 具 有 明 显 的 优 越 性, 因 此 可 作 为 临 床 常 规 分 析 方 法 使 用 ; 但 由 于 采 用 了 两 步 反 应, 从 而 丧 失 了 竞 争 结 合 关 系, 因 此 其 精 确 性 和 敏 感 性 受 到 极 大 影 响 特 别 是 测 定 大 批 样 品 测 定 时, 其 数 据 漂 移 的 潜 在 危 险 很 大 此 外, 洗 涤 和 第 二 次 温 育 可 造 成 激 素 从 固 相 抗 体 上 的 解 离, 从 而 进 一 步 导 致 误 差 3. 一 步 类 似 物 法 与 传 统 标 记 同 类 激 素 的 免 疫 分 析 法 不 同, 该 方 法 标 记 了 一 种 激 素 的 化 学 类 似 物 而 该 类 似 物 与 所 测 激 素 具 有 同 等 的 免 疫 源 性, 因 此 能 与 该 激 素 的 抗 体 进 行 特 异 性 结 合 ; 但 与 THBP 的 结 合 能 力 却 大 为 降 低 因 此 该 方 法 不 仅 保 证 了 THBP 的 存 在 不 干 扰 游 离 激 素 的 测 定 ; 而 且 测 定 时 所 有 反 应 试 剂 同 时 加 样, 一 次 温 育 这 不 仅 仅 缩 短 了 操 作 时 间, 简 化 了 操 作 程 序 ; 更 重 要 的 是 减 少 了 产 生 误 差 的 机 会, 提 高 了 测 定 结 果 的 准 确 性 该 方 法 的 建 立 对 于 游 离 甲 状 腺 激 素 的 测 定 是 一 项 重 大 进 步 毫 无 疑 问, 它 为 临 床 测 定 FT 3 时 摆 脱 THBP 的 干 扰 提 供 了 非 常 有 价 值 的 手 段, 因 此 检 测 结 果 的 质 量 有 很 大 改 善 但 该 方 法 仍 然 存 在 一 定 局 限 性 例 如 : 家 族 性 白 蛋 白 异 常 性 甲 亢 患 者 体 内 有 异 常 白 蛋 白, 可 强 烈 结 合 类 似 物 ; 某 些 病 人 存 在 的 自 身 抗 体 也 可 结 合 类 似 物 另 外, 妊 娠 后 期 也 可 观 察 到 正 常 范 围 低 限 乃 至 偏 低 的 游 离 甲 状 腺 激 素 水 平, 但 没 有 相 应 临 床 表 现, 这 可 能 是 白 蛋 白 水 平 降 低 所 致 同 时 在 非 甲 状 腺 疾 病 中, 某 些 类 似 的 疾 病 因 素 也 可 造 成 游 离 甲 状 腺 激 素 的 异 常 波 动 4. 标 记 抗 体 法 与 类 似 物 法 相 似, 该 方 法 也 是 所 有 试 剂 一 次 加 入, 一 次 温 育 其 基 本 原 理 是 标 记 甲 状 腺 激 素 的 抗 体, 并 将 同 一 激 素 通 过 蛋 白 偶 联 固 相 化 当 试 剂 与 血 清 混 合 后, 一 部 分 标 记 抗 体 与 游 离 激 素 结 合, 未 反 应 的 抗 体 则 结 合 在 固 相 包 被 的 同 类 激 素 上 ; 经 洗 涤 分 离 后, 测 量 固 相 上 的 标 记 物 活 性 就 可 计 算 出 体 系 中 的 游 离 激 素 的 量, 即 血 清 中 游 离 激 素 水 平 与 其 成 反 比 由 于 蛋 白 偶 联 并 固 化 后 的 甲 状 腺 素 无 法 与 其 它 蛋 白 结 合, 因 此 THBP 的 存 在 不 干 扰 游 离 激 素 的 测 定 该 方 法 的 局 限 性 包 括 : 病 人 存 在 的 自 身 抗 体, 人 体 内 源 性 物 质 对 固 相 蛋 白 偶 联 的 干 扰 等 二. 游 离 甲 状 腺 激 素 测 定 的 技 术 要 求 1. 精 密 度 精 密 度 一 般 是 指 重 复 测 定 样 品 时 结 果 的 批 内 变 异 和 批 间 变 异 这 种 变 异 常 常 由 各 实 验 室 的 环 境 条 件 和 工 作 人 员 操 作 细 节 的 不 同, 试 剂 和 样 品 的 贮 存 运 输 条 件 的 变 化, 以 及 试 剂 和 样 品 本 身 的 不 均 一 性 造 成 对 于 大 多 数 定 量 免 疫 测 定 实 验 来 讲, 其 变 异 系 数 应 当 在 5-10% 之 间, 或 者 更 低

20 要 达 到 好 的 精 密 度, 首 先 在 试 剂 的 生 产 中 应 当 通 过 严 格 的 质 量 控 制, 并 采 用 高 质 量 的 原 材 料 最 佳 的 制 备 工 艺 和 稳 定 的 贮 存 条 件 因 此, 正 规 厂 家 大 批 量 生 产 的 试 剂 一 致 性 肯 定 要 优 于 小 作 坊 的 产 品 其 次, 应 当 在 指 定 的 有 效 期 内 使 用 试 剂 盒 ; 同 时 严 格 控 制 实 验 中 的 加 样 体 积, 反 应 时 间 孵 育 温 度 和 混 匀 过 程, 使 其 具 有 尽 可 能 好 的 准 确 性 和 一 致 性 然 而, 对 于 手 工 操 作 来 讲, 由 于 各 个 操 作 步 骤 在 时 间 上 的 精 密 性 不 易 控 制, 因 此 可 产 生 一 定 的 数 据 漂 移 例 如, 大 批 量 操 作 时, 从 第 一 个 反 应 管 开 始 加 试 剂 到 最 后 一 个 试 管 加 完, 其 时 间 上 的 差 异 是 显 而 易 见 的 而 这 种 差 异 就 可 以 导 致 反 应 时 间 的 不 同, 因 此 就 有 可 能 产 生 测 定 结 果 的 漂 移 为 减 少 这 种 误 差, 一 次 测 定 的 样 品 数 最 好 不 要 太 多 一 定 要 进 行 大 样 品 量 测 定 时, 为 尽 量 缩 短 加 样 时 间, 可 使 用 手 动 或 电 动 连 续 加 样 器 ; 并 最 好 在 样 品 号 的 始 末 及 中 间 插 入 质 控 血 清, 以 观 察 其 漂 移 的 大 小, 如 漂 移 过 大, 应 做 适 当 的 校 正 因 此, 一 般 来 讲, 由 于 机 械 化 和 自 动 化 操 作 过 程 可 以 更 好 地 控 制 上 述 因 素, 所 以 对 提 高 精 密 度 很 有 帮 助 但 最 重 要 的 决 定 因 素, 还 是 所 采 用 的 检 测 原 理 在 方 法 学 方 面 的 优 越 性 和 缺 陷 例 如 采 用 类 似 物 法 和 标 记 抗 体 法 的 试 剂, 其 精 密 度 肯 定 优 于 采 用 两 步 法 的 试 剂 另 外, 甲 状 腺 激 素 与 血 清 蛋 白 的 结 合 处 于 动 态 平 衡 状 态, 而 这 种 动 态 平 衡 往 往 受 标 本 存 放 时 间 及 其 贮 存 条 件 的 影 响 因 此, 新 鲜 标 本 冷 藏 标 本 冷 冻 标 本 间 测 定 结 果 可 能 会 产 生 差 异 所 以, 应 当 尽 可 能 要 求 临 床 部 门 及 时 采 样 送 检, 实 验 室 也 应 当 尽 量 及 时 完 成 化 验 的 确 需 要 存 放 时, 各 个 标 本 的 存 放 条 件 应 当 一 致 ; 而 且 实 验 前 必 须 经 过 充 分 的 复 溶 和 温 度 平 衡 过 程, 使 其 尽 可 能 恢 复 到 原 有 的 动 态 平 衡, 以 减 少 测 定 误 差 一 般 冷 冻 标 本 要 求 在 2-8 中 复 溶 过 夜, 然 后 在 室 温 平 衡 一 小 时 以 上 2. 灵 敏 度 灵 敏 度 一 般 指 最 低 检 测 限, 即 可 测 定 的 待 测 物 最 小 浓 度 由 于 它 主 要 受 测 定 方 法 精 密 度 的 影 响, 因 此 在 竞 争 法 中, 通 常 定 义 为 零 剂 量 信 号 强 度 均 值 减 2 倍 标 准 差 在 工 作 曲 线 上 所 对 应 的 浓 度 值 ; 而 夹 心 法 定 义 为 零 剂 量 信 号 强 度 均 值 加 2 倍 标 准 差 在 工 作 曲 线 上 所 对 应 的 浓 度 值 一 般 来 讲, 大 部 分 固 相 放 免 及 发 光 法 FT 4 试 剂 盒 的 灵 敏 度 不 成 问 题 ; 而 某 些 FT 3 试 剂 盒 的 灵 敏 度 可 能 无 法 完 全 满 足 临 床 要 求 从 而 导 致 低 浓 度 样 品 测 值 不 够 准 确 所 以 选 择 FT 3 试 剂 盒 时, 应 注 意 该 试 剂 盒 可 以 达 到 灵 敏 度, 以 及 该 灵 敏 度 下 的 精 密 度 3. 特 异 性 特 异 性 一 般 指 测 定 某 一 特 定 分 析 物 时, 样 品 中 存 在 的 与 该 分 析 物 在 结 构 或 免 疫 源 性 上 类 似 的 物 质 对 其 测 定 结 果 的 影 响 的 程 度 也 就 是 常 说 的 交 叉 反 应 这 主 要 依 赖 于 抗 体 的 特 异 性 而 对 FT 3 和 FT 4 来 说, 还 应 当 包 括 血 清 中 大 量 存 在 的 结 合 蛋 白 以 及 结 合 态 T 3 和 T 4 对 测 值 的 影 响 但 遗 憾 的 是, 很 难 找 到 一 个 理 想 的 方 法 对 其 进 行 评 价, 只 能 通 过 方 法 学 上 的 改 进 尽 可 能 避 免 这 种 干 扰 ; 并 在 实 验 操 作 时 尽 量 避 免 破 坏 甲 状 腺 激 素 与 血 清 蛋 白 结 合 的 动 态 平 衡 4. 准 确 性 由 于 在 测 定 游 离 甲 状 腺 激 素 及 性 激 素 时, 待 测 物 与 血 清 蛋 白 的 结 合 处 于 动 态 平 衡 状 态, 因 此 其 方 法 学 上 的 准 确 性 概 念 与 测 定 其 它 激 素 时 有 一 定 差 别 其 突 出 的 差 别 是 无 法 用 回 收 率 评 估 其 准 确 性, 而 只 能 与 平 衡 透 析 法 等 经 典 方 法, 或 者 国 际 上 普 遍 公 认 的 检 测 试 剂 相 比 较, 以 间 接 评 价 其 准 确 性 由 于 这 些 方 法 也 受 诸 多 因 素 影 响, 因 此 无 法 给 出 确 切 的 结 论, 充 其 量 只 能 是 提 高 不 同 方 法 和 产 品 间 的 一 致 性

21 (1) 结 合 激 素 的 干 扰 由 于 样 品 中 甲 状 腺 激 素 的 结 合 部 分 与 游 离 部 分 处 于 一 种 动 态 平 衡 状 态, 而 且 结 合 部 分 浓 度 远 远 大 于 游 离 部 分 因 此 测 定 时, 抗 体 的 结 合 就 降 低 了 体 系 中 的 游 离 激 素 浓 度, 从 而 造 成 了 这 种 平 衡 的 扰 动 ; 故 体 系 要 重 新 建 立 平 衡, 即 结 合 的 激 素 要 解 离 一 部 分 变 成 游 离 的, 从 而 增 加 了 游 离 激 素 的 总 量 这 种 变 化 对 测 定 结 果 造 成 的 影 响 决 于 二 个 因 素 : 一 是 激 素 与 蛋 白 之 间 的 结 合 常 数 ; 二 是 抗 体 与 游 离 激 素 之 间 的 结 合 常 数, 三 是 反 应 时 间 的 长 短 由 于 我 们 无 法 改 变 激 素 与 蛋 白 之 间 的 结 合 常 数, 因 此 只 能 通 过 选 择 不 同 亲 合 力 的 抗 体 调 整 其 扰 动 程 度 一 般 来 讲, 低 亲 合 力 的 抗 体 对 游 离 激 素 浓 度 的 干 扰 较 小, 但 由 于 其 免 疫 结 合 所 需 时 间 较 长, 给 体 系 重 新 建 立 平 衡 提 供 了 充 分 的 机 会, 因 此 实 际 造 成 的 影 响 反 而 可 能 更 大 ; 同 时 其 检 测 灵 敏 度 也 不 足 而 高 亲 和 力 的 抗 体 虽 然 对 游 离 激 素 浓 度 的 干 扰 较 大, 但 由 于 其 免 疫 结 合 所 需 时 间 较 短, 使 测 定 实 验 有 可 能 在 短 时 间 内 完 成, 从 而 减 少 了 体 系 重 新 建 立 平 衡 的 可 能 ; 加 之 其 检 测 灵 敏 度 较 高, 因 此 实 际 效 果 可 能 更 好 一 些 总 之, 选 择 合 适 的 抗 体 对 降 低 结 合 激 素 的 干 扰 是 非 常 关 键 的 一 环 如 果 抗 体 及 其 它 反 应 模 式 和 条 件 的 选 择 非 常 恰 当, 则 测 定 反 应 中 抗 体 结 合 所 导 致 的 扰 动 对 游 离 激 素 测 定 值 的 影 响 在 1% 至 5% 之 间, 因 此 基 本 可 以 满 足 临 床 要 求 (2) 稀 释 由 于 血 清 中 存 在 大 量 的 蛋 白 结 合 态 甲 状 腺 激 素 可 作 为 FT 3 浓 度 变 化 的 缓 冲 物, 因 此 在 一 定 程 度 上 稀 释 样 品 不 会 造 成 游 离 激 素 水 平 的 相 应 降 低 一 般 来 讲, 血 清 样 品 100 倍 稀 释 后,FT 4 浓 度 值 大 约 只 降 低 2% 因 此, 样 品 稀 释 不 会 导 致 结 合 与 游 离 平 衡 的 破 坏 (3) 结 合 蛋 白 的 干 扰 如 上 所 述, 建 立 游 离 甲 状 腺 激 素 测 定 方 法 的 前 提 就 是 尽 可 能 避 免 结 合 蛋 白 的 干 扰 但 是 实 际 上, 不 论 采 用 哪 种 实 验 原 理, 都 会 或 多 或 少 地 受 到 结 合 蛋 白 的 影 响 特 别 是 病 人 体 内 结 合 蛋 白 的 浓 度 发 生 巨 大 变 化 时, 这 种 干 扰 更 为 明 显 而 这 种 变 化 常 见 于 严 重 肝 肾 功 能 异 常, 以 及 某 些 药 物 影 响 所 以 当 测 定 结 果 异 常 时, 要 询 问 病 人 的 用 药 史 及 其 它 病 史, 如 : 肝 肾 疾 病 家 庭 性 白 蛋 白 异 常 症, 以 及 服 用 药 物, 特 别 是 避 孕 药 物 的 情 况 (4) 游 离 脂 肪 酸 的 干 扰 游 离 脂 肪 酸 可 以 将 甲 状 腺 激 素 从 结 合 蛋 白 上 取 代 下 来, 从 而 提 高 游 离 激 素 的 测 定 结 果 但 其 前 题 是 甘 油 三 脂 被 降 解 以 形 成 大 量 游 离 脂 肪 酸, 而 这 需 要 长 时 间 的 温 育 因 此, 这 种 干 扰 在 反 应 时 间 较 长 的 实 验, 如 平 衡 透 析 法 和 二 步 法 中 较 为 明 显 此 外, 接 受 肝 素 治 疗 的 病 人 体 内, 游 离 脂 肪 酸 含 量 也 较 高 (5) 其 它 异 常 蛋 白 的 干 扰 这 主 要 是 指 自 身 甲 状 腺 激 素 抗 体 的 干 扰 其 干 扰 表 现 在 两 个 方 面 : 一 是 样 品 中 存 在 自 身 抗 体 结 合 激 素, 从 而 导 致 测 值 偏 低 ; 另 一 个 是 导 致 检 测 反 应 中 抗 体 总 量 增 加, 破 坏 激 素 与 蛋 白 的 结 合 / 游 离 平 衡, 促 使 更 多 的 激 素 游 离 出 来, 从 而 使 测 值 偏 高 二 种 效 应 的 综 合 趋 势 一 般 以 导 致 测 值 偏 高 为 主 具 体 讲, 就 是 当 有 自 身 抗 体 存 在 时, 采 用 离 心 沉 降 法 的 放 免 试 剂 可 能 以 测 定 结 果 偏 低 为 多 见 ; 而 采 用 固 相 俘 获 法 的 发 光 和 酶 标 试 剂, 以 及 固 相 放 免 ( 免 放 ) 试 剂 可 能 以 测 定 结 果 偏 高 为 多 见 5. 稳 定 性 稳 定 性 是 对 所 有 临 床 检 测 方 法 最 基 本 的 要 求 之 一 它 要 求 一 个 分 析 方 法 应 该 在 生 产 运 输 保 存, 以 及 操 作 细 节 上 留 有 较 多 的 缓 冲 余 地, 即 当 这 些 因 素 稍 有 变 化 时, 分 析 结 果 的 可 靠 性 仍 能 得 到 保 障

22 三. 生 理 或 病 理 状 态 下 的 游 离 甲 状 腺 激 素 水 平 的 变 化 1. 年 龄 有 人 研 究 发 现 : 在 3-18 岁 时, 血 清 FT 4 水 平 与 成 人 相 似 ; 而 FT 3 在 成 人 正 常 值 的 上 限 其 中,13-18 岁 少 年 组 FT 4 均 值 较 高, 而 0-12 岁 儿 童 组 FT 3 均 值 较 低 对 这 些 现 象 目 前 尚 无 法 解 释, 但 了 解 这 些 变 化 对 评 估 那 些 怀 疑 有 甲 状 腺 疾 病 的 儿 童 无 疑 是 非 常 重 要 的 还 有 些 研 究 指 出 : 甲 功 正 常 的 老 年 卧 床 病 人 TT 4 和 TSH 水 平 保 持 不 变, 但 外 周 TT 3 显 著 下 降, 且 FT 4 显 著 高 于 同 年 龄 的 正 常 人 同 时, 老 年 TT 3 随 年 龄 增 加 而 下 降 这 些 结 果 表 明 : 对 老 年 人, 特 别 是 表 现 为 非 甲 状 腺 疾 病 者, 对 甲 功 实 验 结 果 的 解 释 要 格 外 小 心 2. 孕 期 和 产 褥 期 由 于 孕 妇 TBG 水 平 升 高 可 导 致 TT 4 TT 3 的 测 值 有 所 增 加, 所 以 游 离 激 素 水 平 更 能 准 确 地 反 映 孕 妇 的 甲 功 状 态 虽 然 孕 妇 的 血 清 游 离 脂 肪 酸 水 平 较 高, 但 这 种 升 高 是 有 限 的, 因 此 其 干 扰 也 较 小 事 实 上, 不 论 用 类 似 物 法, 还 是 标 记 抗 体 法 或 者 平 衡 透 析 法, 怀 孕 后 期 FT4 值 均 有 所 下 降 孕 妇 甲 状 腺 指 标 变 化 的 主 要 原 因 在 于 : 血 清 甲 状 腺 激 素 结 合 容 量 增 大,HCG 水 平 升 高 对 甲 状 腺 的 影 响, 以 及 母 体 的 碘 摄 取 量 变 化 孕 期 TSH 水 平 变 化 与 FT 4 水 平 变 化 的 趋 势 相 反, 即 头 三 个 月 TSH 较 低, 而 此 间 FT 3 增 加 不 多, 且 对 THR 刺 激 应 答 减 弱 这 也 许 说 明 高 水 平 HCG 对 甲 状 腺 TSH 受 体 的 作 用 有 限 孕 后 期 血 清 FT 4 TSH 稍 有 上 升, 可 以 认 为 是 一 种 亚 临 床 甲 低 现 象 此 时, 细 胞 核 甲 状 腺 激 素 受 体 增 加, 以 补 偿 周 血 FT 4 水 平 的 降 低, 使 机 体 维 持 甲 功 正 常 状 态 然 而, 此 时 细 胞 核 受 体 的 结 合 位 点 被 甲 状 腺 激 素 占 据 的 百 分 比 却 减 少 (1) 妊 娠 呕 吐 怀 孕 头 三 个 月 发 生 剧 烈 呕 吐 是 常 见 的 妊 娠 反 应 而 此 时 外 周 血 中 甲 状 腺 激 素 水 平 发 生 变 化 与 正 常 孕 妇 相 比, 约 1/3 表 现 为 甲 亢, 即 FT 4 和 TT 4 升 高 ; 其 中 约 20% 表 现 为 高 TT 3 和 高 FT 4 通 常 12 周 后, 妊 娠 呕 吐 就 停 止 了, 同 时 甲 状 腺 激 素 水 平 恢 复 正 常 人 们 发 现 妊 娠 呕 吐 妇 女 血 浆 中 FT 4 水 平 与 HCG 水 平 相 关, 而 正 常 孕 妇 则 无 此 关 系 据 此 人 们 认 为, 此 时 的 甲 状 腺 亢 进 是 由 于 HCG 的 作 用 (2) 产 褥 期 对 产 后 九 个 月 的 妇 女 逐 月 测 定 其 血 清 FT 3 和 TSH 值, 发 现 不 同 月 份 FT 4 值 存 在 差 别, 所 以 产 褥 期 的 不 同 月 份 应 采 用 不 同 的 正 常 值 范 围 ; 而 FT 3 和 TSH 不 同 月 份 没 有 差 异, 与 正 常 人 可 用 同 一 正 常 参 考 值 范 围 (3) 胎 儿 和 新 生 儿 现 在 人 们 普 遍 认 为, 甲 状 腺 激 素 可 以 在 母 体 与 胎 儿 之 间 通 过 胎 盘 相 互 传 输 胎 儿 血 清 中 的 高 水 平 rt 3 主 要 可 能 是 由 胎 儿 肝 中 的 T 4 转 化 来 的, 但 胎 盘 脱 碘 及 母 血 中 的 T 4 也 有 贡 献 直 到 妊 娠 中 期, 胎 儿 TSH TT 4 水 平 仍 较 低 ; 等 到 胎 儿 垂 体 分 泌 TSH 之 后, 上 述 指 标 才 开 始 增 加, 此 时 胎 儿 TT 4 和 FT 4 持 续 增 加, 直 到 周 周 直 到 足 月, 在 胎 儿 FT 3 和 FT 4 水 平 逐 渐 增 加 时, 脐 带 血 中 T 3 仍 保 持 在 低 水 平

23 足 月 生 产 时 切 断 脐 带, 婴 儿 从 母 体 内 骤 然 进 入 较 冷 的 环 境 此 时 TSH 的 分 泌 呈 一 高 峰 ; 同 时 胎 儿 肝 中 T4 转 换 成 T 3 的 速 率 加 快 (4) 早 产 儿 A. 一 过 性 甲 低 症 所 有 早 产 儿 都 有 一 定 程 度 的 甲 低 症, 即 早 产 儿 FT 4 低 ; 同 时 基 础 TSH 水 平 正 常 或 低 ; 而 TSH 对 TRH 的 应 答 正 常 这 说 明 下 丘 脑 对 甲 状 腺 机 能 的 作 用 较 弱, 因 此 称 为 垂 体 性 甲 低 症 一 般 4-8 月 后 就 会 自 然 矫 正, 不 需 治 疗 B. 一 过 性 原 发 性 甲 状 腺 机 能 减 退 早 产 儿 碘 缺 乏 时,FT 4 水 平 可 能 降 低 到 新 生 儿 甲 低 症 的 范 围, 同 时 血 清 TSH 水 平 增 加 而 早 产 儿 脐 带 血 中 FT 4 和 TSH 水 平 通 常 在 正 常 范 围 出 生 后 第 一 周 或 第 二 周 内 碘 缺 乏 导 致 的 原 发 性 甲 低 症 逐 渐 加 重, 与 上 述 垂 体 性 甲 低 症 有 重 叠 这 种 甲 低 症 可 以 延 续 2-3 个 月, 一 般 推 荐 给 与 短 暂 的 T 4 治 疗 C. 早 产 儿 的 非 甲 状 腺 疾 病 此 时 T 4 转 化 为 T 3 的 过 程 可 能 受 挫, 因 此 FT 4 正 常, 但 TT 3 FT 3 至 少 数 月 维 持 在 低 水 平 3. 非 甲 状 腺 疾 病 导 致 的 游 离 甲 状 腺 激 素 改 变 在 各 种 非 甲 状 腺 疾 病 和 禁 食 时, 外 周 游 离 和 总 甲 状 腺 激 素 水 平 可 能 发 生 变 化, 这 种 非 甲 状 腺 原 因 引 起 的 甲 功 异 常 可 归 纳 为 : 低 T 3 综 合 症 低 T 3 低 T 4 综 合 症 高 T 4 综 合 症, 以 及 上 述 各 种 异 常 的 混 合 型 这 些 情 况 通 常 称 为 病 态 甲 功 正 常 综 合 症 (1) 低 T 3 综 合 症 这 些 患 者 血 清 TT 3 低,TT 4 正 常,FT 3 为 正 常 低 限 或 低,FT 4 正 常 或 升 高 ; 总 rt 3 和 FrT 3 升 高 这 些 表 现 具 有 普 遍 性, 入 院 病 人 中 70% 的 病 人 都 可 能 表 现 为 低 T 3 综 合 症, 他 们 一 般 都 患 有 一 定 程 度 的 多 种 疾 病, 但 事 实 上 甲 功 都 正 常 低 T 3 综 合 症 的 特 点 是 T 4 脱 碘 成 T 3 的 能 力 减 弱, 因 此 血 清 TSH 水 平 通 常 是 正 常 的 ; 但 也 可 能 略 有 上 升 通 常 TSH 对 TRH 应 答 正 常, 但 也 能 看 到 有 人 应 答 略 高 正 常 偏 下 或 滞 后 等 (2) 低 T 3 低 T 4 综 合 症 这 些 病 人 具 有 低 TT 3 或 低 TT 4, 但 FT 4 正 常 或 升 高,FT 3 为 正 常 下 限 或 低 这 些 现 象 在 因 患 多 种 疾 病 导 致 濒 死 或 多 系 统 衰 竭 的 病 人 中 常 见, 而 且 死 亡 率 很 高 这 主 要 是 由 于 蛋 白 合 成 减 少 导 致 T 4 和 TBG 结 合 降 低, 从 而 出 现 T 4 清 除 速 度 的 过 度 增 加 ; 同 时 在 TT 4 水 平 下 降 的 情 况 下,FT 4 上 升 并 保 持 在 一 个 接 近 于 正 常 的 水 平 这 些 病 人 大 多 数 具 有 正 常 的 TSH 水 平 和 对 TRH 的 应 答, 但 也 能 见 到 类 似 于 T 3 综 合 症 的 应 答 模 式 这 些 病 人 大 多 甲 功 正 常, 但 不 能 排 除 器 官 衰 竭 导 致 甲 状 腺 功 能 减 退 的 可 能 在 这 种 复 杂 的 状 况 下, 很 难 估 计 使 用 甲 状 腺 素 治 疗 是 否 有 效 (3) 高 T 4 综 合 症 这 种 疾 病 可 见 于 下 列 病 人 : 某 些 肝 病, 如 急 性 病 毒 性 肝 炎 慢 性 活 动 期 肝 炎 原 发 性 肝 硬 化 ; 以 及 急 性 卟 啉 症 和 各 种 药 物 反 应 后 者 包 括 含 碘 的 非 放 射 性 药 物, 如 碘 化 钠 乙 胺 碘 呋 酮, 以 及 心 得 安 和 丙

24 基 硫 氧 嘧 啶 等 此 时 病 人 表 现 为 血 清 TT 4 水 平 升 高,TT 3 正 常 或 升 高 ; 而 FT 3 低 且 rt 3 和 FrT 3 上 升,TSH 水 平 通 常 正 常 但 使 用 乙 胺 碘 呋 酮 的 患 者 TSH 水 平 略 高 这 些 变 化 最 主 要 的 原 因 是 TBG 水 平 的 升 高, 特 别 是 肝 病 及 卟 啉 症 患 者 尤 其 如 此 在 病 态 甲 功 正 常 综 合 症 时,TSH 通 常 是 正 常 的, 但 偶 尔 也 可 见 到 极 低 或 较 高 的 TSH TSH 升 高 可 以 解 释 为 甲 状 腺 激 素 降 低 导 致 的 垂 体 负 反 馈 减 弱 而 TSH 水 平 低 可 能 是 皮 质 类 固 醇 多 巴 胺 或 生 长 激 素 释 放 抑 制 因 子 作 用 于 促 甲 状 腺 细 胞 造 成, 或 者 是 非 甲 状 腺 疾 病 效 应 直 接 作 用 于 甲 状 腺 的 结 果, 也 可 能 与 TRH 分 泌 减 弱 有 关, 但 这 些 目 前 尚 无 直 接 证 据 有 人 认 为, 在 严 重 的 病 态 甲 功 正 常 综 合 症, 即 低 T 3 低 T 4 综 合 症 时, 病 人 体 内 存 在 一 种 甲 状 腺 激 素 结 合 蛋 白 的 抑 制 物, 但 目 前 尚 未 分 离 出 来 但 游 离 脂 肪 酸 可 能 会 部 分 地 充 当 这 个 角 色 非 甲 状 腺 疾 病 时 转 运 到 肝 中 的 T 4 减 少, 可 能 T 3 产 量 减 少 及 TT 4 升 高 的 部 分 原 因 ; 同 时 脱 碘 酶 受 抑 制 也 是 原 因 之 一 上 述 不 同 机 理 之 间 很 难 区 分 出 其 重 要 性, 而 且 它 们 在 不 同 类 型 疾 病 中 所 起 的 作 用 肯 定 也 有 差 异 对 于 绝 大 多 数 病 人, 尽 管 甲 功 指 标 异 常, 但 实 际 上 甲 状 腺 功 能 是 正 常 的 而 对 重 病 人, 通 常 不 提 倡 检 测 甲 状 腺 激 素, 而 推 荐 测 定 TSH 一 般 情 况 下, 只 要 发 现 TSH 正 常, 通 常 就 可 排 除 原 发 性 甲 状 腺 功 能 障 碍 如 TSH 明 显 升 高, 即 大 于 10mU/L, 则 可 判 定 存 在 甲 低 症 ; 而 TSH 值 在 5-10mU/L 之 间 时 尚 无 法 确 定 是 否 存 在 甲 低 症 对 于 危 重 病 人, 一 旦 出 现 中 等 程 度 的 甲 低 症 就 需 要 密 切 监 护, 因 为 在 禁 食 或 体 弱 已 经 造 成 热 量 摄 取 减 少 的 条 件 下, 甲 低 更 容 易 加 剧 病 情 四. 药 物 对 游 离 甲 状 腺 激 素 水 平 的 影 响 1. 乙 胺 碘 呋 酮 本 品 为 含 碘 有 机 化 合 物, 是 常 见 的 抗 心 律 紊 乱 和 抗 心 绞 痛 药 由 于 服 用 后 可 在 脂 肪 中 蓄 积, 因 此 其 半 寿 期 可 达 数 月 由 于 它 对 垂 体 甲 状 腺 轴 上 的 多 个 部 位 都 产 生 效 应, 因 此 其 对 外 周 甲 状 腺 激 素 水 平 影 响 显 著 虽 然 大 多 数 服 药 者 甲 功 正 常, 但 临 床 上 已 经 发 现 它 可 引 起 甲 状 腺 激 素 水 平 出 现 偏 差 其 典 型 的 表 现 是 FT 4 TT 4 和 rt 3 升 高, 而 FT 3 和 TT 3 降 低, 同 时 TSH 略 有 升 高 乙 胺 碘 呋 酮 还 有 一 个 直 接 而 且 特 异 的 效 应, 就 是 增 加 TSHα 和 β 亚 单 位 的 表 达, 且 降 低 甲 状 腺 激 素 TSH 合 成 的 抑 制 作 用 因 此 TSH 合 成 增 加, 导 致 血 清 TSH 水 平 呈 有 限 的 上 升, 通 常 为 5-10mu/L 而 且, 乙 胺 碘 呋 酮 释 放 出 的 碘 元 素 还 可 调 节 甲 状 腺 激 素 的 合 成 和 分 泌, 并 通 过 补 偿 机 制 使 得 甲 状 腺 激 素 的 生 物 合 成 得 以 增 加 同 时, 由 于 乙 胺 碘 呋 酮 的 分 子 结 构 与 甲 状 腺 激 素 很 相 似 ; 所 以 它 与 T 3 竞 争 细 胞 膜 上 的 受 体, 使 得 T 3 转 运 到 细 胞 的 过 程 受 挫, 在 肝 脏 尤 其 如 此, 从 而 导 致 血 液 游 离 及 总 T 4 升 高 在 细 胞 内, 乙 胺 碘 呋 酮 可 抑 制 脱 碘 酶 的 活 性, 使 得 T 4 脱 碘 减 少, 因 而 使 外 周 FT 3 和 T 3 减 少 从 乙 胺 碘 呋 酮 释 放 出 的 碘, 通 常 使 碘 缺 乏 地 区 的 人 甲 状 腺 功 能 提 高, 而 使 在 碘 充 足 区 的 人 甲 状 腺 功 能 降 低 由 乙 胺 碘 呋 酮 诱 发 甲 亢 时, 病 人 甲 状 腺 通 常 显 示 出 一 种 组 织 学 特 点, 即 在 甲 状 腺 滤 泡 背 景 下, 出 现 变 性 或 坏 死 病 灶, 并 可 见 滤 泡 腔 中 有 巨 噬 细 胞 浸 润 ; 随 着 组 织 破 坏 程 度 的 加 剧, 可 产 生 纤 维 化 坏 死 性 甲 状 腺 炎 通 常 释 放 出 甲 状 腺 球 蛋 白 和 甲 状 腺 素, 并 导 致 TSH 分 泌 受 到 抑 制, 这 也 许 可 以 解 释 为 什 么 病 人 甲 状 腺 放 射 性 碘 摄 取 率 降 低 乙 胺 碘 呋 酮 诱 发 甲 亢 的 诊 断 比 较 困 难, 但 通 常 这 些 病 人 具 有 较 明 显 的 FT 4 TT 4 升 高, 以 及 FT 3 TT 3 升 高, 同 时 TSH 水 平 正 常 或 受 到 抑 制 而 乙 胺 碘 呋 酮 诱 发 甲 低 较 易 诊 断,FT 4 及 TT 4 正 常 或 降 低, 而 FT 3 正 常, 同 时 TSH 显 著 升 高, 即 大 于 20mu/L 因 此, 在 开 始 服 药 及 以 后 使 用 维 持 剂 量 时, 病 人 都 应 做 甲 功 指