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1 推 行 WHO(2008) 造 血 与 淋 巴 组 织 肿 瘤 分 类 方 案 与 临 床 实 践 WHO 造 血 与 淋 巴 组 织 肿 瘤 分 类 的 2008 年 分 类 是 经 22 个 国 家 130 多 位 顶 级 专 家 深 思 熟 虑 反 复 讨 论 研 究, 在 2001 年 分 类 基 础 上 而 制 定 的, 具 有 科 学 性 和 权 威 性 河 北 医 科 大 学 第 二 医 院 李 顺 义 学 习 和 掌 握 WHO(2008) 分 类 对 了 解 国 际 造 血 与 淋 巴 组 织 肿 瘤 动 态, 统 一 国 际 国 内 标 准, 促 进 国 内 外 学 术 交 流 是 非 常 有 益 的 WHO 造 血 与 淋 巴 组 织 肿 瘤 分 类 推 行 3 年 来, 国 内 外 都 积 累 了 一 些 经 验, 这 些 经 验 对 深 入 学 习 新 方 案 运 用 新 方 案 推 广 新 方 案 起 到 了 促 进 作 用 一 髓 系 肿 瘤 1

2 WHO(2008) 髓 系 肿 瘤 分 类 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤 (MPN) 髓 系 ( 和 淋 系 ) 肿 瘤 伴 嗜 酸 粒 细 胞 增 多 和 PDGFRA PDGFRB 或 FGFR1 基 因 异 常 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 骨 髓 增 生 异 常 -MPN(MDS-MPN) 急 性 髓 细 胞 白 血 病 (AML) 及 相 关 原 幼 细 胞 肿 瘤 系 列 未 明 急 性 白 血 病 ( 一 ) WHO 强 调 了 以 下 内 容 1. 血 细 胞 形 态 学 分 析 依 然 是 髓 系 肿 瘤 诊 断 分 型 的 基 础 细 胞 分 类 计 数 要 求 为 : 血 片 细 胞 计 数 分 类 200 只 白 细 胞, 骨 髓 涂 片 细 胞 计 数 分 类 500 只 有 核 细 胞 推 荐 的 细 胞 染 色 方 法 为 May-Grunwald-Giemsa 或 Wright- Giemsa 染 色 方 法 需 要 骨 髓 切 片 检 查, 骨 髓 切 片 可 以 评 估 原 始 细 胞 及 其 浸 润 的 组 织 学 结 构, 要 求 骨 髓 活 检 长 度 达 1.5cm, 可 以 保 证 观 察 10 个 小 梁 区 间 2. 原 始 细 胞 包 括 原 始 粒 细 胞 原 始 单 核 细 胞 和 原 始 巨 核 细 胞 幼 单 核 细 胞 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 的 多 颗 粒 和 微 颗 粒 早 幼 粒 幼 细 胞 为 原 始 细 胞 等 同 细 胞 ; 原 红 细 胞 仅 在 诊 断 纯 红 系 白 血 病 时, 被 视 为 与 原 始 细 胞 意 义 等 同 ; 不 成 熟 单 核 细 胞 及 小 的 病 态 巨 核 细 胞 和 微 小 巨 核 细 胞 不 计 入 原 始 细 胞 国 内 有 学 者 认 可 AML- M2b 的 异 常 中 幼 粒 细 胞 为 原 始 细 胞 等 同 细 胞 3. 如 果 髓 系 肿 瘤 与 非 髓 系 肿 瘤 并 存 时, 细 胞 分 类 需 要 去 除 非 髓 系 肿 瘤 细 胞 后 再 进 行 分 类 WHO 叙 述 的 非 红 系 细 胞 (NEC) 分 类 是 去 除 幼 红 细 胞 淋 巴 细 胞 和 浆 细 胞 之 后 的 骨 髓 有 核 细 胞 分 类 如 果 原 始 细 胞 20% 时, 应 诊 为 AML-M6, 否 则 为 MDS AML 是 按 NEC 比 例 分 型 诊 断,MDS 则 按 原 始 细 胞 占 有 核 细 胞 的 比 例 来 判 定 亚 型 ( 二 ) 欧 洲 白 血 病 网 络 (ELN) 形 态 学 项 目 组 提 供 的 共 识 声 明 文 件 2

3 WHO 新 的 分 型 系 统 强 调 了 形 态 学 检 查 仍 然 是 血 液 疾 病 诊 断 过 程 中 的 一 项 十 分 重 要 的 方 法 ELN 是 一 个 欧 洲 项 目, 包 括 来 自 33 个 国 家 的 个 162 中 心, 主 要 致 力 于 形 成 一 个 统 一 网 络, 以 提 高 白 血 病 的 诊 断 治 疗 研 究 水 平 ELN 形 态 学 项 目 组 提 供 的 19 项 共 识 声 明, 将 有 助 于 WHO(2008) 的 目 标 和 指 南 进 一 步 推 行 1. 发 育 异 常 用 于 描 述 形 态 学 分 化 异 常, 不 等 于 骨 髓 增 生 异 常 综 合 症 术 语 发 育 异 常 应 仅 限 于 三 个 髓 系 系 统 其 他 系 统 细 胞 出 现 类 似 形 态 学 的 分 化 异 常, 约 定 术 语 为 不 典 型 虽 然 肥 大 细 胞 为 髓 系 细 胞, 项 目 组 约 定 也 用 不 典 型 这 一 术 语 来 描 述 肥 大 细 胞 的 发 育 异 常 肥 大 细 胞 白 血 病 造 血 细 胞 发 育 异 常 可 产 生 形 态 异 常 的 红 细 胞 ( 例 如 : 异 性 红 细 胞 或 双 相 性 红 细 胞 ) 或 血 小 板 ( 例 如 : 巨 大, 颗 粒 减 少, 颗 粒 异 常 ), 然 而 术 语 发 育 异 常 应 局 限 于 有 核 细 胞 应 强 调 对 正 在 接 受 生 长 因 子 治 疗 的 病 人 不 评 估 细 胞 发 育 异 常 ; 而 且 嗜 中 性 颗 粒 明 显 增 多 常 是 由 于 败 血 症 ( 如 感 染 ) 所 致, 该 现 象 不 作 为 诊 断 骨 髓 增 生 异 常 综 合 症 和 急 性 髓 系 白 血 病 伴 多 系 发 育 异 常 时 评 价 其 发 育 异 常 的 特 征 性 诊 断 依 据 3

4 中 性 粒 细 胞 核 分 叶 至 少 为 6 叶 可 称 为 分 叶 过 多 鉴 定 分 叶 过 多 时 应 有 5 分 叶 核 中 性 粒 细 胞 的 比 例 升 高, 而 不 能 仅 仅 依 靠 单 个 细 胞 的 异 常 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 后, 中 性 粒 细 胞 核 分 裂, 颗 粒 增 多 为 了 诊 断 和 分 类, 计 数 发 育 异 常 细 胞 的 比 例 时, 不 应 该 将 仅 有 细 微 发 育 异 常 的 细 胞 计 数 为 发 育 异 常 这 一 点 与 WHO 的 分 类 相 同 2. 应 该 使 用 MDS 形 态 学 国 际 工 作 组 建 议 的 原 始 细 胞 定 义 简 单 来 说, 该 分 类 鉴 别 无 颗 粒 和 有 颗 粒 的 原 始 细 胞, 或 者 不 同 于 法 - 美 - 英 (FAB) 定 义 的 Ⅱ 型 原 始 细 胞 差 别 是 这 种 有 颗 粒 的 原 始 细 胞 比 Ⅱ 型 原 始 细 胞 有 更 多 的 颗 粒, 其 他 特 征 都 与 原 始 细 胞 相 同 WHO 造 血 与 淋 巴 组 织 肿 瘤 病 理 学 和 遗 传 学 一 书 中 展 示 的 原 始 粒 细 胞 A 图 为 无 颗 粒 型 B 图 为 颗 粒 型 不 能 归 属 于 特 定 系 统 的 原 始 细 胞, 应 命 名 为 原 始 细 胞, 无 其 他 分 类 指 定 原 始 细 胞 系 列 是 为 了 有 利 于 评 价 细 胞 之 间 的 相 互 关 系, 而 不 仅 仅 是 将 其 分 离 出 来 4

5 3. 原 始 单 核 细 胞 和 幼 稚 单 核 细 胞 应 按 照 WHO 分 类 命 名 原 始 单 核 细 胞 有 一 个 圆 形 或 卵 圆 形 核 幼 稚 单 核 细 胞 有 一 个 卷 曲 褶 皱 或 有 沟 的 核 在 WHO 分 类 中, 幼 稚 单 核 细 胞 与 原 始 细 胞 意 义 相 同, 因 此 这 个 术 语 只 用 于 与 原 始 单 核 细 胞 相 似 的 染 色 质 细 腻 弥 散 的 细 胞 因 为 原 始 单 核 细 胞 和 幼 稚 单 核 细 胞 的 临 床 意 义 相 同, 因 此 区 别 这 两 种 细 胞 实 际 意 义 不 大 然 而, 幼 稚 单 核 细 胞 与 不 典 型 / 异 常 / 不 成 熟 单 核 细 胞 的 区 分 可 能 非 常 困 难 单 核 细 胞 多 颗 粒 与 空 泡 化 单 核 样 细 胞 胞 质 中 块 状 染 色 质 箭 头 指 示 单 核 细 胞 吞 噬 空 泡 化 5

6 幼 稚 单 核 细 胞 的 定 义 缺 乏 确 切 的 具 体 标 准, 可 能 导 致 单 核 细 胞 误 分 为 幼 稚 单 核 细 胞, 反 过 来 又 导 致 错 误 的 计 数 原 始 细 胞 及 原 始 细 胞 等 值 的 细 胞 数 量, 因 此 可 能 将 慢 性 粒 - 单 细 胞 白 血 病 误 诊 为 急 性 单 核 细 胞 白 血 病 评 价 不 成 熟 的 染 色 质 模 式 对 于 区 分 单 核 细 胞 和 原 始 单 核 细 胞 是 至 关 重 要 的 4. 如 果 有 可 以 提 供 增 加 图 片 信 息 的 重 要 额 外 信 息, 应 添 加 该 信 息 如 可 以 提 供 充 分 的 简 短 说 明 时 应 在 括 号 中 添 加 例 如 : 有 核 红 细 胞, 空 泡 ( 饮 酒 过 度 ) ( 三 ) 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤 (MPN) 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (CML),BCR-ABL1 阳 性 慢 性 中 性 粒 细 胞 白 血 病 (CNL) 真 性 红 细 胞 增 多 症 (PV) 原 发 性 骨 髓 纤 维 化 伴 髓 样 化 生 (PMF) 特 发 性 血 小 板 增 多 症 (ET) 慢 性 嗜 酸 粒 细 胞 白 血 病 (CEL),NOS* 肥 大 细 胞 增 多 症 ( 或 肥 大 细 胞 疾 病 ) 皮 肤 肥 大 细 胞 增 多 症 系 统 性 肥 大 细 胞 增 多 症 肥 大 细 胞 白 血 病 肥 大 细 胞 肉 瘤 皮 肤 外 肥 大 细 胞 肿 瘤 MPN 不 能 分 类 型 (MPN-U) 1. 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (CML) BCR-ABL 阳 性 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 临 床 上 分 慢 性 期 (CML-CP) 加 速 期 (CML-AP) 急 变 期 (CML-BP) CML-CP 诊 断 标 准, 必 需 具 备 Ph 染 色 体 阳 性 BCR-ABL1 阳 性, 或 Ph 染 色 体 阴 性 BCR- ABL1 阳 性, 同 时 有 下 列 两 项 之 一 者 1 外 周 血 白 细 胞 升 高, 以 中 性 粒 细 胞 为 主, 不 成 熟 粒 细 胞 >10%, 原 始 细 胞 <10%;2 骨 髓 明 显 增 生 至 极 度 活 跃, 以 中 幼 粒 细 胞 及 以 下 阶 段 中 性 粒 细 胞 为 主, 原 始 细 胞 <10% 6

7 ABL 典 型 CML 形 态 学 诊 断 并 不 难, 临 床 实 践 中 常 有 些 不 好 诊 断 的 病 例 新 标 准 强 调 必 需 具 备 BCR- ABL1 阳 性, 因 此 有 流 式 细 胞 仪 条 件 的 单 位 要 检 测 ABL/BCR 融 合 基 因, 以 尽 早 确 诊 CML, 同 时 也 可 与 其 他 髓 系 肿 瘤 进 行 鉴 别 ABL BCR BCR ABL/BCR BCR ABL ABL/BCR 核 分 裂 后 期 染 色 体 处 于 核 分 裂 间 期 荧 光 原 位 杂 交 法 让 BCR 基 因 显 红 色, ABL 基 因 显 绿 色, ABL/BCG 融 合 显 黄 色 白 血 病 细 胞 内 ABL/BCR 基 因 融 合 是 多 见 的 细 胞 遗 传 学 变 化 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 CML 原 始 粒 细 胞 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 ABL/BCR BCR 原 始 粒 细 胞 ABL 原 位 荧 光 杂 交 法 让 BCR 信 号 显 红 色 ABL 信 号 显 绿 色 ABL/BCR 融 合 信 号 显 黄 色 2. 慢 性 中 性 粒 细 胞 白 血 病 (CNL) 末 梢 血 涂 片 瑞 氏 染 色 摄 影 后 做 荧 光 原 位 杂 交 FISH 中 性 粒 细 胞 ABL/BCR 中 性 粒 细 胞 重 要 的 细 胞 遗 传 学 变 化 1 外 周 血 白 细 胞 增 多 /L 中 性 分 叶 和 杆 状 核 粒 细 胞 持 续 增 多,>80%, 不 成 熟 粒 细 胞 <10%, 原 始 粒 细 胞 <1%, 2 骨 髓 增 生 极 度 活 跃, 中 性 粒 细 胞 增 多, 原 始 粒 细 胞 <5%, 巨 核 细 胞 正 常 或 左 移 3 肝 脾 肿 大 4 无 明 确 原 因 的 继 发 性 和 反 应 性 中 性 粒 细 胞 增 多 ( 排 除 炎 症 感 染 ), 如 原 因 存 在 需 有 ( 分 子 ) 遗 传 学 的 髓 系 改 变 依 据, 并 排 除 如 以 下 5-7 项 中 的 其 他 MPN 5 无 Ph 染 色 体 或 BCR-ABL1 融 合 基 因, 无 PDGFRA PDGFRB 或 FGFG1 重 排 6 无 真 性 红 细 胞 增 多 症 原 发 性 骨 髓 纤 维 化 或 特 发 性 血 小 板 增 多 症 的 依 据 7 无 MDS 或 MDS-MPN 的 依 据 ( 无 粒 细 胞 病 态 形 态, 无 其 他 髓 系 MDS 病 态 造 血, 外 周 血 周 血 单 核 细 胞 < /L) CNL 为 少 见 骨 髓 增 殖 性 疾 病, 其 诊 断 为 排 除 性, 除 外 4 个 无 才 是 真 正 的 CNL 7

8 慢 性 中 性 粒 细 胞 白 血 病 中 性 粒 细 胞 内 毒 性 颗 粒 骨 髓 穿 刺 涂 片 证 实 中 性 粒 细 胞 增 生, 从 中 幼 粒 细 胞 到 分 叶 核 粒 细 胞 有 中 毒 性 颗 粒, 但 无 其 他 明 显 异 常 3. 真 性 红 细 胞 增 多 症 (PV) 主 要 标 准 1 血 红 蛋 白 升 高, 男 性 > 185g/L, 女 性 >165g/L; 或 Hb HCT 大 于 参 考 范 围 上 限 ( 相 应 年 龄 性 别 及 居 住 地 海 拔 ); 或 Hb 男 >170g /L, 女 >150 g/l, 排 除 缺 铁 等 继 发 因 素,Hb 较 前 持 续 增 高 (>20g/L); 或 红 细 胞 数 量 增 多 >25% 变 2 存 在 JAK2V617F 或 其 他 类 似 突 次 要 标 准 1 骨 髓 三 系 髓 系 增 生 2 血 清 EPO 水 平 低 于 正 常 3 内 源 性 红 系 集 落 生 长 诊 断 : 符 合 所 有 两 项 主 要 标 准 和 一 项 次 要 标 准 或 符 合 第 一 项 主 要 标 准 及 两 项 次 要 标 准 大 量 研 究 证 实,JAK2V617F 突 变 存 在 于 90%~95% 的 PV, 而 继 发 的 或 假 性 红 细 胞 增 多 症 不 存 在, 因 此 JAK2V617F 突 变 对 于 PV 的 诊 断 具 有 重 要 意 义 为 了 尽 量 减 少 假 阳 性 假 阴 性 的 可 能, 对 JAK2V617F 阴 性 患 者, 血 清 EPO 检 测 仍 有 必 要 性 8

9 外 周 血 JAK2V617F 突 变 筛 选 及 血 清 EPO 水 平 检 测 V617F(+) 及 EPO -- 高 度 怀 疑 PV, 鼓 励 骨 髓 活 检 V617F (+) EPO 正 常 或 -- 很 可 能 是 PV, 推 荐 骨 髓 活 检 V617F(-) EPO --PV 可 能, 骨 髓 活 检 及 JAK2 的 12 号 外 显 子 筛 选 V617F (-) EPO 正 常 或 -- 考 虑 继 发 性 红 细 胞 增 多 症 包 括 伴 VHL 突 变 的 先 天 性 真 性 红 细 胞 增 多 症 4. 原 发 性 骨 髓 纤 维 化 (PMF) 主 要 标 准 1 骨 髓 巨 核 细 胞 增 生, 形 态 不 典 型 伴 网 硬 蛋 白 和 ( 或 ) 胶 原 纤 维 化, 或 无 明 显 网 硬 蛋 白 纤 维 化, 但 必 须 伴 有 骨 髓 细 胞 量 增 多 ( 粒 系 增 生 和 红 系 减 少 ) 的 巨 核 细 胞 异 常 所 见 ( 纤 维 化 前 期 ) 2 不 符 合 WHO 标 准 诊 断 PV CML MDS 和 其 他 髓 系 恶 性 病 3JAK2V617F + 或 其 他 克 隆 性 标 志 阳 性 次 要 标 准 1 幼 红 幼 粒 细 胞 血 象 2 血 清 乳 酸 脱 氢 酶 升 高 3 贫 血 4 脾 大 可 触 及 PMF 诊 断 三 项 主 要 标 准 或 主 要 标 准 1 2 加 两 项 次 要 标 准 CIMF PB 幼 红 幼 粒 细 胞 胞 泪 滴 红 细 9

10 新 标 准 认 为 网 状 纤 维 化 不 是 诊 断 PMF 所 必 需 的, 部 分 PV ET 同 样 可 伴 有 网 状 纤 维 化, 而 巨 核 细 胞 粒 细 胞 的 增 殖 活 跃 及 红 细 胞 生 成 减 少 则 更 具 诊 断 意 义 5. 原 发 性 血 小 板 增 多 症 (ET) 主 要 标 准 1 血 小 板 计 数 450X10 9 /L 2 骨 髓 巨 核 细 胞 增 生, 大 而 成 熟 的 巨 核 细 胞 增 多, 红 系 及 粒 系 不 增 生 或 轻 度 增 生 3 不 符 合 WHO 标 准 诊 断 PV IMF CML MDS 和 其 他 髓 系 恶 性 病 4JAK2V617F + 或 其 他 克 隆 性 标 志 阳 性, 或 没 有 反 应 性 血 小 板 增 多 证 的 证 据 反 应 性 血 小 板 增 多 的 病 因 有 缺 铁 脾 切 除 手 术 感 染 炎 症 结 缔 组 织 病 转 移 癌 肿 瘤 淋 巴 增 殖 病 等 ET 诊 断 符 合 四 项 主 要 标 准 ET PB 血 小 板 ET BM 巨 核 细 胞 多 分 叶 10

11 JAK2V617F 突 变 除 对 对 于 PV 的 诊 断 具 有 重 要 意 义 外, JAK2V617F 突 变 也 存 在 于 50% 的 ET PMF 患 者 中 三 者 的 鉴 别 可 使 用 外 周 血 JAK2V617F 突 变 筛 选 2009 年 Girodon 运 用 WHO 新 标 准 诊 断 ET, 其 检 出 率 为 原 来 标 准 的 两 倍, 考 虑 主 要 与 JAK2 突 变 的 检 测 及 血 小 板 下 阈 值 降 低 有 关, 这 对 ET 早 期 诊 断 具 有 重 要 意 义 6. 慢 性 嗜 酸 性 粒 细 胞 白 血 病 (CEL) 主 要 标 准 1 外 周 血 嗜 酸 粒 细 胞 持 续 增 多 1.5X10 9 /L 2 无 BCR-ABL 融 合 基 因 及 PV ET PMF MDS/MPN 3 无 t(5;12)(q31-35 ;p13) 及 其 他 PDGFRB 的 基 因 重 排 4 无 FIP1L1-PDGFRA 融 合 基 因 或 其 他 PDGFRA 重 排 5 无 PGFR1 重 排 6 血 和 骨 髓 原 始 细 胞 <20%, 无 inv(16) 或 t(16;16) 或 其 他 诊 断 AML 特 证 7 有 克 隆 性 遗 传 学 异 常 或 分 子 学 异 常, 或 外 周 血 原 始 细 胞 >2%, 骨 髓 原 始 细 胞 >5% 11

12 特 发 性 高 嗜 酸 粒 细 胞 综 合 征 1 外 周 血 嗜 酸 粒 细 胞 计 数 1.5X10 9 /L, 持 续 6 个 月 2 排 除 反 应 性 嗜 酸 粒 细 胞 增 多 症 3 排 除 AML MPN MDS 及 肥 大 细 胞 增 多 症 4 排 除 异 常 T 细 胞 分 泌 细 胞 因 子 5 有 组 织 损 伤 表 现 无 组 织 损 伤 表 现, 符 合 前 四 条 者 CEL Eo PB HES Eo PB ( 四 ) 骨 髓 增 生 异 常 - 骨 髓 增 殖 性 疾 病 (MDS-MPD) 慢 性 粒 单 细 胞 白 血 病 (CMML) 不 典 型 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (acml)bcr-abl 阴 性 幼 年 型 粒 单 细 胞 白 血 病 (JMML) 骨 髓 增 生 异 常 - 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤 不 能 分 类 型 (MDS-MPN,U) 难 治 性 贫 血 伴 环 状 铁 粒 幼 细 胞 ( 与 显 著 性 血 小 板 增 多 症 相 关 ) 1. 慢 性 粒 - 单 核 细 胞 白 血 病 (CMML) 12

13 CMML 诊 断 1 外 周 血 持 久 单 核 细 胞 > /L, 单 核 细 胞 >10%; 2 外 周 血 及 骨 髓 原 始 细 胞 ( 原 粒 原 单 和 幼 单 核 细 胞 )<20% ; 3 无 Ph 染 色 体 和 BCR-ABL 融 合 基 因 ; 4 无 PDGFRA PDGFRB 基 因 重 排 ; 5 病 态 造 血 可 累 及 一 系 或 一 系 以 上 髓 系 细 胞 ; 6 如 骨 髓 增 生 异 常 轻 微 或 缺 如,CMML 仍 可 诊 断 ; 骨 髓 细 胞 有 获 得 性 克 隆 性 细 胞 遗 传 学 异 常 ; 单 核 细 胞 增 多 至 少 3 个 月, 以 及 可 以 排 除 所 有 引 起 单 核 细 胞 增 多 的 原 因 CMML 可 分 为 1CMML-1 型 : 原 始 细 胞 外 周 血 <5%, 骨 髓 <10%; 2CMML-2 型 : 原 始 细 胞 外 周 血 5%~19%, 骨 髓 10%~19%, 有 Auer 小 体 ; 3CMML-Eo 型 : 符 合 CMML 诊 断 标 准, 外 周 血 嗜 酸 性 粒 细 胞 >1.5X10 9 /L, 并 有 与 嗜 酸 性 粒 细 胞 脱 颗 粒 的 并 发 症 CMML A 为 PB 单 核 细 胞 C 为 BM 原 幼 单 核 12% 2. 不 典 型 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (acml) acml 诊 断 1 外 周 血 白 细 胞 /L, 中 位 数 为 24~ /L, 可 见 病 态 幼 粒 细 胞 ; 2 无 PDGFRA PDGFRB 基 因 重 排 ; 3 无 Ph 染 色 体 和 BCR-ABL 融 合 基 因 ; 4 中 性 粒 细 胞 前 体 细 胞 为 总 白 细 胞 数 10% ; 13

14 5 嗜 碱 粒 细 胞 <2%; 6 单 核 细 胞 <10% ; 7 骨 髓 增 生, 粒 系 增 生 有 病 态 造 血, 红 系 和 巨 核 系 有 或 无 病 态 造 血 ; 8 外 周 血 和 骨 髓 原 始 细 胞 <20% acml PB 细 胞 发 育 异 常 acml BM 粒 细 胞 巨 核 细 胞 发 育 异 常 3. 幼 年 型 粒 单 细 胞 白 血 病 (JMML) JMML 诊 断 1 多 发 生 于 4 岁 以 下 儿 童 ; 2 无 Ph 染 色 体 和 BCR-ABL 融 合 基 因 ; 3 外 周 血 单 核 细 胞 增 多 > /L ; 14

15 4 原 始 细 胞 ( 包 括 幼 单 核 细 胞 ) 在 外 周 血 和 骨 髓 中 均 <20% ; 5 另 符 合 以 下 2 项 或 以 上,HbF 增 高 ; 外 周 血 有 幼 粒 细 胞 ; 白 细 胞 > /L; 克 隆 性 染 色 体 异 常 ( 可 能 - 7) ; 体 外 培 养 髓 系 祖 细 胞 对 粒 - 单 核 集 落 刺 激 因 子 高 度 敏 感 幼 年 型 粒 - 单 核 细 胞 白 血 病. 外 周 血 涂 片 显 示 细 胞 质 内 伴 有 空 泡 的 异 常 单 核 细 胞 及 两 个 幼 红 细 胞 4. 骨 髓 增 生 异 常 - 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤 不 能 分 类 型 (MDS-MPN,U) (1) 有 MDS( 单 系 病 态 造 血 的 难 治 性 血 细 胞 减 少 症 RASA RCMD RAEB) 类 型 之 一 的 临 床 实 验 室 和 形 态 学 特 征, 且 外 周 血 和 骨 髓 原 始 细 胞 <20%; (2) 有 明 显 的 骨 髓 增 殖 特 征 ( 如 伴 巨 核 细 胞 增 殖 的 血 小 板 /L 或 白 细 胞 /L); (3) 无 MDS 或 MPN 病 史, 无 近 期 使 用 过 细 胞 毒 药 物 或 生 长 因 子 ; (4) 无 Ph 染 色 体 或 BCR-ABL1 无 PDGFRA PDGFRB 或 FGFR1 基 因 重 排, 无 孤 立 的 5q- t(3;3)(q21;q26) 或 inv(3) (q21q26); (5) 或 患 者 一 开 始 便 有 MDS 和 MPN 混 合 特 征 而 不 能 归 类 于 MDS MPN MDS-MPN 任 一 类 型 者 5. 难 治 性 贫 血 伴 环 形 铁 粒 幼 细 胞 及 血 小 板 增 多 症 (RARS-T) 暂 定 类 型, 具 有 MDS 的 临 床 和 形 态 学 特 征, 伴 有 显 著 的 血 小 板 增 多 及 环 形 铁 粒 幼 细 胞 增 多 15

16 伴 有 环 形 鉄 粒 幼 细 胞 和 血 小 板 增 多 的 难 治 性 贫 血 A. 异 常 红 细 胞 和 血 小 板 增 多 伴 有 环 形 鉄 粒 幼 细 胞 和 血 小 板 增 多 的 难 治 性 贫 血 C. 轻 度 红 细 胞 生 成 异 常 ( 五 ) 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 难 治 性 血 细 胞 减 少 伴 单 系 发 育 异 常 (RCUD) 难 治 性 贫 血 (RA) 难 治 性 中 性 粒 细 胞 减 少 (RN) 难 治 性 血 小 板 减 少 (RT) 难 治 性 贫 血 伴 环 状 铁 粒 幼 细 胞 (RARS) 难 治 性 血 性 贫 血 伴 多 系 病 态 造 血 (RCMD) 难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 胞 增 多 -Ⅰ (RAEB- Ⅰ) 难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 胞 增 多 -Ⅱ (RAEB- Ⅱ) 伴 单 独 del(5q)mds MDS, 不 能 分 类 (MDS-U) 儿 童 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 儿 童 难 治 性 血 细 胞 减 少 (RCC) 1. MDS 鉴 别 表 之 外, 血 细 胞 1~2 系 减 少, 骨 髓 单 系 病 态 造 血 为 RCUD; 血 细 胞 3 系 减 少, 骨 髓 单 系 病 态 造 血 为 MDS-U; 血 细 胞 1~2 系 减 少, 骨 髓 单 系 病 态 和 RS>15% 为 RARS; 血 细 胞 1~3 系 减 少, 骨 髓 多 系 (2 或 2 系 以 上 ) 病 态 造 血 和 ( 或 )RS>15% 为 RCMD;RCUD RCMD RAEB-1 MDS-U 中, 若 骨 髓 原 始 <5% 而 血 片 原 始 细 胞 2%~4% 应 诊 断 为 RAEB-1;RCUD 和 RCMD 患 者 外 周 血 原 始 细 胞 1% 者 应 归 类 于 MDS-U 2. WHO(2008) 对 MDS 发 育 异 常 的 形 态 学 特 征 作 了 说 明 异 常 红 细 胞 生 成 包 括 核 出 芽 核 间 桥 核 碎 裂 多 核 核 过 分 叶 核 巨 幼 样 变 环 形 铁 粒 幼 红 细 胞 空 泡 和 PAS 阳 性 等 异 常 粒 细 胞 生 成 包 括 粒 细 胞 胞 体 小 或 常 胞 体 大 成 熟 粒 细 胞 核 不 分 叶 或 分 叶 过 少 ( 假 P elger-huët 畸 形 ) 可 见 双 核 或 过 分 叶 胞 质 内 颗 粒 过 少 或 缺 失 假 Chedick 颗 粒 Auer 小 体 等 异 常 巨 核 细 胞 生 成 包 括 小 巨 核 细 胞 核 低 分 叶 多 核 核 出 芽 核 间 桥 三 核 红 多 核 红 伴 点 彩 不 对 称 双 核 花 瓣 核 超 巨 红 环 形 铁 粒 幼 16

17 颗 粒 缺 失 颗 粒 过 多 双 核 粒 环 形 核 假 性 Pelge-Huet 畸 形 低 分 叶 空 泡 形 成 多 分 叶 小 巨 核 单 圆 核 巨 核 3. 难 治 性 中 性 粒 细 胞 减 少 (RN) 及 难 治 性 血 小 板 减 少 (RT) RA 和 RAS 已 诊 断 多 年, 各 地 都 积 累 了 一 定 经 验,RCMD 提 出 后 目 前 已 被 国 内 实 验 室 接 受,RN 和 RT 是 2008 年 方 案 中 制 定 的, 国 内 外 报 道 资 料 尚 少, 现 介 绍 以 下 2 例 供 参 考 双 圆 核 巨 核 多 圆 核 巨 核 难 治 性 中 性 粒 细 胞 减 少 56 岁 男 性 血 涂 片 ; 左 下 角 中 性 粒 细 胞 胞 质 内 颗 粒 适 中, 核 分 叶 正 常 右 上 中 性 粒 细 胞 发 育 异 常, 胞 质 内 颗 粒 中 度 减 少, 且 偶 见 Döhle 小 体 核 显 示 分 叶 困 难 近 一 半 中 性 粒 细 胞 发 育 异 常 细 胞 遗 传 学 研 究 显 示 8 号 染 色 体 特 殊 复 制 以 和 12 号 染 色 体 臂 间 倒 位 B 一 位 具 有 2 年 难 治 性 血 小 板 减 少 症 病 史 的 27 岁 男 性 患 者, 骨 髓 涂 片 中 发 育 异 常 的 巨 核 细 胞 显 示, 核 浆 发 育 不 平 衡, 胞 质 富 含 颗 粒 及 未 成 熟 不 分 叶 核 细 胞 遗 传 学 研 究 显 示 Y 染 色 体 丢 失 RN 是 一 种 单 独 以 粒 细 胞 系 发 育 异 常 为 特 征 的 MDS,WHO(2008) 描 述 其 外 周 血 或 骨 髓 中 发 育 异 常 的 中 性 粒 细 胞 10%, 发 育 异 常 主 要 表 现 为 核 分 叶 过 少 及 胞 质 颗 粒 稀 少 在 必 须 排 除 由 于 药 物 治 疗 毒 性 物 质 接 触 感 染 免 疫 机 制 及 其 他 因 素 所 造 成 的 继 发 性 中 性 粒 细 胞 减 少 情 况 下, 才 可 考 虑 RN 其 他 髓 系 细 胞 无 明 显 异 常 ( 异 常 细 胞 <10%) 17

18 RT 是 一 种 单 独 以 巨 核 细 胞 系 发 育 异 常 为 特 征 的 MDS,WHO(2008) 描 述 其 特 征 时, 在 评 估 30 个 巨 核 细 胞 中, 发 育 异 常 巨 核 细 胞 10%, 主 要 表 现 为 低 分 叶 双 核 或 多 核 巨 核 细 胞 及 小 巨 核 细 胞 骨 髓 组 织 切 片 检 查 更 常 见 异 常 巨 核 细 胞, 且 常 超 过 10% 的 阈 值 巨 核 细 胞 数 量 可 增 多 或 减 少, 其 他 髓 系 细 胞 无 明 显 异 常 ( 异 常 细 胞 <10%) 4. 儿 童 难 治 性 血 细 胞 减 少 (RCC) 儿 童 难 治 性 血 细 胞 减 少 (RCC) 骨 髓 涂 片 显 示 一 个 红 系 前 体 细 胞 异 常 核 分 叶, 一 个 双 核 小 巨 核 细 胞 4. MDS 的 鉴 别 诊 断 很 重 要, 应 确 定 是 克 隆 性 疾 病 还 是 其 他 因 素 所 致 发 育 不 良 不 是 克 隆 性 疾 病 的 证 据, 如 维 生 素 B12 和 叶 酸 缺 乏 接 触 三 氧 化 二 砷 先 天 性 红 细 胞 造 血 异 常 性 贫 血 微 小 病 毒 B19 感 染 化 疗 及 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 等 都 可 以 引 起 血 细 胞 形 态 学 改 变, 应 注 意 与 MDS 的 鉴 别 三 氧 化 二 砷 中 毒, 红 系 明 显 发 育 异 常 先 天 性 红 细 胞 造 血 异 常 性 贫 血 Ⅲ 型, 红 系 明 显 发 育 异 常 18

19 微 小 病 毒 B19 感 染, 巨 大 原 红 细 胞 乳 腺 癌 化 疗 红 系 细 胞 胞 核 巨 样 变 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 后, 中 性 粒 细 胞 核 分 裂, 颗 粒 增 多 1 例 全 血 细 胞 减 少 患 者, 巨 核 细 胞 发 育 异 常 ( 六 ) 急 性 髓 细 胞 白 血 病 和 相 关 的 原 幼 细 胞 肿 瘤 1. WHO(2008) 分 类 的 重 现 性 染 色 体 异 常 类 型 中, 新 增 了 可 提 供 预 后 信 息 的 三 个 分 子 类 型 : 伴 t(6;9) AML 伴 inv(3)(q21q26.2) 或 t(3;3) AML 和 伴 t(1;22) AML( 原 始 巨 核 细 胞 ), 前 两 型 疗 效 差, 后 者 经 强 化 疗 可 延 长 患 者 生 存 期 ; 还 有 两 个 暂 定 亚 型 : 伴 NPM1 突 变 和 伴 CEBPA 突 变 的 AML 19

20 重 现 性 细 胞 遗 传 学 异 常 AML AML 伴 t(6;9)(p23;q34);dek- NUP214( 新 增 ) 可 有 单 核 细 胞, 常 与 嗜 碱 细 胞 增 多 和 多 系 发 育 异 常 有 关 多 发 生 于 年 龄 中 位 数 为 13 岁 的 儿 童 和 35 岁 的 成 年 人 通 常 有 贫 血, 血 小 板 减 少, 或 为 全 血 细 胞 减 少 成 年 患 者 白 细 胞 数 一 般 低 于 其 他 类 型 AML 伴 有 t(6;9)(p23;q34)aml. 原 始 细 胞 混 有 发 育 异 常 红 系 前 体 细 胞 及 散 在 嗜 碱 粒 细 胞 重 现 性 细 胞 遗 传 学 异 常 AML AML 伴 inv(3) (q21q26.2) 或 t(3;3) (q21;q26.2) ;RPN1-EVI1 AML 伴 inv(3) 或 t(3;3) 可 初 诊 为 白 血 病 或 来 源 于 MDS 常 与 外 周 血 血 小 板 数 正 常 或 升 高 有 关, 骨 髓 象 单 个 核 或 双 分 叶 核 的 异 常 巨 核 细 胞 增 多, 有 的 多 系 发 育 异 常 常 见 于 成 年 人, 临 床 表 现 为 贫 血, 血 小 板 数 正 常,7~22% 的 患 者 有 明 显 血 小 板 增 多 有 些 患 者 肝 脾 肿 大, 淋 巴 结 肿 大 不 常 见 新 增 的 伴 有 inv(3)(q21q26.2). 骨 髓 涂 片 显 示 原 始 细 胞 增 多, 异 常 巨 核 细 胞, 单 个 核 的 巨 核 细 胞 多 见 重 现 性 细 胞 遗 传 学 异 常 AML AML 伴 t(1;22) (p13;q13) ; RBM15-MKL1 ( 原 始 巨 核 细 胞 ) AML 伴 t(1;22) 是 一 种 巨 核 细 胞 系 遗 传 学 突 变 的 AML 常 发 生 于 婴 儿, 以 女 性 为 主 初 诊 在 婴 幼 儿 (3 岁 或 小 于 3 岁 ) 阶 段, 多 数 病 例 表 现 肝 脾 肿 大, 患 者 有 贫 血, 通 常 血 小 板 减 少, 中 度 白 细 胞 升 高 新 增 的 与 t(1;22)(p13;q13) 相 关 急 性 髓 系 白 血 病 A 一 个 3.5 个 月 婴 儿 骨 髓 涂 片 含 有 一 群 异 形 原 始 细 胞 B 骨 髓 切 片 显 示 广 泛 的 集 结 成 捆 状 的 原 始 细 胞 C 高 倍 放 大 显 示 没 有 分 化 特 征 的 原 始 细 胞 20

21 重 现 性 细 胞 遗 传 学 异 常 AML AML 伴 t(9;11) (p22;q23);mllt3-mll ( 新 增, 原 列 为 AML 伴 11q23) AML 伴 t(9;11)(p22;q23(mll) 原 单 核 细 胞 AML 伴 t(9;11) 通 常 有 单 核 细 胞 白 血 病 的 表 现 可 发 生 于 任 何 年 龄, 更 常 见 于 儿 童,9~12% 儿 童 AML 及 2% 成 年 AML 患 者 可 有 DIC 有 髓 外 髓 细 胞 ( 单 核 细 胞 ) 肉 瘤 及 / 或 组 织 浸 润 ( 齿 龈, 皮 肤 ) AML 伴 t(9;11)(p22;q23 原 单 核 细 胞 和 幼 单 核 细 胞 胞 质 浅 染, 含 细 小 嗜 天 青 颗 粒, 幼 单 有 核 折 叠 NSE 染 色 幼 稚 单 核 细 胞 强 阳 性 AML 伴 病 态 造 血 相 关 改 变 2. 伴 病 态 造 血 相 关 改 变 AML (AML-MRC) MRC 诊 断 标 准 为 外 周 血 或 骨 髓 原 始 细 胞 20%; 伴 有 多 系 病 态 造 血 的 形 态 学 特 征 或 先 前 有 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 或 MDS- 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤 (MDS-MPN) 的 病 史, 或 有 MDS 相 关 的 细 胞 遗 传 异 常 ; 同 时 没 有 前 述 AML 的 特 征 性 重 现 性 遗 传 学 异 常, 先 前 没 有 使 用 过 细 胞 毒 和 放 疗 治 疗 来 自 MDS 或 MDS/MP N AML-MRC 有 MDS 相 关 的 细 胞 遗 传 异 常 有 多 系 病 态 造 血 的 形 态 学 21

22 AML 伴 病 态 造 血 相 关 改 变 AML-MRC 多 见 于 老 年 人, 儿 童 罕 见 常 重 度 全 血 细 胞 减 少, 有 些 病 例 20~29% 原 始 细 胞, 尤 其 来 源 于 MDS 或 儿 童, 可 能 进 展 缓 慢 数 周 或 数 月 外 周 血 细 胞 计 数 相 对 稳 定,FAB 分 类 为 RAEB 临 床 上 可 能 更 趋 向 于 MDS 伴 病 态 造 血 相 关 改 变 的 AML A 底 部 一 个 小 的 低 分 叶 巨 核 细 胞 B 另 一 个 病 例 高 倍 视 野 显 示 不 规 则 核 的 红 系 前 体 细 胞 及 核 染 色 质 凝 集 的 中 性 粒 细 胞 3. 治 疗 相 关 髓 系 肿 瘤 治 疗 相 关 髓 系 肿 瘤 的 细 胞 学 类 型 包 括 治 疗 相 关 AML(t-AML) 治 疗 相 关 MDS(t- MDS) 和 治 疗 相 关 MDS-MPN(t-MDS-MPN), 为 原 先 肿 瘤 或 非 肿 瘤 性 疾 病 中 给 予 细 胞 毒 化 疗 和 ( 或 ) 放 疗 后 并 发 的 临 床 综 合 症 AML 伴 多 系 发 育 异 常 原 始 细 胞, 双 核 巨 核 细 胞, 小 巨 核 细 胞 治 疗 相 关 髓 系 肿 瘤 治 疗 相 关 伴 有 t(9;11)(p22;q23)aml. 该 患 者 骨 肉 瘤 治 疗 不 足 一 年 发 展 成 t-aml 治 疗 包 括 烷 化 剂 及 拓 扑 异 构 酶 Ⅱ 抑 制 剂 治 疗 相 关 MDS/AML. 42 岁 男 性 用 ABVD 治 疗 典 型 何 杰 金 淋 巴 瘤,16 个 月 后 复 发, 给 予 放 化 疗 2 年 后 外 周 全 血 细 胞 减 少 (A), 骨 髓 穿 刺 (B) 和 骨 髓 活 检 (C) 显 示 原 始 细 胞 和 多 系 列 发 育 异 常 复 合 核 型 包 括 染 色 体 5 和 7 遗 失 22

23 4. AML, 不 作 特 定 分 类 (NOS*) 新 分 类 中 常 用 的 (not otherwise specified,nos) 是 指 包 括 不 可 以 归 入 其 他 类 型 的 AML( 主 要 是 指 重 现 性 细 胞 遗 传 学 异 常 AML 伴 病 态 造 血 相 关 改 变 AML 和 治 疗 相 关 AML 3 类 之 外 的 AML), 这 些 类 型 白 血 病 的 临 床 意 义 ( 如 与 预 后 的 关 系 ) 尚 不 明 确 AML, 不 作 特 定 分 类 (NOS*) 微 分 化 AML 不 伴 成 熟 AML 伴 成 熟 AML 急 性 粒 - 单 细 胞 白 血 病 急 性 原 始 单 核 细 胞 和 单 核 细 胞 白 血 病 急 性 红 白 血 病 急 性 原 始 巨 核 细 胞 白 血 病 急 性 嗜 碱 粒 细 胞 白 血 病 急 性 全 髓 增 殖 症 伴 骨 髓 纤 维 化 5. 髓 系 肉 瘤 粒 细 胞 肉 瘤 绿 色 瘤 6. Down 综 合 征 相 关 的 骨 髓 增 殖 性 疾 病 过 渡 性 异 常 骨 髓 增 殖 症 Down 综 合 征 相 关 的 髓 系 白 血 病 ( 先 天 性 和 出 生 后 发 生 的 髓 系 白 血 病 ) 7. 原 始 浆 细 胞 样 的 树 突 细 胞 肿 瘤 急 性 全 髓 增 殖 病 绿 色 瘤 骨 髓 涂 片 Down 综 合 征 相 关 AML 3.5 个 月 儿 童 骨 髓 异 形 原 始 细 胞 23

24 Down 综 合 征 过 渡 性 MPD 外 周 血 具 有 Down 综 合 征 的 1 天 婴 儿 血 涂 片 及 短 暂 性 髓 细 胞 生 成 异 常 外 周 血 包 含 55% 原 始 细 胞 细 胞 遗 传 学 显 示 单 独 三 体 21 异 常 经 过 4 周 的 自 发 溶 解 过 程 2 岁 儿 童, 髓 系 白 血 病 伴 有 Down 综 合 征 A 骨 髓 涂 片 外 周 血 和 骨 髓 象 包 含 原 始 细 胞 许 多 原 始 细 胞 包 含 多 个 粗 大 多 色 嗜 碱 性 颗 粒,MPO 阴 性 细 胞 遗 传 学 显 示 三 体 8 和 三 体 21. 原 始 浆 细 胞 状 树 突 细 胞 肿 瘤 A 骨 髓 象 显 示 不 规 则 细 胞, 原 始 淋 巴 细 胞, 白 血 病 细 胞 B 以 及 外 周 血 原 始 细 胞 显 示 细 致 弥 散 染 色 质 以 及 丰 富 胞 质 含 有 微 小 空 泡 ( 七 ) 系 列 未 明 急 性 白 血 病 最 新 分 类 中, 系 列 未 明 急 性 白 血 病 (acute leukemias of ambiguous lineage)( 下 表 ) 被 定 义 为 无 证 据 表 明 单 系 列 分 化 的 一 些 白 血 病, 包 括 无 系 列 特 异 抗 原 表 达 的 白 血 病 急 性 未 分 化 细 胞 白 血 病 (acute undifferentiated leukemia, AUL) 和 原 始 细 胞 表 达 多 系 抗 原 而 不 能 归 类 任 一 单 系 表 达 的 白 血 病 混 合 表 型 白 血 病 (mixed phenotype acute leukaemia, MPAL) 表 1 系 列 未 明 急 性 白 血 病 分 类 (WHO,2008) 1. 混 合 表 型 急 性 白 血 病 (MPAL) (1) 伴 t(9;22)(q34;q11.2),bcr-abl1 混 合 表 型 急 性 白 血 病 (2) 伴 t(v;11q23),mll 重 排 混 合 表 型 急 性 白 血 病 (3) 伴 B 系 / 髓 系 特 征 (NOS) 混 合 表 型 急 性 白 血 病 (4) 伴 T 系 / 髓 系 特 征 (NOS) 混 合 表 型 急 性 白 血 病 (5) 伴 其 他 罕 见 型 (NOS) 混 合 表 型 急 性 白 血 病 (6) 其 他 系 列 未 明 急 性 白 血 病 ( 如 原 始 NK 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 ) 2. 急 性 未 分 化 细 胞 白 血 病 24

25 MPAL 包 括 不 同 原 始 细 胞 群 有 不 同 分 化 系 列 特 征 ( 双 系 列 ) 和 单 一 原 始 细 胞 群 ( 相 同 原 始 细 胞 ) 表 达 有 多 系 分 化 抗 原 特 征 ( 双 表 型 ) 或 者 两 者 兼 有 者, 进 一 步 可 分 为 多 种 类 型 不 包 括 通 过 遗 传 学 和 临 床 特 征 可 以 归 类 于 其 他 类 型 的 白 血 病, 如 伴 t(8;21) t(15;17) inv(16)aml( 常 常 伴 有 多 个 B 系 抗 原 表 达 ), 伴 FGFR1 突 变 的 T 系 / 髓 系 急 性 白 血 病, 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 急 变 和 治 疗 相 关 AML( 可 以 有 继 发 性 的 混 合 表 型 ), 这 些 白 血 病 的 免 疫 表 型 异 常 均 不 能 诊 断 为 MPAL 双 表 型 急 性 白 血 病 ( 混 合 表 型 急 性 白 血 病 ) MPAL 诊 断 条 件, 与 2001 年 标 准 比 较, MPAL 诊 断 中 更 强 调 系 列 特 异 性, 针 对 一 个 原 始 细 胞 群 的 双 ( 多 ) 表 型 表 达 ( 表 2), 诊 断 必 需 满 足 如 表 4 中 (3 项 条 件 ) 的 2 个 系 列 ( 即 2 两 项 ) 的 条 件 双 表 型 急 性 白 血 病 ( 混 合 表 型 急 性 白 血 病 ) 表 2 混 合 表 型 急 性 白 血 病 诊 断 条 件 (WHO,2008) 髓 系,MPO 阳 性 ( 流 式 免 疫 表 型, 免 疫 组 化 或 细 胞 化 学 检 查 ) 或 有 以 下 的 单 核 细 胞 分 化 特 征 2 项 阳 性 (NSE CD11c CD14 CD64 和 溶 菌 酶 T 系,cCD3( 流 式 检 测 CD3ε 有 特 异 性, 免 疫 组 化 用 多 克 隆 抗 体 检 测 CD3ξ 为 非 T 细 胞 特 异 标 记 ), 或 mcd3 ( 在 MPAL 中 少 见 ) B 系,( 需 要 多 检 查 多 个 抗 原 ),CD19 强 阳 性 并 需 符 合 CD79a ccd22 CD10 中 的 1 项 强 阳 性, 或 CD19 弱 阳 性 并 需 符 合 CD79a ccd22 CD10 中 的 2 项 强 阳 性 二 淋 巴 组 织 肿 瘤 25

26 ( 一 )WHO 强 调 了 以 下 内 容 WHO 新 分 类 将 淋 巴 组 织 肿 瘤 分 为 5 大 类, 即 原 始 淋 巴 细 胞 肿 瘤 成 熟 B 细 胞 肿 瘤 成 熟 T/NK 细 胞 肿 瘤 霍 奇 金 淋 巴 瘤 及 移 植 后 淋 巴 组 织 增 殖 性 病 变 (PTLD) 急 性 淋 巴 白 血 病 的 原 始 淋 巴 细 胞 25% ( 二 ) 欧 洲 白 血 病 网 络 (ELN) 形 态 学 项 目 组 提 供 的 共 识 声 明 文 件 髓 系 细 胞 以 外 出 现 类 似 形 态 学 的 分 化 异 常, 例 如 淋 巴 细 胞, 浆 细 胞, 约 定 改 用 术 语 为 不 典 型 进 一 步 细 分 为 : 1. 不 典 型 淋 巴 细 胞, 疑 似 反 应 型 ; 2. 不 典 型 淋 巴 细 胞, 疑 似 癌 细 胞 ; 成 人 T 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 不 典 型 淋 巴 细 胞, 疑 似 反 应 型 ( 异 型 淋 巴 细 胞 ) 不 典 型 淋 巴 细 胞, 疑 似 癌 细 胞 26

27 Mott 细 胞 包 含 Russell 小 体, 建 议 将 具 有 此 种 形 态 学 特 征 的 浆 细 胞 定 义 为 : 浆 细 胞, 不 典 型, 伴 核 内 包 涵 体, 或 者 浆 细 胞, 不 典 型, 伴 胞 质 包 涵 体 / 空 泡 Dutcher 小 体 ( 三 ) 原 始 淋 巴 细 胞 肿 瘤 Russel 小 体 1.B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 (B-ALL/B-LBL) B-ALL/B-LBL 为 同 一 种 生 物 学 实 体, 仅 表 现 为 瘤 块 不 伴 或 仅 有 轻 微 血 和 骨 髓 累 及 时, 诊 为 淋 巴 瘤, 原 淋 巴 细 胞 25% 时, 诊 为 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 形 态 学 为 小 至 中 等 大 的 原 淋 巴 细 胞, 胞 质 少, 染 色 质 致 密 至 疏 松, 核 仁 不 明 显 B-ALL 胞 质 中 有 嗜 天 青 颗 粒 27

28 2.B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 重 现 性 遗 传 学 异 常 B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 t(9:22)(q34;q11.2);bcr-abl1 B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 t(v;11q23); MLL 重 排 B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 t(12:21)(p13;q22); TEL-AML1 或 ETV6-RUNX1 B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 超 二 倍 体 B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 亚 二 倍 体 B 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 原 始 细 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 伴 t(1;19)(q23;p13.3); B-ALL 伴 t(9;22) 胞 质 中 有 大 量 嗜 天 青 颗 粒 3. T 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 (T-ALL/T-LBL) T-ALL/T-LBL 的 原 淋 巴 细 胞 近 似 B 原 淋 巴 细 胞, 大 细 胞 者 核 仁 相 对 明 显, 胞 质 内 可 见 空 泡 伴 有 t(5;14)(q31;q32) 原 始 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤. 骨 髓 涂 片 显 示 典 型 原 始 淋 巴 细 胞 群 伴 有 多 数 成 熟 嗜 酸 粒 细 胞 一 些 嗜 酸 粒 细 胞 的 颗 粒 分 布 异 常, 但 这 不 是 一 个 持 续 存 在 因 素 ( 四 ) 成 熟 B 细 胞 肿 瘤 T-ALL 血 涂 片 28

29 1. 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 新 标 准 要 求 外 周 血 单 克 隆 B 淋 巴 细 胞 /L, 而 非 以 往 的 淋 巴 细 胞 总 数 /L, 且 细 胞 免 疫 表 型 表 达 CD5 和 CD23, 并 排 除 其 他 疾 病 2. 新 增 的 单 克 隆 B 细 胞 增 多 症 (MBL) 类 似 早 期 CLL, 有 CLL 免 疫 表 型 的 单 克 隆 B 淋 巴 细 胞 增 多 ( 绝 对 值 < /L, 不 够 诊 断 CLL 的 标 准 ), 且 无 临 床 症 状 每 年 约 1%~2% 的 MBL 进 展 为 CLL 根 据 外 周 血 典 型 的 成 熟 小 淋 巴 细 胞 形 态 典 型 的 免 疫 表 型 特 征 (CD5+ CD19+ CD23+) 细 胞 /L, 则 CLL 很 容 易 诊 断 如 B 淋 巴 细 胞 < /L, 存 在 CLL 细 胞 骨 髓 浸 润 所 致 血 细 胞 减 少, 也 诊 断 CLL 如 B 淋 巴 细 胞 < /L, 呈 单 克 隆 性 且 符 合 CLL 表 型 特 点, 无 临 床 症 状, 无 肝 脾 淋 巴 结 肿 大, 无 血 细 胞 减 少, 则 诊 断 MBL 如 有 淋 巴 组 织 和 / 或 肝 脾 肿 大 无 B 骨 髓 浸 润 所 致 血 细 胞 减 少 且 外 周 血 B 淋 巴 细 胞 < /L, 则 诊 断 SLL 3. 脾 边 缘 带 淋 巴 瘤 (SMZL) 多 毛 细 胞 白 血 病 多 毛 细 胞 白 血 病 变 异 型 脾 红 髓 B 细 胞 淋 巴 瘤 均 为 多 毛 细 胞 或 绒 毛 细 胞, 四 者 形 态 学 显 示 不 同, 应 结 合 临 床 及 其 他 检 查 确 诊 脾 边 缘 带 淋 巴 瘤 (SMZL) 29

30 多 毛 细 胞 白 血 病 AB 注 意 外 周 毛 细 胞 的 典 型 形 态 学 特 点 强 调 核 型 的 排 列 C 毛 细 胞 白 血 病 抗 酒 石 酸 盐 酸 性 磷 酸 酶 阳 性 细 胞 脾 B 细 胞 淋 巴 瘤 A 有 绒 毛 细 胞 的 外 周 血 2008 年 WHO 将 SRPLBL( 伴 嗜 碱 性 毛 淋 巴 细 胞 脾 红 髓 淋 巴 瘤 ) 和 HCLv( 多 毛 细 胞 白 血 病 变 异 型 ) 作 为 脾 淋 巴 瘤 / 白 血 病 未 分 类 的 暂 定 亚 型 表 6-5 展 示 可 与 HCL HCL v SMZL/SLVL 和 SRPLBL 鉴 别 多 毛 细 胞 白 血 病 变 异 型 血 涂 片 ( 五 ) 成 熟 T/NK 细 胞 肿 瘤 30

31 1. 肝 脾 T 细 胞 淋 巴 瘤 (HSTL) 这 是 一 种 罕 见 类 型 的 淋 巴 瘤, 占 所 有 外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤 的 5% 以 下 呈 现 明 显 脾 肝 和 骨 髓 窦 性 浸 润 Hepatosplenic γδt Cell Lymphoma Hepatosplenic γδt Cell Lymphoma Hepatosplenic γδt Cell Lympnoma Hepatosplenic δγt Cell Lympnoma Hepatosplenic δγt Cell Lympnoma 31

32 Hepatosplenic αβt Cell Lymphoma 2. 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 (ALCL) ALCL 细 胞 形 态 可 分 为 :(1) 普 通 型 ;(2) 小 细 胞 型 ; (3) 淋 巴 组 织 细 胞 型 普 通 型 以 普 通 型 最 多, 瘤 细 胞 大 小 之 比 可 达 5:1, 形 态 差 异 更 显 著, 常 见 胞 核 巨 大 与 多 核 的 瘤 巨 细 胞 ; 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 涂 片 和 切 片 都 有 核 畸 形 切 片 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 32

33 E 核 旁 酸 性 区 E E 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 E 小 细 胞 型 小 细 胞 型 瘤 组 织 中 有 多 数 不 典 型 核 折 叠 的 小 细 胞, 但 也 有 瘤 巨 细 胞 不 典 型 小 细 胞 淋 巴 组 织 细 胞 型 淋 巴 组 织 细 胞 型 的 瘤 细 胞 大 小 形 态 差 别 不 大, 可 见 扁 豆 状 细 胞 核, 核 染 色 质 细, 而 且 均 匀, 细 胞 质 色 浅, 常 有 微 泡, 印 戒 细 胞 甚 至 有 很 多 大 空 泡, 显 示 组 织 细 胞 特 点 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 33

34 培 养 ( 六 ) 霍 奇 金 淋 巴 瘤 涂 片 间 变 的 大 细 胞 淋 巴 瘤 细 胞 培 养 和 细 胞 涂 片 1. 结 节 性 淋 巴 细 胞 为 主 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NLPHL) 2. 经 典 的 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (CHL) 结 节 性 硬 化 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NSHL) 混 合 细 胞 性 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (MCHL) 富 淋 巴 细 胞 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (LRCHL) 淋 巴 细 胞 消 减 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (LDCHL) 霍 奇 金 淋 巴 瘤 RS 细 胞 三 组 织 细 胞 和 树 突 细 胞 肿 瘤 ( 一 )WHO 强 调 了 以 下 内 容 34

35 1. 组 织 细 胞 肉 瘤 2. 朗 格 汉 斯 细 胞 组 织 细 胞 增 生 症 (LCH) 3. 朗 格 汉 斯 细 胞 肉 瘤 (LCS) 4. 并 指 状 树 突 状 细 胞 肉 瘤 / 肿 瘤 (IDC) 5. 滤 泡 树 突 状 细 胞 肉 瘤 / 肿 瘤 (DFCS) 6. 树 突 状 细 胞 肿 瘤 少 见 类 型 原 纤 维 细 胞 组 织 细 胞 肿 瘤 树 突 状 细 胞 肉 瘤 未 特 定 分 型 7. 播 散 性 幼 年 黄 色 瘤 ( 二 ) 欧 洲 白 血 病 网 络 (ELN) 形 态 学 项 目 组 提 供 的 共 识 声 明 文 件 1. 术 语 巨 噬 细 胞 应 该 用 于 描 述 单 核 细 胞 来 源 的 有 吞 噬 细 胞 潜 能 的 细 胞 术 语 组 织 细 胞 应 用 更 宽 泛, 包 括 巨 噬 细 胞 和 树 突 状 细 胞 ( 如 不 常 出 现 在 外 周 血 或 骨 髓 涂 片 中 的 朗 格 罕 氏 细 胞 ) 组 织 巨 噬 细 胞 朗 格 罕 组 织 细 胞 2. 观 察 单 个 细 胞 时, 细 胞 学 标 准 不 能 区 分 戈 谢 细 胞 和 假 性 戈 谢 细 胞, 因 此 两 种 都 应 划 分 为 戈 谢 细 胞, 附 带 加 引 号 的 注 解 例 如 : 戈 谢 细 胞 或 慢 性 髓 系 白 血 病 的 假 性 戈 谢 细 胞 35

36 BM Smear BM Biopsy 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 慢 性 期 Pseudo Gaucher Cells Histiocyte of Neoplastic Clone 3. 一 般 来 说, 骨 髓 穿 刺 不 适 于 诊 断 癌 症 然 而, 成 簇 分 布 的 多 核 的 不 成 熟 常 细 胞 提 示 转 移 癌, 应 报 告 为 细 胞 学 无 法 分 类, 同 时 应 通 过 骨 髓 活 检 和 适 当 的 免 疫 学 染 色 进 行 证 实 朗 格 汉 斯 细 胞 组 织 细 胞 增 生 症 包 括 有 勒 - 雪 病 韩 - 薛 - 柯 病 及 嗜 酸 细 胞 肉 芽 肿, 形 态 学 均 显 示 组 织 细 胞 增 生 过 去 认 为 Langerhans 细 胞 增 生 性 疾 病 是 组 织 细 胞 来 源 的, 并 称 之 为 组 织 细 胞 增 生 症 X(histiocytosis X) WHO 的 命 名 仍 沿 袭 了 组 织 细 胞 增 生 症 一 词, 称 为 Langerhans 细 胞 组 织 细 胞 增 生 症 这 是 一 组 病 因 不 明 临 床 表 现 多 样 的 疾 病 Langerhans 细 胞 的 克 隆 性 增 生 在 临 床 上 表 现 有 3 型 : 1 多 系 统 多 灶 性 病 变 (Leterer-Siwe 病 ), 其 特 点 为 多 器 官 受 累, 包 括 骨 骼 皮 肤 肝 脏 脾 脏 淋 巴 结 及 肺 多 系 统 多 病 灶 常 见 于 婴 儿, 患 儿 可 有 发 热 皮 肤 表 现 肝 脾 肿 大, 淋 巴 结 肿 大, 骨 病 变 和 全 血 细 胞 减 少 成 人 肺 部 LCH 可 表 现 为 两 肺 多 个 结 节, 直 径 一 般 小 于 2 cm 36

37 2 单 系 统 多 灶 性 病 变 (Hand-Schüller-Christian 病 ), 单 系 统 多 灶 性 病 变 是 在 一 个 系 统 的 器 官 内 有 多 个 病 灶, 其 中 大 多 数 位 于 骨 骼, 多 发 生 于 年 龄 较 小 的 儿 童, 常 表 现 为 多 发 性 骨 破 坏, 伴 有 邻 近 的 软 组 织 肿 块 患 者 常 有 颅 骨 破 坏 眼 球 突 出 及 牙 齿 脱 落 等 约 半 数 病 人 累 及 下 丘 脑 垂 体 后 叶 柄, 导 致 尿 崩 症 3 单 一 病 灶 病 变 ( 孤 立 性 嗜 酸 性 肉 芽 肿 ), 大 多 数 病 例 为 单 发 性, 常 发 生 于 骨 ( 特 别 是 颅 骨 股 骨 盆 骨 及 肋 骨 ), 偶 尔 可 位 于 淋 巴 结 皮 肤 及 肺 多 发 生 于 年 龄 较 大 的 儿 童 或 成 人 常 表 现 为 骨 干 的 溶 骨 性 病 变, 伴 有 邻 近 骨 皮 质 的 破 坏, 或 者 在 结 外 部 位 ( 如 皮 肤 ) 有 病 灶 郎 格 汉 斯 细 胞 肉 芽 肿 增 生 症 巴 氏 染 色 郎 格 汉 斯 组 织 细 胞 增 生 症 CD1a+ 皮 损 压 片 染 色 针 吸 涂 片 染 色 37

38 Birbeck 颗 粒 2008 年 WHO 分 类 是 根 据 众 多 专 家 参 考 了 2500 多 篇 文 献, 并 融 合 了 当 前 最 新 科 技 成 果 而 提 出 的, 必 将 成 为 国 内 学 者 在 临 床 诊 断 治 疗 及 科 研 工 作 中 的 重 要 标 准 我 们 要 认 真 学 习, 领 会 新 标 准, 运 用 新 标 准 学 习 西 方, 应 本 着 洋 为 中 用 的 原 则, 在 实 践 过 程 中 不 断 摸 索 和 总 结 我 国 在 造 血 与 淋 巴 组 织 肿 瘤 诊 治 工 作 中 的 特 点 和 经 验, 使 新 分 类 不 断 改 进 和 提 高 谢 谢 38