目 前 关 于 这 方 面 的 研 究 摘 要 很 多, 我 仅 挑 选 其 中 的 4 篇 我 认 为 较 为 重 要 的, 尤 其 其 中 两 篇 是 关 于 同 一 个 内 容 的 研 究, 关 乎 社 区 医 生 肿 瘤 专 科 医 生 以 及 肝 病 医 生 的 临 床 工 作 研 究 的
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- 教友 凤
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1 Dr Post: 谢 谢 Tony, 谢 谢 你 的 介 绍 我 今 天 讲 的 内 容 是 美 国 肝 脏 病 学 会 关 于 乙 型 病 毒 性 肝 炎 的 一 些 研 究 进 展 1
2 目 前 关 于 这 方 面 的 研 究 摘 要 很 多, 我 仅 挑 选 其 中 的 4 篇 我 认 为 较 为 重 要 的, 尤 其 其 中 两 篇 是 关 于 同 一 个 内 容 的 研 究, 关 乎 社 区 医 生 肿 瘤 专 科 医 生 以 及 肝 病 医 生 的 临 床 工 作 研 究 的 主 要 内 容 涉 及 接 受 化 疗 的 肿 瘤 患 者 乙 肝 再 活 动 的 诊 断 和 治 疗 有 两 篇 摘 要 涉 及 这 个 题 目 当 前, 实 验 室 检 查 可 行 乙 肝 表 面 抗 原 滴 度 的 定 量 分 析, 但 其 对 于 乙 肝 诊 治 的 临 床 意 义 仍 不 明 确 我 将 介 绍 关 于 表 面 抗 原 滴 度 定 量 分 析 这 一 并 不 昂 贵 的 检 查 对 于 乙 肝 患 者 诊 治 的 意 义 的 相 关 研 究 结 果 接 下 来, 对 于 我 们 共 同 关 注 的 乙 肝 肝 硬 化 ( 重 度 ) 患 者 尤 其 是 那 些 可 能 需 要 接 受 肝 移 植 或 发 展 为 肝 癌 的 患 者 是 否 有 新 的 治 疗 出 现 以 及 其 效 果 如 何 进 行 介 绍 2
3 那 么, 第 一 篇 研 究 主 要 关 于 癌 症 患 者 乙 肝 再 活 动 的 问 题 该 研 究 来 自 德 克 萨 斯 休 斯 顿 的 MD Anderson 肿 瘤 中 心 研 究 目 的 是 评 价 在 综 合 性 肿 瘤 中 心 筛 查 乙 肝 的 患 病 率 并 且 分 析 乙 肝 再 活 动 的 危 险 因 素 这 是 来 自 美 国 最 大 规 模 的 综 合 性 肿 瘤 中 心 的 数 据 3
4 这 是 一 项 自 2004 年 1 月 至 2007 年 9 月 的 就 诊 患 者 的 回 顾 性 队 列 研 究 研 究 者 通 过 简 单 的 实 验 室 检 查 筛 查 乙 肝 患 者, 包 括 乙 肝 表 面 抗 原 抗 核 心 抗 体 等 乙 肝 再 活 动 定 义 为 : 化 疗 过 程 中 或 化 疗 后 ALT 超 过 100 和 / 或 胆 红 素 超 过 2.5, 或 乙 肝 DNA 由 之 前 检 测 不 到 而 变 为 阳 性, 或 DNA 由 低 水 平 而 增 加 至 超 过 100,000 拷 贝 4
5 该 肿 瘤 中 心 在 研 究 时 间 范 围 内 共 有 超 过 10,000 例 患 者 接 受 化 疗, 但 其 中 仅 17% 的 患 者 筛 查 了 乙 肝 这 部 分 接 受 筛 查 的 患 者 中, 有 151 例 (8%) 为 表 面 抗 原 阳 性 和 / 或 核 心 抗 体 阳 性 其 中,34 例 或 1/4 上 述 患 者 发 展 为 失 代 偿 性 肝 病 接 受 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 中,9 例 患 者 接 受 了 预 防 性 抗 病 毒 治 疗,11 例 患 者 在 化 疗 后 接 受 了 抗 病 毒 治 疗 上 述 34 例 失 代 偿 患 者 中 仅 20 例 接 受 了 抗 病 毒 治 疗. 5
6 那 么 那 些 患 者 发 生 了 什 么 呢? 接 受 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 患 者, 只 有 22% 死 亡, 但 由 于 他 们 都 是 肿 瘤 的 患 者, 预 期 这 部 分 患 者 的 死 亡 率 应 该 是 偏 高 的 对 于 发 生 失 代 偿 后 才 开 始 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 患 者, 死 亡 率 为 72%, 我 们 可 以 判 断 这 部 分 患 者 中 可 能 有 相 当 一 部 分 患 者 因 乙 肝 的 病 情 进 展 而 死 亡 6
7 因 此, 作 者 认 为 25% 的 患 者 在 接 受 化 疗 后 出 现 乙 肝 的 再 活 动, 乙 肝 再 活 动 会 造 成 严 重 的 后 果 如 死 亡 率 上 升 同 时, 仅 有 一 小 部 分 患 者 被 筛 查 了 乙 肝 如 MD Anderson 中 心 仅 17% 的 患 者 被 筛 查 乙 肝 7
8 下 面, 我 们 将 转 向 在 这 个 国 家 的 另 一 边 的 肿 瘤 中 心 的 研 究, 数 据 来 自 于 纽 约 Sloan Kettering 肿 瘤 中 心 他 们 的 研 究 结 果 显 示 恩 替 卡 韦 有 助 于 预 防 肿 瘤 化 疗 患 者 乙 肝 的 再 活 动 该 研 究 的 目 的 是 评 价 恩 替 卡 韦 对 于 预 防 化 疗 患 者 乙 肝 再 活 动 的 疗 效 即, 他 们 力 图 阻 止 肿 瘤 化 疗 患 者 乙 肝 的 进 展 8
9 这 是 一 项 前 瞻 研 究, 研 究 对 象 是 在 2009 年 1 月 至 2011 年 4 月 间 在 纽 约 Sloan Kettering 纪 念 医 院 开 始 接 受 化 疗 的 肿 瘤 患 者, 对 他 们 进 行 乙 肝 的 筛 查 他 们 的 目 的 不 是 观 察 患 者 的 筛 查 比 例, 而 是 主 要 研 究 被 筛 查 的 患 者 因 此, 我 们 可 以 推 断 接 受 筛 查 的 患 者 比 例 应 与 MD Anderson 的 数 据 相 近, 不 超 过 20% 他 们 研 究 的 患 者 囊 括 了 肝 功 能 正 常 的 乙 肝 表 面 抗 原 对 于 肝 功 能 异 常 的 患 者, 我 相 信 这 部 分 患 者 应 该 一 直 在 服 用 恩 替 卡 韦 但 是, 研 究 中 的 这 部 分 患 者 主 要 是 因 表 面 抗 原 阳 性 而 被 发 现, 如 果 是 单 纯 依 据 转 氨 酶 的 水 平 进 行 筛 查 这 部 分 患 者 则 被 漏 诊 所 有 表 面 抗 原 阳 性 的 患 者 均 接 受 恩 替 卡 韦 治 疗, 标 准 剂 量 为 每 日 0.5mg 口 服, 开 始 于 化 疗 开 始 时 并 于 化 疗 结 束 后 6 个 月 停 药 重 要 的 是 预 防 治 疗 需 要 在 化 疗 结 束 后 延 续 6 个 月 延 续 治 疗 半 年 的 原 因 是 乙 肝 的 再 活 动 后 续 免 疫 反 应 免 疫 重 建 的 过 程 可 能 延 迟 出 现 患 者 每 3 月 复 查 ALT 水 平 及 乙 肝 病 毒 DNA 9
10 这 组 患 者 中,33 例 被 发 现 表 面 抗 原 阳 性,12/33 例 DNA 水 平 超 过 1000 由 此 可 见, 大 部 分 患 者 病 情 不 活 动, 这 很 重 要, 因 为 即 使 是 这 部 分 不 活 动 的 患 者 也 可 能 随 后 出 现 非 常 严 重 的 后 果 在 给 予 预 防 性 治 疗 的 患 者 中 只 有 1 例 出 现 再 活 动 实 际 上, 该 乙 肝 再 活 动 患 者 自 行 停 用 了 恩 替 卡 韦, 随 后 给 予 特 洛 福 伟 治 疗 后 乙 肝 病 毒 DNA 再 次 转 阴 10
11 因 此, 作 者 认 为 该 研 究 的 结 论 是 恩 替 卡 韦 对 于 预 防 化 疗 患 者 乙 肝 再 活 动 疗 效 卓 著 11
12 那 么, 通 过 上 述 两 项 在 ASLD 会 议 上 汇 报 的 研 究 结 果 我 们 可 以 得 出 什 么 结 论 呢? 第 一, 我 认 为 所 有 接 受 化 疗 的 患 者 均 应 接 受 乙 肝 的 筛 查 相 对 乙 肝 再 活 动 所 带 来 的 相 应 后 果 而 言, 筛 查 乙 肝 既 简 单 又 经 济 我 认 为 从 Sloan Kettering 中 心 的 研 究 可 以 得 出 结 论, 恩 替 卡 韦 对 于 预 防 表 面 抗 原 阳 性 的 乙 肝 患 者 潜 在 的 再 活 动 是 有 效 的 因 此, 所 有 接 受 化 疗 的 表 面 抗 原 阳 性 的 患 者 均 应 接 受 核 甘 类 似 物 药 物 的 治 疗 以 预 防 乙 肝 活 动 我 不 确 定 恩 替 卡 韦 是 否 为 唯 一 有 效 的 药 物, 但 从 Sloan Kettering 中 心 的 研 究 结 果 可 以 判 断 其 确 实 有 效 我 认 为 我 们 有 责 任 让 更 多 的 肿 瘤 科 医 生 了 解 上 述 研 究 结 果 即 使 是 MD Anderson 肿 瘤 中 心 也 只 有 17% 的 患 者 被 筛 查 了 乙 肝 最 后 仍 强 调 乙 肝 筛 查 简 单 经 济 并 且 有 助 于 预 防 潜 在 的 致 死 性 的 并 发 症 发 生 12
13 下 面, 我 们 转 换 到 另 一 研 究 主 题 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 的 定 量 分 析 是 乙 肝 病 毒 DNA 和 表 面 抗 原 清 除 的 独 立 的 预 测 因 素 目 前, 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 的 定 量 分 析 是 可 行 的 该 测 定 对 于 判 断 乙 肝 的 自 然 病 程 的 意 义 仍 不 明 确, 我 们 如 何 运 用 该 结 果 仍 需 要 临 床 研 究 的 确 认 13
14 这 项 来 自 台 湾 的 研 究 的 目 的 即 在 于 探 索 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 的 定 量 分 析 与 乙 肝 e 抗 原 病 毒 DNA 等 的 自 发 转 阴 之 间 的 联 系 研 究 中 所 涉 及 的 患 者 均 未 接 受 过 任 何 治 疗, 他 们 仅 被 密 切 随 诊 e 抗 原 病 毒 DNA 和 表 面 抗 原 的 变 化 14
15 在 这 项 中 国 人 的 队 列 研 究 中 共 有 3466 表 面 抗 原 阳 性 且 非 肝 硬 化 患 者 入 选 我 认 为, 研 究 者 因 肝 硬 化 患 者 需 要 接 受 治 疗 因 此 将 这 部 分 患 者 排 除 所 有 患 者 均 被 测 定 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 作 为 基 线 水 平 15
16 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 可 以 预 测 表 面 抗 原 及 DNA 的 清 除, 但 有 趣 的 是 不 能 预 测 e 抗 原 的 清 除 这 也 许 是 由 于 这 其 中 的 部 分 患 者 为 pre core 突 变 不 具 备 e 抗 原, 因 此 不 能 预 测 e 抗 原 的 清 除 当 然, 我 们 所 关 注 的 最 主 要 的 两 个 是 否 清 除 的 指 标 是 表 面 抗 原 和 DNA 表 面 抗 原 水 平 超 过 10,000 国 际 单 位 的 患 者, 清 除 率 很 低, 表 面 抗 原 的 清 除 率 只 有 3.2% 表 面 抗 原 水 平 低 于 10 国 际 单 位 的 患 者,85% 的 患 者 可 达 到 自 发 病 毒 清 除 16
17 作 者 得 出 以 下 结 论, 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 对 于 预 测 乙 肝 病 毒 DNA 和 表 面 抗 原 的 清 除 有 重 要 意 义 17
18 我 认 为 这 是 一 个 非 常 实 际 的 结 论 乙 肝 病 毒 表 面 抗 原 水 平 可 以 作 为 判 断 患 者 是 否 最 终 实 现 病 毒 清 除 甚 至 是 否 需 要 核 甘 类 似 物 治 疗 的 有 效 预 测 指 标 因 此, 当 我 们 接 诊 一 个 表 面 抗 原 水 平 很 低 的 患 者 时, 我 们 可 能 只 需 对 其 进 行 随 诊 观 察 如 果 接 诊 表 面 抗 原 水 平 很 高 的 患 者, 则 需 要 根 据 肝 病 的 严 重 程 度 考 虑 给 予 其 核 甘 类 似 物 药 物 治 疗 18
19 最 后 一 篇 文 章 是 来 自 欧 洲 肝 炎 网 络 编 号 第 240 号, 名 为 对 恩 替 卡 韦 的 病 毒 学 应 答 与 疾 病 进 展 的 可 能 性 降 低 相 关 研 究 的 背 景 是 对 于 严 重 纤 维 化 且 伴 有 活 动 性 乙 肝 的 患 者 目 前 有 多 种 药 物 可 以 抑 制 乙 肝 病 毒 对 于 病 毒 的 抑 制 是 否 可 改 善 患 者 的 预 后 仍 有 不 明 之 处 19
20 因 此, 这 项 欧 洲 中 心 的 研 究 目 的 即 在 于 评 价 恩 替 卡 韦 对 于 乙 肝 患 者 长 期 无 事 件 生 存 的 效 果 20
21 研 究 纳 入 了 来 自 欧 洲 10 个 研 究 中 心 的 数 据, 该 研 究 仅 评 价 一 个 药 物 即 恩 替 卡 韦 同 时, 他 们 观 察 患 者 完 全 病 毒 应 答 的 情 况, 即 乙 肝 病 毒 DNA 测 不 出 或 低 于 80IU/ul 研 究 的 终 点 是 出 现 肝 功 能 失 代 偿 肝 细 胞 肝 癌 或 死 亡 21
22 结 果 : 共 有 377 名 患 者, 其 中 133 患 者 为 进 展 期 肝 病 大 部 分 患 者 为 非 进 展 性 肝 病, 共 有 10 例 (8%) 患 者 在 治 疗 前 的 基 线 情 况 为 失 代 偿 肝 病 22
23 这 377 例 患 者 发 生 了 什 么 呢? 基 线 非 失 代 偿 的 肝 病 患 者 中 有 6 例 发 展 为 失 代 偿,4 例 发 生 肝 细 胞 肝 癌,8 例 患 者 因 肝 功 能 衰 竭 死 亡 平 均 随 诊 时 间 为 19 个 月 该 研 究 的 结 论 是 完 全 病 毒 应 答 的 患 者 发 生 不 良 事 件 如 失 代 偿 肝 细 胞 肝 癌 或 死 亡 的 危 险 比 为
24 因 此, 研 究 者 认 为 对 于 恩 替 卡 韦 治 疗 后 乙 肝 病 毒 被 抑 制 的 患 者 其 发 生 无 事 件 生 存 的 可 能 性 提 高 24
25 因 此, 我 认 为 对 于 这 部 分 患 者 抑 制 乙 肝 病 毒 复 制 非 常 有 意 义 这 是 容 易 实 现 的, 并 且 相 对 符 合 成 本 效 益 分 析 虽 然 新 型 药 物 可 能 耐 药 率 低 而 费 用 相 对 高, 但 对 于 抑 制 疾 病 的 进 展 却 意 义 重 大 该 研 究 的 缺 陷 在 于, 并 没 有 指 出 对 于 未 完 全 病 毒 应 答 的 患 者 是 否 为 病 情 更 重 的 患 者 以 致 于 无 法 开 始 治 疗 因 此 无 事 件 生 存 较 低 我 不 确 定 我 们 是 否 可 以 在 这 篇 文 章 的 基 础 上 断 言 抑 制 病 毒 治 疗 可 以 改 善 生 存 率, 但 是 我 认 为 这 样 考 虑 还 是 有 道 理 的 我 不 确 定 这 些 不 是 两 种 不 同 的 患 者 人 群 25
26 为 概 括 上 述 研 究, 尽 管 乙 肝 病 毒 再 活 动 是 肿 瘤 化 疗 病 人 面 对 的 严 峻 问 题, 仍 然 仅 有 一 小 部 分 患 者 接 受 了 乙 肝 筛 查 如 果 能 够 在 化 疗 前 对 患 者 进 行 乙 肝 的 筛 查, 并 给 予 核 甘 类 似 物 的 治 疗 则 可 以 预 防 乙 肝 再 活 动 26
27 乙 肝 表 面 抗 原 水 平 有 助 于 预 测 乙 肝 的 自 发 清 除 严 重 肝 纤 维 化 的 乙 肝 患 者 对 于 恩 替 卡 韦 的 治 疗 反 应 可 预 测 患 者 的 预 后 我 认 为 对 于 严 重 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 患 者 需 要 给 予 核 甘 类 似 物 药 物 抑 制 其 病 毒 活 性 谢 谢! 27
28 Dr Gholam: 谢 谢 Don 早 上 好 非 常 高 兴 看 到 这 么 多 参 会 者 以 及 专 家 今 天 主 要 精 心 挑 选 了 一 些 对 日 常 临 床 工 作 比 较 有 意 义 的 研 究 结 果 我 不 得 不 说, 根 据 AASLD 的 统 计 结 果, 目 前 1/3 的 会 议 内 容 是 与 丙 肝 相 关 的, 约 有 2000 摘 要 和 发 言, 我 不 可 能 提 供 所 有 的 信 息 1
29 当 前, 约 有 4 百 万 美 国 人 是 丙 肝 感 染 者 据 估 测, 到 2030 年 丙 肝 治 疗 所 需 的 医 疗 花 费 将 达 到 8 千 5 百 万 至 8 百 5 十 亿 美 元, 届 时 丙 肝 可 能 成 为 美 国 花 费 最 高 的 5 种 疾 病 之 一 我 们 知 道 一 部 分 慢 性 丙 肝 患 者 最 终 可 发 展 至 肝 硬 化 一 旦 发 展 为 肝 硬 化, 平 均 每 年 3-5% 的 患 者 发 展 为 肝 癌 这 是 目 前 美 国 肝 移 植 最 主 要 的 原 因 乙 肝 是 目 前 我 所 了 解 的 唯 一 能 够 治 愈 的 病 毒 感 染 2
30 为 了 更 好 地 了 解 丙 肝, 我 们 需 要 知 道 丙 肝 的 自 然 病 程 我 们 知 道 丙 肝 可 进 展 至 肝 硬 化, 但 同 时 也 需 要 知 道 25% 的 患 者 可 出 现 丙 肝 的 自 发 清 除 这 部 分 自 发 清 除 的 患 者 多 为 年 轻 女 性 当 然, 在 临 床 工 作 中 我 们 所 接 触 的 患 者 可 能 很 少 会 出 现 这 样 的 情 况 75 % 的 患 者 丙 肝 病 毒 不 能 自 动 清 除, 这 部 分 患 者 多 同 时 存 在 HIV 感 染 或 饮 酒 这 部 分 患 者 中 平 均 20% 进 展 至 肝 硬 化 部 分 肝 硬 化 患 者 发 生 失 代 偿 性 肝 病 需 要 行 肝 移 植 或 死 亡 因 此, 这 是 一 种 值 得 我 们 关 注 的 疾 病, 因 为 其 发 病 率 高, 并 且 大 部 分 患 者 可 得 到 有 效 的 治 疗 3
31 最 近 的 5 年 对 于 丙 肝 是 否 加 重 肝 硬 化 失 代 偿 肝 病 肝 癌 和 肝 病 相 关 死 亡 所 带 来 的 负 担 的 研 究 一 直 是 反 复 研 究 和 探 讨 的 话 题 这 张 表 格 可 以 看 出 按 2010 或 2011 年 的 情 况 到 2040 年 HCV 感 染 者 可 能 由 2000 年 的 3 百 万 下 降 至 2 百 万 但 丙 肝 发 生 肝 硬 化 以 及 失 代 偿 肝 病 的 患 者 将 明 显 升 高 同 时, 肝 癌 的 患 者 也 将 同 步 升 高 肝 病 相 关 死 亡 的 发 生 率 在 未 来 的 20 年 也 将 升 高 3 倍 因 此, 如 果 你 认 为 目 前 你 看 到 了 丙 肝 流 行 的 重 击, 那 么 其 实 还 未 到 时 候 在 未 来 的 年 里 我 们 将 不 得 不 处 理 丙 肝 所 造 成 的 更 多 的 并 发 症 4
32 丙 肝 是 一 类 可 以 治 愈 的 疾 病 这 部 分 患 者 通 常 达 到 我 们 所 说 的 持 续 性 病 毒 应 答 其 定 义 是 停 药 后 24 周 丙 肝 病 毒 载 量 仍 阴 性 实 现 持 续 病 毒 应 答 的 患 者 97% 均 达 到 治 愈 SVR 是 目 前 所 有 丙 肝 相 关 临 床 研 究 判 断 治 愈 的 金 标 准 5
33 我 认 为 未 来 几 年 首 要 的 任 务 是 加 强 对 丙 肝 的 筛 查 如 果 你 不 知 道 谁 患 有 丙 肝, 又 何 谈 治 疗 呢? 筛 查 需 要 强 调 这 是 一 个 多 专 业 合 作 的 工 作, 包 括 社 区 医 生 消 化 科 医 生 肝 病 专 业 医 生 等 谁 需 要 被 筛 查 丙 肝 呢? 主 要 为 两 类 人 群 第 一 类, 如 果 你 是 丙 肝 暴 露 者 如 医 务 人 员 产 妇 为 丙 肝 的 出 生 婴 儿 等 第 二 类, 如 果 你 是 高 危 人 群, 如 静 脉 滥 用 药 物 者 长 期 血 液 透 析 者 或 HIV 阳 性 患 者 等 上 述 是 目 前 我 们 决 定 是 否 给 患 者 筛 查 丙 肝 抗 体 的 因 素 6
34 但 我 们 都 知 道 依 据 上 述 危 险 因 素 筛 查 的 效 果 并 不 满 意 据 估 计, 患 有 丙 肝 但 并 未 意 识 到 自 己 诊 断 丙 肝 的 患 者 约 占 75% 因 此, 即 使 我 们 努 力 筛 查 患 者, 但 仍 可 能 效 果 不 理 想 也 许, 有 新 的 方 法 对 患 者 进 行 筛 查 这 也 是 最 近 AASLD 所 关 注 的 热 点 之 一 如 果 我 们 从 患 者 年 龄 分 布 的 角 度 进 行 筛 查 即 出 生 队 列 研 究, 可 以 很 清 楚 地 发 现 80% 在 2008 年 被 筛 查 呈 阳 性 的 患 者 均 出 生 于 1945 年 至 1965 年 期 间 也 就 是 说, 如 果 你 对 那 个 时 间 段 出 生 的 人 群 进 行 筛 查, 那 么 能 够 发 现 绝 大 部 分 患 者 7
35 我 想 说 的 是 下 面 所 介 绍 的 两 项 研 究 都 是 一 种 模 式, 统 计 学 模 式 在 实 际 工 作 中, 不 可 能 做 到 对 于 某 时 间 段 出 生 的 患 者 进 行 拉 网 式 筛 查 这 将 花 费 大 量 的 资 金 但 可 以 通 过 统 计 学 模 式 进 行 操 作 得 到 准 确 的 结 果 第 一 个 研 究 是 今 年 DDW 报 道 的 研 究, 并 发 表 于 上 月 的 肝 病 杂 志 上 该 研 究 提 出 出 生 队 列 筛 查 与 基 于 危 险 因 素 筛 查 的 比 较 研 究 发 现, 出 生 队 列 筛 查 方 法 所 发 现 的 代 偿 性 ( 幻 灯 中 是 失 代 偿 ) 肝 硬 化 患 者 少 54, 55,000 例, 肝 癌 患 者 少 31,000 例, 肝 移 植 患 者 少 6,000 例, 死 亡 患 者 少 50,000 例 但, 由 此 带 来 的 医 疗 费 用 也 会 增 高, 因 为 有 更 多 的 患 者 被 筛 出 且 需 要 治 疗 仅 筛 查 的 花 费 就 可 能 达 到 8 百 亿 美 元 那 么 由 于 发 现 早 期 疾 病 早 期 治 疗 所 节 省 一 部 分 费 用, 即 ICER, 获 得 的 增 量 成 本 效 益 比 也 就 是 说 通 过 出 生 队 列 筛 查 可 获 取 约 3 万 8 千 美 元 的 成 本 效 益 8
36 这 是 另 一 篇 内 容 相 近 的 研 究 曾 在 AASLD 会 议 上 交 流 并 于 近 日 发 表 于 Annals of Internal Medicine 该 研 究 的 研 究 对 列 更 广 泛, 为 National Health and Nutrition Examination Survey 调 查 登 记 的 人 群 中 出 生 于 1945 至 1965 年 期 间 的 人 群 同 样, 这 也 是 一 个 统 计 学 模 式, 包 括 约 6 千 7 百 万 人 群 预 计 有 240 万 患 者 被 筛 检 出 来, 相 应 治 疗 这 部 分 患 者 的 费 用 疾 病 相 关 生 产 力 损 失 生 活 质 量 下 降 以 及 其 他 因 素 可 以 导 致 下 述 问 题 9
37 可 能 需 要 花 费 更 多 的 费 用 治 疗 额 外 多 发 现 的 患 者 可 能 导 致 支 出 增 加 55 亿 美 元, ICER 约 为 1 万 6 千 美 元 如 扩 展 治 疗 的 定 义 包 含 抗 病 毒 药 物 干 扰 素 和 利 巴 韦 林, 那 么 额 外 增 长 532,200 QALYs 的 总 费 用 约 为 $190 亿, 节 约 的 ICER 为 $35,700 每 QALY 那 么 这 些 统 计 学 的 计 算 结 果 告 诉 我 们, 即 使 出 生 队 列 筛 查 花 费 巨 大, 但 从 统 计 学 角 度 看 符 合 远 期 成 本 效 益 分 析 10
38 那 么 基 于 上 述 两 项 研 究 的 结 果, 我 的 结 论 是 基 于 危 险 因 素 的 筛 查 可 能 漏 诊 许 多 病 例, 基 于 出 生 队 列 的 筛 查 可 能 更 有 效 即 我 们 遇 到 年 间 出 生 的 患 者, 即 使 没 有 危 险 因 素 也 要 考 虑 筛 查 丙 肝 因 此 被 筛 查 出 的 患 者 将 会 因 早 期 诊 断 早 期 治 疗 而 获 益 当 然 目 前 尚 没 有 随 机 研 究 来 证 实 这 一 结 论 但 CDC 已 经 明 确 提 出 推 荐 采 用 生 存 队 列 研 究 方 法 进 行 筛 查 11
39 下 面, 我 们 将 要 讨 论 一 点 有 关 治 疗 的 内 容 我 想 在 座 的 各 位 可 能 和 我 有 同 样 的 问 题, 即 水 飞 蓟 是 否 有 效? 如 果 有 效, 需 要 使 用 多 久? 很 久 以 来, 我 们 始 终 不 能 给 患 者 一 个 明 确 的 回 答, 多 是 告 诉 患 者 目 前 未 发 现 水 飞 蓟 有 任 何 副 作 用 因 此 可 以 服 用 几 年 前, NIH 和 NCAAM 资 助 了 一 项 关 于 水 飞 蓟 治 疗 丙 肝 的 研 究 该 研 究 基 于 水 飞 蓟 较 安 全 且 有 抗 氧 化 和 抗 炎 症 的 作 用, 约 有 30% 的 丙 肝 患 者 在 服 用 这 类 药 物 研 究 所 涉 及 的 四 个 中 心 给 予 ALT 大 于 65 的 丙 肝 患 者 不 同 剂 量 (420mg tid 和 700mg tid) 的 Legalon 进 行 治 疗, 另 外 还 有 一 组 为 对 照 组 研 究 的 主 要 终 点 是 ALT 的 下 降 至 低 于 45 由 此 可 见, 研 究 终 点 未 评 估 肝 脏 组 织 病 理 以 及 任 何 提 示 组 织 病 理 改 变 的 相 关 指 标 因 为 有 报 道 水 飞 蓟 具 有 一 定 的 抗 病 毒 作 用 因 此 该 研 究 还 测 定 并 监 测 了 丙 肝 RNA PCR 的 变 化 12
40 患 者 对 水 飞 蓟 的 依 从 性 非 常 好, 即 使 需 要 每 天 服 用 15 颗 药 丸, 患 者 仍 能 坚 持 服 用 与 对 照 组 相 比, 大 部 分 患 者 均 未 表 现 出 明 显 的 不 良 反 应, 但 也 未 见 明 显 的 降 低 肝 酶 的 作 用 研 究 中 共 有 6 例 患 者 实 现 主 要 终 点, 每 治 疗 组 中 各 2 例 两 组 治 疗 组 与 对 照 组 相 比,ALT 水 平 的 下 降 无 统 计 学 差 异 13
41 那 么, 该 研 究 告 诉 我 们 什 么 呢? 口 服 水 飞 蓟, 即 使 较 大 剂 量 且 纯 度 较 高, 仍 未 显 现 出 对 丙 肝 有 治 疗 效 果 患 者 对 于 该 药 的 耐 受 性 非 常 好, 但 药 物 费 用 价 格 并 不 便 宜, 费 用 在 美 元 之 间 因 此, 我 个 人 的 意 见 是 不 推 荐 患 者 服 用 水 飞 蓟 但 如 果 患 者 坚 持, 可 以 考 虑 服 用 但 我 个 人 不 会 鼓 励 患 者 服 药 当 然, 这 个 研 究 的 主 要 问 题 在 于 没 有 评 价 组 织 病 理 学 改 变 但 至 少 目 前, 未 看 到 该 药 物 治 疗 乐 观 的 前 景 仍 然 有 一 些 临 床 研 究 在 进 行 中, 但 我 想 应 该 不 会 对 目 前 的 推 荐 意 见 有 大 的 影 响 14
42 下 面 回 到 传 统 治 疗, 去 年 我 们 讨 论 的 两 个 具 有 潜 力 的 药 物 即 将 被 批 准 用 于 丙 肝 的 治 疗 这 两 种 药 物 是 Boceprevir800mg tid 和 Telaprevir 750mg tid, 同 时 联 合 Peg- 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 上 述 药 物 被 批 准 用 于 从 未 治 疗 过 以 及 既 往 治 疗 失 败 的 患 者 也 可 用 于 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 约 50% 的 患 者 接 受 治 疗 后 可 缩 短 疗 程 一 种 药 物 需 要 与 食 物 同 服, 第 二 种 药 物 需 要 与 含 一 定 脂 肪 的 食 物 同 服 目 前, 上 述 药 物 仅 被 批 准 用 于 基 因 型 I 的 患 者 因 此, 基 因 型 II 或 III, IV, V, VI 的 丙 肝 患 者 不 能 服 用 上 述 药 物,FDA 尚 未 通 过 15
43 在 上 述 药 物 通 过 FDA 批 准 临 床 应 用 的 同 年,AASLD 即 对 丙 肝 的 治 疗 指 导 意 见 进 行 了 修 改 提 出 上 述 药 物 与 Peg- 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 联 合 应 用 ; 同 时 指 出 当 出 现 贫 血 时, 需 要 将 利 巴 韦 林 适 当 减 量 下 面, 我 还 将 举 出 一 些 具 体 的 数 据 来 证 实 这 样 的 剂 量 调 整 对 患 者 的 治 疗 结 果 并 无 显 著 影 响 AASLD 诊 疗 意 见 还 指 出 如 果 患 者 接 受 一 种 蛋 白 酶 抑 制 剂 治 疗 失 败, 无 需 尝 试 另 一 种, 理 由 是 目 前 尚 缺 乏 相 应 的 研 究 结 果 16
44 白 酶 这 两 种 药 物 都 是 蛋 白 酶 抑 制 剂, 它 们 主 要 作 用 于 病 毒 基 因 组 NS3/NS4 蛋 17
45 与 其 他 药 物 相 比, 它 们 明 确 可 以 提 高 患 者 的 持 续 性 病 毒 应 答 15 年 前, 丙 肝 的 治 癒 率 只 有 不 超 过 10%-15%, 现 在 丙 肝 的 治 癒 率 可 以 达 到 70-75% 并 且 如 我 前 面 所 说, 丙 肝 的 治 疗 疗 效 提 高 的 同 时 疗 程 在 逐 渐 缩 短 这 是 非 常 令 人 欣 喜 的 18
46 目 前, 不 幸 的 是, 上 述 药 物 存 在 一 定 的 不 良 反 应 这 个 表 格 列 出 了 药 物 之 间 的 相 互 作 用 在 给 患 者 处 方 上 述 药 物 时 需 要 参 考 这 个 表 格 或 通 过 网 络 数 据 库 进 行 查 询, 并 且 需 要 咨 询 相 关 医 生 如 何 调 整 药 物 剂 量 等 19
47 同 时, 上 一 代 药 物 Peg- 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 也 具 有 各 自 相 应 的 副 作 用 如, 流 感 样 症 状 皮 疹 呼 吸 困 难 等 20
48 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 加 用 可 增 加 或 加 重 上 述 副 作 用 对 于 Boceprevir 来 说, 与 peg- 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 联 用 时 主 要 的 副 作 用 为 贫 血 白 细 胞 下 降 味 觉 异 常 或 障 碍 值 得 注 意 的 是, 联 用 Boceprevir 贫 血 的 发 病 率 是 50%, 而 单 用 peg- 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 贫 血 的 发 生 率 为 30% 白 细 胞 下 降 和 味 觉 异 常 很 常 见 21
49 好 消 息 是, 即 使 因 服 用 Boceprevir 而 出 现 贫 血, 但 这 部 分 患 者 SVR 的 比 率 却 比 不 贫 血 的 患 者 高 从 这 张 表 格 中 我 们 可 以 看 出, 患 者 被 分 为 RBV 减 量 接 受 EPO 均 无 和 均 予 四 组, 可 以 发 现 各 组 之 间 的 SVR 并 无 明 显 差 异 因 此, 如 果 患 者 在 治 疗 的 过 程 中 出 现 贫 血, 可 以 考 虑 将 利 巴 韦 林 减 量 22
50 另 外 一 种 药 物 Telaprevir 也 尤 其 自 身 的 潜 在 不 良 反 应 联 合 该 药 后 皮 疹 的 发 生 率 可 达 一 半 左 右, 而 单 用 peg- 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 发 生 皮 疹 的 比 例 为 三 分 之 一 贫 血 的 发 生 率 为 36%, 肛 门 直 肠 症 状 的 发 生 率 为 29% 23
51 如 何 处 理 服 用 Telaprevir 出 现 贫 血 呢? 从 这 两 个 图 中 可 以 看 出 利 巴 韦 林 减 量 与 不 减 量 对 SVR 的 影 响 可 以 看 出 无 论 是 贫 血 的 程 度 还 是 是 否 利 巴 韦 林 剂 量 下 调 均 对 SVR 没 有 负 面 影 响 同 样, 如 果 服 用 Telaprevir 期 间 出 现 贫 血, 可 以 考 虑 下 调 利 巴 韦 林 的 剂 量 24
52 为 什 么 我 反 复 强 调 贫 血, 原 因 是 在 第 一 代 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 时 代, 贫 血 是 该 治 疗 药 物 的 最 大 弱 点 这 是 患 者 所 面 临 的 主 要 不 良 反 应 也 可 能 会 是 患 者 停 药 的 主 要 原 因 对 于 上 述 药 物 所 引 起 的 贫 血,Boceprevir 服 用 患 者 可 考 虑 予 ESA 治 疗,Telaprevir 服 用 的 患 者 通 常 禁 用 3% 服 用 Boceprevir 的 贫 血 患 者 需 要 接 受 输 血,12% 的 服 用 Telaprevir 且 HGB 低 于 10 的 患 者 需 要 输 血 上 述 数 据 很 清 楚 地 告 诉 我 们 当 决 定 要 给 患 者 使 用 一 线 蛋 白 酶 抑 制 剂 时 需 要 准 备 好 有 效 地 控 制 和 治 疗 贫 血 25
53 下 面, 我 总 结 一 下 现 在 的 指 南 意 见, 以 使 患 者 的 治 疗 过 程 更 加 顺 畅 即 通 过 调 整 利 巴 韦 林 剂 量 应 用 EPO 或 必 要 时 输 血 来 治 疗 和 预 防 贫 血 贫 血 的 及 时 有 效 的 治 疗 是 提 高 患 者 对 药 物 耐 受 性 从 而 不 会 终 止 治 疗 的 关 键 一 旦 停 用 一 种 蛋 白 酶 抑 制 剂 达 一 定 时 间 后 则 很 难 再 次 复 用 也 不 能 够 随 意 减 少 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 剂 量, 因 为 可 能 影 响 患 者 的 疗 效 我 认 为, 我 们 需 要 请 我 们 的 护 士 PA 或 其 他 辅 助 工 作 人 员 花 费 时 间 充 分 地 与 患 者 进 行 沟 通, 告 知 药 物 治 疗 的 不 良 反 应, 加 强 宣 教 对 于 社 区 医 生 和 内 科 医 生 来 说, 对 于 丙 肝 患 者 的 治 疗 做 任 何 调 整 前 应 先 联 系 专 科 医 生 进 行 咨 询 26
54 未 来 治 疗 的 目 标 是 当 前 会 议 的 热 题 显 然, 未 来 治 疗 的 目 标 之 一 是 发 现 更 加 有 效 的 药 物, 疗 程 更 短, 治 疗 更 简 单, 用 药 频 率 下 降, 不 良 反 应 少, 例 如 能 够 不 采 用 干 扰 素 的 方 案 27
55 这 张 图 总 结 了 目 前 约 30 篇 文 献 的 结 果, 我 相 信 未 来 的 能 够 通 过 FDA 的 治 疗 药 物 至 少 其 疗 效 不 会 低 于 目 前 的 第 一 代 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 效 果 这 是 这 些 药 物 的 列 表, 不 需 要 记 住 它 们 的 名 字, 因 为 就 我 所 知, 这 些 药 物 目 前 尚 未 能 通 过 进 入 市 场 但 是, 我 们 至 少 可 以 看 出 它 们 对 于 基 因 型 I 的 患 者 的 疗 效 至 少 与 现 有 的 蛋 白 酶 抑 制 剂 相 当 或 优 于 现 有 药 物 目 前 上 述 药 物 还 没 有 进 行 到 III 期 临 床 研 究 28
56 另 外 我 认 为 重 要 的 是 需 要 减 少 用 药 频 率 目 前 的 大 多 数 药 物 多 是 每 日 一 次 或 两 次 用 药 我 相 信 随 着 时 间 的 推 进, 目 前 在 研 的 更 多 的 药 物 将 实 现 使 用 频 率 更 低 29
57 最 终 的 丙 肝 治 疗 目 标 是 可 以 脱 离 干 扰 素 的 全 口 服 药 物 治 疗 方 案 虽 然 我 不 是 个 预 言 家, 但 有 一 种 感 觉,PSI7977 这 个 核 甘 类 似 物 对 于 丙 肝 的 治 疗 很 有 前 景 对 于 基 因 型 II 和 III, 该 药 联 合 利 巴 韦 林, 同 时 不 用 干 扰 素 和 不 同 时 间 长 短 的 干 扰 素 治 疗 (4 周,8 周, 12 周 ), 各 组 的 SVR 均 达 到 100% 因 此, 理 论 上 说, 丙 肝 的 治 疗 可 以 在 不 使 用 干 扰 素 的 情 况 下 实 现 治 愈, 目 前 还 需 要 进 行 更 多 的 努 力 我 虽 不 是 非 常 有 远 见, 但 如 果 你 经 常 读 华 尔 街 日 报 以 及 纽 约 时 报 你 不 难 发 现 研 发 上 述 药 物 的 制 药 厂 已 被 Gilead Sciences 以 110 亿 美 元 的 高 价 收 购 可 见 该 领 域 有 大 量 的 资 金 注 入, 虽 然 仍 存 在 一 定 的 不 确 定 性, 但 确 实 前 景 充 满 希 望 30
58 最 后, 我 将 总 结 如 下 : 第 一, 治 疗 的 前 提 是 及 早 诊 断 生 存 队 列 筛 查 方 法 是 未 来 的 趋 势 治 疗 过 程 中 我 不 会 极 力 推 荐 患 者 服 用 水 飞 蓟 类 药 物 现 有 的 治 疗 非 常 有 效 但 却 繁 琐, 未 来 的 治 疗 将 会 更 简 化 那 么, 在 目 前 这 个 丙 肝 治 疗 不 断 发 展 的 阶 段, 各 级 医 生 之 间 的 沟 通 尤 其 是 社 区 医 生 与 专 科 医 生 之 间 至 关 重 要 新 型 丙 肝 治 疗 药 物 发 展 迅 速 我 们 不 知 这 些 药 物 何 时 可 被 批 准 上 市, 现 阶 段 我 们 只 有 更 好 地 利 用 现 有 的 药 物 谢 谢! 31
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
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Professional Accounting Education Provided by Academy of Professional Accounting (APA) CPA 财 务 管 理 习 题 班 第 八 讲 债 券 股 票 价 值 评 估 IreneGao ACCAspace 中 国 ACCA 国 际 注 册 会 计 师 教 育 平 台 Copyright ACCAspace.com
一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起
县 乡 两 级 的 政 治 体 制 改 革 如 何 建 立 民 主 的 合 作 新 体 制 县 乡 人 大 运 行 机 制 研 究 课 题 组 引 言 一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起 二 密 县 在 周 初 是 两 个 小 国 密 国 和 郐 国 三 密 县 的 第 一 任 县 令 卓 茂 四 明 清 时 代 的 密 县 二 从 集 中 的 动 员 体
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北 京 市 中 医 管 理 局 二 一 五 年 四 月 ... 1... 18 2015... 30 京 中 医 政 字 [2014]160 号 1 2 一 充 分 认 识 中 医 健 康 乡 村 建 设 工 作 的 重 要 意 义 二 建 立 健 全 工 作 保 障 机 制 2014 12 15 三 做 好 工 作 启 动 的 准 备 事 宜 1 2014 12 15 5-10 2014 12 15
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( 一 ) 深 刻 认 识 学 习 教 育 的 重 大 意 义 : - 3 - ( 二 ) 明 确 学 习 教 育 的 任 务 目 标 ( 三 ) 把 握 特 点 方 法 - 4 - ( 四 ) 坚 持 六 项 原 则 在 - 5 - ( 五 ) 着 力 解 决 问 题 - 6 - - 7 - - 8 - ( 一 ) 学 党 章 党 规, 进 一 步 明 确 党 员 标 准 树 立 行 为 规 范
抗 日 战 争 研 究 年 第 期 % & ( # #
张 生 汪 伪 投 敌 后 出 于 政 治 需 要 一 直 着 意 争 夺 国 民 党 政 治 符 号 并 加 以 运 用 为 此 它 与 重 庆 方 面 进 行 了 激 烈 的 交 锋 并 与 日 本 方 面 进 行 了 艰 苦 的 交 涉 应 该 说 汪 伪 的 努 力 是 多 方 面 的 但 由 于 重 庆 方 面 比 较 得 力 的 反 制 日 方 本 于 自 身 利 益 的 掣 肘 以 及
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则!! # #
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则 马 俊 峰 在 社 会 公 正 问 题 的 大 讨 论 中 罗 尔 斯 诺 齐 克 哈 耶 克 麦 金 泰 尔 等 当 代 西 方 思 想 家 的 论 述 被 反 复 引 用 和 申 说 而 将 马 克 思 恩 格 斯 等 经 典 作 家 的 观 点 置 于 一 种 被 忽 视 甚 至 被 忘 却 的 状 态 形 成 这 种
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上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 关 于 昂 华 ( 上 海 ) 自 动 化 工 程 股 份 有 限 公 司 二 〇 一 二 年 年 度 股 东 大 会 法 律 意 见 书 上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 上 海 市 银 城 中 路 168 号 上 海 银 行 大 厦 1705 室 (200120) 电 话 :8621-5012 2258 传 真 :8621-5012 2257
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- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 做 四 个 全 面 的 宣 传 者 实 践 者 - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - 创 新 调 处 新 机 制 构 筑 稳 定 防 火 墙 - 21 - - 22 - - 23
网 球 / 排 球 1 教 师 硕 士 四 级 男 性 诊 断 教 研 室 1 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 本 科 阶 段 为 临 床 医 学 专 业, 男 士 温 病 教 研 室 2 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 中 医 专 业 中 医 诊 断 教 研 室 诊 断 学 / 中 医 诊
校 本 部 工 程 项 目 管 理 或 土 木 工 程 医 学 类 / 计 算 机 / 图 书 馆 专 业 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 年 以 上 工 程 造 价 管 理 或 现 场 施 工 管 理 经 验 的 ( 限 男 性 ) 中 医 药 类 专 业 1 编 辑 博 士 六 级 医 学 或 生 物 学 专 业 医 学 或 生 物 学 专 业 2 实
3 月 30 日 在 中 国 证 券 报 上 海 证 券 报 证 券 时 报 证 券 日 报 和 上 海 证 券 交 易 所 网 站 上 发 出 召 开 本 次 股 东 大 会 公 告, 该 公 告 中 载 明 了 召 开 股 东 大 会 的 日 期 网 络 投 票 的 方 式 时 间 以 及 审
北 京 市 君 致 律 师 事 务 所 关 于 浪 潮 软 件 股 份 有 限 公 司 2015 年 度 股 东 大 会 的 法 律 意 见 书 致 : 浪 潮 软 件 股 份 有 限 公 司 北 京 市 君 致 律 师 事 务 所 ( 以 下 简 称 本 所 ) 受 浪 潮 软 件 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 的 委 托, 指 派 律 师 出 席 2016 年 4 月
收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59 1 一 般 财 力 50.06 1 人 员 支 出 21.95 2 成 品
100.12 2016 年 龙 岩 市 部 门 预 算 表 报 送 日 期 : 年 月 日 单 位 负 责 人 签 章 : 财 务 负 责 人 签 章 : 制 表 人 签 章 : 收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59
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机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
一、资质申请
二 工 程 监 理 企 业 资 质 有 关 问 答 111 什 么 样 的 企 业 可 以 在 本 省 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质? 答 : 在 鄂 取 得 法 人 营 业 执 照 或 合 伙 企 业 营 业 执 照 的 企 业, 都 可 依 法 向 工 商 注 册 所 在 省 或 市 建 设 行 政 主 管 部 门 行 政 审 批 部 门 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质 取 得
黄 金 原 油 总 持 仓 增 长, 同 比 增 幅 分 别 为 4.2% 和 4.1% 而 铜 白 银 以 及 玉 米 则 出 现 减 持, 减 持 同 比 减 少 分 别 为 9.4%,9.4% 以 及 6.5% 大 豆, 豆 粕 结 束 连 续 4 周 总 持 仓 量 增 长, 出 现 小 幅
小 麦 净 多 持 仓 增 加, 豆 油 豆 粕 净 多 持 仓 减 少 美 国 CFTC 持 仓 报 告 部 门 : 市 场 研 究 与 开 发 部 类 型 : 量 化 策 略 周 报 日 期 :212 年 5 月 7 日 电 话 :592-5678753 网 址 :www.jinyouqh.com 主 要 内 容 : 根 据 美 国 CFTC 公 布 的 数 据, 本 报 告 中 的 11 个
( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,
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( ) ( )... 李 雪 岩, 龙 耀 (. 广 西 民 族 大 学 商 学 院, 广 西 南 宁 ;. 中 山 大 学 教 育 学 院, 广 东 广 州 ) : 高 等 教 育 是 专 业 教 育 高 考 是 为 高 等 教 育 服 务 的, 是 为 高 等 专 业 教 育 选 拔 有 专 业 培 养 潜 质 的 人 才 现 行 高 考 制 度 忽 略 专 业 潜 质 的 因 素, 过 份 强
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梁 运 文 霍 震 刘 凯 本 文 利 用 奥 尔 多 中 心 的 调 查 数 据 从 三 个 方 面 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 状 况 进 行 了 详 细 的 实 证 分 析 首 先 刻 画 了 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 的 总 体 统 计 特 征 然 后 从 财 产 构 成 出 发 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 进 行 了 结 构 分 解 最 后 通
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
上证指数
上 证 与 修 正 方 法 一 ( 一 ) 计 算 公 式 1. 上 证 指 数 系 列 均 采 用 派 许 加 权 综 合 价 格 指 数 公 式 计 算 2. 上 证 180 指 数 上 证 50 指 数 等 以 成 份 股 的 调 整 股 本 数 为 权 数 进 行 加 权 计 算, 计 算 公 式 为 : 报 告 期 指 数 =( 报 告 期 样 本 股 的 调 整 市 值 / 基 期 )
抗 日 战 争 研 究! 年 第 期 # # # # #!!!!!!!! #!!
洪 小 夏 中 美 合 作 所 是 抗 战 时 期 中 美 两 国 在 反 法 西 斯 统 一 战 线 背 景 下 建 立 的 一 个 抗 日 军 事 合 作 机 构 但 过 去 由 文 学 影 视 作 品 给 人 造 成 的 印 象 似 乎 是 一 个 美 蒋 反 动 派 勾 结 的 集 中 营 中 共 十 一 届 三 中 全 会 以 后 逐 渐 有 人 为 其 正 名 但 长 期 宣 传 形 成
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工 业 品 专 刊 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 05 月 27 日 目 录 工 作 动 态 浙 江 检 验 检 疫 局 专 家 参 加 欧 盟 洗 衣 机 洗 碗 机 能 效 及 生 态 设 计 通 报 评 议 会 1 浙 江 检 验 检 疫 局 举 办 出 口 玩 具 检 验 监 管 工 作 研 讨 会 2 台 州 出 口 鞋
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证 券 代 码 :000420 证 券 简 称 : 吉 林 化 纤 公 告 编 号 :2010-20 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 提 名 人 声 明 提 名 人 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 董 事 会 现 提 名 徐 铁 君 先 生 为 本 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 候 选 人, 并 发 表 公 开 声 明, 被
(2015-2016-2)-0004186-04205-1 140242 信 号 与 系 统 Ⅰ 学 科 基 础 必 修 课 37 37 1 教 203 17 周 2016 年 06 月 13 日 (08:00-09:35) (2015-2016-2)-0004186-04205-1 141011
关 于 2015-2016 学 年 第 二 学 期 期 末 周 内 考 试 时 间 地 点 安 排 选 课 课 号 班 级 名 称 课 程 名 称 课 程 性 质 合 考 人 数 实 际 人 数 考 试 教 室 考 试 段 考 试 时 间 (2015-2016-2)-0006178-04247-1 130101 测 试 技 术 基 础 学 科 基 础 必 修 课 35 35 1 教 401 17 周
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行 测 高 分 冲 刺 练 习 题 资 料 分 析 ( 共 15 题, 参 考 时 限 10 分 钟 ) 材 料 题 - 1 2012 年 1 月 某 小 区 成 交 的 二 手 房 中, 面 积 为 60 平 方 米 左 右 的 住 宅 占 总 销 售 套 数 的 ( ) A.25% B.35% C.37.5% 长 沙 市 雨 花 区 侯 家 塘 佳 天 国 际 大 厦 北 栋 20 楼 第 1
第 四 条 建 设 单 位 对 可 能 产 生 职 业 病 危 害 的 建 设 项 目, 应 当 依 照 本 办 法 向 安 全 生 产 监 督 管 理 部 门 申 请 职 业 卫 生 三 同 时 的 备 案 审 核 审 查 和 竣 工 验 收 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 工 作 可
第 51 号 建 设 项 目 职 业 卫 生 三 同 时 监 督 管 理 暂 行 办 法 已 经 2012 年 3 月 6 日 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 局 长 办 公 会 议 审 议 通 过, 现 予 公 布, 自 2012 年 6 月 1 日 起 施 行 国 家 安 全 生 产 监 督 管 理 总 局 骆 琳 二 一 二 年 四 月 二 十 七 日 建 设 项 目 职 业
2 2015 年 8 月 11 日, 公 司 召 开 2015 年 第 五 次 临 时 股 东 大 会, 审 议 通 过 了 关 于 公 司 <2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 ( 草 案 )> 及 其 摘 要 的 议 案 关 于 提 请 股 东 大 会 授 权 董 事 会 办 理 公
证 券 代 码 :300017 证 券 简 称 : 网 宿 科 技 公 告 编 号 :2016-053 网 宿 科 技 股 份 有 限 公 司 关 于 调 整 公 司 2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 激 励 对 象 股 票 期 权 数 量 和 行 权 价 格 的 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记
西 南 大 学 硕 士 学 位 论 文 网 络 购 物 动 机 问 卷 的 编 制 及 实 测 姓 名 : 曹 建 英 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 基 础 心 理 学 指 导 教 师 : 张 进 辅 20090401 网 络 购 物 动 机 问 卷 的
全国建筑市场注册执业人员不良行为记录认定标准（试行）.doc
- 1 - - 2 - 附 件 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 不 良 记 录 认 定 标 准 ( 试 行 ) 说 明 为 了 完 善 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 诚 信 体 系 建 设, 规 范 执 业 和 市 场 秩 序, 依 据 相 关 法 律 法 规 和 部 门 规 章, 根 据 各 行 业 特 点, 我 部 制 订 了 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
第 期 李 伟 等 用 方 法 对 中 国 历 史 气 温 数 据 插 值 可 行 性 讨 论
李 伟 李 庆 祥 江 志 红 使 用 插 值 方 法 对 已 经 过 质 量 控 制 和 均 一 化 的 年 月 年 月 中 国 全 部 基 本 基 准 站 气 温 资 料 逐 月 进 行 空 间 插 值 通 过 站 点 的 实 际 序 列 与 插 值 后 格 点 序 列 进 行 比 较 针 对 相 关 系 数 和 线 性 趋 势 等 多 个 量 来 检 验 方 法 对 气 候 资 料 插 值 的
抗 日 战 争 研 究 ( 年 第 期!!! #! %!! & ( % & ( (
曹 大 臣 年 月 至 年 月 日 本 利 用 宏 济 善 堂 在 华 中 进 行 毒 化 活 动 在 不 到 年 时 间 里 宏 济 善 堂 牟 取 了 亿 日 元 之 巨 利 为 侵 华 战 争 提 供 了 相 当 于 艘 航 空 母 舰 的 物 力 支 持 并 在 很 大 程 度 上 弱 化 了 中 国 人 民 的 抗 日 意 志 因 日 人 败 降 时 销 匿 了 宏 济 善 堂 相 关 资
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有 限 理 性 动 物 精 神 及 市 场 崩 溃 对 情 绪 波 动 与 交 易 行 为 的 实 验 研 究 林 树 俞 乔 资 本 市 场 的 经 验 表 明 市 场 参 与 主 体 投 资 者 的 情 绪 波 动 对 资 产 交 易 与 价 格 决 定 产 生 了 不 可 忽 视 的 影 响 但 是 现 有 文 献 尚 缺 乏 对 这 一 重 要 因 素 的 研 究 因 此 本 文 的 目 的
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
教师上报成绩流程图
教 务 管 理 系 统 使 用 说 明 学 生 端 用 户 1 在 校 内 任 何 一 台 连 接 校 园 网 的 计 算 机 上 登 录 教 务 处 主 页 教 务 处 主 页 地 址 : http://jw.stdu.edu.cn/homepage 随 后 点 击 按 钮 ( 见 下 图 所 示 ), 即 可 进 入 综 合 教 务 管 理 系 统 2 在 综 合 教 务 管 理 区 域 内 键
新, 各 地 各 部 门 ( 单 位 ) 各 文 化 事 业 单 位 要 高 度 重 视, 切 实 加 强 领 导, 精 心 组 织 实 施 要 根 据 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 的 规 定 和 要 求, 在 深 入 调 查 研 究 广 泛 听 取 意 见 的 基 础 上, 研 究 提
广 西 壮 族 自 治 区 人 事 厅 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 厅 文 件 桂 人 发 2009 42 号 关 于 印 发 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 事 业 单 位 岗 位 设 置 结 构 比 例 指 导 标 准 的 通 知 各 市 人 事 局 文 化 局, 区 直 各 部 门 ( 单 位 ): 根 据 人 事 部 印 发 的 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 试 行 办
珠江钢琴股东大会
证 券 代 码 :002678 证 券 简 称 : 珠 江 钢 琴 公 告 编 号 :2015-038 广 州 珠 江 钢 琴 集 团 股 份 有 限 公 司 2015 年 年 度 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 的 内 容 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 特 别 提 示 :
附 件 : 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 二 一 四 年 九 月 十 一 日 2
公 开 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 文 件 沪 建 管 2014 758 号 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 关 于 印 发 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 的 通 知 各 区 县 建 设 和 交 通 委 员 会 : 为 进 一 步 加 强 对 建 设 工 程 施 工 现
公 开 刊 物 须 有 国 内 统 一 刊 (CN), 发 表 文 章 的 刊 物 需 要 在 国 家 新 闻 出 版 广 电 总 局 (www.gapp.gov.cn 办 事 服 务 便 民 查 询 新 闻 出 版 机 构 查 询 ) 上 能 够 查 到 刊 凡 在 有 中 国 标 准 书 公 开
杭 教 人 2014 7 杭 州 市 教 育 局 关 于 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管 理 ) 晋 升 高 级 专 业 技 术 资 格 有 关 论 文 要 求 的 通 知 各 区 县 ( 市 ) 教 育 局 ( 社 发 局 ), 直 属 学 校 ( 单 位 ), 委 托 单 位 : 为 进 一 步 规 范 杭 州 市 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管
一 开 放 性 的 政 策 与 法 规 二 两 岸 共 同 的 文 化 传 承 三 两 岸 高 校 各 自 具 有 专 业 优 势 远 见 杂 志 年 月 日
河 北 师 范 大 学 学 报 新 时 期 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 问 题 探 讨 郑 若 玲 王 晓 勇 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 是 新 时 期 推 进 海 峡 两 岸 高 等 教 育 交 流 与 合 作 的 重 要 尝 试 系 统 梳 理 改 革 开 放 以 来 两 岸 招 生 政 策 与 就 学 人 数 发 展 变 化 的 历 史 进 程 可 发 现 促 进 两
张 荣 芳 中 山 大 学 历 史 系 广 东 广 州 张 荣 芳 男 广 东 廉 江 人 中 山 大 学 历 史 系 教 授 博 士 生 导 师 我 们 要 打 破 以 前 学 术 界 上 的 一 切 偶 像 以 前 学 术 界 的 一 切 成 见 屏 除 我 们 要 实 地 搜 罗 材 料 到 民 众 中 寻 方 言 到 古 文 化 的 遗 址 去 发 掘 到 各 种 的 人 间 社 会 去
本 文 从 贫 困 概 念 及 演 化 提 出 新 贫 困 人 口 的 定 义 和 类 型 认 为 新 贫 困 人 口 是 我 国 计 划 经 济 向 市 场 经 济 制 度 转 轨 过 程 中 的 利 益 受 损 者 解 决 新 贫 困 人 口 的 生 存 权 和 发 展 权 问 题 是 政 府 的 基 本 责 任 由 此 从 社 会 保 障 的 内 涵 功 能 和 价 值 基 础 等 角 度 阐
上海证券交易所会议纪要
附 件 上 海 市 场 首 次 公 开 发 行 股 票 网 下 发 行 实 施 细 则 第 一 章 总 则 第 一 条 为 规 范 拟 在 上 海 证 券 交 易 所 ( 以 下 简 称 上 交 所 ) 上 市 的 公 司 首 次 公 开 发 行 股 票 网 下 发 行 业 务, 提 高 首 次 公 开 发 行 股 票 网 下 申 购 及 资 金 结 算 效 率, 根 据 证 券 发 行 与 承 销
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
第 期 王 兴 涛 等 猪 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 种 猪 精 液 分 离 株 的 鉴 定 及 进 化 分 析 病 料 毒 株 及 细 胞 试 剂 引 物 设 计 提 取 及 基 因 克 隆 及 测 序
河 南 农 业 科 学 王 兴 涛 罗 俊 滕 蔓 樊 剑 鸣 鄂 巍 禹 斌 刘 力 张 改 平 利 用 技 术 对 河 南 省 某 规 模 化 猪 场 乙 脑 疑 似 病 例 的 种 猪 精 液 进 行 分 析 从 部 分 样 本 中 扩 增 出 与 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 基 因 和 基 因 具 有 高 度 同 源 性 的 预 期 产 物 在 日 龄 乳 鼠 脑 内 接 种 种 猪
2016年德州市机构编制委员会
2016 年 德 州 市 机 构 编 制 委 员 会 办 公 室 部 门 预 算 -1- 第 一 部 分 部 门 概 况 目 录 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 表 1 2016 年 收 支 预 算 总 表 表 2 2016 2016 年 收 入 预 算 表 ( 科 目 ) 表 3 2016 年 收 入 预 算 表 ( 单 位
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