流行性乙型脑炎疫苗

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1 1 流 行 性 乙 型 脑 炎 疫 苗 WHO 立 场 文 件 依 据 为 各 成 员 国 提 供 卫 生 政 策 方 面 指 导 意 见 这 一 职 责, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 就 预 防 具 有 全 球 公 共 卫 生 影 响 的 疾 病 的 疫 苗 及 联 合 疫 苗 问 题, 发 布 一 系 列 定 期 更 新 的 立 场 文 件 这 些 文 件 着 重 关 注 的 是 疫 苗 在 大 规 模 免 疫 规 划 中 的 使 用 范 围 有 限 的 免 疫 接 种 ( 多 为 私 营 部 门 开 展 ) 对 国 家 免 疫 规 划 来 说 是 一 个 很 好 的 补 充, 但 不 是 这 些 政 策 文 件 的 重 点 WHO 的 立 场 文 件 归 纳 了 各 相 关 疾 病 与 疫 苗 的 基 本 背 景 信 息, 并 就 如 何 在 全 球 使 用 这 些 疫 苗 表 明 了 WHO 目 前 的 立 场 这 些 文 件 在 发 布 前 经 过 WHO 内 部 和 外 部 众 多 专 家 的 审 阅, 主 要 供 各 国 的 公 共 卫 生 官 员 和 免 疫 规 划 管 理 人 员 使 用 不 过, 对 这 些 立 场 文 件 感 兴 趣 的 还 可 能 包 括 一 些 国 际 资 助 机 构 疫 苗 生 产 企 业 医 学 界 和 科 学 媒 体 概 要 和 结 论 流 行 性 乙 型 脑 炎 (Japanese encephalitis, 乙 脑 ) 是 亚 洲 最 常 见 的 一 种 病 毒 性 脑 炎 据 估 计, 乙 脑 病 毒 每 年 至 少 造 成 50,000 例 临 床 病 例, 其 中 多 数 为 10 岁 以 下 儿 童, 导 致 约 10,000 人 死 亡, 另 有 约 15,000 例 病 例 留 有 长 期 的 神 经 - 精 神 性 后 遗 症 近 几 十 年 来, 乙 脑 在 一 些 以 前 无 地 方 性 流 行 的 地 区 出 现 了 暴 发 乙 脑 感 染 通 过 蚊 子 传 播 ; 蚊 子 从 有 病 毒 血 症 的 动 物 ( 通 常 是 猪 或 水 禽 ) 中 获 得 感 染 每 例 感 染 者 中 仅 约 有 一 例 出 现 临 床 症 状 目 前 还 没 有 针 对 乙 脑 的 特 异 性 抗 病 毒 治 疗 方 法 虽 然 在 一 些 国 家 通 过 使 用 杀 虫 剂 和 改 进 农 业 活 动 可 降 低 乙 脑 的 发 生 率, 但 疫 苗 接 种 仍 是 唯 一 最 重 要 的 控 制 措 施 目 前, 大 规 模 使 用 的 乙 脑 疫 苗 有 三 种 :(i) Nakayama 株 或 北 京 株 纯 化 鼠 脑 灭 活 疫 苗, 主 要 由 几 个 亚 洲 国 家 生 产 ;(ii) 细 胞 培 养 的 北 京 P-3 株 乙 脑 灭 活 疫 苗 ;(iii) 细 胞 培 养 的 SA 株 减 毒 活 疫 苗 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 的 缺 点 有 : 诱 导 保 护 性 免 疫 力 的 持 续 时 间 过 短 ; 需 多 剂 次 接 种 ; 对 多 数 国 家 来 说, 每 剂 疫 苗 的 价 格 相 对 较 高 细 胞 培 养 的 疫 苗 在 中 国 生 产 并 广 泛 使 用 ; 该 国 的 灭 活 疫 苗 逐 渐 被 减 毒 活 疫 苗 取 代 另 有 数 种 前 景 看 好 的 候 选 乙 脑 疫 苗 正 处 于 开 发 后 期 当 前 亟 需 提 高 各 区 域 和 各 国 对 乙 脑 的 认 识, 加 大 国 际 对 乙 脑 控 制 的 支 持 力 度 在 乙 脑 已 构 成 公 共 卫 生 问 题 的 所 有 地 区 都 应 推 广 乙 脑 疫 苗 接 种 在 乙 脑 呈 地 方 性 流 行 的 地 区, 最 有 效 的 免 疫 接 种 策 略 是 对 主 要 的 目 标 人 群 ( 通 过 当 地 的 流 行 病 学 资 料 确 定 ) 中 开 展 一 次 性 的 疫 苗 大 规 模 接 种, 继 而 将 乙 脑 疫 苗 纳 入 常 规 免 疫 接 种 规 划 与 单 独 使 用 其 中 的 一 种 策 略 相 比, 这 种 方 法 可 带 来 最 大 的 公 共 卫 生 收 益 一 般 认 为, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 和 细 胞 培 养 的 乙 脑 疫 苗 在 儿 童 中 使 用 都 具 有 较 好 的 效 果, 其 安 全 性 也 可 接 受 然 而 有 极 少 数 案 例 报 道, 流 行 区 儿 童 和 来 自 非 流 行 区 的 旅 行 者 接 种 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 后, 发 生 可 致 死 的 急 性 播 散 性 脑 脊 髓 炎 和 超 敏 反 应 由 于 这 些 不 良 事 件 极 其 罕 见, 而 常 规 乙 脑 疫 苗 接 种 具 有 较 高 的 收 益 / 风 险 比, 因 此 不 应 拖 延 在 公 共 卫 生 规 划 中 引 入 乙 脑 免 疫 接 种 1 见 No. 44, 1998, pp

2 许 多 国 家 通 过 应 用 鼠 脑 提 纯 的 灭 活 疫 苗 成 功 降 低 了 乙 脑 的 发 病 率, 该 疫 苗 在 未 来 若 干 年 内 有 可 能 继 续 在 国 内 和 国 际 上 使 用 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗 只 需 要 较 少 的 接 种 剂 次 即 可 实 现 长 期 保 护, 在 多 数 情 况 下 价 格 也 较 便 宜, 因 此 有 可 能 是 替 代 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 的 一 种 较 有 吸 引 力 的 疫 苗 但 需 要 进 一 步 探 讨 其 在 免 疫 缺 陷 者 中 使 用 的 安 全 性 和 有 效 性, 也 需 要 了 解 该 疫 苗 与 其 它 疫 苗 同 时 接 种 后 的 效 果 因 疫 苗 各 自 不 同 的 特 征 当 地 的 流 行 病 学 情 况 和 所 推 荐 的 其 他 儿 童 疫 苗 的 程 序 的 不 同, 三 种 已 获 批 准 并 投 入 大 规 模 使 用 的 乙 脑 疫 苗 的 免 疫 程 序 也 各 不 相 同 在 对 1~3 岁 的 儿 童 进 行 免 疫 接 种 时, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 通 过 以 下 接 种 程 序 可 在 整 个 儿 童 期 提 供 充 分 的 保 护 : 第 1 2 剂 为 基 础 免 疫, 两 剂 次 间 隔 四 周 ; 一 年 后 加 强 免 疫 1 剂, 此 后 每 隔 3 年 接 种 一 次, 直 至 10~15 岁 而 如 使 用 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗, 只 需 要 接 种 一 剂 作 为 基 础 免 疫, 隔 一 年 后 再 接 种 一 剂 作 为 加 强 免 疫, 即 可 达 到 同 等 良 好 的 儿 童 期 保 护 效 力 在 某 些 地 区 观 察 到 乙 脑 病 例 中 年 龄 在 10 岁 以 上 者 所 占 比 例 在 不 断 升 高, 突 出 显 示 了 疫 苗 实 现 长 期 保 护 的 重 要 性 应 确 保 安 全 有 效 的 乙 脑 疫 苗 供 应 所 有 乙 脑 疫 苗 的 制 造 厂 商 都 应 遵 守 国 际 上 通 行 的 生 产 质 量 管 理 规 范 (GMP), 并 符 合 WHO 关 于 生 产 和 质 控 的 要 求 无 论 疫 苗 系 本 地 生 产 还 是 购 自 国 外, 在 其 被 批 准 使 用 前, 必 须 由 独 立 的 国 家 监 督 管 理 部 门 对 该 疫 苗 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 进 行 评 估 经 改 进 的 乙 脑 监 测 方 法 ( 包 括 标 准 化 的 乙 脑 病 毒 特 异 性 实 验 室 检 测 ) 对 于 明 确 当 地 流 行 病 学 的 特 征 测 量 疾 病 负 担 确 定 高 危 人 群 和 证 明 控 制 措 施 的 效 果 来 说 都 是 至 关 重 要 的 乙 脑 监 测 的 推 荐 标 准 将 在 另 外 的 WHO 文 件 中 讨 论 2 背 景 流 行 性 乙 型 脑 炎 ( 乙 脑 ) 是 一 种 经 虫 媒 传 播 的 病 毒 性 人 兽 共 患 病, 可 影 响 人 类 乙 脑 几 乎 在 所 有 亚 洲 国 家 都 有 发 生, 无 论 其 位 于 温 带 亚 热 带 或 热 带 ; 偶 可 侵 入 原 先 没 有 这 种 地 方 性 动 物 病 传 播 的 地 区, 如 远 离 澳 大 利 亚 大 陆 的 托 雷 斯 海 峡 群 岛 全 球 有 近 30 亿 人 口 生 活 在 乙 脑 流 行 区, 这 些 流 行 区 每 年 新 生 儿 约 7 千 万 各 国 及 同 一 国 内 各 地 区 间, 乙 脑 的 年 发 病 率 相 差 甚 大, 低 者 不 到 10/10 万, 高 者 可 超 过 100/10 万 印 度 北 部 印 度 中 南 部 部 分 地 区 尼 泊 尔 南 部 地 区 以 及 东 南 亚 一 些 未 开 展 疫 苗 接 种 的 地 区 ( 如 柬 埔 寨 ), 乙 脑 呈 周 期 性 流 行 嗜 人 库 蚊 将 病 毒 从 增 殖 宿 主 ( 主 要 是 猪 和 水 禽 ) 传 播 至 人 类 孳 生 于 水 溏 和 漫 水 稻 田 中 的 三 带 喙 库 蚊 是 最 重 要 的 病 媒 蚊 种 虽 然 乙 脑 病 例 多 数 发 生 于 农 村 地 区, 但 在 城 郊 和 城 市 中 心 也 可 发 生 传 播 在 温 带 地 区, 乙 脑 传 播 期 通 常 始 于 4 月 或 5 月, 并 可 持 续 至 9 月 或 10 月 在 热 带 和 亚 热 带 地 区, 乙 脑 传 播 的 季 节 性 变 化 不 明 显, 或 可 在 雨 季 加 剧 如 当 地 的 灌 溉 状 况 有 利 于 蚊 子 全 年 孳 生, 即 便 是 在 旱 季 也 可 发 生 乙 脑 传 播 在 多 数 亚 洲 国 家, 每 隔 2~15 年 可 发 生 一 次 大 规 模 的 乙 脑 暴 发 迄 今 为 止, 没 有 证 据 表 明 重 2 WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases. Geneva, World Health Organisation, 2003 (WHO/V&B/03.01). 2

3 大 洪 灾 ( 包 括 海 啸 ) 可 引 发 乙 脑 流 行 乙 脑 流 行 病 学 方 面 的 某 些 问 题 尚 需 进 一 步 研 究 在 新 近 输 入 乙 脑 病 毒 的 区 域, 所 有 年 龄 段 的 人 群 都 可 受 到 影 响, 但 血 清 学 调 查 表 明, 大 多 数 生 活 在 乙 脑 流 行 区 的 人 在 15 岁 以 前 被 感 染 每 250~500 例 乙 脑 病 毒 感 染 中 仅 有 一 例 为 出 现 临 床 症 状 的 显 性 病 例 在 高 发 地 区, 乙 脑 病 例 中 有 一 半 为 4 岁 以 下 儿 童, 几 乎 所 有 病 例 都 在 10 岁 前 发 病 在 一 些 乙 脑 呈 地 方 性 流 行 的 区 域, 随 着 儿 童 期 乙 脑 疫 苗 接 种 的 广 泛 实 施, 乙 脑 病 例 的 年 龄 分 布 出 现 了 变 化, 大 龄 儿 童 和 成 人 在 乙 脑 病 例 中 所 占 的 比 例 越 来 越 高 在 日 本 和 韩 国 等 国 家 以 及 在 中 国 的 部 分 地 区, 过 去 数 十 年 间 乙 脑 的 发 病 率 大 幅 度 下 降, 这 主 要 归 功 于 乙 脑 疫 苗 的 广 泛 使 用 社 会 经 济 状 况 的 改 善 生 活 方 式 和 控 制 措 施 ( 如 生 猪 养 殖 集 中 化 ) 的 改 变 以 及 杀 虫 剂 的 使 用 也 都 促 成 了 发 病 率 的 下 降 有 研 究 表 明 二 氯 苯 醚 菊 酯 浸 泡 蚊 帐 对 乙 脑 具 有 一 定 的 预 防 作 用 然 而, 蚊 帐 和 其 他 辅 助 性 干 预 措 施 不 应 影 响 儿 童 期 乙 脑 疫 苗 接 种 虽 然 流 行 区 居 民 中 乙 脑 的 发 病 率 存 在 大 量 漏 报, 但 该 疾 病 在 短 期 访 问 者 和 游 客 中 极 少 发 生 乙 脑 潜 伏 期 为 4~14 天, 之 后 可 出 现 临 床 症 状, 主 要 表 现 为 突 然 发 热 寒 颤 肌 痛 精 神 混 乱, 偶 可 有 颈 强 直 在 儿 童 中 主 要 的 初 发 症 状 为 腹 痛 和 呕 吐, 常 见 惊 厥 乙 脑 可 表 现 为 仅 有 轻 度 症 状 并 顺 利 恢 复, 也 可 迅 速 进 展 为 重 症 脑 炎, 患 者 可 出 现 精 神 紊 乱 全 身 性 或 局 灶 性 神 经 性 异 常 和 昏 迷 据 估 计, 全 世 界 每 年 约 发 生 50,000 例 乙 脑, 其 中 约 10,000 例 死 亡, 约 15,000 例 存 活 者 有 精 神 和 / 或 神 经 性 后 遗 症, 需 要 康 复 治 疗 和 持 续 护 理 关 于 孕 妇 中 发 生 乙 脑 的 报 道 很 有 限, 因 为 多 数 感 染 见 于 儿 童 期 ; 但 印 度 北 方 邦 (Uttar Pradesh) 的 研 究 表 明 在 怀 孕 6 个 月 内 感 染 乙 脑 者 发 生 流 产 的 危 险 性 很 高 同 时 伴 有 其 它 感 染 ( 尤 其 是 HIV) 对 乙 脑 感 染 的 转 归 有 何 潜 在 影 响 目 前 尚 不 清 楚 病 原 体 乙 脑 病 毒 属 主 要 经 虫 媒 传 播 的 黄 病 毒 科 病 毒, 是 单 链 RNA 病 毒 乙 脑 病 毒 与 其 他 几 种 在 亚 洲 流 行 的 黄 病 毒 ( 如 登 革 病 毒 和 西 尼 罗 河 病 毒 ) 具 有 抗 原 相 关 性 乙 脑 病 毒 的 包 膜 糖 蛋 白 含 有 特 异 性 的 以 及 具 有 交 叉 反 应 性 的 中 和 抗 原 决 定 簇 该 病 毒 的 主 要 基 因 型 在 地 理 分 布 上 有 不 同, 但 都 属 于 同 一 血 清 型, 在 毒 力 和 宿 主 偏 好 性 上 也 很 相 似 在 被 携 带 有 乙 脑 病 毒 的 蚊 子 叮 咬 后, 病 毒 初 始 复 制 主 要 发 生 在 局 部 淋 巴 结 和 区 域 淋 巴 结 病 毒 可 能 经 血 液 侵 入 中 枢 神 经 系 统 对 疑 似 乙 脑 病 例 进 行 确 诊 需 要 通 过 实 验 室 诊 断 乙 脑 的 病 因 学 诊 断 可 使 用 ELISA 捕 获 法 检 测 到 几 乎 所 有 发 病 7 天 内 患 者 的 脑 脊 液 (CSF) 或 血 液 中 的 IgM 抗 体 其 他 方 法 包 括 传 统 的 前 后 配 对 血 清 抗 体 检 测 ( 用 于 证 实 乙 脑 特 异 性 总 抗 体 是 否 有 显 著 增 高 ) 和 斑 点 杂 交 法 (Dot Blot) 检 测 IgM( 适 用 于 现 场 检 测 ) 病 毒 在 血 液 或 CSF 的 组 织 培 养 物 中 很 难 回 收, 但 在 尸 解 因 脑 膜 炎 而 死 亡 的 患 者 脑 部 时 可 能 被 检 出 在 CSF 中 很 难 发 现 乙 脑 病 毒 RNA 3

4 保 护 性 免 疫 应 答 机 体 通 过 形 成 中 和 抗 体 而 对 乙 脑 产 生 保 护 性 从 动 物 模 型 和 疫 苗 临 床 试 验 来 看, 中 和 抗 体 的 阈 值 1:10 被 认 为 是 有 保 护 性 的 证 据 细 胞 介 导 的 免 疫 机 制 对 于 抵 御 乙 脑 病 毒 的 作 用 已 在 小 鼠 实 验 中 得 到 了 证 实 乙 脑 疫 苗 目 前, 大 规 模 使 用 的 乙 脑 疫 苗 主 要 有 以 下 几 种 : Nakayama 株 或 北 京 株 鼠 脑 灭 活 纯 化 疫 苗, 主 要 由 几 个 亚 洲 国 家 生 产 ; 细 胞 培 养 的 北 京 P-3 株 乙 脑 灭 活 疫 苗 ; 细 胞 培 养 的 SA 株 减 毒 活 疫 苗 鼠 脑 提 纯 的 灭 活 疫 苗 从 历 史 来 看, 鼠 脑 提 纯 的 乙 脑 灭 活 疫 苗 曾 经 是 国 际 市 场 上 供 应 量 最 大 的 乙 脑 疫 苗 在 韩 国 泰 国 以 及 马 来 西 亚 斯 里 兰 卡 和 越 南 的 部 分 地 区, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 已 被 纳 入 常 规 免 疫 规 划 液 态 疫 苗 和 冻 干 疫 苗 两 种 剂 型 都 有 供 应 该 疫 苗 目 前 的 配 方 在 免 疫 原 性 上 已 实 现 了 标 准 化 ; 经 充 分 提 纯 后, 其 髓 鞘 碱 性 蛋 白 的 含 量 也 已 降 至 微 量 (<2 ng/ml) WHO 已 制 定 了 该 疫 苗 生 产 过 程 中 适 用 的 技 术 规 范 3 冻 干 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 在 4 下 稳 定 性 至 少 达 一 年 虽 然 Nakayama 株 疫 苗 在 亚 洲 的 不 同 地 区 都 预 防 了 乙 脑 病 毒 感 染 的 发 生, 但 其 他 乙 脑 病 毒 株 ( 如 北 京 -1 株 ) 疫 苗 在 实 验 和 临 床 前 试 验 中 都 诱 导 出 更 强 更 明 显 的 中 和 抗 体 应 答 由 于 这 个 原 因, 加 之 在 鼠 脑 中 接 种 北 京 株 病 毒 后 抗 原 产 量 更 高, 在 某 些 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 中,Nakayama 株 已 为 北 京 株 所 取 代 从 疫 苗 对 人 体 的 保 护 效 能 来 看, 未 发 现 这 些 疫 苗 株 之 间 存 在 显 著 差 异 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 皮 下 接 种, 剂 量 为 0.5ml 或 1ml( 有 些 疫 苗 则 为 0.25ml 或 0.5ml),3 岁 以 下 儿 童 适 用 较 低 的 剂 量 在 某 些 亚 洲 国 家, 初 免 2 针 ( 间 隔 1~ 2 周 ) 在 94%~100% 的 1 岁 以 上 儿 童 即 可 使 中 和 抗 体 浓 度 达 到 保 护 性 水 平 虽 然 泰 国 的 经 验 表 明 在 6~12 月 龄 的 儿 童 中 接 种 乙 脑 疫 苗 也 可 产 生 良 好 效 果, 但 在 多 数 流 行 病 学 场 合 下, 初 免 的 时 间 应 为 1~3 岁 鉴 于 婴 儿 期 发 生 乙 脑 的 几 率 通 常 很 低, 而 且 在 婴 儿 出 生 后 前 几 个 月 接 种 乙 脑 疫 苗 可 能 会 干 扰 被 动 获 得 的 母 体 抗 体, 因 此 不 推 荐 对 6 月 龄 以 下 的 儿 童 接 种 乙 脑 疫 苗 在 美 国 开 展 的 免 疫 原 性 研 究 中, 在 接 种 了 相 当 于 2 个 剂 次 的 乙 脑 疫 苗 后, 血 清 转 阳 率 仅 见 于 约 80% 的 成 人 受 接 种 者 相 比 之 下, 美 军 采 取 了 在 第 0 7 和 30 天 接 种 乙 脑 疫 苗 的 免 疫 程 序, 血 清 转 换 率 达 100% 在 初 免 2 针 后 约 1 年 加 强 注 射 一 个 剂 次, 几 乎 在 所 有 儿 童 和 成 人 中 都 能 达 到 保 护 性 抗 体 水 平, 而 无 论 其 所 在 地 理 区 域 为 何 处 在 那 些 经 自 然 感 染 后 免 疫 力 不 能 增 强 的 个 体 中, 需 要 开 展 反 复 加 强 免 疫 以 获 得 持 续 的 免 疫 力 3 WHO Expert Committee on Biological Standardization. Thirty-eighth report. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO Technical Report Series, No. 771). 另 见 : 4

5 鉴 于 最 佳 的 加 强 免 疫 剂 次 和 时 间 安 排 取 决 于 乙 脑 病 毒 ( 也 许 还 包 括 相 关 的 黄 病 毒 ) 自 然 加 强 的 频 率, 常 规 乙 脑 免 疫 接 种 的 程 序 很 难 实 现 标 准 化 很 多 亚 洲 国 家 采 用 的 免 疫 程 序 为 : 初 免 2 针 ( 间 隔 约 4 周 ), 一 年 后 加 强 免 疫 一 针 在 部 分 国 家, 建 议 开 展 后 续 加 强 免 疫, 频 率 为 约 每 3 年 1 次, 直 至 10~15 岁 在 托 雷 斯 海 峡 发 生 乙 脑 暴 发 后, 澳 大 利 亚 的 研 究 发 现, 绝 大 多 数 儿 童 在 初 免 后 6~12 个 月 内 其 中 和 抗 体 水 平 降 至 无 保 护 性 水 平 在 初 免 3 针 ( 或 最 后 一 针 加 强 免 疫 ) 后 约 三 年, 仅 37% 的 成 人 和 24% 的 儿 童 抗 体 水 平 仍 维 持 有 保 护 性 对 于 年 龄 在 1 岁 以 上 去 乙 脑 呈 地 方 性 流 行 的 国 家 的 农 村 地 区 至 少 2 周 的 旅 行 者, 当 前 已 确 定 的 免 疫 程 序 是 在 第 0 7 和 28 天 初 免 3 针 基 础 免 疫 ; 或 者, 初 免 2 针, 最 好 能 间 隔 4 周 如 需 要 实 现 持 续 的 保 护, 应 在 一 年 后 加 强 免 疫 一 次, 然 后 每 三 年 接 种 一 次 现 有 的 经 验 ( 主 要 来 自 于 中 国 台 湾 和 泰 国 ) 提 示, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 同 麻 疹 疫 苗 百 白 破 (DPT) 疫 苗 和 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 同 时 接 种 ( 作 为 扩 大 免 疫 规 划 的 一 部 分 ) 并 不 会 降 低 血 清 转 换 率 或 导 致 不 良 事 件 的 增 加 不 过, 对 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 与 其 他 儿 童 免 疫 规 划 中 的 疫 苗 同 时 接 种 时 可 能 产 生 的 影 响 尚 未 进 行 系 统 研 究 一 般 认 为 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 是 安 全 的, 但 在 20% 的 受 接 种 者 中 可 出 现 局 部 不 良 反 应, 如 触 痛 红 肿 相 似 比 例 的 受 接 种 者 会 出 现 轻 度 全 身 性 症 状, 如 头 痛 肌 痛 胃 肠 道 症 状 和 发 热 有 报 道 称, 某 些 急 性 播 散 性 脑 脊 髓 炎 (ADEM) 病 例 的 发 生 与 使 用 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 进 行 免 疫 接 种 在 时 间 上 一 致, 其 几 率 为 每 50,000 至 1,000,000 剂 可 出 现 1 例 不 过, 对 此 目 前 尚 未 开 展 过 能 得 出 明 确 结 论 的 研 究 由 于 观 察 到 一 例 ADEM 病 例 在 时 间 上 与 乙 脑 疫 苗 接 种 有 关, 日 本 已 经 撤 销 了 儿 童 期 4 常 规 乙 脑 疫 苗 接 种 的 建 议 然 而, 全 球 疫 苗 安 全 咨 询 委 员 会 最 近 得 出 结 论 认 为, 目 前 尚 无 明 确 证 据 表 明 在 接 种 乙 脑 疫 苗 后 发 生 ADEM 的 危 险 性 增 加, 因 此 没 有 充 分 理 由 来 证 明 需 要 更 改 目 前 关 于 使 用 乙 脑 疫 苗 开 展 免 疫 接 种 的 建 议 偶 有 超 敏 反 应 的 报 道, 在 部 分 病 例 中 可 出 现 严 重 的 全 身 性 荨 麻 疹 面 部 血 管 性 水 肿 或 呼 吸 窘 迫, 这 主 要 见 于 来 自 非 流 行 区 的 疫 苗 受 接 种 者 在 一 些 前 瞻 性 和 回 顾 性 研 究 中 报 道 的 超 敏 反 应 率 通 常 为 万 分 之 18~64 一 个 导 致 局 面 更 加 复 杂 的 因 素 是 此 类 超 敏 反 应 可 能 迟 至 免 疫 接 种 后 12~72 小 时 后 才 会 出 现 用 作 疫 苗 稳 定 剂 的 明 胶 具 有 致 敏 作 用, 这 一 直 被 怀 疑 是 发 生 在 日 本 的 一 些 病 例 的 病 因, 但 这 些 病 例 的 根 本 原 因 目 前 仍 不 清 楚 使 用 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 的 唯 一 禁 忌 证 是 既 往 接 种 该 疫 苗 时 有 超 敏 反 应 史 但 是, 孕 妇 仅 在 有 暴 露 于 乙 脑 感 染 的 高 危 险 时 才 应 予 以 接 种 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 在 各 种 免 疫 缺 陷 ( 包 括 HIV 感 染 ) 者 均 可 安 全 使 用 细 胞 培 养 的 灭 活 疫 苗 4 见 No. 28, 2005, pp

6 细 胞 培 养 的 乙 脑 灭 活 疫 苗 仅 在 中 国 生 产 和 供 应 该 疫 苗 是 基 于 北 京 P-3 乙 脑 病 毒 株 生 产 的, 可 针 对 异 源 性 乙 脑 病 毒 提 供 广 谱 免 疫 力, 在 原 代 地 鼠 肾 细 胞 中 培 养 后 可 收 获 大 量 病 毒 新 一 代 用 Vero 细 胞 生 产 的 疫 苗 已 在 中 国 获 得 了 许 可 证 用 这 种 以 福 尔 马 林 灭 活 的 疫 苗 初 免 婴 儿, 保 护 率 可 达 到 约 85%, 但 免 疫 力 的 消 退 相 对 较 快 该 疫 苗 主 要 用 于 每 年 传 播 季 节 之 前 的 大 规 模 免 疫 接 种 活 动 据 报 道, 一 过 性 局 部 反 应 发 生 率 为 4%, 轻 度 全 身 反 应 发 生 率 <1%, 超 敏 反 应 发 生 率 则 为 1: 15,000 未 见 报 道 急 性 疫 苗 相 关 的 脑 炎 病 例 疫 苗 价 格 较 低, 此 前 每 年 生 产 7500 万 剂 疫 苗 供 国 内 使 用 这 种 细 胞 培 养 的 灭 活 疫 苗 正 在 逐 渐 为 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗 所 取 代 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗 该 疫 苗 是 基 于 具 有 遗 传 稳 定 性 对 神 经 系 统 毒 力 减 低 的 SA 乙 脑 病 毒 株 生 产 的, 可 对 异 源 性 乙 脑 病 毒 提 供 广 谱 免 疫 力 一 般 认 为 神 经 毒 力 的 逆 转 是 不 可 能 的 WHO 已 针 对 该 疫 苗 的 生 产 制 定 了 技 术 规 范 5 鉴 于 该 疫 苗 是 在 原 代 细 胞 中 生 产 的, 生 产 过 程 包 括 了 对 同 源 性 和 外 源 性 病 毒 的 详 尽 筛 选 1989 年 减 毒 活 疫 苗 在 中 国 获 得 了 许 可 证 此 后 该 疫 苗 共 生 产 了 3 亿 多 剂, 接 种 了 2 亿 多 儿 童 目 前 每 年 生 产 5000 多 万 剂 疫 苗 随 着 该 疫 苗 和 其 他 疫 苗 的 广 泛 使 用, 乙 脑 在 中 国 的 疾 病 负 担 显 著 下 降 ( 发 病 率 从 1990 年 的 2.5/100,000 下 降 至 2004 年 的 0.5/100,000 以 下 ) 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗 在 印 度 尼 泊 尔 韩 国 和 斯 里 兰 卡 也 获 得 了 上 市 许 可 在 中 国 开 展 的 病 例 对 照 研 究 和 许 多 大 规 模 的 现 场 试 验 结 果 都 一 致 表 明, 该 疫 苗 2 针 免 疫 ( 间 隔 一 年 ) 可 达 到 至 少 95% 的 保 护 效 力 在 中 国 尼 泊 尔 和 泰 国 的 儿 童 中 开 展 的 观 察 性 研 究 提 示 即 便 只 接 种 1 针, 该 疫 苗 也 可 诱 导 显 著 的 长 期 保 护 ( 在 中 国 为 11 年 ) 需 要 开 展 经 过 仔 细 计 划 的 研 究, 以 便 就 最 佳 的 免 疫 接 种 程 序 提 出 明 确 的 推 荐 意 见 一 项 前 瞻 性 的 随 机 研 究 对 13,000 名 儿 童 进 行 了 长 达 30 天 的 主 动 监 测, 未 观 察 到 任 何 脑 炎 或 脑 膜 炎 病 例, 住 院 时 间 和 长 时 间 发 热 率 在 SA 疫 苗 接 种 组 和 对 照 组 之 间 并 无 显 著 差 异 在 韩 国 的 一 项 研 究 中, 发 热 超 过 38 和 咳 嗽 的 发 生 率 约 为 10%, 而 注 射 部 位 红 肿 率 <1% 超 敏 反 应 和 急 性 脑 炎 与 这 种 疫 苗 都 不 具 有 相 关 性 然 而, 对 于 孕 妇 或 免 疫 缺 陷 者, 在 获 得 进 一 步 的 证 据 之 前, 应 以 乙 脑 灭 活 疫 苗 替 代 减 毒 活 疫 苗 处 于 开 发 后 期 的 乙 脑 疫 苗 一 种 有 希 望 的 基 因 技 术 方 法 是 构 建 嵌 合 减 毒 活 疫 苗, 即 将 编 码 中 和 抗 原 的 乙 脑 病 毒 SA 株 的 基 因 序 列 插 入 17 D 黄 热 病 疫 苗 株 的 基 因 组 由 此 形 成 的 重 组 病 毒 在 Vero 细 胞 中 培 养 迄 今 为 止, 该 疫 苗 的 原 型 已 显 示 了 可 接 受 的 安 全 性, 单 剂 接 种 后 血 清 转 换 率 可 达 97% 以 上 日 本 也 已 使 用 Vero 细 胞 开 发 基 于 北 京 P-1 株 的 乙 脑 疫 苗 此 外,SA 病 毒 株 已 适 应 在 Vero 细 胞 中 生 存, 由 5 WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fifty-first report. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO Technical Report Series, No. 910) 另 见 : 6

7 此 获 得 的 实 验 性 候 选 灭 活 疫 苗 在 临 床 试 验 中 已 取 得 了 令 人 期 许 的 结 果 WHO 对 疫 苗 的 总 的 立 场 作 为 用 于 大 规 模 公 共 卫 生 干 预 的 疫 苗 应 : 符 合 现 行 的 WHO 质 量 要 求 6 ; 安 全, 在 所 有 目 标 人 群 中 使 用 后 能 显 著 影 响 疾 病 的 传 播 ; 如 拟 在 婴 儿 或 低 龄 儿 童 中 使 用, 应 能 较 方 便 地 适 应 国 家 儿 童 免 疫 计 划 所 规 定 的 免 疫 程 序 和 时 间 ; 如 与 其 他 疫 苗 同 时 使 用, 应 不 会 显 著 干 扰 这 些 疫 苗 诱 导 的 免 疫 应 答 ; 配 制 的 疫 苗 适 合 普 通 的 技 术 限 制 要 求, 如 冷 藏 和 贮 存 能 力 ; 针 对 不 同 的 市 场 制 订 合 理 的 价 格 WHO 关 于 乙 脑 疫 苗 的 立 场 当 前 亟 需 提 高 各 区 域 和 各 国 对 乙 脑 的 认 识, 加 大 国 际 对 乙 脑 控 制 的 支 持 力 度 在 乙 脑 已 构 成 公 共 卫 生 问 题 的 所 有 地 区 都 应 推 广 乙 脑 疫 苗 接 种 在 乙 脑 呈 地 方 性 流 行 的 地 区, 最 有 效 的 免 疫 接 种 策 略 是 对 主 要 的 目 标 人 群 ( 通 过 当 地 的 流 行 病 学 资 料 确 定 ) 中 开 展 一 次 性 的 疫 苗 大 规 模 接 种, 继 而 将 乙 脑 疫 苗 纳 入 常 规 免 疫 接 种 规 划 与 单 独 使 用 其 中 的 一 种 策 略 相 比, 这 种 方 法 可 带 来 最 大 的 公 共 卫 生 收 益 一 般 认 为, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 和 细 胞 培 养 的 乙 脑 疫 苗 在 儿 童 中 使 用 都 具 有 较 好 的 效 果, 其 安 全 性 也 可 接 受 然 而 有 极 少 数 案 例 报 道, 流 行 区 儿 童 和 来 自 非 流 行 区 的 旅 行 者 接 种 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 后, 发 生 可 致 死 的 急 性 播 散 性 脑 脊 髓 炎 和 超 敏 反 应 由 于 这 些 不 良 事 件 极 其 罕 见, 而 常 规 乙 脑 疫 苗 接 种 具 有 较 高 的 收 益 / 风 险 比, 因 此 不 应 拖 延 在 公 共 卫 生 规 划 中 引 入 乙 脑 免 疫 接 种 目 前 广 泛 使 用 的 有 基 于 乙 脑 病 毒 SA 株 的 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗 和 新 型 的 细 胞 培 养 灭 活 疫 苗, 这 些 都 为 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 提 供 了 适 宜 的 替 代 方 案 减 毒 活 疫 苗 只 需 接 种 1 或 2 剂 即 可 诱 导 长 达 数 年 的 免 疫 保 护, 而 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 则 需 要 2~3 剂 初 始 免 疫, 之 后 每 3 年 左 右 加 强 免 疫 一 次 才 能 达 到 持 久 的 保 护 鉴 于 多 数 国 家 中 使 用 的 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 的 价 格 要 高 于 减 毒 活 疫 苗, 且 其 需 要 多 次 接 种, 因 此, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 的 费 用 是 多 数 乙 脑 呈 地 方 性 流 行 的 国 家 所 不 能 承 受 的 最 佳 的 国 家 疫 苗 接 种 策 略 取 决 于 是 否 有 可 靠 的 相 关 信 息, 其 中 包 括 保 护 期 的 持 续 时 间, 以 及, 如 果 要 达 到 长 期 保 护, 是 否 需 要 反 复 暴 露 于 自 然 感 染 类 似 地, 还 需 要 进 一 步 了 解 其 他 有 交 叉 反 应 的 黄 病 毒 抗 体 ( 如, 登 革 病 毒 抗 体 ) 对 乙 脑 基 础 免 疫 有 何 潜 在 影 响 目 前 正 在 使 用 的 各 种 疫 苗 似 乎 都 能 同 等 地 保 护 机 体 免 受 由 不 同 基 因 型 乙 脑 病 毒 诱 发 的 感 染 由 于 流 行 病 学 免 疫 规 划 和 经 济 方 面 的 考 虑, 乙 脑 免 疫 接 种 程 序 在 各 国 间 差 异 甚 大 一 般 地, 如 果 使 用 的 是 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗, 通 过 以 下 程 序 可 获 得 充 分 的 儿 童 期 保 护, 在 儿 童 1 岁 时 初 免 2 针 ( 间 隔 4 周 ), 继 而 在 1 年 后 加 强 免 疫 1 次, 6 Document WHO/VSQ/GEN/96.02 IVB 文 件 中 心 备 索, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, 或 访 问 : 7

8 以 后 每 隔 3 年 接 种 1 次, 直 至 10~15 岁 如 使 用 的 是 细 胞 培 养 的 减 毒 活 疫 苗, 初 免 接 种 1 针, 约 1 年 后 加 强 免 疫 1 次, 即 可 提 供 同 等 的 儿 童 期 免 疫 保 护 乙 脑 疫 苗 和 同 时 接 种 的 其 他 疫 苗 是 否 会 相 互 干 扰? 保 护 期 的 持 续 时 间 有 多 长? 回 答 这 些 问 题 都 需 要 有 更 多 的 信 息 日 本 主 要 的 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 制 造 商 最 近 停 止 了 这 种 疫 苗 的 生 产, 而 由 其 他 制 造 商 生 产 的 这 种 疫 苗 的 质 量 则 受 到 一 定 限 制 虽 然 在 理 想 状 况 下, 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 应 逐 渐 由 新 一 代 的 乙 脑 疫 苗 取 代, 但 为 确 保 乙 脑 疫 苗 的 短 期 供 应, 在 未 来 数 年 内 仍 需 继 续 生 产 鼠 脑 提 纯 乙 脑 疫 苗 该 疫 苗 的 不 良 事 件 很 少 见, 但 仍 具 有 潜 在 的 危 险 性, 因 此, 促 使 相 关 各 方 严 格 遵 守 现 行 的 国 际 质 量 要 求 对 于 确 保 该 疫 苗 的 继 续 生 产 来 说 是 非 常 重 要 的 无 论 疫 苗 系 本 地 生 产 还 是 购 自 国 外, 在 其 被 批 准 使 用 前, 必 需 由 独 立 的 国 家 监 督 管 理 部 门 对 该 疫 苗 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 进 行 评 估 目 前 有 一 家 减 毒 活 疫 苗 制 造 商 正 在 扩 大 其 生 产 能 力 此 外, 采 用 细 胞 培 养 法 或 现 代 基 因 重 组 技 术 制 成 的 新 疫 苗 也 正 在 被 引 入 免 疫 规 划, 或 正 处 于 研 发 的 后 期 乙 脑 监 测 对 于 明 确 当 地 流 行 病 学 的 特 征 测 量 疾 病 负 担 确 定 高 危 地 区 和 有 无 新 的 疾 病 活 动 地 区, 和 证 明 控 制 措 施 的 效 果 来 说 都 是 至 关 重 要 的 WHO 充 分 认 识 到 协 调 各 国 监 测 工 作 的 必 要 性, 已 制 定 了 监 测 标 准, 其 中 也 包 括 了 针 对 乙 脑 监 测 的 专 门 建 议 (Weekly Epidemiological Record. No.34/35, 2006, pp ) 8

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