动 物 中 能 促 进 但 会 在 表 达 的 物 种 中 产 生 不 良 反 应 如 引 起 脂 肪 肝 或 升 高 74-4 水 平 2 # ) 9 等 建 立 血 脂 异 常 和 肝 硬 化 仓 鼠 模 型 进 行 研 究 结 果 表 明 7'&$ 不 能 改 善 血 脂 异 常 和 肝 硬

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1 综 述 胆 固 醇 逆 向 转 运 的 研 究 进 展 及 中 医 药 干 预 何 芷 慧 江 巍 李 松 胆 固 醇 逆 向 转 运,0! 1! 1 ) 1 是 胆 固 醇 从 周 围 组 织 转 运 到 肝 脏 进 行 再 循 环 或 以 胆 酸 形 式 排 出 体 外 的 过 程 是 机 体 清 除 多 余 胆 固 醇 的 重 要 生 理 途 径 若 受 影 响 血 浆 中 含 量 过 高 的 脂 质 沉 积 于 动 脉 内 膜 则 导 致 动 脉 粥 样 硬 化 10,! 引 发 心 脑 血 管 疾 病 因 此 药 物 干 预 对 于 高 脂 血 症 及 各 种 心 脑 血 管 病 的 治 疗 具 有 重 要 意 义 本 文 旨 在 总 结 药 物 新 靶 点 及 中 药 复 方 中 药 提 取 物 影 响 过 程 的 临 床 以 及 临 床 应 用 基 础 研 究 探 讨 中 医 药 干 预 的 有 效 性 是 血 脂 代 谢 的 中 心 环 节 以 防 止 脂 质 沉 积 其 包 括 个 阶 段 第 一 步 是 细 胞 内 游 离 胆 固 醇 经 细 胞 膜 结 合 盒 转 运 蛋 白 ) )*, 11 1 ) 1 2 转 运 至 细 胞 外 与 载 脂 蛋 白! 1 ) 结 合 生 成 盘 状 前 3-4 第 二 步 是 3-4 载 运 胆 固 醇 的 酯 化 及 胆 固 醇 酯,0! 1! 1 的 转 运 血 浆 中 的 卵 磷 脂 胆 固 醇 脂 酰 转 移 酶!, 10 ),0! 1!,5!1 ) 6 4 使 胆 固 醇 酯 化 胆 固 醇 酯 转 运 蛋 白,0! 1 5! 1 1 ) 1 1 ) 再 将 转 移 至 4-4 和 4-4 而 - 则 可 将 由 3-4 表 面 转 移 到 内 核 最 后 被 肝 细 胞 膜 上 3-4 受 体 2 型 类 清 道 夫 受 体 24-4 受 体 及 受 体 选 择 性 摄 取 合 成 胆 汁 酸 或 直 接 通 过 胆 汁 排 出 体 外 因 此 影 响 过 程 的 药 物 对 防 控 具 有 重 要 意 义 药 物 靶 点 研 究 进 展 目 前 调 脂 药 物 研 究 主 要 以 及 作 为 干 预 靶 点 其 中 临 床 上 用 于 调 节 血 脂 的 药 物 他 汀 类 药 物 主 要 降 低 血 浆 4-4 和 水 平 对 3-4 几 乎 没 有 影 响 明 斯 特 大 学 前 瞻 性 心 血 管 基 金 项 目 国 家 自 然 科 学 基 金 青 年 科 学 基 金 资 助 项 目 #$#% 作 者 单 位 " 广 州 中 医 药 大 学 第 二 临 床 医 学 院 广 州 $& " 广 东 省 中 医 院 大 学 城 分 院 心 血 管 一 科 广 州 $" 广 东 省 中 医 院 芳 村 分 院 心 血 管 科 广 州 $ 通 讯 作 者 李 松! #%'''' 转 #&! (! )*+&", -. &&/ $ 研 究. 发 现 3-4 与 冠 心 病 呈 负 相 关 低 3-4 能 预 测 冠 心 病 的 发 病 风 险 且 不 受 4-4 的 影 响 与 7 水 平 无 关 而 血 脂 代 谢 过 程 中 3-4 的 合 成 及 载 运 胆 固 醇 的 过 程 与 2 密 切 相 关 因 此 近 期 关 于 的 研 究 正 尝 试 以 此 三 者 及 肝 细 胞 受 体 作 为 新 的 用 药 靶 点 有 研 究 认 为 通 过 促 进 巨 噬 细 胞 过 程 发 挥 抗 的 功 能! 8 ) 等 关 于 结 构 域 对 巨 噬 细 胞 影 响 的 动 物 实 验 得 出 在 终 末 螺 旋 束 结 构 域 制 造 不 稳 定 性 和 / 或 增 加 人 类 终 末 结 构 域 疏 水 性 能 增 强 该 蛋 白 的 抗 性 能 多 项 关 于 及 其 模 拟 多 肽 的 研 究 表 明 % 模 拟 多 肽 9%9-%9 等 是 比 3-4 或 更 简 单 易 行 的 治 疗 性 试 剂 可 促 进 过 程 并 能 显 著 抗 炎 其 机 制 可 能 与 其 结 合 的 脂 酸 及 磷 脂 或 与 2 相 互 作 用 有 关 炎 症 急 性 期 蛋 白 结 合 珠 蛋 白 0 1 *! ) 3 1 与 结 合 能 削 弱 其 与 4 的 相 互 作 用 抑 制 过 程 $ 2(,, 等 的 研 究 证 实 模 拟 多 肽 可 使 3 1 从 解 离 而 发 挥 抗 炎 活 性 作 为 药 物 可 增 强 的 内 源 性 生 理 保 护 在 炎 症 性 疾 病 中 发 挥 作 用 一 项 关 于 及 其 对 2 表 达 影 响 的 研 究 指 出 & 可 促 进 人 急 性 单 核 细 胞 白 血 病 细 胞 株 3 巨 噬 细 胞 源 性 泡 沫 细 胞 的 减 少 细 胞 内 胆 固 醇 含 量 且 呈 浓 度 和 时 间 依 赖 性 随 着 干 预 浓 度 增 加 3 巨 噬 细 胞 源 性 泡 沫 细 胞 内 的 2 蛋 白 表 达 增 加 2 2 基 因 是 调 节 细 胞 内 胆 固 醇 外 流 的 关 键 限 速 基 因 肝 : 受 体! :, 1 4: 视 黄 酸 : 受 体 1 ) :, 1 : 与 过 氧 化 体 增 殖 物 激 活 型 受 体 8! 6 1,1 1, 1 是 配 体 依 赖 性 核 受 体 通 过 与 配 体 结 合 可 诱 导 2 基 因 转 录 4: 与 : 结 合 形 成 异 二 聚 体 被 4: 或 : 配 体 中 任 何 一 种 激 活 再 转 移 至 2 基 因 启 动 子 识 别 序 列 从 而 诱 导 2 基 因 表 达 氧 化 甾 醇 是 4: 的 天 然 配 体 ' 和 7'&$ 是 化 学 合 成 的 非 甾 醇 类 4: 激 动 剂 4: 激 动 剂 在 啮 齿 类

2 动 物 中 能 促 进 但 会 在 表 达 的 物 种 中 产 生 不 良 反 应 如 引 起 脂 肪 肝 或 升 高 74-4 水 平 2 # ) 9 等 建 立 血 脂 异 常 和 肝 硬 化 仓 鼠 模 型 进 行 研 究 结 果 表 明 7'&$ 不 能 改 善 血 脂 异 常 和 肝 硬 化 但 能 促 进 巨 噬 细 胞 排 泄 途 径 的 尽 管 有 不 良 影 响 4: 激 动 剂 仍 是 有 潜 力 的 治 疗 靶 点 吲 唑 类 4: 调 节 器 被 证 实 能 有 效 减 少 小 鼠 及 仓 鼠 的 和 肝 中 7 的 合 成 ' ) 3 ) 等 研 究 发 现 小 剂 量 新 型 4: 激 动 剂 ;# & 能 有 效 抑 制 另 外 当 ' 与 激 动 剂 %&% 联 合 应 用 时 可 发 挥 协 同 作 用 提 高 3-4 同 时 减 轻 4: 激 动 剂 引 起 的 血 浆 7 升 高 效 应 有 种 亚 型 / 通 过 与 : 异 二 聚 体 化 再 与 相 应 靶 基 因 启 动 子 中 的 反 应 元 件 结 合 而 调 控 基 因 转 录 激 动 剂 能 促 进 2 表 达 及 胆 固 醇 从 巨 噬 细 胞 流 出 有 研 究 指 出 激 活 物 7 % 在 小 鼠 体 内 可 通 过 抑 制 3-4 的 重 吸 收 促 进 巨 噬 细 胞 途 径 与 的 确 切 关 系 尚 未 明 确 但 有 研 究 发 现 % 抑 制 剂 能 使 3-4 水 平 升 高 与 对 照 组 相 比 高 脂 肪 喂 养 组 2 转 基 因 小 鼠 经 抑 制 剂 托 彻 普 治 疗 */ */ 天 周 后 3-4 水 平 和 3-4/ 比 例 分 别 $ 提 高 % 和 $ 1! ) 7 等 的 临 床 研 究 发 现 在 2 型 高 脂 血 症 患 者 中 抑 制 剂 能 部 分 逆 转 3-4 和 3-4 中 具 有 异 常 理 化 和 功 能 特 性 的 微 粒 托 彻 普 可 增 加 肝 脏 对 3-4 的 选 择 性 吸 收 这 可 减 轻 对 转 移 至 2 脂 蛋 白 的 削 弱 作 用 % 2 2 是 第 一 个 在 分 子 水 平 上 得 到 证 实 的 3-4 受 体 介 导 的 终 止 步 骤 2 基 因 敲 除 大 鼠 的 实 验 肯 定 了 2 在 胆 固 醇 的 选 择 性 吸 收 运 输 及 控 制 血 浆 胆 固 醇 水 平 中 的 决 定 性 作 用 此 外 在 2 过 度 表 达 的 大 鼠 体 内 检 测 到 4-4 及 4-4 水 平 明 显 下 降 提 示 2 同 时 具 有 清 除 2 脂 蛋 白 的 作 用 & 有 报 道 指 出 低 氧 能 抑 制 健 康 人 巨 噬 细 胞 上 2 的 表 达 而 弱 氧 化 修 饰 4-4 则 能 上 调 其 表 达 目 前 关 于 2 激 动 剂 或 基 因 表 达 上 调 剂 的 研 究 仍 较 少 但 在 中 3-4 与 2 的 相 互 作 用 有 可 能 成 为 降 脂 药 物 筛 选 的 靶 点 # 中 医 药 对 的 影 响 高 脂 血 症 属 于 中 医 学 痰 浊 范 畴 目 前 多 认 为 其 发 病 机 制 为 饮 食 不 节 内 伤 脾 胃 气 血 津 液 生 化 障 碍 津 停 为 饮 液 聚 为 痰 痰 浊 脂 聚 气 机 阻 滞 血 运 不 畅 终 致 血 瘀 内 经 亦 云 肥 者 令 人 内 热 甘 者 令 人 中 满 过 食 肥 甘 之 人 必 生 内 热 故 此 病 乃 本 虚 标 实 之 证 以 脾 肾 亏 虚 为 本 痰 瘀 热 毒 互 结 为 标 中 医 治 疗 上 主 要 以 益 气 健 脾 补 益 肝 肾 活 血 化 瘀 清 热 化 湿 消 食 化 痰 等 为 治 法 近 年 来 关 于 具 有 以 上 功 用 的 中 药 提 取 物 及 复 方 制 剂 的 实 验 研 究 为 高 脂 血 症 的 中 医 药 治 疗 提 供 了 实 验 依 据 中 药 提 取 物 对 的 影 响 有 研 究 表 明 ' 某 些 中 药 具 有 激 动 作 用 魏 晓 东 等 建 立 1 大 鼠 模 型 探 讨 山 楂 叶 总 黄 酮 对 4: 2 表 达 的 影 响 及 其 在 发 生 发 展 和 治 疗 中 的 作 用 机 制 结 果 发 现 山 楂 叶 总 黄 酮 可 通 过 激 活 提 高 4: 和 2 的 表 达 促 进 的 逆 向 转 运 降 低 的 负 荷 从 而 防 止 的 发 生 细 胞 水 平 的 研 究 发 现 姜 黄 素 对 2 转 运 体 的 表 达 存 在 诱 导 作 用 其 机 制 可 能 是 通 过 激 活 实 现 的 有 研 究 观 察 了 白 藜 芦 醇 对 高 脂 饮 食 大 鼠 及 其 下 游 信 号 分 析 激 活 蛋 白 表 达 的 影 响 结 果 显 示 白 藜 芦 醇 组 心 肌 表 达 $% 较 高 脂 饮 食 组 & % 明 显 升 高 $ 表 达 较 高 脂 组 降 低 $ 表 明 白 藜 芦 醇 对 高 脂 状 态 下 大 鼠 心 肌 / 信 号 转 导 通 路 有 激 活 作 用 葛 恒 等 通 过 在 自 身 不 表 达 蛋 白 的 ' 细 胞 中 电 穿 孔 共 转 染 表 达 质 粒 和 其 报 告 质 粒 构 建 激 动 剂 筛 选 模 型 将 白 藜 芦 醇 与 已 知 的 激 动 剂 吡 格 列 酮 比 较 结 果 显 示 白 藜 芦 醇 可 激 活 其 作 用 呈 剂 量 依 赖 性 附 子 多 糖 从 % */ * 剂 量 开 始 能 显 著 抑 制 高 脂 饮 食 导 致 的 血 清 总 胆 固 醇 和 4-4 升 高 $ 肝 组 织 免 疫 组 化 检 测 结 果 显 示 高 胆 固 醇 组 的 4-4 蛋 白 表 达 明 显 低 于 正 常 组 $ 而 附 子 多 糖 组 % */ * 肝 组 织 4-4 蛋 白 表 达 明 显 高 于 高 胆 固 醇 组 % 骆 庆 峰 等 通 过 高 脂 模 型 小 鼠 对 比 实 验 得 出 木 豆 叶 芪 类 提 取 物 */ * 可 使 血 清 和 肝 脏 总 胆 固 醇 水 平 分 别 下 降 $ 和 7 含 量 分 别 减 少 和 %% 使 血 清 4-4 水 平 下 降 $ 同 时 还 可 以 上 调 肝 脏 组 织 和 4-4 的 表 达 水 平 其 降 低 胆 固 醇 的 作 用 可 能 与 促 进 肝 脏 4-4 表 达 和 增 加 肝 脏 胆 固 醇 向 胆 汁 酸 转 化 有 关

3 关 于 不 同 剂 量 大 豆 异 黄 酮 5 6! ) 对 高 脂 大 鼠 血 清 和 2 蛋 白 表 达 影 响 的 研 究 得 出 高 剂 量 组 可 升 高 3-4 水 平 $ 中 高 剂 量 组 均 可 降 低 血 清 4-4 水 平 $ 免 疫 组 化 可 见 高 剂 量 组 较 模 型 组 大 鼠 肝 脏 2 蛋 白 的 表 达 增 加 $ $ 亦 有 研 究 指 出 小 檗 碱 可 降 低 血 清 74-4 水 平 并 上 调 肝 脏 4-4 和 2 基 因 表 达 具 有 明 显 的 调 血 脂 作 用 & 综 上 所 述 多 种 中 药 提 取 物 分 别 通 过 激 活 增 加 2 转 录 通 过 促 进 肝 组 织 受 体 基 因 表 达 或 直 接 降 低 血 清 4-4 升 高 血 清 3-4 水 平 而 影 响 过 程 中 药 成 分 复 杂 往 往 可 通 过 多 途 径 多 靶 点 而 对 血 脂 起 综 合 调 节 作 用 具 有 调 节 作 用 的 中 药 复 方 制 剂 林 培 政 等 探 讨 清 热 化 湿 消 瘀 法 以 王 氏 连 朴 饮 加 味 连 朴 饮 为 代 表 方 对 湿 热 证 模 型 兔 肝 脏 清 道 夫 受 体 基 因 表 达 的 影 响 结 果 显 示 此 法 能 上 调 肝 组 织 清 道 夫 受 体 和 2 基 因 表 达 水 平 痰 浊 血 瘀 是 高 脂 血 症 发 生 发 展 和 转 归 的 基 本 病 理 机 制 有 研 究 通 过 观 察 化 痰 活 血 方 由 法 半 夏 全 瓜 蒌 黄 连 红 花 山 楂 等 组 成 对 高 脂 血 症 大 鼠 血 脂 及 肝 组 织 多 种 基 因 表 达 的 影 响 探 讨 化 痰 活 血 方 的 调 脂 机 制 结 果 表 明 化 痰 活 血 方 可 通 过 减 少 肝 脏 2 的 过 度 表 达 而 影 响 从 而 降 低 血 浆 7 水 平 升 高 3-4 水 平 # 芪 参 益 气 滴 丸 以 提 取 黄 芪 丹 参 三 七 降 香 中 有 效 成 分 精 制 而 成 具 有 益 气 通 脉 活 血 化 瘀 之 功 临 床 上 广 泛 应 用 于 气 虚 血 瘀 型 胸 痹 患 者 有 关 芪 参 益 气 滴 丸 对 冠 心 病 患 者 3-4 亚 型 影 响 的 临 床 研 究 显 示 阿 托 伐 他 汀 联 合 芪 参 益 气 滴 丸 可 显 著 提 高 3-4 水 平 其 升 高 3-4 的 疗 效 优 于 阿 托 伐 他 汀 单 药 组 或 阿 托 伐 他 汀 加 普 罗 布 考 组 证 实 芪 参 益 气 滴 丸 可 改 善 冠 心 病 患 者 血 脂 代 谢 ' 复 方 降 脂 颗 粒 由 绞 股 蓝 提 纯 粉 丹 参 茵 陈 山 楂 甘 草 等 具 有 活 血 化 瘀 清 热 消 食 化 湿 作 用 的 药 物 组 成 研 究 发 现 复 方 降 脂 颗 粒 不 仅 能 明 显 改 善 老 年 高 脂 血 症 患 者 临 床 症 状 且 能 有 效 降 低 患 者 血 清 含 量 抑 制 活 性 从 而 升 高 3-4 降 低 具 有 抗 降 低 冠 心 病 发 病 风 险 的 作 用 信 学 雷 等 利 用 酵 母 双 杂 交 系 统 通 过 比 较 报 告 基 因 半 乳 糖 苷 酶 活 力 观 察 黄 芪 注 射 液 银 杏 叶 片 复 方 丹 参 滴 丸 对 大 鼠 和 2 蛋 白 间 相 互 作 用 的 影 响 结 果 显 示 种 中 药 制 剂 在 一 定 浓 度 上 都 可 提 高 半 乳 糖 苷 酶 活 力 显 著 增 强 与 2 间 相 互 作 用 促 进 结 语 脂 代 谢 异 常 是 乃 至 各 种 致 死 致 残 性 心 脑 血 管 疾 病 的 重 要 致 病 因 素 国 内 外 研 究 表 明 冠 心 病 的 发 生 发 展 与 血 脂 水 平 密 切 相 关 & 而 且 胆 固 醇 在 正 常 范 围 内 的 冠 心 病 患 者 胆 固 醇 水 平 也 显 著 高 于 非 冠 心 病 患 者 因 此 调 节 血 脂 稳 定 粥 样 斑 块 是 至 关 重 要 的 冠 心 病 二 级 预 防 措 施 除 他 汀 类 等 降 脂 药 外 关 于 中 医 辨 证 治 疗 中 药 复 方 或 中 成 药 降 脂 作 用 的 研 究 # 日 益 增 多 % 中 医 药 以 其 资 源 丰 富 降 脂 效 用 多 靶 点 副 反 应 少 等 独 特 优 势 在 临 床 调 脂 稳 斑 方 面 发 挥 着 重 要 作 用 对 过 程 中 新 靶 点 的 药 物 干 预 能 明 显 改 善 血 脂 代 谢 显 示 出 调 节 过 程 在 防 治 中 具 有 光 明 前 景 目 前 国 内 外 研 究 的 新 靶 点 主 要 有 2 及 肝 细 胞 受 体 尤 以 2 的 研 究 为 多 见 而 国 内 关 于 调 脂 中 药 的 研 究 多 以 益 气 活 血 化 痰 中 药 为 主 或 佐 以 消 食 祛 湿 补 益 肝 肾 之 品 组 方 以 达 到 益 气 化 痰 活 血 祛 瘀 之 功 效 越 来 越 多 的 研 究 已 证 实 多 种 中 药 提 取 物 和 中 药 复 方 能 通 过 影 响 脂 代 谢 相 关 酶 的 表 达 和 活 性 而 调 节 过 程 从 而 达 到 降 低 血 清 胆 固 醇 和 7 的 目 的 然 而 中 药 干 预 的 研 究 及 其 临 床 应 用 方 面 仍 存 在 以 下 问 题 多 以 单 味 或 多 味 中 药 组 方 研 究 为 主 中 药 成 分 复 杂 难 以 阐 明 各 种 有 效 成 分 的 具 体 作 用 靶 点 研 究 多 集 中 于 动 物 实 验 缺 乏 细 胞 水 平 的 实 验 依 据 与 西 药 制 剂 的 研 究 存 在 差 距 利 用 中 药 组 方 干 预 往 往 存 在 服 药 不 便 起 效 慢 等 问 题 以 上 问 题 均 导 致 中 药 干 预 不 易 得 到 国 外 临 床 学 者 的 理 解 和 接 受 使 中 医 药 走 向 世 界 受 限 未 来 研 究 重 点 尤 应 注 重 对 单 味 药 有 效 成 分 的 分 离 提 取 及 鉴 定 运 用 祖 国 传 统 医 学 丰 富 的 经 验 和 理 论 依 靠 现 代 医 学 技 术 和 方 法 明 确 掌 握 作 用 机 理 为 临 床 治 疗 提 供 更 科 学 的 依 据 鼓 励 跨 学 科 联 合 研 究 提 升 中 成 药 制 剂 工 艺 在 不 断 深 入 进 行 机 制 探 讨 的 同 时 进 行 新 药 开 发 相 关 研 究 研 发 具 有 自 主 知 识 产 权 的 新 型 调 脂 中 成 药 参 考 文 献 彭 道 泉 杨 阳 " 针 对 高 密 度 脂 蛋 白 的 干 预 希 望 失 望 与 发 展 " 中 国 心 血 管 杂 志 &% $ $%"!! 1!" ), 10,! ),!, )*! 1 ) 11 (1! 1 10,0! 1!

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