第 期 邹 学 农 等 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 ' 前 言 生 物 医 用 材 料 应 用 于 硬 组 织 修 复 及 功 能 替 代 已 有 几 十 年 的 时 间 如 人 工 骨 替 代 材 料 人 工 关 节 假 体 种 植 牙 等 此 类 材 料 在 临

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1 第 卷 第 期 年 月!"#!# $%# 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 邹 学 农 陈 大 福 田 伟 张 西 正 吴 刚 ' 董 华 ' 周 永 胜 周 光 前 ; 中 山 大 学 附 属 第 一 医 院 骨 科 研 究 所 广 东 广 州 ; 北 京 积 水 潭 医 院 创 伤 骨 科 研 究 所 北 京 ; 中 国 人 民 解 放 军 军 事 医 学 科 学 院 卫 生 装 备 研 究 所 天 津 '; 华 南 理 工 大 学 国 家 人 体 组 织 功 能 重 建 工 程 技 术 研 究 中 心 广 东 广 州 ; 北 京 大 学 口 腔 医 院 北 京 ; 深 圳 大 学 医 学 院 广 东 深 圳 摘 要 传 统 硬 组 织 修 复 材 料 由 于 在 组 成 及 结 构 上 与 人 体 骨 组 织 存 在 较 大 差 异 植 入 体 内 后 的 骨 组 织 修 复 过 程 基 本 上 是 一 种 被 动 的 充 填 过 程 且 材 料 的 降 解 速 度 与 新 骨 形 成 速 度 不 匹 配 难 以 达 到 真 正 的 生 物 性 融 合 严 重 制 约 了 该 类 材 料 在 骨 科 临 床 的 推 广 应 用 因 此 设 计 与 制 备 具 有 主 动 修 复 功 能 和 可 调 控 生 物 响 应 特 性 的 第 代 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 已 成 为 当 前 骨 科 临 床 的 新 需 求 和 未 来 的 发 展 方 向 介 绍 了 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 方 法 综 述 了 硬 组 织 修 复 材 料 与 宿 主 防 御 和 骨 再 生 及 宿 主 微 环 境 对 材 料 与 宿 主 细 胞 相 互 作 用 的 研 究 现 状 指 出 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 体 内 后 所 发 生 的 序 列 事 件 可 能 通 过 表 观 遗 传 修 饰 使 得 基 因 表 达 受 材 料 本 身 和 宿 主 微 环 境 等 因 素 的 调 控 提 出 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 研 究 中 存 在 的 问 题 和 发 展 趋 势 关 键 词 硬 组 织 修 复 材 料 骨 再 生 宿 主 防 御 宿 主 微 环 境 表 观 遗 传 学 基 因 调 控 中 图 分 类 号 # 文 献 标 识 码 文 章 编 号 ' & &' & *)!' ", * '! "/!. <5$+! $) <)? $ '. 50 '.!+1* $ )0+ ;. 2!%0$4)6 $*$0 6 +*2)252$ /) *23)")02$4!*%)20"! *$+ +)7$ *)2 50+1?!5 )+0 ; $)() !"!1)60". 2!%0$4)6 $*$0 6 +*2)252$ $)()+1D)* 520+!*%)20" $)()+1 )+0 ; $*$0 6 +*2)252$3! $4)60"5)%8$+2 )")20$4)60" 6)$+6$604$8!32 $, )0+()+ )+0 ';02)!+0" +1)+$$ )+1 $*$0 6 $+2$ 3! 580+ )*5$ $*2! 02)!+ 0+4 $*6!+*2 562)!+!52 )+05+)7$ *)2!32$6 +!"!1 50+1?!5 )+0 ; $)()+1 +)7$ *)2!*%)20"!3 2!802!"!1 $)()+1 )+0 ;$4)60"*6!!"!3$+? $+ +)7$ *)2 $+? $+ )+0 04)2)!+0" )!802$ )0"*3!0 4 2)*5$ $%0) )+ 6!8%!*)2)!+ 0+4 * $0 $ 51$" 4)3$ $+29)2 580+!+$2)*5$; $ $%0) )+1%!6$*!32 $*$802$ )0"*)* 0*)60" 0%0*)7$ 3)")+1 %!6$*9 $+ )8%"0+2$4 )+ 2 $!4 ; $605*$+$9!+$3! 802)! $ )0"4$1 0402)!+ 02$4!+! $"$+!51 )2)*4)3)65"22!06 )$7$2 $ $0" )! "!1)60"35*)! )* $*2 )62$4 2 $5*$!3802$ )0"*)+! 2!%0$4)66")+)60"0%%")602)!+; $ $3! $ 4$*) % $%0 0 2)!+! $4 2 ) 4 1$+$ 02)!+ )!802$ )0"*3!0 4 2)*5$ $%0) 9)2 062)7$ $%0) 35+62)! !+2!"$4 )!"!1)60" $*%!+*$ $ )*2)6* 0* $6!8$2 $+$94$80+4!3! 2!%0$4)66")+)60"0%%")602)! $ $*$0 6 4) $62)!+; )*%0%$ )+2!456$4 80)+ $*$0 6 8$2!4*3!!+$ $1$+$ 02)!+ 8$6 0+)*8*! $4 )!802$ )0"*3!0 4 2)*5$ $ %0) 0+4 )20"*!*5880 )?$4 2 $65 $+2 $*$0 6 $*5"2*!3)+2$ 062)!+* $29$$+ 2 $*$ )!802$ )0"*0+4!*26$"*)+!*2 8)6!$+7)!+8$ )+2$ 062)!+* $29$$+ 2 $ )!802$ )0"*0+4!*24$3$+*$ $*%!+*$*)+ 2 $%!6$*!3!+$ $1$+$ 0 2)!+; $*$*$ 5$+2)0"$7$+2*032$ 2 $)8%"0+202)!+! $4 )!802$ )0"*3!0 4 2)*5$ $%0) 0 $0%%0 $+2" 6!+2!"$4 1$+$ $15"02)!+ 9 )6 )*%!*) "$2! $8!4)3)$4 0*$ )$*!3$%)1$+$2)68$6 0+)*8*9) ! **56 0*802$ )0")2*$"30+4!*28)6!$+7)!+8$+20"3062! *; )*%0%$ 收 稿 日 期 &' & 基 金 项 目 科 技 部 计 划 项 目 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 第 一 作 者 及 通 信 作 者 邹 学 农 男 ' 年 生 教 授 博 士 生 导 师 # (#)*+#' & ### %52*3! $9 %! "$8* $:)*2$4 )+ 2 $ $*$0 6! $4 )!802$ )0"*3!0 4 2)*5$ $%0) 0+4 4$7$"!%8$+2 2 $+4; )!802$ )0"*3!0 4 2)*5$ $%0)!+$ $1$+$ 02)!+!*24$3$+*$!*28)6!$+7)!+8$+2 $%)1$+$2)6* 1$+$ $15"02)!+

2 第 期 邹 学 农 等 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 ' 前 言 生 物 医 用 材 料 应 用 于 硬 组 织 修 复 及 功 能 替 代 已 有 几 十 年 的 时 间 如 人 工 骨 替 代 材 料 人 工 关 节 假 体 种 植 牙 等 此 类 材 料 在 临 床 应 用 中 的 生 物 安 全 性 虽 然 已 基 本 确 定 但 一 些 材 料 与 宿 主 骨 结 合 界 面 可 形 成 纤 维 层 包 裹 或 界 面 结 合 强 度 低 导 致 应 力 遮 挡 植 入 体 松 动 并 脱 落 植 入 物 失 效 等 问 题 世 纪 年 代 随 着 生 物 玻 璃 和 羟 基 磷 灰 石 等 硬 组 织 活 性 材 料 的 研 发 人 们 逐 渐 认 识 到 植 入 材 料 与 宿 主 骨 界 面 能 够 通 过 化 学 键 合 形 成 骨 性 结 合 骨 组 织 修 复 以 爬 行 替 代 方 式 通 过 骨 传 导 作 用.*2$!6!+4562)!+ 实 现 与 宿 主 骨 组 织 的 融 合 鉴 于 传 统 的 第 一 二 代 硬 组 织 修 复 材 料 的 缺 点 有 学 者 提 出 构 建 具 有 离 子 或 分 子 溶 出 或 利 用 材 料 中 生 物 活 性 分 子 在 基 因 水 平 上 激 活 特 定 细 胞 反 应 的 可 降 解 生 物 活 性 材 料 迅 速 引 起 了 国 内 外 生 物 材 料 研 究 领 域 的 广 泛 兴 趣 此 类 具 有 主 动 修 复 功 能 和 可 调 控 生 物 响 应 特 性 的 第 三 代 硬 组 织 修 复 材 料 已 成 为 当 前 的 研 究 热 点 和 未 来 的 发 展 方 向 大 量 临 床 随 访 研 究 表 明 临 床 上 传 统 的 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 体 内 后 因 其 在 组 成 及 结 构 上 与 人 体 骨 组 织 存 在 较 大 差 异 骨 组 织 修 复 过 程 基 本 上 是 一 种 被 动 的 充 填 过 程 且 材 料 的 降 解 速 度 与 新 骨 形 成 速 度 不 匹 配 难 以 达 到 真 正 的 生 物 性 融 合 形 成 牢 固 的 生 物 学 界 面 导 致 植 入 体 在 宿 主 体 内 一 定 时 间 后 会 发 生 松 动 脱 落 老 化 腐 蚀 等 现 象 严 重 影 响 硬 组 织 修 复 的 效 果 例 如 脊 柱 融 合 失 败 及 假 关 节 的 发 生 率 高 金 属 全 髋 关 节 置 换 年 后 的 总 翻 修 率 高 达 '@ 以 上 主 要 原 因 在 于 一 方 面 由 于 材 料 植 入 体 内 后 所 引 发 宿 主 的 炎 症 反 应 免 疫 反 应 组 织 再 生 修 复 的 序 列 事 件 并 不 完 全 清 楚 另 一 方 面 宿 主 微 环 境 力 学 化 学 炎 症 对 植 入 材 料 与 宿 主 组 织 细 胞 的 相 互 作 用 及 植 入 材 料 在 骨 再 生 过 程 中 的 转 归 行 为 等 诸 多 复 杂 问 题 尚 未 完 全 明 了 制 约 了 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 研 究 开 发 和 应 用 作 者 在 本 文 中 对 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 现 状 和 发 展 趋 势 进 行 了 简 要 综 述 同 时 提 出 了 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 设 计 与 制 备 研 究 中 存 在 的 问 题 和 可 能 的 解 决 办 法 硬 组 织 修 复 材 料 与 宿 主 防 御 和 骨 再 生 体 系 的 相 互 作 用 # 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 宿 主 后 所 发 生 的 序 列 事 件 骨 形 成 有 两 种 不 同 的 方 式 软 骨 内 成 骨 和 膜 内 成 骨 大 部 分 骨 骼 如 长 骨 的 形 成 经 过 软 骨 内 成 骨 即 软 骨 中 间 期 少 数 骨 如 头 盖 骨 的 形 成 仅 膜 内 成 骨 即 直 接 从 间 叶 组 织 的 聚 集 形 成 骨 组 织 一 般 来 说 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 宿 主 后 将 经 历 与 正 常 骨 折 愈 合 相 似 的 个 阶 段 即 炎 症 期 修 复 期 和 塑 形 期 但 由 于 材 料 本 身 及 其 所 介 导 的 宿 主 防 御 和 骨 再 生 体 系 的 相 互 作 用 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 宿 主 后 所 发 生 的 序 列 事 件 较 正 常 的 骨 折 愈 合 过 程 更 为 复 杂 目 前 只 有 通 过 动 物 模 型 对 这 一 过 程 进 行 系 统 研 究 才 能 弄 清 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 宿 主 后 与 宿 主 防 御 和 骨 再 生 体 系 的 相 互 作 用 在 以 往 的 研 究 中 系 通 过 建 立 家 猪 腰 椎 前 路 椎 间 融 合 的 动 物 模 型 将 分 别 载 有 马 骨 胶 原 蛋 白 提 取 物.. 重 组 人 骨 形 态 发 生 蛋 白 & 可 吸 收 性 牛 型 胶 原 海 绵, / 或 自 体 骨 的 椎 间 融 合 器 随 机 植 入 腰 ' 腰 ' 腰 椎 间 隙 术 后 周 ' 周 周 进 行 磁 共 振 成 像 和 正 电 子 发 射 断 层 显 像, 扫 描 观 察 种 不 同 材 料 在 脊 柱 融 合 炎 症 期 修 复 期 和 塑 形 期 所 发 生 的 动 态 变 化 动 物 处 死 后 取 标 本 进 行 显 微 扫 描 组 织 学 与 组 织 形 态 计 量 分 析 提 取 总 进 行 基 因 表 达 谱 芯 片 和 8)6! 芯 片 检 查 结 果 显 示 种 不 同 材 料 在 脊 柱 融 合 过 程 中 骨 形 成 的 表 现 方 式 不 同 如.. 和 自 体 骨 移 植 呈 现 软 骨 内 成 骨 而, 促 使 类 骨 质 直 接 沉 积 于 胶 原 网 络 表 现 为 膜 内 成 骨 种 不 同 材 料 在 脊 柱 融 合 过 程 中 所 形 成 的 新 骨 三 维 结 构 也 有 明 显 区 别 且 不 同 材 料 移 植 早 期 发 生 的 炎 性 水 肿 组 织 肿 胀 新 骨 形 成 过 多 等 不 良 事 件 的 程 度 不 同 ' 种 不 同 材 料 植 入 宿 主 后 与 不 同 阶 段 的 炎 症 反 应 与 免 疫 反 应 如 自 然 杀 伤 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 性 作 用 抗 原 提 呈 相 关 通 路 细 胞 受 体 通 路 及!" 样 受 体 通 路 等 呈 现 时 序 变 化 规 律 且 相 互 重 叠 种 不 同 材 料 在 脊 柱 融 合 过 程 中 经 不 同 的 成 骨 方 式 促 使 脊 柱 融 合 的 分 子 事 件 也 不 同 如 在 炎 症 期, 明 显 上 调, /, 和 / 等 多 种 因 子 表 达 诱 导 骨 前 体 细 胞 募 集 增 殖 与 分 化 导 致 膜 内 成 骨 在 塑 形 期 明 显 上 调 釉 原 蛋 白 基 因 促 进 骨 塑 形 而.. 主 要 为 型 胶 原 蛋 白 和 自 体 骨 在 炎 症 期 下 调 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 / 基 因 表 达 抑 制 成 血 管 作 用 从 而 减 少, 诱 导 的 膜 内 成 骨 在 修 复 期 上 调 募 集 的 间 充 质 干 细 胞 * 成 软 骨 分 化 相 关 基 因 / 与., 表 达 和 基 质 矿 化 相 关 基 因, 与. 表 达 引 起 软 骨 内 成 骨 作 为 一 类 重 要 的 转 录 后 基 因 表 达 调 控 因 子 8) 参 与 了 脊 柱 融 合 过 程 中 广 泛 的 生 物 学 过 程 种 不 同 材 料 植 入 体 内 后 所 发 生 的 分 子 序 列 事 件 的 特 异 性 基 因 表 达 受 8) 的 调 控 这 些 8) 包 括 8) 6 8) 8)' 8)' 8) 8)

3 ' 第 卷 8)' 8)0 8)6 8)' 8) 8) 8)0 8)' 6 等 未 发 表 数 据 由 此 可 见 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 宿 主 后 所 介 导 的 宿 主 防 御 和 骨 再 生 过 程 涉 及 炎 性 反 应 免 疫 反 应 血 管 生 成 骨 前 体 细 胞 迁 移 增 殖 与 分 化 成 骨 细 胞 与 破 骨 细 胞 活 动 等 宿 主 体 内 应 答 的 序 列 事 件 将 启 动 一 系 列 复 杂 的 信 号 传 导 通 路 网 络 调 控 和 表 观 遗 传 学 机 制 实 现 骨 组 织 再 生 修 复 或 导 致 植 入 物 失 败 图 表 观 遗 传 学 是 研 究 非 序 列 变 化 的 可 遗 传 的 影 响 基 因 表 达 的 科 学 表 观 遗 传 学 机 制 参 与 个 体 发 育 干 细 胞 分 化 等 许 多 生 物 学 过 程 以 及 表 观 遗 传 学 机 制 甲 基 化 组 蛋 白 修 饰 染 色 体 重 塑 8) 等 的 调 控 在 成 骨 模 型 中 $2)+! "0*2!80 蛋 白 作 为 协 同 转 录 因 子 可 以 增 强 5+: 的 转 录 活 性 从 而 促 进 成 骨 ' 去 甲 基 化 酶 视 网 膜 母 细 胞 瘤 结 合 蛋 白 $2)+! "0*2!80 )+4)+1,!2$)+, 可 以 拮 抗 而 抑 制 成 骨 细 胞 分 化 & 最 近 研 究 发 现, 依 赖 于 其 组 蛋 白 去 甲 基 化 酶 活 性 抑 制 重 要 成 骨 转 录 因 子 5+: 的 功 能 从 而 削 弱 了 人 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 * 向 成 骨 细 胞 分 化 的 能 力 同 时 还 发 现 单 胺 去 氧 化 酶 家 族 类 的 去 甲 基 化 酶 与 5+: 物 理 上 存 在 相 互 作 用 体 内 外 试 验 表 明 的 功 能 缺 失 显 著 促 进 了 * 的 成 骨 向 分 化 提 示, 如 组 蛋 白 修 饰 所 介 导 的 表 观 遗 传 机 制 可 能 在 * 的 成 骨 向 分 化 中 有 着 重 要 作 用 因 此 采 用 表 观 遗 传 学 理 论 和 技 术 研 究 硬 组 织 修 复 材 料 对 细 胞 生 长 分 化 以 及 组 织 再 生 修 复 序 列 事 件 的 影 响 能 更 深 入 全 面 地 揭 示 硬 组 织 修 复 材 料 在 骨 再 生 过 程 中 的 表 观 遗 传 学 机 制 图 骨 修 复 材 料 植 入 宿 主 后 宿 主 防 御 与 骨 再 生 体 系 的 相 互 关 系 /)1# $"02)!+* )% $29$$+!*24$3$+*$ $*%!+*$*0+4!+$ $1$+$ 02)!+ * *2$8032$ 2 $)8%"0+202)!+!3!+$ $%0) 802$ )0"* # 硬 组 织 修 复 材 料 与 干 细 胞 的 相 互 作 用 如 前 所 述 不 同 材 料 植 入 宿 主 后 * 募 集 增 殖 与 分 化 事 件 出 现 的 时 序 不 同 导 致 了 骨 形 成 方 式 的 不 同 因 此 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 在 设 计 之 初 就 需 要 考 虑 是 否 真 正 具 备 诱 导 骨 再 生 的 能 力 该 类 材 料 与 干 细 胞 的 相 互 作 用 被 认 为 是 导 致 骨 再 生 的 一 个 重 要 因 素 而 体 & 外 评 价 是 可 靠 实 用 的 实 验 研 究 方 法 $7$+ $ 1 等 体 外 培 养 证 实 干 细 胞 接 种 于 支 架 材 料 能 促 进 干 细 胞 发 挥 其 生 物 学 功 能 通 过 支 架 材 料 表 面 生 物 学 功 能 的 模 拟 可 在 体 内 外 诱 导 组 织 或 器 官 的 形 成 例 如 序 列 为 人 纤 维 连 接 蛋 白 /)!+$62)+ / 与 其 受 体 的 结 合 位 点 采 用 序 列 修 饰 聚 合 物 三 维 支 架 表 面 可

4 第 期 邹 学 农 等 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 ' 改 善 细 胞 在 材 料 上 的 粘 附 介 导 /,2 信 号 传 导 通 路 参 与 聚 已 内 酯,!" 60%!"062!+$, 三 维 支 架 材 料 表 面 与 骨 髓 * 的 相 互 作 用 而 整 合 素 修 饰 的,, + 三 维 支 架 表 面 可 激 活 信 号 传 导 通 路 在 诱 导 脂 肪 干 细 胞 成 骨 分 化 中 起 着 重 要 作 用 ' 在, 三 维 支 架 表 面 自 组 装 透 明 质 酸 甲 基 胶 原 与 共 聚 物 复 合 膜 可 改 善 干 细 胞 在 支 架 材 料 内 的 接 种 效 率 分 布 与 成 骨 分 化 的 能 力 此 外 三 维 支 架 材 料 的 孔 径 也 影 响 与 干 细 胞 的 相 互 作 用 如 孔 径 8 珊 瑚 羟 基 磷 灰 石 加 速 成 骨 分 化 但 孔 径 8 珊 瑚 羟 基 磷 灰 石 增 加 细 胞 增 殖 率 与 细 胞 数 而 三 维 结 构 较 二 维 结 构 更 易 感 受 压 力 信 号 而 激 活 % D 信 号 传 导 通 路 诱 导 接 种 于 磷 酸 钙, 支 架 材 料 中 胚 胎 干 细 胞 向 成 骨 分 化 金 属 ) 表 面 微 结 构 通 过 +2 信 号 分 子 和 和 信 号 传 导 通 路 +20 G 影 响 干 细 胞 成 骨 分 化 和 成 骨 细 胞 成 熟 & 由 于 不 同 硬 组 织 修 复 材 料 本 身 的 组 成 形 态 结 构 孔 径 与 孔 隙 率 表 面 及 机 械 强 度 等 独 立 信 号 千 差 万 别 因 此 建 立 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 干 细 胞 分 化 快 速 筛 选 平 台 在 基 因 水 平 上 筛 选 具 有 激 活 特 定 干 细 胞 向 成 骨 细 胞 分 化 的 材 料 学 因 素 将 有 利 于 加 速 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 设 计 开 发 和 应 用 # 建 立 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 干 细 胞 分 化 快 速 筛 选 平 台 硬 组 织 修 复 材 料 与 干 细 胞 的 相 互 作 用 促 使 生 长 因 子 整 合 和 细 胞 粘 附 & 除,* 和 / 外 涉 及 低 氧 诱 导 因 子 %!:)6 +456) "$/062! / L / / +2!26 $41$!1* / / /* 基 质 细 胞 衍 生 因 子 / <' 等 多 重 信 号 通 路 及 其 下 游 信 号 分 子 的 复 杂 调 控 网 络 最 终 激 活 成 骨 分 化 特 异 性 转 录 因 子 5+: 和.*2$ ):.*: 等 关 键 转 录 因 子 参 与 调 控 * 及 骨 前 体 细 胞 分 化 和 骨 形 成 & 软 骨 内 成 骨 和 膜 内 成 骨 都 需 要 5+: 的 参 与 * 向 成 骨 细 胞 分 化 受 +4)0+ $41$!1 5+:.*: 和 $ +)+ 信 号 通 路 等 各 种 转 录 因 子 和 信 号 蛋 白 调 控 属 于 $41$!1 家 族 它 对 软 骨 内 成 骨 和 5+: 的 激 活 是 必 需 的 ' 5+: 参 与 * 向 骨 前 体 细 胞 分 化.*: 是 5+: 的 下 游 基 因 在 成 骨 细 胞 表 达 但 在 前 肥 大 软 骨 细 胞 中 的 表 达.*: 在 骨 前 体 细 胞 分 化 为 成 熟 的 成 骨 细 胞 中 起 关 键 作 用.*: 敲 除 胚 胎 能 形 成 软 骨 但 无 骨 形 成 及 成 骨 标 志 基 因 如 骨 钙 素 骨 唾 液 酸 蛋 白 碱 性 磷 酸 酶 等 的 表 达 +2 信 号 通 路 实 际 上 涉 及 多 个 细 胞 受 体 和 配 体 分 子 其 主 要 下 游 信 号 分 子 02$+)+ 在 成 骨 分 化 的 不 同 阶 段 起 不 同 甚 至 相 反 的 作 用 而.*: 能 抑 制 +2 信 号 通 路 及 其 下 游 特 异 性 基 因 的 表 达 参 与 骨 形 成 的 负 反 馈 调 控 途 径 因 此.*: 被 认 为 是 控 制 成 骨 细 胞 分 化 的 分 子 开 关 缺 乏.*: 的 激 活 将 无 新 骨 形 成 随 着 对 干 细 胞 向 成 骨 细 胞 分 化 与.*: 及 其 下 游 靶 标 和 信 号 通 路 研 究 的 不 断 深 入 将 有 助 于 建 立 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 干 细 胞 分 化 快 速 筛 选 平 台 硬 组 织 修 复 材 料 与 宿 主 微 环 境 的 相 互 作 用 及 转 归 硬 组 织 修 复 材 料 与 宿 主 微 环 境 之 间 复 杂 的 相 互 作 用 趋 向 一 个 主 动 修 复 过 程 可 能 受 宿 主 微 环 境 因 素 如 力 学 微 环 境 炎 症 微 环 境 和 化 学 微 环 境 如 % 值 氧 分 压 等 的 影 响 或 作 用 也 受 到 材 料 在 组 织 再 生 过 程 中 转 归 行 为 的 影 响 # 硬 组 织 修 复 材 料 与 宿 主 微 环 境 和 宿 主 细 胞 的 相 互 作 用 ## 力 学 微 环 境 对 硬 组 织 修 复 材 料 与 骨 骼 细 胞 功 能 的 影 响 力 学 微 环 境 是 生 物 体 硬 组 织 所 必 需 的 骨 组 织 的 力 学 微 环 境 是 流 体 应 变 耦 合 的 物 理 条 件 对 骨 组 织 形 成 的 细 胞 网 络 中 * 骨 祖 细 胞 成 骨 细 胞 破 骨 细 胞 和 骨 细 胞 均 有 重 要 影 响 研 究 发 现 接 种 于 静 电 纺 丝, 三 维 支 架 中 的 成 骨 细 胞 压 缩 应 力 刺 激 后 成 骨 相 关 蛋 白, 骨 钙 素 和 骨 基 质 相 关 蛋 白 骨 桥 蛋 白 骨 连 接 蛋 白 或 基 因 的 表 达 均 上 调 细 胞 外 基 质 :2 06$"5"0 02 ): 也 较 对 照 组 增 多 支 架 的 弹 性 模 量 也 比 无 细 胞 支 架 增 加 了 约 倍 成 骨 细 胞 & 聚 氨 酯,!" 5 $2 0+$, 三 维 支 架 复 合 物 的 压 缩 应 力 刺 激 后 胶 原 钙 含 量 显 著 增 加 支 架 复 合 物 硬 度 增 强 580* 等 向 人 骨 瘤 细 胞 & 羟 基 磷 灰 石 三 维 支 架 复 合 物 施 加? 8 的 压 缩 应 力 刺 激 发 现 胶 原 和 / 微 弱 上 调 但 细 胞 & 支 架 复 合 物 经? 压 缩 刺 激 后 胶 原 和 / 显 著 上 调 另 外 较 高 频 率 的 压 缩 刺 激 可 增 加 支 架 结 合 / 的 量 可 能 有 利 于 血 管 化 )2)6!6 $6 0)952 等 向 成 骨 样 细 胞., 多 孔 支 架 施 加 周 期 性 压 缩 应 力 发 现 细 胞 骨 特 异 性 基 因 蛋 白 表 达 显 著 上 调 骨 矿 化 基 质 的 形 成 也 明 显 增 多 上 述 研 究 虽 涉 及 体 外 载 荷 作 用 下 生 物 活 性 材 料 与 细 胞 复 合 体 的 转 归 行 为 但 体 内 力 学 微 环 境 对 生 物 活 性 材 料 细 胞 复 合 体 影 响 还 远 未 阐 明 力 学 载 荷 对 骨 骼 细 胞 功 能 的 影 响 是 通 过 多 重 信 号 通 路 网 络 的 相 互 作 用 来 调 控 的 成 骨 及 破 骨 细 胞 对 应 力 环 境 的 响 应 导 致 细 胞 内 一 系 列 生 化 事 件 的 级 联 放 大 效 应 包 括 蛋 白 质 的 修 饰 主 要 是 磷 酸 化 蛋 白 质 与 蛋

5 '' 第 卷 白 质 的 相 互 作 用 以 及 下 游 靶 基 因 表 达 的 改 变 等 作 者 采 用 基 因 芯 片 与 蛋 白 质 组 学 高 通 量 筛 选 技 术 研 究 力 学 载 荷 对 成 骨 细 胞 破 骨 细 胞 的 影 响 生 理 载 荷 作 用 下 发 现 个 差 异 表 达 的 基 因 涉 及 个 信 号 传 导 通 路 的 改 变 超 生 理 作 用 下 发 现 ' 个 差 异 表 达 的 基 因 涉 及 条 信 号 传 达 通 路 的 变 化 骨 密 切 相 关 的 近 条 信 号 传 导 通 路 未 发 表 数 据 与 文 献 报 道 一 致 应 用./ 技 术 又 称 蛋 白 指 纹 图 谱 技 术 筛 选 结 果 显 示 有 ' 种 蛋 白 质 在 应 力 作 用 下 发 生 了 明 显 稳 定 的 质 和 量 的 改 变 经 质 谱 鉴 定 实 际 有 种 蛋 白 质 发 生 变 化 其 中 明 确 与 骨 生 长 发 育 相 关 的 蛋 白 质 有 个 上 述 结 果 表 明 力 学 载 荷 对 成 骨 细 胞 破 骨 细 胞 骨 细 胞 具 有 重 要 影 响 但 在 力 学 作 用 下 硬 组 织 修 复 材 料 与 骨 骼 细 胞 功 能 的 影 响 有 待 进 一 步 研 究 ## 炎 症 微 环 境 对 硬 组 织 修 复 材 料 与 骨 骼 细 胞 功 能 的 影 响 炎 症 微 环 境 对 细 胞 的 影 响 非 常 复 杂 涉 及 多 种 炎 症 因 子 介 导 的 信 号 通 路 激 活 或 抑 制 是 细 胞 生 物 学 行 为 改 变 的 关 键 因 素 其 中 重 要 的 炎 症 因 子 包 括 肿 瘤 坏 死 因 子 / 白 细 胞 介 素 等 / 可 激 活 细 胞 促 进 其 他 炎 症 因 子 的 分 泌 从 而 诱 发 炎 症 反 应 / 和 等 可 快 速 激 活 细 胞 核 因 子 / 通 路 活 化 的 / 进 入 细 胞 核 内 与 基 因 启 动 子 区 域 的 固 定 核 苷 酸 序 列 结 合 而 启 动 基 因 转 录 参 与 炎 症 与 免 疫 反 应 & 而 炎 症 微 环 境 对 生 物 修 复 材 料 & 细 胞 复 合 体 成 骨 分 化 和 硬 组 织 再 生 影 响 的 研 究 则 基 本 属 于 空 白 ## 化 学 微 环 境 对 硬 组 织 修 复 材 料 与 骨 骼 细 胞 功 能 的 作 用 低 氧 环 境 对 多 种 类 型 细 胞 的 分 化 和 基 因 表 达 产 生 影 响 而 骨 折 后 血 肿 区 域 由 于 供 血 不 足 会 在 区 域 内 造 成 低 氧 并 促 进 释 放 大 量 细 胞 因 子 这 种 低 氧 环 境 对 骨 折 区 域 骨 再 生 可 能 存 在 影 响 5 *$"80+* 等 的 实 验 证 实 低 氧 可 以 促 进 胚 胎 干 细 胞 8!+)6 2$8 $"* 表 达 / 从 而 促 进 细 胞 的 存 活 而 抑 制 / 基 因 的 表 达 则 在 ' 的 低 氧 培 养 中 细 胞 凋 亡 增 加 了 倍 ' 同 时 低 氧 环 境 会 促 进 细 胞 表 达 / 继 而 诱 导 缺 血 组 织 大 量 表 达 / 从 而 促 进 血 液 循 环 中 的 干 细 胞 向 缺 血 处 归 巢 进 而 促 进 血 管 形 成 比 如 ) D 等 利 用 小 鼠 模 型 研 究 发 现 在 缺 血 组 织 中 / 能 促 进 内 皮 祖 细 胞 +4!2 $")0",!1$+)2!$"*, * 的 归 巢 ' 另 外 有 学 者 利 用 2 基 因 修 饰 的 * 植 入 缺 血 组 织 发 现 * 的 存 活 率 也 明 显 较 高 但 是 / 通 过 怎 样 的 机 制 促 进 干 细 胞 耐 受 低 氧 以 及 与 相 关 信 号 通 路 网 络 的 关 系 尚 不 清 楚 / L 通 路 调 控 的 下 游 基 因 多 达 到 个 除 主 要 通 过 / 调 控 血 管 生 成 外 也 参 与 多 种 细 胞 的 存 活 增 殖 迁 移 和 能 量 代 谢 等 重 要 过 程 但 低 氧 环 境 对 * 向 成 骨 分 化 的 影 响 目 前 没 有 确 切 的 结 论 以 高 分 子 聚 合 物 作 为 硬 组 织 修 复 材 料 的 降 解 过 程 可 引 起 宿 主 微 环 境 % 值 的 变 化 如 聚 乳 酸 & 羟 基 乙 酸 共 聚 物,!"062)6 6!" 6!")66)4, 在 体 内 降 解 后 使 局 部 微 环 境 酸 性 增 加 会 引 发 细 胞 分 泌 促 炎 症 因 子 和 内 质 网 应 激 2 $* 诱 发 细 胞 凋 亡 在 这 个 过 程 中 内 质 网 膜 蛋 白 < + ) )2! 和, 信 号 传 导 通 路 起 了 关 键 的 作 用 是 一 种 % 值 依 赖 的 钙 通 道 蛋 白 可 在 酸 性 环 境 下 促 进 0 G 释 放 促 炎 症 因 子 积 聚 内 质 网 应 激 进 而 激 活, 信 号 通 路 表 现 为 细 胞 内 磷 酸 化 D 水 平 激 增 诱 发 细 胞 凋 亡 # 硬 组 织 修 复 材 料 在 骨 再 生 过 程 中 的 转 归 行 为 硬 组 织 修 复 材 料 在 组 织 再 生 过 程 中 的 转 归 行 为 受 宿 主 微 环 境 宿 主 细 胞 以 及 材 料 本 身 诸 多 因 素 的 影 响 其 具 体 的 转 归 机 制 尚 不 十 分 清 楚 正 常 骨 组 织 处 于 持 续 的 力 学 作 用 下 模 拟 在 体 环 境 且 伴 有 模 拟 生 理 溶 液 / 的 流 动 来 研 究 力 学 载 荷 对 硬 组 织 修 复 材 料 的 转 归 行 为 是 很 重 要 的 0+1 等 采 用 热 致 相 分 离 粒 子 洗 脱 法 制 备, 和, 磷 酸 三 钙, 多 孔 支 架 比 较 了 动 态 和 静 态 载 荷 条 件 下 三 维 支 架 的 降 解 行 为 结 果 表 明 循 环 压 载 荷 明 显 加 速 了 两 种 三 维 支 架 的 降 解 且 复 合 成 骨 细 胞 的 增 殖 受 其 影 响 0+1 等 的 研 究 得 出 动 态 载 荷 促 进,, 三 维 支 架 的 体 外 降 解!"40 等 将,, 陶 瓷 支 架 材 料 复 合 * 植 入 小 鼠 体 内 周 后 发 现 材 料 被 降 解 并 有 新 骨 形 成 支 架 材 料 中 未 与 新 骨 接 触 部 分 的 降 解 程 度 较 高 D)0+1 等 发 现 壳 聚 糖, 熔 结 的 三 维 支 架 在 体 外 较, 降 解 慢 前 者 固 定 上 肝 素 和, 后 植 入 兔 体 内 更 能 促 进 新 骨 形 成 后 者 也 能 以 膜 内 成 骨 方 式 形 成 新 骨 组 织 上 述 研 究 揭 示 了 一 些 生 物 活 性 材 料 或 生 物 材 料 & 细 胞 复 合 物 在 体 内 外 的 转 归 行 为 但 远 未 阐 明 硬 组 织 修 复 材 料 内 新 生 组 织 形 成 与 材 料 降 解 的 关 系 以 及 降 解 产 物 在 体 内 的 分 布 聚 集 和 代 谢 等 过 程 尽 管 已 有 学 者 对 聚 苯 乙 烯 乳 胶 纳 米 微 球 在 体 内 的 ' 分 布 蓄 积 及 代 谢 引 起 的 机 体 反 应 与 碳 纳 米 管 激 发 ' 机 体 的 免 疫 应 答 进 行 了 研 究 但 纳 米 生 物 活 性 材 料 在 体 内 是 可 降 解 的 机 体 对 其 的 响 应 可 能 与 其 在 体 内 的 降 解 速 度 及 0, 离 子 在 细 胞 组 织 的 蓄 积 浓 度 有 关 目 前 对 生 物 活 性 材 料 的 纳 米 粒 子 在 细 胞 组 织 器 官 的

6 第 期 邹 学 农 等 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 ' 转 归 及 机 体 应 答 还 缺 乏 全 面 科 学 的 认 识 因 此 有 必 要 深 入 开 展 该 领 域 的 研 究 工 作 阐 明 纳 米 生 物 活 性 材 料 与 机 体 的 相 互 作 用 机 理 对 指 导 纳 米 生 物 活 性 材 料 的 设 计 组 装 开 发 出 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 有 重 要 的 意 义 生 物 陶 瓷 降 解 溶 出 的 0, 离 子 的 一 部 分 可 为 局 部 新 生 骨 组 织 利 用 其 他 通 过 组 织 液 血 液 带 到 全 身 硬 组 织 修 复 材 料 掺 杂 的 一 些 微 量 金 属 元 素 的 溶 出 可 直 接 参 与 细 胞 代 谢 分 裂 生 长 等 生 理 过 程 生 物 活 性 玻 璃 中 含 有 的 微 量 ) 是 有 机 体 内 必 需 的 微 量 元 素 生 物 玻 璃 降 解 过 程 中 释 放 的 ) 对 成 骨 是 有 益 的 例 如 ) 的 补 充 显 著 增 加 了 去 势 大 鼠 股 骨 和 胫 骨 的 骨 密 度 ' ) 和 0 对 去 势 大 鼠 骨 质 疏 松 具 有 交 互 作 用 在 0 摄 入 不 足 时 ) 的 补 充 能 增 加 脊 柱 股 骨 和 胫 骨 的 骨 密 度 ' 在 骨 骼 生 长 发 育 过 程 中 + 缺 乏 可 引 起 骨 的 生 长 迟 缓 甚 至 骨 骼 畸 形 适 量 的 + 可 促 进 骨 生 长 及 钙 化 体 内 外 实 验 发 现 + 能 抑 制 破 骨 细 胞 的 形 成 从 而 抑 制 骨 '' 吸 收 &' 另 一 方 面 脂 肪 族 聚 酯 作 为 生 物 医 用 高 分 子 材 料 在 临 床 应 用 已 有 年 的 历 史 大 部 分 研 究 集 中 在 体 外 环 境 中 模 拟 高 分 子 材 料 的 降 解 行 为 ' 对 于 体 内 环 境 下 降 解 行 为 及 机 理 的 研 究 较 少 现 有 的 动 物 体 内 实 验 多 集 中 在 观 察 材 料 结 构 及 外 观 形 貌 变 化 质 量 损 失 及 一 定 时 期 内 降 解 产 物 对 于 周 围 组 织 的 影 响 上 ' 目 前 最 大 的 问 题 就 是 对 于 高 分 子 材 料 在 体 内 降 解 过 程 中 炎 症 与 免 疫 反 应 的 序 列 事 件 和 机 理 尚 不 明 确 而 对 于 不 同 降 解 阶 段 降 解 产 物 的 分 子 量 大 小 及 分 布 在 不 同 组 织 器 官 内 的 分 布 规 律 有 无 蓄 积 伤 害 及 代 谢 途 径 都 没 有 系 统 的 研 究 如 何 针 对 不 同 的 植 入 环 境 筛 选 出 影 响 降 解 行 为 变 化 的 关 键 因 素 最 终 在 设 计 层 面 达 到 优 化 是 制 备 降 解 行 为 与 组 织 再 生 过 程 相 匹 配 的 硬 组 织 修 复 材 料 一 个 亟 待 解 决 的 问 题 综 上 所 述 宿 主 微 环 境 中 物 理 化 学 生 物 学 因 素 对 硬 组 织 修 复 材 料 的 降 解 和 转 归 影 响 巨 大 因 此 建 立 能 模 拟 宿 主 微 环 境 的 体 外 研 究 平 台 筛 选 出 影 响 硬 组 织 修 复 材 料 转 归 行 为 的 材 料 学 宿 主 微 环 境 和 生 物 学 关 键 因 素 最 终 在 设 计 层 面 达 到 优 化 制 备 出 降 解 行 为 与 组 织 再 生 过 程 相 匹 配 的 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 将 为 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 优 化 设 计 提 供 科 学 依 据 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 功 能 化 设 计 及 其 生 物 学 效 应 硬 组 织 修 复 材 料 在 临 床 上 应 用 较 为 广 泛 的 生 物 活 性 材 料 包 括 羟 基 磷 灰 石, 磷 酸 三 钙, 生 物 活 性 玻 璃 等 ' 这 些 材 料 与 传 统 的 生 物 惰 性 材 料 在 化 学 成 分 上 有 显 著 差 异 在 骨 再 生 能 力 上 有 了 质 的 突 跃 生 物 活 性 玻 璃 作 为 生 物 活 性 材 料 中 的 重 要 种 类 由 于 其 特 有 的 无 机 非 晶 态 化 学 结 构 基 因 激 活 特 性 及 促 进 生 物 矿 化 等 优 异 性 能 被 认 为 是 一 类 具 有 比 其 它 结 晶 态 生 物 活 性 材 料 更 为 优 越 的 硬 组 织 修 复 材 料 近 年 来 越 来 越 多 地 受 到 国 际 生 物 材 料 学 界 的 关 注 体 外 实 验 表 明 溶 胶 & 凝 胶 生 物 玻 璃 在 模 拟 生 理 溶 液 / 中 释 放 出 可 溶 性 ) 及 0 离 子 的 速 度 及 形 成 低 结 晶 度 的 的 速 度 均 高 于 熔 融 法 生 物 玻 璃 ' 显 示 溶 胶 & 凝 胶 生 物 活 性 玻 璃 在 调 控 成 骨 细 胞 增 殖 分 化 上 具 有 良 好 的 应 用 前 景 长 期 以 来 国 内 外 对 材 料 的 化 学 结 构 微 & 纳 米 结 构 表 面 拓 扑 形 貌 等 对 细 胞 的 迁 移 粘 附 增 殖 和 分 化 的 影 响 方 式 与 规 律 进 行 了 大 量 的 研 究 这 些 材 料 的 结 构 性 能 可 通 过 多 种 途 径 激 活 细 胞 相 关 受 体 基 因 表 达 以 及 信 号 通 路 网 络 等 来 调 控 细 胞 学 行 为 如 生 物 活 性 化 学 基 团 直 接 与 细 胞 膜 表 面 受 体 相 互 作 用 通 过 介 导 材 料 表 面 吸 附 蛋 白 调 控 细 胞 行 为 以 及 通 过 溶 出 成 分 或 降 解 产 物 来 调 控 细 胞 行 为 & 而 功 能 性 小 分 子 对 细 胞 特 ' 异 功 能 的 调 控 提 供 了 另 一 种 可 供 选 择 的 途 径 & 同 时 也 为 材 料 结 构 的 功 能 化 设 计 提 供 了 可 行 性 目 前 已 发 现 一 些 具 有 抗 炎 促 进 成 骨 细 胞 分 化 和 血 管 生 成 能 力 的 天 然 功 能 小 分 子 如 )+!")4$ 可 通 过 激 活 内 皮 祖 细 胞 2 及,% 通 路 提 高 其 粘 附 迁 移 和 增 殖 以 及 体 外 成 血 管 分 化 能 力 60 )+ 能 促 进 * 成 骨 分 化 上 调 成 骨 相 关 基 因. 0,. < 和 < 等 的 表 达 能 促 使 成 骨 细 胞 成 熟 矿 化 抑 制 破 骨 细 胞 减 慢 骨 吸 收 过 程 & E5$ 6$2) )+ *!")606)4 等 小 分 子 表 现 出 抗 炎 特 性 也 为 未 来 在 修 复 材 料 结 构 上 设 计 抗 炎 功 能 提 供 了 多 种 可 供 选 择 的 分 子 点 击 化 学 是 最 近 年 来 出 现 的 重 要 现 代 化 学 合 成 方 法 提 供 了 将 上 述 小 分 子 修 饰 到 材 料 结 构 单 元 上 的 良 好 途 径 通 过 简 单 高 效 的 反 应 来 实 现 具 有 新 型 功 能 的 分 子 结 构 受 到 了 有 机 化 学 药 物 化 学 生 物 大 分 子 化 学 以 及 功 能 高 分 子 材 料 化 学 研 究 人 员 的 高 度 重 视 通 过 点 击 化 学 在 可 降 解 有 机 高 分 子 侧 基 上 便 利 地 引 入 活 性 功 能 小 分 子 结 合 对 可 降 解 高 分 子 的 结 构 设 计 能 够 实 现 在 高 分 子 结 构 预 设 的 可 降 解 性 能 弹 性 模 量 及 生 物 学 功 能 性 能 目 前 纳 米 结 构 与 纳 米 尺 度 对 细 胞 粘 附 迁 移 增 殖 及 分 化 的 影 响 同 样 也 引 起 了 研 究 人 员 的 广 泛 兴 趣 许 多 研 究 者 报 道 了 不 同 微 纳 米 形 态 结 构 调 节 硬 组 织 修 复 材 料 生 物 活 性 的 分 子 机 制 & 但 纳 米 材 料 的 生 物 毒 性 需 重 点 关 注 研 究 表 明 纳 米 金 颗 粒 能 够 通 过 吸 附 血

7 ' 第 卷 浆 中 的 某 些 蛋 白 激 活 细 胞 的 %, 途 径 在 启 动 成 骨 分 化 的 同 时 抑 制 间 充 质 干 细 胞 向 脂 肪 细 胞 分 化 ' 在 可 降 解 聚 羟 基 烷 酸 酯 中 添 加 ' 生 物 玻 璃 成 分 提 高 了 复 合 材 料 表 面 的 生 物 活 性 有 利 于 形 成 类 骨 羟 基 磷 灰 石 的 沉 积 同 时 促 进 细 胞 的 粘 附 增 殖 碱 性 磷 酸 酶 活 性 及 骨 钙 素 分 泌 在 生 物 玻 璃 陶 瓷 )! 7$ )2 上 制 备 出 具 有 纳 米 结 构 的 硅 表 面 涂 层 动 物 实 验 显 示 增 强 了 成 骨 效 应 同 时 抑 制 了 炎 症 细 胞 在 材 料 表 面 的 粘 附 上 述 研 究 让 人 们 看 到 了 纳 米 结 构 与 纳 米 材 料 正 向 作 用 的 应 用 前 景 进 一 步 深 入 研 究 其 调 控 细 胞 行 为 的 途 径 与 分 子 机 理 研 究 对 如 何 设 计 新 一 代 具 有 高 生 物 安 全 性 同 时 具 有 特 定 生 物 学 功 能 的 硬 组 织 修 复 材 料 具 有 重 要 的 指 导 意 义 随 着 多 种 微 加 工 新 方 法 的 出 现 对 材 料 相 关 表 面 拓 扑 物 理 化 学 图 案 及 其 尺 寸 的 细 胞 生 物 学 效 应 的 研 究 报 道 逐 年 增 多 表 面 形 态 结 构 如 材 料 表 面 的 粗 糙 度 不 同 的 表 层 微 观 形 貌 结 构 如 凹 槽 型 山 脊 型 孔 洞 型 孔 洞 的 大 小 及 分 布 等 都 对 细 胞 形 态 粘 附 铺 展 迁 移 定 向 生 长 有 很 重 要 的 影 响 & 近 年 来 发 展 起 来 的 二 维 细 胞 图 案 化 技 术 为 药 物 分 子 检 测 及 研 究 材 料 表 面 界 面 生 物 活 性 分 子 调 控 细 胞 学 行 为 的 机 制 和 特 & 性 提 供 了 重 要 的 工 具 例 如 将 图 案 化 的 金 膜 共 价 接 枝 到, 水 凝 胶 表 面 用 以 固 定 * 从 而 形 成 材 料 表 面 干 细 胞 的 图 案 化 结 构 通 过 改 变 干 细 胞 图 案 的 形 状 和 大 小 可 改 变 与 干 细 胞 之 间 相 互 作 用 从 而 影 响 干 细 胞 分 化 采 用 电 化 学 方 法 在 镀 有 金 膜 的 表 面 吸 附 硫 醇 单 分 子 层 将 细 胞 流 经 图 案 化 的 聚 合 物 微 通 道 实 现 了 在 金 膜 表 面 指 定 区 域 的 固 定 随 着 纳 米 合 成 及 控 制 技 术 相 关 微 加 工 微 刻 蚀 等 新 技 术 的 不 断 发 展 利 用 微 纳 结 构 与 形 态 调 控 细 胞 行 为 将 超 越 化 学 成 分 与 结 构 调 控 的 局 限 性 大 大 拓 展 可 用 的 方 法 与 手 段 美 国 康 奈 尔 大 学 的 0 6 等 利 用 生 物 微 加 工 技 术 制 备 出 三 维 绒 毛 状 的 聚 乙 二 醇 二 丙 烯 酸 酯, 和 胶 原 作 为 人 工 肠 绒 毛 研 究 上 皮 直 肠 癌 细 胞 在 材 料 表 面 的 粘 附 铺 展 增 殖 和 分 化 以 及 癌 细 胞 对 材 料 释 放 药 物 的 响 应 ' 麻 省 理 工 学 院 的 0+1$ 教 授 课 题 组 将 聚 癸 二 酸 丙 三 醇 酯 加 工 成 三 维 图 案 化 的 薄 层 后 通 过 热 压 方 式 层 层 叠 加 构 建 了 具 有 特 定 通 道 网 络 结 构 的 生 物 活 性 材 料 并 研 究 了 肝 细 胞 在 其 中 的 细 胞 学 行 为 利 用 微 结 构 调 控 细 胞 学 行 为 已 经 成 为 生 物 材 料 研 究 人 员 进 行 材 料 结 构 设 计 必 须 认 真 考 虑 的 环 节 在 宏 观 结 构 的 大 尺 度 上 硬 组 织 修 复 材 料 的 内 部 孔 径 结 构 孔 隙 率 孔 的 联 通 特 性 多 级 结 构 的 结 构 效 应 将 能 够 更 好 地 实 现 细 胞 的 迁 移 与 组 织 的 修 复 不 仅 对 修 复 过 程 中 营 养 成 分 的 输 运 代 谢 产 物 及 降 解 产 物 的 排 除 细 胞 向 材 料 内 部 的 迁 移 通 道 血 管 在 材 料 内 部 的 分 布 方 式 细 胞 聚 集 形 成 的 细 胞 学 行 为 等 均 有 直 接 的 影 响 对 成 骨 细 胞 的 分 化 调 控 都 会 产 生 直 接 的 效 应 而 新 型 成 形 制 备 技 术 如 微 区 图 案 技 术 显 微 刻 蚀 技 术 三 维 打 印 技 术 电 仿 丝 技 术 快 速 成 形 技 术 梯 度 材 料 结 构 控 制 技 术 一 体 化 构 建 技 术 等 将 成 为 未 来 组 织 修 复 材 料 的 主 要 成 形 加 工 技 术 综 合 应 用 多 种 先 进 制 造 技 术 手 段 使 得 实 现 具 有 复 杂 空 间 可 控 结 构 的 实 现 更 为 容 易 最 终 形 成 预 设 形 状 结 构 强 度 表 面 与 空 间 分 布 的 化 ' 学 及 生 物 学 环 境 的 硬 组 织 修 复 材 料 & 综 上 所 述 未 来 围 绕 人 体 硬 组 织 缺 损 修 复 所 涉 及 的 关 键 科 学 问 题 开 展 材 料 学 生 物 医 学 工 程 生 命 科 学 临 床 医 学 等 多 学 科 交 叉 协 同 研 究 从 以 下 ' 个 层 面 来 设 计 和 构 建 结 构 & 功 能 可 调 控 的 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 分 子 结 构 层 面 主 要 决 定 材 料 的 基 本 性 质 包 括 生 物 活 性 生 物 相 容 性 可 降 解 性 和 材 料 具 有 的 特 殊 功 能 如 成 骨 成 血 管 抗 炎 抗 免 疫 等 纳 米 结 构 层 面 调 节 与 其 相 接 触 细 胞 的 粘 附 铺 展 与 基 因 表 达 过 程 微 米 结 构 层 面 决 定 材 料 及 其 周 围 孔 隙 的 形 态 结 构 大 小 和 微 观 界 面 性 质 主 要 调 节 细 胞 在 界 面 的 特 异 性 吸 附 细 胞 的 迁 移 与 定 向 生 长 宏 观 大 尺 度 层 面 决 定 修 复 组 织 总 的 形 状 和 大 小 以 及 材 料 的 整 体 性 能 从 材 料 组 成 微 纳 结 构 和 宏 观 性 能 上 对 不 同 层 次 结 构 与 细 胞 相 互 作 用 的 分 子 生 物 学 机 制 进 行 深 入 研 究 寻 找 能 够 促 进 成 骨 成 血 管 协 调 体 内 炎 症 及 免 疫 的 良 好 微 观 及 宏 观 结 构 进 而 指 导 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 的 设 计 和 制 备 将 可 提 升 我 国 在 该 领 域 的 自 主 创 新 能 力 促 进 具 有 我 国 特 色 和 自 主 知 识 产 权 的 第 代 生 物 医 学 材 料 和 产 品 开 发 结 语 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 体 内 后 所 引 发 宿 主 的 炎 症 反 应 免 疫 反 应 组 织 再 生 修 复 的 序 列 事 件 并 不 完 全 清 楚 另 一 方 面 宿 主 微 环 境 力 学 微 环 境 化 学 微 环 境 炎 症 微 环 境 对 植 入 材 料 与 宿 主 组 织 细 胞 的 相 互 作 用 及 植 入 材 料 在 骨 再 生 过 程 中 的 转 归 行 为 等 诸 多 复 杂 问 题 尚 未 完 全 明 了 因 此 进 一 步 开 展 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 深 入 探 讨 硬 组 织 修 复 材 料 与 宿 主 防 御 和 骨 再 生 体 系 的 关 系 以 及 宿 主 微 环 境 对 植 入 材 料 与 宿 主 组 织 细 胞 的 相 互 作 用 及 材 料 转 归 行 为 的 规 律 探 索 硬 组 织 修 复 材 料 在 体 内 转 归 过 程 中 组 织 适 配 力 学 适 配 和 降 解 适 配 机 制 揭 示 硬 组 织 修 复 材 料 植 入 体 后 所 发 生 的 序

8 第 期 邹 学 农 等 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究 ' 列 事 件 受 材 料 本 身 和 宿 主 微 环 境 等 多 因 素 影 响 的 表 观 遗 传 学 机 制 与 信 号 传 导 网 络 调 控 的 分 子 机 理 进 而 指 导 在 材 料 的 分 子 组 成 微 & 纳 结 构 和 宏 观 性 能 设 计 层 面 上 优 化 制 备 出 具 有 主 动 修 复 功 能 和 可 调 控 生 物 响 应 特 性 的 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 从 而 加 速 我 国 新 型 硬 组 织 修 复 材 料 与 产 品 的 设 计 开 发 和 应 用 参 考 文 献 $+6 )"*!+ D; 5 306$ 62)7$ )!802$ )0"* D ; ' ' &; $+6,!"0 D; ) 4$+$ 02)!+ )!8$4)60"02$ )0"* D ; ' & ; /!"401$;, )?$ )++$,!*)2!+ 8)*)!+!8!1 0% $2)6 $*!+0+6$ 801)+13!!+)2! )+1 +2$!4 /5*)!+ 9)2 5)+$!+$,!2$)+ :2 062 $6!8 ) !+$! %!1$+$2)6,!2$) !1 032 D ; *+ * & ; ' /!"401$; )3$ $+6$*)+ 0 ".*2$!1$+$*)*0+4!+$)6! 6 )2$625 $)+ +2$ )!58 0+2$!4 /5*)!+ 9)2, 5)+$!+$,!2$)+ : !1 032 D ;"# ' & ;!5 <; )3$ $+2$6 0+)*8*!3 %)+0"/5*)!+ *)+15)+$!+$,!2$)+ :2 062, ! )+12 $,!6$*!3 +2$ )!58 0+2$!4 /5*)!+ D ;"#$& & '; 50+ ; $ $2)+! "0*2!80,!2$)+ )*0+ *$+2)0"$4)02!!3.*2$!1$+$*)* 02 )+ *2 $%',!2$)+ 2!2 $30 0+*6 )% 2)!+ /062!$ $ +6 $0*)+1 2*62)7)2 D ; "# +$ & ; 52)$ $?!+1 )+4*, ;0*2$!"07$ 2 $!8 %"$: $"02)!+* )%!3, 0+4 % D ; & ; $+$7!"$+* 0 0 ; )+4)+1!3%2!2 $,,!2$)+,,!8!2$* $"5"0)3$ $+2)02)!+ D ;# &; $ ; + ) )2)!+!3.*2$!1$+)6 )3$ $+2)02)!+! )%!*$ $ )7$4 2!80" $"* $2)+! "0*2!80 )+4)+1,!2$)+ $% $* *)!+!3< 62)702$4 0+*6 )%2)!+ D ; $ & & ; $7$+ $ 1 ; )3$ $+2)02)!+! !+)6 2$8 $"*!+ $$)8$+*)!+0",!" 8$603!"4* D ;* #,! 5 ' & ' ; $7$+ $ 1 0+1$;470+6$*)+ )*5$ +1)+$$ )+1 D ; )#- "# ' &'; $ *$" 0 8$+ $*"$ ;!4)3)$4,!" 8$ * )! 802$ )0"*3!2)85"02$4 $"4 $*)!+ 0+4 $!+4 D ;"#$( & '' ' &' ' ; 0+1 )+!")*2$ D; $ +2$ 062)!+ $29$$+!+$ 0!9 2!80" $"*0+4!4)3)$4 $$)8$+*)!+0",!!5*,!" 60%!"062!+$ 603!"4* D ; "#$& ' &' ; ' 5 ;!+$ )!8)8$2)6)6!$+7)!+8$ $*.*2$!1$+)6 )3$ $+2)02)!+!34)%!*$ )*5$$ )7$4 $*$+680" 2$8 $"* D ;, #$!, # +## "##!!( ; )+, $*. 2% 4:;4!);! 1 ; (; +0+!;; ; $+ ; $"3 *$8 "$4!8%!*)2$02 ):)+ 0)$ 0 6 )60" 603!"4 3!!+$)*5$ +1)+$$ )+1 D ; "#$ '' & ; 1)+4 ;$*$+680" 2$8 $" +1! )3$ $+2)02)!+!+! 0")+$ 4!: 0%02)2$ 603!"4* D ;"#$& & ' ; %%"$3! 4 ; $ 3$62*!3 0 $65"00"6)58,!*% 02$ 603!"4*!+ 2 $* )1+0")+1)+.*2$! "0*2, $65 *!$"* D ; "#$& ' & ;.")70 $* 070 $2$ ;$4)02)!+!3.*2$!1$+)6 )3$ $+2)02)!+! $*$+680" 2$8 $"*!+ )20+) $* $1 )+ /$$4 06!!% D ;"#$& & ';.")70 $* 070 $2$ ; $!"$*!3 +2 )1+0")+1!45"02! * )6!%3 0+4 )6!%3 0+4 $" )!+ 202$)+.*2$!1$+$*)*!+ )6!* $4 )20+) $* D ;"#$& & '; 0+1 ; + ) )2)!+!3 +2 )1+0")+12 $.*2$! "0*2%$6)3)6 0+*6 )%2)!+ /062!.*2$ ): D ;* #,! & ';!"20+!3; )1+0")+1$29!*2 02!+2!"2 $ )+$01$!8 8)28$+20+4 )3$ $+2)02)!+!3!+$ $"* D ; % 4# / &' ; D07$4 $+! )/ ; $+$2) *6 )%2)!+0"!+ 2!"!3!+$/! 802)!+ D ;/#,#+ $ &; 0+1 ; 0+*6 )%2)!+0" $15"02)!+!3!+$/! 802)!+ 2 $.*2$! "0*2%$6)3)6 0+*6 )%2)!+ /062!.*: D ;+# %& & ; ' 2 D06 5$* 088$ *6 8)42 60!+,; +4)0+ $41$!1 )1+0")+1 $15"02$*,!")3$ 02)!+ 0+4 )3$ $+2)02)!+!3!+4!6 2$*0+4 2* *$+2)0"3!!+$/! 802)!+ D ;& - & ;!8! );0 1$2$4 )* 5%2)!+!330 $*5"2*)+ 0!8%"$2$ 06!3!+$/3! 802)!+.9)+12!025 02)!+0" $*2!3.*2$! "0*2* D ; &'; 0 0* )80 ; $!7$" )+6/)+1$!+20)+)+1 0+*6 )%2)!+ /062!.*2$ ):)* $ 5) $4 3!.*2$! "0*2 )3$ $+2)02)!+ 0+4!+$ /! 802)!+ D ; &; 02 ;!8% $*)7$/! 6$* +456$.*2$!1$+)6 $+$ :% $*)!+ )+ 0"70 )0".*2$! "0*2* D ; "#$+ '

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10 第 期 邹 学 农 等 硬 组 织 修 复 材 料 的 骨 再 生 机 理 研 究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第 十 四 届 全 国 生 物 材 料 大 会 将 于 明 年 在 西 安 举 行 时 间 %& 年 月 %% >%' 日 网 址?.6?. 主 办 中 国 生 物 医 学 工 程 学 会 生 物 材 料 分 会 承 办 西 北 有 色 金 属 研 究 院 西 安 九 洲 生 物 材 料 有 限 公 司 协 办 西 安 交 通 大 学 第 四 军 医 大 学 西 北 工 业 大 学 联 系 人 于 振 涛 传 真 &% % &6.@?.

11 第 卷 专 栏 特 约 编 辑 王 迎 军 特 约 撰 稿 人 刘 昌 胜 特 约 撰 稿 人 孔 德 领 特 约 撰 稿 人 杨 柯 特 约 撰 稿 人 郑 玉 峰 王 迎 军 女 ' 物 医 学 工 程 学 会 生 物 材 年 和 年 在 中 年 生 工 学 博 士 教 料 分 会 常 务 理 事 等 职 科 院 金 属 所 分 别 获 硕 士 授 博 导 国 家 项 先 后 负 责 承 担 国 家 重 大 和 博 士 学 位 - 目 首 席 科 学 家 国 际 生 研 究 计 划 项 目 等 近 年 在 英 国 牛 津 大 学 物 材 料 科 学 与 工 程 院 项 曾 获 国 家 科 技 进 步 工 作 年 在 中 科 院 /. 美 国 佛 罗 里 二 等 奖 教 育 部 长 江 金 属 所 破 格 晋 升 为 研 究 达 大 学 高 级 访 问 学 者 学 者 创 新 团 队 负 责 人 员 现 任 中 科 院 金 属 所 现 任 华 南 理 工 大 学 校 何 梁 何 利 基 金 创 新 奖 专 用 材 料 与 器 件 研 究 部 长 国 家 人 体 组 织 功 能 重 建 工 程 技 术 研 究 中 心 中 国 青 年 科 技 奖 入 选 新 世 纪 百 千 万 人 才 工 主 任 兼 任 中 国 生 物 材 料 委 员 会 委 员 长 期 从 特 约 撰 稿 人 邹 学 农 特 约 撰 稿 人 周 长 忍 主 任 兼 任 中 国 生 物 材 料 学 会 副 理 事 长 中 国 生 物 医 学 工 程 学 会 生 物 材 料 分 会 理 事 长 等 先 后 主 持 国 家 及 省 部 级 重 大 重 点 项 目 等 余 项 发 表 论 文 余 篇 发 明 专 利 '' 项 曾 获 教 育 部 自 然 科 学 一 等 奖 项 广 东 省 科 学 技 术 奖 一 等 奖 项 及 国 际 发 明 展 览 会 金 奖 银 奖 等 余 项 撰 写 专 著 本 其 中 生 物 医 用 陶 瓷 材 料 入 选 年 新 闻 出 版 总 署 第 三 届 三 个 一 百 原 创 出 版 工 程 & 科 学 技 术 类 奖 刘 昌 胜 男 年 生 工 学 博 士 长 江 学 者 特 聘 教 授 国 家 杰 出 青 年 基 金 获 得 者 国 家 重 大 科 学 研 究 计 划 项 目 首 席 科 学 家 华 东 理 工 大 学 材 料 科 学 与 工 程 学 院 院 长 教 育 部 医 用 生 物 材 料 工 程 研 究 中 心 主 任 国 务 院 学 位 委 员 会 材 料 学 科 评 议 程 国 家 级 人 选 等 申 请 发 明 专 利 项 其 中 授 权 发 明 专 利 项 美 国 专 利 项 发 表 论 文 余 篇 其 中 收 录 余 篇 孔 德 领 男 年 生 理 学 博 士 教 授 博 导 国 际 血 液 净 化 学 会 $1)!+0".3)6$ 环 太 平 洋 地 区 中 国 生 物 材 料 学 会 常 务 理 事 中 国 材 料 学 会 理 事 南 开 大 学 生 物 活 性 材 料 教 育 部 重 点 实 验 室 主 任 曾 获 国 家 科 学 技 术 进 步 二 等 奖 天 津 市 科 技 进 步 二 等 奖 天 津 市 自 然 科 学 二 等 奖 年 国 家 杰 出 青 年 基 金 获 得 者 年 入 选 新 世 纪 百 千 万 人 才 工 程 国 家 级 人 选 年 天 津 市 青 年 科 技 奖 获 得 者 发 表 论 文 ' 余 篇 其 中 收 录 余 篇 被 论 文 引 用 余 次 授 权 国 家 发 明 专 利 项 事 生 物 医 用 材 料 与 器 件 先 进 钢 铁 结 构 材 料 贮 氢 合 金 等 领 域 研 发 工 作 曾 获 中 科 院 科 技 进 步 一 等 奖 中 科 院 自 然 科 学 二 等 奖 辽 宁 省 科 技 进 步 一 等 奖 和 二 等 奖 次 等 多 项 奖 励 以 及 国 务 院 政 府 特 别 津 贴 中 科 院 院 长 奖 学 金 中 科 院 青 年 科 学 家 奖 等 多 项 荣 誉 奖 励 发 表 论 文 余 篇 申 报 专 利 余 项 已 授 权 余 项 出 版 和 翻 译 专 著 部 郑 玉 峰 男 年 生 工 学 博 士 教 授 博 导 现 为 北 京 大 学 工 学 院 材 料 科 学 与 工 程 系 副 主 任 先 进 技 术 研 究 院 先 进 材 料 中 心 主 任 前 沿 交 叉 学 科 研 究 院 生 物 医 用 材 料 与 组 织 工 程 研 究 中 心 副 主 任 年 入 选 教 育 部 新 世 纪 优 秀 人 才 支 持 计 划 中 国 生 物 医 学 工 程 学 会 学 会 介 入 医 学 工 程 分 会 副 主 任 委 员 兼 秘 书 长 中 国 材 料 研 究 学 会 青 年 委 员 会 理 事 等 发 表 论 文 余 篇 累 计 引 用 超 过 次 )+4$: 为 获 授 权 发 明 专 利 余 项 周 长 忍 男 年 生 理 学 博 士 教 授 博 导 暨 南 大 学 理 工 学 院 党 委 书 记 副 院 长 人 工 器 官 与 材 料 教 育 部 工 程 研 究 中 心 主 任 兼 任 中 国 生 物 医 学 工 程 学 会 理 事 生 物 材 料 分 会 常 务 理 事 兼 秘 书 长 广 东 省 人 体 生 物 组 织 工 程 学 会 副 会 长 等 职 年 受 聘 为 教 育 部 教 学 指 导 委 员 会 生 物 医 学 工 程 专 业 委 员 会 委 员 年 被 聘 为 国 务 院 学 位 委 员 会 生 物 医 学 工 程 学 科 组 成 员 年 被 广 东 省 遴 选 为 千 百 十 工 程 跨 世 纪 人 才 年 获 教 育 部 优 秀 中 青 年 骨 干 教 师 年 分 获 教 育 部 和 广 东 省 科 技 进 步 二 等 奖 已 出 版 专 著 部 参 编 部 发 表 论 文 多 篇 获 发 明 专 利 项 邹 学 农 男 ' 年 生 医 学 博 士 教 授 博 导 中 国 生 物 医 学 工 程 学 会 生 物 材 料 分 会 委 员 广 东 省 人 体 组 织 工 程 学 会 理 事 广 东 省 翻 译 学 会 医 学 翻 译 专 业 委 员 会 常 委 等 入 选 广 东 省 高 校 千 百 十 工 程 第 五 批 省 级 培 养 对 象 中 & 德 生 物 技 术 青 年 科 学 家 小 组 组 长 广 东 省 高 校 千 百 十 工 程 第 六 批 国 家 级 培 养 对 象 等 人 才 计 划 曾 获 ' 年 度 欧 洲 脊 柱 杂 志 最 佳 基 础 科 学 研 究 贡 献 奖 主 要 论 著 编 译 本 发 表 论 文 余 篇 其 中 被 等 组 成 员 中 国 生 物 材 料 杨 柯 男 生 物 材 料 分 会 常 务 理 年 获 国 务 院 侨 办 收 录 ' 余 篇 他 引 学 会 常 务 理 事 中 国 生 生 工 学 博 士 博 导 事 中 国 生 物 医 学 工 程 科 技 成 果 三 等 奖 次 以 上 公 开 专 利 项