Haemophilus influenzae type b (Hib) Vaccination Position Paper – July 2013

Transcription

1 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 疫 苗 的 接 种 世 界 卫 生 组 织 立 场 文 件 2013 年 7 月 引 言 依 据 为 各 成 员 国 提 供 卫 生 政 策 方 面 指 导 意 见 这 一 职 责, 世 界 卫 生 组 织 ( 世 卫 组 织 ) 就 预 防 具 有 全 球 公 共 卫 生 影 响 疾 病 的 疫 苗 及 联 合 疫 苗 问 题, 发 布 一 系 列 定 期 更 新 的 立 场 文 件 这 些 文 件 着 重 关 注 疫 苗 在 大 规 模 免 疫 规 划 中 的 使 用, 概 括 了 疾 病 与 疫 苗 的 基 本 背 景 信 息, 并 就 如 何 在 全 球 使 用 这 些 疫 苗 表 明 了 世 卫 组 织 目 前 的 立 场 这 些 文 件 经 外 部 专 家 和 世 卫 组 织 工 作 人 员 审 阅, 并 由 世 卫 组 织 的 免 疫 战 略 咨 询 专 家 组 (SAGE)( 审 核 和 认 可 采 用 建 议 评 估 制 定 和 评 价 的 分 级 (GRADE) 方 法 系 统 评 估 现 有 证 据 的 质 量 疫 苗 立 场 文 件 的 制 订 程 序 可 参 见 : position_paper_process.pdf 这 些 立 场 文 件 主 要 供 各 国 的 公 共 卫 生 官 员 和 免 疫 规 划 管 理 人 员 使 用 不 过, 对 这 些 立 场 文 件 感 兴 趣 的 还 可 能 包 括 一 些 国 际 资 助 机 构 疫 苗 生 产 厂 家 医 学 界 科 学 媒 体 和 公 众 本 立 场 文 件 经 更 新 后, 用 于 取 代 2006 公 布 的 世 卫 组 织 关 于 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 (Hib) 疫 苗 的 立 场 文 件, 并 总 结 了 该 领 域 的 最 新 进 展 SAGE 最 近 在 2013 年 4 月 召 开 的 会 议 上 讨 论 了 关 于 Hib 疫 苗 使 用 的 建 议 该 会 议 提 出 的 证 据 可 参 见 : 背 景 流 行 病 学 2000 年, 资 源 贫 乏 国 家 尚 未 广 泛 引 进 Hib 疫 苗 ; 当 年,Hib 在 全 球 至 少 导 致 813 万 名 ( 不 确 定 度 范 围 :733 万 ~1320 万 )1~59 月 龄 儿 童 罹 患 严 重 疾 病, 并 造 成 37.1 万 人 ( 不 确 定 度 范 围 :24.7 万 ~52.7 万 ) 死 亡 1 与 此 同 时,62 个 会 员 国 报 告 称 已 在 国 家 免 疫 接 种 程 序 中 纳 入 Hib 疫 苗 截 至 2008 年, 共 有 136 个 会 员 国 引 进 Hib 疫 苗 ; 据 估 计,Hib 在 当 年 共 造 成 20.3 万 名 ( 不 确 定 度 范 围 :13.6 万 ~28.1 万 )60 月 龄 以 下 儿 童 死 亡 2 1 Watt JP et al. Burden of disease caused by Haemophilus influenzae type b in children younger than 5 years: global estimates. The Lancet, 2009, 374:(9693) Estimated Hib and pneumococcal deaths for children under 5 years of age. Geneva, World health Organization, 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 1

2 湿 润 的 人 鼻 咽 黏 膜 可 携 带 Hib, 且 这 些 细 菌 可 通 过 鼻 咽 部 分 泌 物 的 飞 沫 传 播 至 他 人 尽 管 只 有 很 少 部 分 Hib 携 带 者 会 发 展 为 临 床 病 例, 但 那 些 鼻 咽 部 Hib 携 带 者 是 该 菌 的 重 要 传 播 者 鼻 咽 部 Hib 携 带 率 因 年 龄 地 理 区 域 人 群 密 集 程 度 社 会 经 济 因 素 和 疫 苗 接 种 率 而 异 在 开 展 Hib 疫 苗 接 种 之 前, 发 达 国 家 中 约 3%~5% 的 健 康 学 龄 前 儿 童 是 无 症 状 的 Hib 携 带 者, 但 患 病 率 可 随 着 年 龄 的 增 长 逐 渐 下 降 在 一 些 亚 洲 国 家 / 地 区 中 尚 未 接 种 Hib 疫 苗 的 人 群 中 所 开 展 的 研 究 提 示,5 岁 以 下 儿 童 Hib 的 携 带 率 差 异 很 大 : 例 如, 在 中 国 台 湾 和 中 国 香 港 地 区, Hib 的 携 带 率 很 低, 仅 为 0.6%~1.3%; 在 印 度 和 泰 国 则 较 高, 达 到 6%~8% 3 Hib 在 鼻 咽 部 定 植 后 感 染 和 发 病 Hib 定 植 后 可 引 发 疾 病, 其 途 径 为 :(i) 通 过 进 入 血 液, 继 发 传 播 至 其 他 部 位, 引 发 脑 膜 炎 肺 炎 和 其 他 严 重 疾 病, 包 括 化 脓 性 关 节 炎 骨 髓 炎 心 包 炎 蜂 窝 组 织 炎 和 会 厌 炎 ( 统 称 为 侵 袭 性 Hib 疾 病 ); (ii) 经 邻 近 部 位 传 播 至 鼻 窦 或 中 耳, 导 致 鼻 窦 炎 和 中 耳 炎 在 未 接 种 Hib 疫 苗 的 人 群 中,Hib 是 12 月 龄 以 下 儿 童 中 非 流 行 性 细 菌 性 脑 膜 炎 的 主 要 病 因 住 房 拥 挤 家 庭 通 风 不 良 和 环 境 烟 雾 暴 露 ( 包 括 室 内 空 气 污 染 ) 等 环 境 因 素 也 与 Hib 疾 病 的 风 险 增 加 相 关 4,5 虽 然 Hib 疾 病 可 能 发 生 在 任 何 年 龄 组,90% 以 上 的 侵 袭 性 Hib 疾 病 病 例 发 生 在 5 岁 以 下 儿 童 在 5 岁 以 下 的 Hib 脑 膜 炎 患 儿 中,12 月 龄 以 下 婴 儿 病 例 占 59% (95% 可 信 限 :55%~62%) 然 而, 这 一 比 例 随 不 同 的 区 域 以 及 死 亡 率 不 同 的 地 区 而 异 在 低 死 亡 率 地 区 和 欧 洲,12 月 龄 以 下 婴 儿 占 37%~46%; 在 非 洲 和 亚 洲 的 高 死 亡 率 地 区, 这 一 比 例 接 近 80%; 而 在 其 他 地 区, 这 一 比 例 在 68% 至 86% 之 间 在 报 告 的 Hib 脑 膜 炎 病 例 中,20%(95% 可 信 限 :18%~23%) 发 生 于 6 月 龄 以 下 婴 儿 ; 不 过 这 一 比 例 同 样 差 异 很 大 在 低 死 亡 率 地 区 和 欧 洲,9%~13% 的 病 例 发 生 于 6 月 龄 以 下 婴 儿 中, 而 在 其 他 地 区 这 一 比 例 则 为 20% 至 46% 不 等 6,7 Hib 疾 病 的 发 病 率 在 2 月 龄 以 下 的 婴 儿 中 相 对 较 低, 可 能 是 得 益 于 经 胎 盘 获 得 的 母 源 抗 体 的 保 护 既 往 体 健 的 24 月 龄 以 上 儿 童 通 常 对 Hib 感 染, 已 具 备 健 全 的 免 疫 应 答 因 此,Hib 的 疾 病 负 担 在 4~18 月 龄 的 儿 童 中 最 为 严 重 不 过, 3 Chandran A, Watt JP, Santosham M. Haemophilus influenzae vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vaccines, 6th ed. Philadelphia, PA, Saunders-Elsevier, 2013, pp Wenger J. Epidemiology of Haemophilus Influenzae type b disease and impact of Haemophilus influenzae type b vaccines in the United States and Canada. The Pediatric Infectious Disease Journal, 1998, 17: S132 S Tarr PI, Peter G. Demographic factors in the epidemiology of Haemophilus influenzae meningitis in young children. The Journal of Pediatrics, 1978, 92: Global literature review of Haemophilus influenzae type b and Streptococcus pneumoniae invasive disease among children less than 5 years of age Geneva, World Health Organization, 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 7 Haemophilus influenzae type b (Hib) meningitis in the pre-vaccine era: a global review of incidence, age distributions, and case-fatality rates. Geneva, World Health Organization, 见 /WHO_V&B_02.18.pdf; 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 2

3 疾 病 负 担 峰 值 的 出 现 年 龄 差 别 很 大 8 当 然 这 一 通 常 的 模 式 也 存 在 例 外 : 感 染 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 的 儿 童 可 在 较 大 年 龄 时 发 生 Hib 疾 病 9 在 南 非 开 展 的 一 项 研 究 中, 约 25%(5/19) 患 菌 血 症 性 肺 炎 的 HIV 感 染 儿 童 在 2 岁 以 上 发 病 类 似 的 感 染 模 式 也 见 于 Hib 脑 膜 炎 10 总 体 来 看, 感 染 HIV 的 儿 童 罹 患 侵 袭 性 Hib 疾 病 的 风 险 要 比 未 感 染 HIV 的 儿 童 增 加 5.9 倍 (95% 可 信 限 :2.7~12.6) 10 感 染 HIV 的 儿 童 更 易 出 现 菌 血 症 性 Hib 肺 炎 ( 而 非 Hib 脑 膜 炎 ) 与 未 感 染 HIV 的 儿 童 相 比, 感 染 HIV 的 儿 童 发 生 Hib 脑 膜 炎 的 风 险 仅 稍 有 增 加, 但 其 严 重 程 度 明 显 增 高 : 在 71%(5/7) 的 HIV 感 染 儿 童 和 33%(7/30) 的 未 感 染 HIV 儿 童 幸 存 者 中 观 察 到 了 严 重 的 神 经 系 统 后 遗 症 患 Hib 脑 膜 炎 的 感 染 HIV 儿 童 也 更 可 能 发 生 肺 炎 和 局 部 感 染 ( 如 中 耳 炎 乳 突 炎 或 鼻 窦 炎 ) 9 疫 苗 接 种 的 影 响 自 20 世 纪 90 年 代 初 以 来 一 直 在 使 用 Hib 结 合 疫 苗 一 般 认 为, 接 种 这 些 疫 苗 是 非 常 有 效 的 公 共 卫 生 干 预 措 施 截 至 2013 年 3 月,184 个 国 家 和 地 区 ( 占 世 卫 组 织 会 员 国 的 95%, 占 2012 年 出 生 儿 童 的 81%) 已 将 Hib 结 合 疫 苗 纳 入 其 免 疫 规 划 在 那 些 已 将 Hib 结 合 疫 苗 纳 入 本 国 免 疫 规 划 的 国 家,Hib 疫 苗 的 使 用 已 使 侵 袭 性 Hib 疾 病 的 发 病 率 急 剧 下 降 了 90% 以 上 11,12 在 Hib 疫 苗 免 疫 接 种 已 经 实 现 高 覆 盖 率 的 地 区,Hib 鼻 咽 部 定 植 率 也 大 大 降 低, 其 部 分 原 因 是 由 于 使 用 Hib 结 合 疫 苗 后 所 形 成 的 群 体 保 护 效 应 13 8 Briere E et al. Age at Hib disease, and the implications for different schedules, November 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 9 Mangtani P et al. Haemophilus influenzae type b disease in HIV-infected children: A review of the disease epidemiology and effectiveness of Hib conjugate vaccines. Vaccine, 2010, 28: Madhi SA et al. Reduced effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in children with a high prevalence of human immunodeficiency virus type 1 infection. Pediatric Infectious Diseases Journal, 2002, 21(4): Watt JP, Chen S, Santosham M. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine: review of observational data on long term vaccine impact to inform recommendations for vaccine schedules, Geneva, World Health Organization, 见 observational_data_long_term_vaccine_impact_recommendations_vaccine_schedules_watt_j_et_al_2012.pdf; 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 12 Morris SK, Moss WJ, Halsey N. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine use and effectiveness. The Lancet Infectious Diseases, 2010, 8: Jackson C et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae Type b Vaccines Administered According to Various Schedules: Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Data, Pediatric Infectious Disease Journal, post-acceptance, July 2013, 仅 有 在 线 PDF 版 本 : Effectiveness_of_Haemophilus_influenzae_Type_b aspx 3

4 病 原 体 流 感 嗜 血 杆 菌 为 革 兰 阴 性 杆 菌, 分 为 有 荚 膜 型 和 无 夹 膜 型, 两 者 均 可 引 发 感 染 无 荚 膜 型 菌 株 常 可 引 发 中 耳 炎 和 鼻 窦 炎 等 疾 病, 主 要 由 鼻 咽 部 定 植 细 菌 在 邻 近 部 位 传 播 所 致 ; 继 发 于 血 流 侵 袭 的 感 染 通 常 由 荚 膜 型 菌 株 引 起 有 荚 膜 的 菌 株 根 据 荚 膜 多 糖 的 化 学 成 分 来 进 行 分 类 迄 今 已 发 现 6 种 血 清 型 :a 型 b 型 c 型 d 型 e 型 和 f 型 其 中, 约 95% 的 侵 袭 性 流 感 嗜 血 杆 菌 疾 病 由 b 型 引 起 其 他 血 清 型 和 无 荚 膜 型 菌 株 可 在 儿 童 中 引 发 中 耳 炎, 并 在 老 年 人 和 免 疫 功 能 低 下 人 群 中 引 发 疾 病 14 Hib 荚 膜 含 重 复 磷 酸 多 聚 核 糖 基 核 糖 醇 (PRP), 而 这 是 与 Hib 的 毒 力 相 关 的 主 要 因 素 Hib 的 荚 膜 结 构 使 其 可 躲 避 细 胞 吞 噬 作 用, 从 而 利 于 通 过 血 流 传 播 ; 因 此, 含 PRP 的 荚 膜 是 侵 袭 性 疾 病 发 病 机 制 中 的 一 个 重 要 的 决 定 因 素 Hib 荚 膜 特 异 性 抗 体 与 人 体 对 该 病 的 保 护 力 相 关 像 其 他 源 自 细 菌 的 多 糖 一 样,PRP 可 诱 导 T 细 胞 依 赖 性 抗 体 反 应 18 月 龄 以 下 的 儿 童 对 纯 多 糖 抗 原 尚 不 具 备 强 有 力 的 免 疫 应 答 能 力, 因 此 他 们 极 易 罹 患 侵 袭 性 Hib 疾 病 14 疾 病 侵 袭 性 Hib 疾 病 主 要 表 现 为 脑 膜 炎 ( 约 占 全 部 侵 袭 性 Hib 感 染 的 50%~65%), 但 也 可 表 现 为 菌 血 症 性 肺 炎 菌 血 症 蜂 窝 组 织 炎 会 厌 炎 化 脓 性 关 节 炎 骨 髓 炎 和 心 包 炎 由 鼻 咽 部 定 植 的 Hib 直 接 传 播 引 起 的 疾 病 通 常 是 非 侵 袭 性 的, 主 要 包 括 非 菌 血 症 性 肺 炎 中 耳 炎 鼻 窦 炎 和 结 膜 炎 从 Hib 感 染 至 出 现 症 状 的 时 间 一 般 为 2 至 10 天 单 凭 临 床 检 查 无 法 区 别 Hib 脑 膜 炎 和 其 他 细 菌 病 原 体 所 致 脑 膜 炎 ; 细 菌 性 脑 膜 炎 的 临 床 表 现 差 异 很 大 最 常 见 的 症 状 为 发 热 头 痛 抽 搐 和 以 下 一 种 或 多 种 体 征 : 颈 项 强 直 意 识 改 变 或 其 他 脑 膜 刺 激 征 ( 如 畏 光 ) 6 月 龄 以 下 婴 儿 可 有 非 特 异 性 的 症 状 和 体 征, 但 常 有 囟 门 膨 出 即 便 给 予 适 当 的 治 疗,5% 的 Hib 脑 膜 炎 患 儿 仍 会 死 亡, 而 20%~40% 的 幸 存 者 会 有 严 重 的 后 遗 症, 包 括 失 明 失 聪 和 学 习 障 碍 等 15 在 医 药 卫 生 资 源 不 足 的 地 区,Hib 脑 膜 炎 的 病 死 率 会 更 高, 自 20% 至 60% 不 等 6,16 14 Immunological basis for immunization series-module 9: Haemophilus influenzae type b. Geneva, World Health Organization, 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 15 Edmond K et al. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases, 2010, 10(5): de Jonge RC et al. Predicting sequelae and death after bacterial meningitis in childhood: a systematic review of prognostic studies. BMC Infectious Disease, 2010, 10:232. 见 232; 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 4

5 临 床 无 法 区 分 Hib 肺 炎 和 其 他 细 菌 所 致 肺 炎 相 关 症 状 包 括 咳 嗽 发 热 呼 吸 急 促 ( 每 分 钟 超 过 40 次 ) 和 下 胸 壁 凹 陷 17 急 性 会 厌 炎 是 指 会 厌 及 其 周 围 组 织 的 肿 胀 和 炎 症, 并 可 能 导 致 急 性 呼 吸 道 阻 塞 在 北 美 和 欧 洲 国 家 开 展 Hib 疫 苗 接 种 之 前, 此 类 Hib 疾 病 在 大 龄 儿 童 中 很 常 见 ; 而 在 发 展 中 国 家,Hib 疾 病 主 要 出 现 在 幼 龄 儿 童, 大 龄 儿 童 中 的 急 性 会 厌 炎 罕 有 报 道 相 关 症 状 包 括 高 热 咽 痛 吞 咽 困 难 和 喘 鸣 诊 断 对 于 临 床 疑 似 Hib 脑 膜 炎 患 者, 可 通 过 以 下 方 法 进 行 病 原 学 诊 断 : 从 脑 脊 液 (CSF) 中 分 离 Hib;CSF 乳 胶 凝 集 试 验 或 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 检 测 Hib 呈 阳 性 ;CSF 呈 脓 性, 革 兰 染 色 提 示 存 在 革 兰 阴 性 球 杆 菌 ; 或, 血 培 养 检 出 Hib 其 他 部 位 的 Hib 感 染 可 通 过 感 染 体 液 或 组 织 中 检 出 Hib 或 Hib 特 异 性 成 分 证 实 然 而, 培 养 Hib 细 菌 需 要 特 定 的 运 输 和 生 长 条 件 ; 细 菌 学 采 样 前 给 予 抗 生 素 治 疗 可 能 影 响 细 菌 分 离 结 果 18 鉴 别 肺 炎 的 细 菌 性 病 因 很 困 难 血 培 养 是 鉴 别 肺 炎 细 菌 性 病 因 的 一 种 准 确 方 法 ; 但 正 如 上 述 原 因, 仅 在 一 小 部 分 细 菌 性 肺 炎 ( 含 Hib 肺 炎 ) 病 例 可 获 得 阳 性 培 养 结 果 肺 抽 吸 物 培 养 也 可 提 供 准 确 结 果, 但 因 其 系 有 创 手 段, 故 很 少 开 展 因 而,Hib 肺 炎 的 疾 病 负 担 很 可 能 被 低 估 了 治 疗 Hib 疾 病 的 治 疗 方 法 包 括 给 予 合 适 的 抗 生 素 对 症 治 疗 以 及 针 对 后 遗 症 的 支 持 治 疗 治 疗 方 法 的 选 择 取 决 于 Hib 疾 病 的 临 床 表 现 和 当 地 的 抗 生 素 耐 药 情 况 抗 生 素 耐 药 性 已 成 为 越 来 越 大 的 挑 战 1972 年 和 1974 年 期 间, 欧 洲 和 美 国 首 先 报 道 了 耐 抗 生 素 Hib 菌 株, 目 前 20%~30% 的 Hib 分 离 株 对 氨 苄 青 霉 素 耐 药 耐 药 菌 株 现 在 已 传 播 至 全 球 所 有 区 域 治 疗 肺 炎 有 不 同 的 方 案, 具 体 视 临 床 严 重 程 度 而 定 在 多 数 地 区,2~59 月 龄 无 免 疫 功 能 低 下 的 儿 童 肺 炎 患 者 仍 可 给 予 口 服 阿 莫 西 林 ( 羟 氨 苄 青 霉 素 ) 如 该 年 龄 段 的 儿 童 发 生 极 其 严 重 的 肺 炎, 建 议 给 予 注 射 氨 苄 青 霉 素 庆 大 霉 素 对 免 疫 功 能 低 下 的 儿 童 ( 如 HIV 感 染 儿 童 ), 无 论 其 肺 炎 的 严 重 程 度 如 何, 也 应 接 受 注 射 氨 苄 青 霉 素 庆 大 霉 素 如 一 线 治 疗 失 败, 头 孢 曲 松 可 作 为 儿 童 重 症 肺 炎 的 二 线 疗 法 Pocket Book of Hospital Care for Children. Geneva, World Health Organization, 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 18 Bacterial meningitis (including Haemophilus influenzae type b (Hib), Neisseria meningitides and Streptococcus pneumoniae. Geneva, World Health Organization, 见 diseases/meningitis_surveillance/en/; 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 5

6 治 疗 脑 膜 炎 时, 抗 生 素 必 须 经 肠 外 途 径 给 药 在 大 多 数 情 况 下, 仍 可 使 用 氨 苄 青 霉 素 或 第 三 代 头 孢 菌 素 ( 头 孢 曲 松 和 头 孢 霉 素 ) 19 如 患 者 出 现 低 氧 血 症, 应 予 吸 氧 17 会 厌 炎 是 一 种 医 学 急 症 出 现 会 厌 炎 症 状 的 儿 童 应 立 即 接 受 抗 生 素 治 疗 和 气 道 支 持 治 疗 疫 苗 研 究 发 现, 大 龄 儿 童 和 成 人 中 Hib 疾 病 的 发 病 率 较 低, 这 主 要 得 益 于 其 血 清 中 存 在 的 杀 菌 抗 体 可 直 接 作 用 于 Hib 荚 膜 多 糖 (PRP); 由 此, 仅 基 于 b 型 荚 膜 多 糖 开 发 出 了 一 种 疫 苗 1977 年, 芬 兰 的 一 项 研 究 显 示 这 种 Hib PRP 疫 苗 对 大 龄 儿 童 具 有 保 护 效 果 然 而, 该 疫 苗 在 小 于 18 月 龄 的 儿 童 中 无 效 20 两 种 免 疫 学 特 性 限 制 了 它 在 婴 幼 儿 中 的 使 用 : 在 低 龄 儿 童 中, 多 糖 抗 原 免 疫 原 性 差 以 及 不 能 诱 导 免 疫 记 忆 为 克 服 PRP 的 局 限 性, 研 究 人 员 利 用 共 价 键 ( 结 合 ) 将 PRP 与 T 细 胞 依 赖 性 蛋 白 抗 原 结 合, 获 得 了 更 有 效 的 疫 苗 与 载 体 蛋 白 结 合 后, 可 诱 导 T 细 胞 依 赖 性 B 细 胞 对 PRP 产 生 免 疫 应 答, 产 生 更 持 久 的 免 疫 力 和 免 疫 记 忆 21 现 有 剂 型 现 有 已 批 准 上 市 的 用 于 预 防 Hib 疾 病 的 疫 苗 均 为 结 合 疫 苗, 但 他 们 所 用 的 载 体 蛋 白 化 学 结 合 方 法 多 糖 大 小 和 佐 剂 不 同, 因 此 可 能 具 有 不 同 的 免 疫 学 特 性 14 在 已 获 上 市 许 可 的 Hib 疫 苗 中, 共 使 用 了 4 种 载 体 蛋 白 : 白 喉 类 毒 素 (PRP-D); 破 伤 风 类 毒 素 (PRP T); 无 毒 力 的 变 异 白 喉 毒 素 CRM 197(PRP CRM197); 以 及 B 型 脑 膜 炎 奈 瑟 菌 外 膜 蛋 白 复 合 物 (PRP OMP) 与 其 他 结 合 疫 苗 相 比, PRP-D 在 小 于 18 月 龄 儿 童 中 免 疫 原 性 不 够 理 想, 目 前 已 经 撤 出 市 场 Hib 疫 苗 有 多 种 剂 型 : 液 体 Hib 结 合 疫 苗 ( 单 价 ); 液 体 Hib 结 合 疫 苗 联 合 白 喉 - 破 伤 风 - 百 日 咳 (DTP) 和 / 或 乙 型 肝 炎 疫 苗 ;Hib 结 合 疫 苗 联 合 脑 膜 炎 球 菌 抗 原 ; 冻 干 Hib 结 合 疫 苗, 含 生 理 盐 水 稀 释 液 ( 单 价 ); 冻 干 Hib 结 合 疫 苗, 与 液 体 DTP, 或 与 DTP 及 其 它 抗 原 ( 如 灭 活 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 或 乙 肝 疫 苗 ) 联 合 使 用 所 有 Hib 疫 苗 必 须 保 存 于 2 到 8 C 的 条 件 液 体 Hib 疫 苗 绝 不 能 冻 结 冻 干 疫 苗 在 复 溶 前 可 冷 冻 保 存 但 由 于 最 常 用 的 复 溶 液 含 DTP, 是 不 能 冷 冻 的, 19 庆 大 霉 素 治 疗 脑 膜 炎 无 效, 因 其 不 能 透 过 血 - 脑 屏 障 20 Peltola H. Haemophilus influenzae type b disease and vaccination in Europe: lessons learned. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1998, 17:S126 S WHO Expert Committee on biological standardization (Annex 1). Geneva, World Health Organization, 2000, WHO Technical report series 897. 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 6

7 所 以 建 议 冻 干 Hib 疫 苗 也 应 在 2 到 8 C 的 条 件 下 贮 存 生 产 商 的 建 议 依 疫 苗 的 不 同 剂 型 而 有 所 不 同 具 体 应 参 考 产 品 说 明 书 疫 苗 生 产 商 建 议 的 接 种 方 法 和 免 疫 程 序 接 种 Hib 结 合 疫 苗 时, 一 般 在 大 腿 前 外 侧 肌 肉 注 射 ; 对 于 大 龄 儿 童, 也 可 选 上 臂 外 侧 三 角 肌 标 准 接 种 剂 量 为 0.5 ml/ 剂 根 据 疫 苗 生 产 商 的 产 品 说 明 书,Hib 疫 苗 的 基 础 免 疫 需 接 种 2 剂 次 或 3 剂 次, 第 1 剂 应 在 6 周 龄 后 尽 早 接 种 各 次 接 种 间 隔 至 少 4 周 基 础 免 疫 应 在 6 月 龄 前 完 成 目 前 采 用 的 免 疫 程 序 包 括 :3 剂 次 基 础 免 疫, 无 需 加 强 免 疫 (3p+0); 2 剂 次 基 础 免 疫,8 周 后 加 1 剂 次 加 强 免 疫 (2p+1); 以 及 3 剂 次 基 础 免 疫 加 1 剂 次 加 强 免 疫 (3p+1) 根 据 多 数 疫 苗 生 产 商 的 产 品 说 明 书, 加 强 剂 次 可 在 12 月 龄 和 18 月 龄 间 接 种, 随 不 同 剂 型 而 异 部 分 生 产 商 推 荐 在 5 岁 时 接 种 1 剂 次 加 强 剂 次 疫 苗 生 产 商 指 出,Hib 疫 苗 可 以 安 全 有 效 地 与 已 纳 入 国 家 免 疫 规 划 的 常 规 疫 苗 同 时 接 种 如 果 Hib 疫 苗 与 其 他 疫 苗 分 别 同 时 接 种, 应 在 不 同 部 位 进 行 接 种 不 能 在 西 林 瓶 内 或 用 注 射 器 将 Hib 疫 苗 与 其 他 任 何 疫 苗 混 合, 除 非 其 为 专 门 配 制 且 获 得 许 可 免 疫 原 性 效 力 和 效 果 针 对 抗 PRP IgG 的 动 物 和 人 类 研 究 已 证 实, 抗 PRP IgG>0.15μg/ml 是 对 侵 袭 性 Hib 疾 病 具 备 短 期 保 护 效 果 的 血 清 学 水 平 现 场 研 究 确 定 了 阈 值 : 在 完 成 基 础 免 疫 1 个 月 后, 如 抗 PRP IgG 1.0μg/ml, 则 表 明 人 体 对 侵 袭 性 Hib 疾 病 具 备 了 长 期 抵 御 能 力 14 虽 然 后 续 的 观 察 性 研 究 表 明, 免 疫 记 忆 的 诱 导 可 能 是 与 长 期 保 护 效 果 更 相 关 的 标 志 22, 但 监 管 机 构 在 临 床 评 价 Hib 疫 苗 时 仍 采 用 这 些 阈 值 ; 同 时 还 有 其 他 一 些 资 料, 如 同 型 和 亚 组 分 抗 体 亲 合 力 以 及 功 能 活 性 ( 包 括 血 清 杀 菌 活 性 ) 21 现 有 的 Hib 结 合 疫 苗 存 在 不 同 的 免 疫 学 特 征, 具 体 取 决 于 载 体 蛋 白 与 其 他 Hib 结 合 疫 苗 相 比, 接 种 1 剂 次 PRP-OMP 后 可 在 更 多 儿 童 中 诱 导 出 超 过 阈 值 (0.15μg/ml 或 1μg/ml) 的 抗 PRP 抗 体 14 因 此,PRP-OMP 适 用 于 早 发 性 Hib 疾 病 发 病 率 高 的 人 群 而 PRP-T 和 PRP-CRM197 在 接 种 3 个 基 础 免 疫 剂 次 后, 可 诱 导 出 高 水 平 的 抗 PRP 抗 体 23 在 儿 童 出 生 后 第 2 年 接 种 一 个 加 强 剂 次 后, 所 22 Eskola J et al. Combined vaccination of Haemophilus influenzae type b conjugate and diphtheria-tetanus-pertussis containing acellular pertussis. The Lancet, 1999, 354 (9195): Watt J, Levine O, Santosham M. Global reduction of Hib disease: what are the next steps? Proceedings of the meeting, Scotsdale, Arizona, September 22-25, The Journal of Pediatrics, 2003,143: S163 S187. 7

8 有 Hib 结 合 疫 苗 均 可 诱 导 出 强 烈 的 免 疫 应 答 ; 尽 管 与 PRP-T 和 PRP-CRM197 相 比,PRP-OMP 诱 导 出 的 免 疫 应 答 似 乎 较 弱 单 价 和 联 合 的 Hib 结 合 疫 苗 所 诱 导 的 免 疫 反 应 之 间 是 否 存 在 差 异, 迄 今 尚 无 确 凿 的 证 据 24 然 而, 有 些 证 据 表 明 : 与 全 细 胞 百 日 咳 疫 苗 联 合 Hib 结 合 疫 苗 (DTwP-Hib 疫 苗 ) 或 分 别 接 种 DTaP 疫 苗 和 Hib 结 合 疫 苗 相 比,Hib 结 合 疫 苗 联 合 无 细 胞 百 日 咳 疫 苗 (DTaP-Hib 疫 苗 ) 诱 导 出 的 抗 体 应 答 较 低 在 引 进 Hib 疫 苗 的 国 家, 无 论 发 展 水 平 和 经 济 状 况 如 何, 报 告 的 Hib 疾 病 病 例 均 大 幅 降 低 一 些 随 机 对 照 试 验 (RCTs) 和 对 Hib 疫 苗 预 防 脑 膜 炎 肺 炎 和 其 他 侵 袭 性 Hib 疾 病 临 床 效 果 的 观 察 性 研 究 已 经 表 明,Hib 疫 苗 可 有 效 预 防 这 些 疾 病 13,25,26 另 外, 还 观 察 到 在 引 进 Hib 结 合 疫 苗 后,Hib 在 鼻 咽 部 的 定 植 水 平 明 显 下 降 这 也 导 致 了 Hib 疾 病 发 病 率 的 显 著 降 低 这 一 结 果 不 能 完 全 归 因 于 疫 苗 的 直 接 作 用, 而 是 表 明 了 Hib 疫 苗 的 广 泛 使 用 产 生 了 群 体 保 护 效 应 26 疫 苗 接 种 程 序 现 有 的 证 据 提 示 :Hib 疫 苗 至 少 需 要 接 种 3 剂 次 才 能 达 到 较 高 的 效 力 和 较 好 的 效 果 接 种 程 序 有 :3 剂 次 基 础 免 疫, 不 接 种 加 强 剂 次 (3p+0); 或 3 剂 次 基 础 免 疫, 加 一 剂 次 加 强 免 疫 (3p+1); 或 2 剂 次 基 础 免 疫, 加 一 剂 次 加 强 免 疫 (2p +1) 对 观 察 性 研 究 和 RCTs 的 系 统 综 述 显 示, 目 前 采 用 的 2 剂 次 和 3 剂 次 次 基 础 免 疫 的 短 期 保 护 水 平 相 似 然 而, 一 项 RCT 发 现, 与 3p 接 种 程 序 相 比,2p+1 接 种 程 序 可 在 较 高 比 例 的 受 种 者 中 诱 导 出 高 于 1μg/ml 的 抗 PRP 抗 体 水 平 11,13,26,27 两 项 RCTs 比 较 了 3p+1 接 种 程 序 和 2p+1 接 种 程 序, 发 现 这 两 种 免 疫 程 序 可 诱 导 出 相 似 的 免 疫 应 答 28 两 项 RCTs 比 较 了 3p+1 接 种 程 序 和 3p+0 接 种 程 序, 发 现 3p+1 接 种 程 序 要 比 3p+0 接 种 程 序 能 更 有 效 地 诱 导 出 高 于 预 设 阈 值 的 免 疫 应 答 11,13,26,29 24 Bar-On ES et al. Combined DTP-HBV-HIB vaccine versus separately administered DTP-HBV and HIB vaccines for primary prevention of diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and Haemophilus influenzae b (Hib) (Review). Cochrane Database systematic reviews, Grading of scientific evidence Table 1: Clinical effectiveness of Hib vaccine against Hib invasive disease. 见 26 Low et al. Comparing Haemophilus influenzae type b Conjugate Vaccine Schedules: A Systematic Review and Meta-Analysis of Vaccine Trials, Pediatric Infectious Disease Journal: post-acceptance, June 2013, 仅 有 在 线 PDF 版 本 : influenzae_type b _Conjugate aspx 27 Grading of scientific evidence Table 2: Hib vaccination schedules: 3 primary doses versus 2 primary doses plus one booster dose. 见 28 Grading of scientific evidence Table 3: Hib vaccination schedules: 3 primary doses plus one booster dose versus 2 primary doses plus one booster dose. 见 _schedule_3p0_vs_2p1.pdf. 29 Grading of scientific evidence Table 4: Hib vaccination schedules: 3 primary doses plus one booster versus 3 primary doses only. 见 8

9 现 有 数 据 表 明, 许 多 发 展 中 国 家 在 使 用 Hib 结 合 疫 苗 5 年 后 ( 采 用 的 是 3p+0 接 种 程 序 ), 幼 儿 脑 膜 炎 的 发 生 率 持 续 降 低 近 期 在 4 个 南 美 国 家 进 行 的 评 估 显 示, 在 引 进 Hib 疫 苗 6~10 年 后, 采 取 加 强 剂 次 国 家 和 未 采 取 加 强 剂 次 国 家 的 Hib 脑 膜 炎 发 生 率 相 似 11 接 种 年 龄 接 种 Hib 疫 苗 的 年 龄 对 于 疫 苗 的 免 疫 原 性 和 有 效 性 来 说 可 能 非 常 重 要 在 英 国 儿 童 中 开 展 的 一 项 研 究 发 现, 随 着 年 龄 的 增 加,PRP-T 加 强 剂 次 所 诱 导 的 免 疫 应 答 也 升 高 30 6 项 队 列 研 究 的 数 据 表 明, 如 初 始 接 种 的 年 龄 较 大,Hib 疫 苗 对 侵 袭 性 Hib 疾 病 的 预 防 效 果 可 能 较 好 13,27 ; 不 过, 还 需 要 权 衡 侵 袭 性 Hib 疾 病 的 发 病 年 龄 和 发 病 率 高 峰, 这 在 不 同 人 群 之 间 可 能 会 有 差 异 有 来 自 国 家 的 专 门 证 据 表 明, 如 当 地 的 流 行 病 学 特 征 有 利 于 Hib 在 幼 儿 中 的 传 播, 则 需 要 尽 早 开 展 基 础 免 疫 31 免 疫 保 护 持 续 时 间 虽 然 有 一 些 证 据 显 示, 抗 体 水 平 高 于 设 定 阈 值 的 Hib 疫 苗 受 种 者 所 占 比 例 会 随 着 时 间 的 推 移 而 下 降, 但 仅 有 有 限 的 证 据 表 明 这 种 下 降 与 临 床 疾 病 的 增 加 有 关 在 采 用 3 剂 次 基 础 免 疫 成 功 控 制 Hib 疾 病 后, 有 少 数 国 家 报 告 称 侵 袭 性 Hib 疾 病 的 发 病 率 有 小 幅 上 升, 但 这 些 数 据 都 远 远 低 于 疫 苗 引 进 前 的 水 平 11,32 不 过, 这 种 疾 病 复 燃 现 象 只 在 引 进 Hib 疫 苗 多 年 后 才 会 出 现 ; 例 如, 英 国 在 成 功 控 制 Hib 后 10 年 才 有 侵 袭 性 Hib 疾 病 复 燃 的 报 告, 并 因 此 要 求 引 进 1 剂 次 加 强 剂 次 33 目 前 没 有 足 够 的 信 息 来 确 定 是 否 有 必 要 接 种 加 强 剂 次, 这 可 能 受 当 地 的 流 行 病 学 同 时 接 种 的 其 他 疫 苗 可 能 的 自 然 加 强 免 疫 及 其 他 一 些 因 素 的 影 响 正 是 由 于 存 在 这 样 的 不 确 定 性, 亟 需 加 强 对 Hib 疾 病 开 展 持 续 的 高 质 量 的 监 测 接 种 间 隔 时 间 针 对 3 剂 次 基 础 免 疫 各 剂 次 之 间 或 短 ( 如 4 周 ) 或 长 ( 如 8 周 ) 的 间 隔 时 间 所 开 展 的 系 统 综 述 未 发 现 其 免 疫 原 性 或 疾 病 结 局 存 在 一 致 的 或 临 床 相 关 的 差 异 但 是 需 要 着 重 指 出 的 是, 在 评 估 2+1 接 种 程 序 的 研 究 中, 基 础 免 疫 各 剂 次 间 至 少 间 隔 8 周 是 唯 一 采 用 的 间 隔 时 间 30 Southern J et al. Immunogenicity of a fourth dose of Haemophilus influenzae type b Hib conjugate vaccine and antibody persistence in young children from the United Kingdom who were primed with acellular or whole cell pertussis component-containing Hib combinations. Clinical Vaccine Immunology, 2007, 14 (10): Galil K SR. Reemergence of invasive Haemophilus influenzae type b disease in a well-vaccinated population in remote Alaska. Journal of infectious Disease, 1999, 179: Von Gottberg A. Invasive disease due to Haemophilus influenzae serotype b ten years after routine, South Africa, Vaccine, 2012, 30(3): Ladhani S et al. Long-Term Immunological Follow-Up of Children with Haemophilus influenzae serotype b vaccine failure in the United Kingdom. Clinical Infectious Diseases, 2009, 49:

10 特 殊 高 危 人 群 有 限 的 证 据 ( 主 要 来 自 南 非 ) 提 示, 无 论 基 础 免 疫 接 种 的 剂 次 数 或 是 否 接 受 过 抗 逆 转 录 病 毒 疗 法, 感 染 HIV 儿 童 均 可 从 加 强 剂 次 受 益 最 近 的 证 据 提 示, 因 艾 滋 病 毒 以 外 的 其 他 病 因 引 起 的 免 疫 抑 制 患 者 发 生 非 分 型 流 感 嗜 血 杆 菌 感 染 的 风 险 更 大 尚 无 足 够 的 证 据 表 明 这 些 人 群 发 生 Hib 疾 病 的 风 险 显 著 较 大 ; 因 此, 没 有 理 由 在 这 些 人 群 中 倡 导 接 种 加 强 剂 次 不 良 事 件 接 种 Hib 疫 苗 后, 注 射 部 位 的 反 应 很 常 见 :20%~25% 的 Hib 疫 苗 受 种 者 在 注 射 后 24 小 时 内 可 有 注 射 部 位 疼 痛 和 压 痛 即 使 接 种 部 位 不 同, 这 一 比 率 并 无 差 异 这 些 不 良 反 应 通 常 较 轻 微 且 系 一 过 性 的, 可 在 3 天 内 自 行 缓 解 36 2% 的 受 种 者 可 出 现 发 热 37 接 种 Hib 疫 苗 ( 无 论 是 作 为 单 价 疫 苗 使 用 或 与 其 他 抗 原 联 用 ) 后 严 重 不 良 事 件 并 不 常 见, 因 此 Hib 疫 苗 是 现 有 的 最 安 全 的 疫 苗 之 一 在 一 项 纳 入 了 4000 多 名 婴 儿 的 研 究 中, 严 重 不 良 事 件 的 类 型 和 频 次 在 Hib 结 合 疫 苗 组 和 安 慰 剂 组 之 间 并 无 差 异 38 在 获 得 上 市 许 可 之 前 开 展 的 临 床 试 验 中, 未 报 道 过 敏 反 应 上 市 后 监 测 仅 发 现 极 少 数 的 可 能 病 例 ; 根 据 现 有 数 据, 关 于 Hib 疫 苗 和 过 敏 反 应 之 间 的 因 果 关 系 还 得 不 出 确 切 的 结 论 39 成 本 效 果 问 题 一 项 针 对 成 本 效 果 研 究 的 综 述 确 定 了 17 篇 探 讨 Hib 疫 苗 在 14 个 国 家 使 用 后 的 成 本 效 果 的 论 文 40 由 于 在 评 估 效 益 时 采 用 了 不 同 的 方 法, 如 将 Hib 疫 苗 接 种 的 年 度 成 本 与 疾 病 减 少 后 所 获 收 益 或 每 增 加 一 个 质 量 调 整 生 命 年 (QALY) 的 花 34 Hawdon et al. Antibody against Haemophilus influenzae protein D in patients with chronic conditions causing secondary immunodeficiency. Vaccine, 2012, 30(7): Samuelson et al. Characterization of Haemophilus influenzae isolates from the respiratory tract of patients with primary antibody deficiencies: evidence for persistent colonizations. Scandinavian Journal of Infectious Disease, 1995,27(4): Fritzell BPS. Efficacy and safety of a Haemophilus type b capsular polysaccharidetetanus protein conjugate. Journal of Pediatrics, 1992,121: Valdheim CM et al. Safety evaluation of PRP-D Haemophilus influenzae type b conjugate in children immunized at 18 months of age and older: Follow-up study of children. Pediatric Infectious Disease Journal, 1990, 9: US Centers for Disease Control and Prevention. Haemophilus b conjugate vaccines for prevention of Haemophilus influenzae type b disease among infants and children. Recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP).combined diptheria, tetanus. Morbidity and Mortality Weekly report, 40 (RR1): Information sheet on observed rate of vaccine ractions. Geneva, World Health Organization (Department of Global Vaccine Safety, Immunization, Vaccines and Biologicals), 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 40 Griffiths UK. Economic evaluations of Haemophilus influenzae type b vaccine: systematic review of the literature. Expert Reviews Pharmacoeconomic Outcomes Research, 2009, 9(4):

11 费 进 行 比 较, 所 以 很 难 在 不 同 国 家 间 进 行 比 较 然 而, 大 多 数 研 究 的 结 论 是 : 接 种 Hib 疫 苗 是 物 有 所 值 的 仅 有 两 项 研 究 认 为 其 不 符 合 成 本 效 果 原 则 : 莫 斯 科 的 一 项 研 究 估 算 每 挽 回 一 个 DALY 所 需 的 成 本 要 高 得 多 ( 因 为 疫 苗 的 成 本 高, 而 Hib 疾 病 的 发 病 率 低 ); 另 一 项 研 究 来 自 韩 国 这 些 论 文 发 表 之 后, 随 着 更 多 的 疫 苗 生 产 商 进 入 市 场,Hib 疫 苗 的 价 格 已 有 了 大 幅 下 降 一 项 区 域 性 的 Hib 疫 苗 成 本 效 果 分 析 正 是 基 于 已 降 低 的 疫 苗 价 格 开 展 的 该 项 研 究 不 但 提 供 新 的 证 据 表 明 : 在 低 收 入 地 区, 脑 膜 炎 后 遗 症 造 成 了 大 量 的 生 产 力 损 失 41 ; 同 时 还 得 出 结 论 认 为, 在 所 有 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家,Hib 疫 苗 或 者 可 节 约 成 本, 或 者 具 有 很 好 的 成 本 效 果 42 世 卫 组 织 的 立 场 鉴 于 Hib 结 合 疫 苗 具 有 可 靠 的 安 全 性 和 效 力, 世 卫 组 织 建 议 所 有 婴 儿 免 疫 规 划 均 应 纳 入 Hib 结 合 疫 苗 接 种 疫 苗 仍 然 是 预 防 Hib 疾 病 的 唯 一 有 效 手 段 ; 且 由 于 Hib 已 对 越 来 越 多 的 抗 生 素 产 生 耐 药, 接 种 疫 苗 尤 有 必 要 接 种 Hib 疫 苗 应 成 为 肺 炎 综 合 控 制 策 略 ( 其 他 措 施 包 括 坚 持 为 期 6 个 月 的 纯 母 乳 喂 养 用 肥 皂 洗 手 改 善 供 水 和 环 境 卫 生 减 少 家 庭 空 气 污 染 以 及 在 社 区 和 卫 生 机 构 层 面 改 进 病 例 管 理 等 ) 的 一 个 组 成 部 分 43 世 卫 组 织 建 议, 可 采 用 以 下 任 何 一 种 Hib 疫 苗 接 种 程 序 :3 剂 次 基 础 免 疫, 0 剂 次 加 强 免 疫 (3p+0); 2 剂 次 基 础 免 疫 加 1 剂 次 加 强 免 疫 (2p+1); 或 3 剂 次 基 础 免 疫 加 1 剂 次 加 强 免 疫 (3p+1) 在 严 重 Hib 疾 病 的 疾 病 负 担 高 峰 为 幼 儿 的 国 家, 在 出 生 后 及 早 提 供 3 剂 次 Hib 疫 苗 可 获 得 更 大 的 收 益 在 部 分 地 区 ( 如 :Hib 疾 病 的 发 病 率 和 死 亡 率 高 峰 发 生 较 晚, 或 常 规 使 用 Hib 疫 苗 后 未 能 持 续 减 少 疾 病 ), 按 照 2p+1 或 3p+1 接 种 程 序, 接 种 加 强 剂 次 可 能 是 有 益 的 在 确 定 第 1 剂 次 的 接 种 年 龄 和 基 础 免 疫 剂 次 时, 应 考 虑 当 地 的 流 行 病 学 疫 苗 剂 型 ( 单 价 Hib 结 合 疫 苗 或 Hib 结 合 疫 苗 与 其 他 抗 原 联 用 ) 以 及 Hib 疫 苗 如 何 与 所 有 常 规 免 疫 接 种 程 序 相 结 合 由 于 严 重 Hib 疾 病 最 常 见 于 4 月 龄 至 18 月 龄 的 儿 童,Hib 疫 苗 应 从 6 周 龄 开 始 接 种, 或 在 6 周 龄 后 尽 早 接 种 41 Griffiths UK et al. Costs of meningitis sequelae in children in Dakar, Senegal. Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, 31(11):e Griffiths UK, (2013). Cost-Effectiveness of Haemophilus influenzae Type b Conjugate Vaccine in Low- and Middle-Income Countries: Regional Analysis and Assessment of Major Determinants. Journal of Pediatrics, 2013, 163(1 Suppl):S50 S59.e9. 43 Ending Preventable Child Deaths From Pneumonia and Diarrhoea by 2025: The integrated Global Action Plan for Pneumonia and Diarrhoea. Geneva, World Health Organization/The United Nations Children s Fund (UNICEF), 见 访 问 日 期 :2013 年 9 月. 11

12 如 接 种 3 个 基 础 免 疫 剂 次, 各 剂 次 间 应 至 少 间 隔 4 周 ; 如 接 种 2 个 基 础 免 疫 剂 次, 各 剂 次 间 应 至 少 间 隔 8 周 如 给 以 加 强 剂 次, 则 应 在 基 础 免 疫 完 成 后 至 少 6 个 月 方 可 接 种 如 免 疫 接 种 过 程 中 断, 应 继 续 接 种 程 序, 但 无 须 重 复 既 往 已 接 种 的 剂 次 对 于 较 晚 开 始 接 种 Hib 疫 苗 但 仍 小 于 12 月 龄 的 儿 童, 应 完 成 整 个 疫 苗 接 种 程 序 ( 例 如 接 种 3 个 基 础 免 疫 剂 次, 或 接 种 2 个 基 础 免 疫 剂 次 再 加 1 个 加 强 免 疫 剂 次 ) 如 接 种 第 1 剂 次 的 年 龄 已 超 过 12 月 龄, 则 建 议 仅 接 种 1 个 剂 次 5 岁 以 上 的 健 康 儿 童 无 需 接 种 Hib 疫 苗 已 知 对 Hib 结 合 疫 苗 中 任 何 成 分 过 敏 者 禁 种 该 疫 苗 除 此 之 外, 该 疫 苗 无 其 他 已 知 的 禁 忌 症 或 注 意 事 项 为 监 测 Hib 疾 病 流 行 病 学 动 态 影 响 和 变 化, 建 立 和 保 持 高 质 量 的 Hib 疾 病 监 测 系 统 十 分 重 要 监 测 不 仅 应 包 括 免 疫 接 种 目 标 年 龄 组, 还 应 包 括 年 龄 较 大 的 人 群, 以 便 提 供 资 料 证 明 接 种 Hib 疫 苗 对 疾 病 发 病 年 龄 的 影 响, 并 确 定 是 否 有 必 要 接 种 加 强 剂 次 ( 及 其 接 种 时 机 ) 有 些 国 家 观 察 到, 在 引 进 Hib 疫 苗 数 年 后,Hib 疾 病 发 病 率 有 所 上 升 ; 但 相 对 于 疫 苗 引 进 后 Hib 疾 病 总 体 发 病 率 的 下 降 来 说, 这 种 上 升 微 乎 其 微 如 发 现 Hib 发 病 率 有 所 上 升, 应 迅 速 开 展 调 查, 其 中 包 括 年 龄 Hib 疫 苗 接 种 状 况 距 最 后 接 种 的 Hib 疫 苗 剂 次 的 时 间 和 病 例 的 艾 滋 病 毒 感 染 状 况 (Weekly Epidemiological Record. No.39, 2013, 88, ) 12