在 美 國 有 3 個 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 試 驗, 為 期 16~26 週, 目 的 為 評 估 以 pioglitazone 為 單 獨 療 法 對 第 2 型 糖 尿 病 患 者 的 療 效, 共 計 治 療 865 位 患 者, pioglitazone 的 最 高 劑

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1 15mg 衛 署 藥 製 字 第 號 G mg 衛 署 藥 製 字 第 號 G 比 非 醣 錠 毫 克 Befree Tablets mg 警 語 : 鬱 血 性 心 衰 竭 ( 一 ) Thiazolidinediones 類 藥 品, 包 括 藥 品 成 分 ( Rosiglitazone Pioglitazone), 在 某 些 病 人 族 群 有 導 致 或 加 重 其 充 血 性 心 衰 竭 之 嚴 重 不 良 反 應 病 患 一 開 始 使 用 藥 品 名 稱 治 療 或 增 加 治 療 劑 量 時, 必 須 謹 慎 觀 察 病 患 是 否 有 心 臟 衰 竭 之 癥 候 ( 包 括 快 速 體 重 增 加 呼 吸 困 難 和 / 或 水 腫 ), 倘 若 有 發 展 出 這 些 症 狀, 應 該 依 據 現 行 標 準 治 療 心 臟 衰 竭, 進 一 步 考 慮 停 止 該 藥 品 或 降 低 治 療 劑 量 ( 二 ) Pioglitazone 不 建 議 使 用 於 有 心 臟 衰 竭 症 狀 之 病 人 心 臟 衰 竭 狀 態 第 三 級 或 第 四 級 ( 紐 約 心 臟 協 會 NYHA ClassⅢ 或 Ⅱ cardiac status) 的 病 人 禁 止 使 用 本 藥 品 Pioglitazone 是 一 種 口 服 抗 糖 尿 病 藥 物, 其 主 要 的 作 用 是 降 低 胰 島 素 阻 抗, 用 於 治 療 第 2 型 糖 尿 病 ( 即 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 NIDDM 或 成 年 型 糖 尿 病 ) 藥 理 研 究 發 現, 它 可 以 改 善 肌 肉 及 脂 肪 組 織 對 胰 島 素 的 敏 感 度, 且 抑 制 肝 臟 的 糖 質 新 生 作 用 (gluconeogenesis) Pioglitazone 改 善 血 糖 的 控 制, 同 時 降 低 血 中 胰 島 素 濃 度 物 理 化 學 性 質 Pioglitazone{ (±)-5-[ [ 4-[ 2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy ] phenyl ] methyl ]-2,4} thiazolidinedione monohydrochloride 不 同 於 磺 基 尿 素 類 藥 物 (sulfonylureas), 雙 胍 類 藥 物 (metformin) 或 α- 葡 萄 糖 抑 制 苷 酶 劑 (α-glucosidase inhibitors), 其 與 上 述 藥 物 的 化 學 分 類 及 藥 理 作 用 不 同 Pioglitazone 由 化 學 合 成, 分 子 內 含 有 一 個 不 對 稱 的 碳, 以 消 旋 混 合 物 (racemic mixture) 型 式 使 用, 在 體 內 () 旋 (-) 旋 2 個 鏡 像 化 合 物 (enantiomer) 會 相 互 轉 換, 但 在 藥 理 作 用 上 並 無 不 同 其 結 構 式 如 下 所 示 : Pioglitazone Hydrochloride 是 無 臭 的 白 色 結 晶 狀 粉 末, 分 子 式 為 C 19 H 20 N 2 O 3 S HCl, 分 子 量 為 , 可 溶 於 N,N-dimethyl-formamide, 微 溶 於 無 水 乙 醇, 極 微 溶 於 丙 酮 及 acetonitrile, 幾 不 溶 於 水, 且 不 溶 於 乙 醚 臨 床 試 驗 依 文 獻 記 載 1 單 獨 療 法 ( 依 文 獻 記 載 ) 1

2 在 美 國 有 3 個 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 試 驗, 為 期 16~26 週, 目 的 為 評 估 以 pioglitazone 為 單 獨 療 法 對 第 2 型 糖 尿 病 患 者 的 療 效, 共 計 治 療 865 位 患 者, pioglitazone 的 最 高 劑 量 至 45 mg 或 安 慰 劑 在 26 週 的 不 同 劑 量 試 驗 中,408 位 第 2 型 糖 尿 病 患 者 隨 機 分 配 到 每 日 服 用 一 次 7.5 mg 15 mg 30 mg 或 45 mg pioglitazone 或 安 慰 劑 任 何 先 前 服 用 的 抗 糖 尿 病 藥 物 皆 須 於 進 入 雙 盲 試 驗 期 的 8 週 前 停 藥 服 用 15 mg 30 mg 及 45 mg pioglitazone 組 相 較 於 安 慰 劑 組, 均 顯 著 改 善 HbA 1C 及 空 腹 血 糖 (FPG)( 見 圖 1, 表 2) 圖 l 顯 示 在 26 週 的 試 驗 中, 所 有 受 試 者 其 空 腹 血 糖 和 HbA 1C 在 不 同 時 間 的 變 化 FPG HbA IC Mean Change From Baseline FBG(mg/dL) Mean Change From Baseline FBG(mg/dL) Weeks Weeks 圖 1 在 26 週 的 不 同 劑 量 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 平 均 空 腹 血 糖 和 HbA IC 的 變 化 表 2 顯 示 所 有 受 試 者 的 HbA 1C 和 空 腹 血 糖 值 表 2 在 26 週 的 不 同 劑 量 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 的 血 糖 指 標 Pioglitazone Pioglitazone 安 慰 劑 15 mg 30 mg 所 有 受 試 者 Pioglitazone 45 mg HbA 1C(%) N=79 N=79 N=85 N=76 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) * * * 空 腹 血 糖 ( mg/dl) 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) N= N= * N= * Adjusted for baseline, pooled center and pooled center by treatment interaction. *p vs. 安 慰 劑 N= * 受 試 者 包 含 從 未 使 用 過 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者 (31%) 及 參 與 試 驗 前 已 服 用 過 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者 (69 %), 這 方 面 的 數 據 列 於 表 3 中 所 有 的 患 者 在 進 入 雙 盲 試 驗 治 療 前 先 進 入 8 週 的 篩 選 期, 對 於 從 未 服 用 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者, 在 篩 選 期 造 成 HbA 1C 及 空 腹 血 糖 值 的 改 變 不 大 然 而, 對 於 已 服 用 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者, 在 篩 選 期 停 止 服 用 原 有 之 抗 糖 尿 病 藥 物, 會 導 致 血 糖 控 制 惡 化 及 HbA 1C 和 空 腹 血 糖 值 升 高, 雖 然 大 部 分 已 服 藥 的 患 者 在 接 受 pioglitazone 治 療 後, 其 HbA 1C 和 空 腹 血 糖 值 皆 從 基 準 點 下 降, 但 許 多 患 者 在 試 驗 結 束 時 並 不 會 回 復 到 篩 選 時 的 數 值 本 實 驗 設 計 並 不 評 估 由 服 用 另 一 種 抗 糖 尿 病 藥 物 直 2

3 接 轉 服 pioglitazone 的 受 試 者 表 3 在 26 週 的 不 同 劑 量 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 的 血 糖 指 標 Pioglitazone 安 慰 劑 15 mg Pioglitazone 30 mg Pioglitazone 45 mg 從 未 使 用 過 抗 糖 尿 病 藥 物 的 受 試 者 HbA 1C(%) N=25 N=26 N=26 N=21 篩 選 期 數 值 ( 平 均 ) 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) 空 腹 血 糖 ( mg/dl) 篩 選 期 數 值 ( 平 均 ) 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) 0.6 N= N= N= N= 已 服 用 過 其 他 抗 糖 尿 病 藥 物 的 受 試 者 HbA IC(%) N=54 N=53 N=59 N=55 篩 選 期 數 值 ( 平 均 ) 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) 空 腹 血 糖 ( mg/dl) 篩 選 期 數 值 ( 平 均 ) 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) Adjusted for baseline and pooled center 0.8 N= N= N= N= 在 24 週 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 中, 將 260 位 第 2 型 糖 尿 病 患 者 隨 機 分 配 到 2 組 強 制 劑 量 調 整 的 pioglitazone 組 或 安 慰 劑 組, 其 他 的 抗 糖 尿 病 藥 物 治 療 都 必 須 於 雙 盲 試 驗 期 的 6 週 前 停 藥 其 中 一 組 pioglitazone 組 服 用 的 起 始 劑 量 為 7.5 mg,4 週 後, 劑 量 增 加 為 15 mg ; 再 過 4 週, 劑 量 增 至 30 mg, 維 持 此 劑 量 至 試 驗 結 束 (16 週 ) 第 二 組 pioglitazone 治 療 組, 服 用 的 起 始 劑 量 為 15 mg, 以 前 述 方 式 將 pioglitazone 劑 量 增 加 為 30 mg 及 45 mg 上 述 pioglitazone 治 療 方 式, 實 驗 結 束 時 與 安 慰 劑 組 比 較, 顯 著 改 善 HbA 1C 和 空 腹 血 糖 值, 且 具 統 計 上 的 意 義 ( 見 表 4) 表 4 在 24 週 的 強 制 劑 量 調 整 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 的 血 糖 指 標 Pioglitazone 安 慰 劑 30 mg Pioglitazone 45 mg 所 有 受 試 者 HbA 1C(%) N=83 N=85 N=85 3

4 基 準 點 ( 平 均 ) 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) * * 空 腹 血 糖 ( mg/dl) 基 準 點 ( 平 均 ) 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) N= N= * 強 制 劑 量 調 整 的 最 終 劑 量 Adjusted for baseline, pooled center and pooled center by treatment interaction. *p<0.050 vs. 安 慰 劑 N= * 對 於 從 未 使 用 過 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者 (24 %), 於 篩 選 期 平 均 HbA 1C 值 為 10.1 %, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 238 mg/dl 基 準 點 的 HbA 1C 值 平 均 為 10.2%, 空 腹 血 糖 值 平 均 為 243 mg/dl 相 較 於 安 慰 劑 組, 採 用 pioglitazone 劑 量 漸 增 的 方 式 至 最 終 劑 量 為 30 mg 及 45 mg 者, 平 均 HbA 1C 值 各 降 低 2.3 % 及 2.6 %, 而 平 均 空 腹 血 糖 值 各 降 低 63 mg/dl 及 95 mg/dl 對 於 已 服 用 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者 (76 %), 其 治 療 藥 物 皆 於 篩 選 期 停 藥, 停 藥 時 平 均 HbA 1C 值 為 9.4%, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 216 mg/dl 基 準 點 的 平 均 HbA 1C 值 為 10.7%, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 290 mg/dl 相 較 於 安 慰 劑 組, 採 用 pioglitazone 劑 量 漸 增 的 方 式 至 最 終 劑 量 為 30 mg 及 45 mg 者, 其 HbA 1C 值 平 均 各 降 低 1.3 % 及 1.4%, 而 空 腹 血 糖 值 平 均 則 各 降 低 55 mg/dl 及 60 mg/dl 對 很 多 曾 服 藥 的 患 者 來 說, 於 試 驗 結 束 時, 其 HbA 1C 值 和 空 腹 血 糖 值 並 不 會 回 復 至 篩 選 期 的 數 值 在 16 週 的 試 驗,197 位 第 2 型 糖 尿 病 患 者 被 隨 機 分 配 至 30 mg pioglitazone 組 或 安 慰 劑 組 每 日 服 藥 一 次 任 何 其 他 的 抗 糖 尿 病 治 療 藥 物 都 必 須 於 雙 盲 試 驗 期 的 6 週 前 停 藥 服 用 30 mg pioglitazone 組 相 較 於 安 慰 劑 組, 顯 著 改 善 HbA 1C 和 空 腹 血 糖 值, 且 具 統 計 上 意 義 ( 表 5) 表 5 在 16 週 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 中 的 血 糖 指 標 基 準 點 ( 平 均 ) 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) 空 腹 血 糖 ( mg/dl) 基 準 點 ( 平 均 ) 對 基 準 點 的 改 變 ( 調 整 後 的 平 均 ) 與 安 慰 劑 組 的 差 異 ( 調 整 後 的 平 均 ) 安 慰 劑 Pioglitazone 30 mg 所 有 受 試 者 HbA 1C(%) N=93 N= N= * N= * Adjusted for baseline, pooled center and pooled center by treatment interaction. *p<0.050 vs. 安 慰 劑 對 於 從 未 使 用 過 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者 (40%), 於 篩 選 期 平 均 HbA 1C 值 為 10.3%, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 240 mg/dl 基 準 點 的 平 均 HbA 1C 值 為 10.4%, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 254 mg/dl 相 較 於 安 慰 劑 組, 服 用 pioglitazone 30 mg 組 其 HbA 1C 平 均 降 低 1.0%, 空 腹 血 糖 值 降 低 62 mg/dl 對 於 已 使 用 過 他 種 抗 糖 尿 病 藥 物 的 患 者 (60%), 其 治 療 藥 物 皆 於 篩 選 期 停 藥 停 藥 時 平 均 HbA 1C 值 為 4

5 9.4%, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 216 mg/dl 基 準 點 的 平 均 HbA 1C 值 為 10.6%, 平 均 空 腹 血 糖 值 為 287 mg/dl 相 較 於 安 慰 劑 組, 服 用 pioglitazone 30 mg 組 其 HbA 1C 值 平 均 降 低 1.3%, 空 腹 血 糖 值 平 均 降 低 46 mg/dl 對 很 多 曾 服 藥 的 患 者 來 說, 於 試 驗 結 束 時, 其 HbA 1C 值 和 空 腹 血 糖 值 並 不 會 回 復 至 篩 選 期 的 數 值 2 合 併 療 法 ( 依 文 獻 記 載 ) 有 三 個 16 週 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 及 三 個 24 週 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 三 個 臨 床 試 驗, 對 目 前 以 metformin,sulfonylurea 或 insulin 治 療 仍 未 能 適 當 控 制 血 糖 的 第 2 型 糖 尿 病 患 者 (HbA 1C 8 %), 評 估 pioglitazone 對 其 血 糖 控 制 的 效 果 患 者 先 前 治 療 糖 尿 病 的 方 法 可 為 單 獨 療 法 或 合 併 療 法 Pioglitazone 併 用 sulfonylurea 的 臨 床 試 驗 有 二 個 pioglitazone 併 用 sulfonylurea 的 臨 床 試 驗 二 個 試 驗 均 包 含 單 獨 服 用 sulfonylurea 或 合 併 其 他 抗 糖 尿 病 藥 物 治 療 的 第 2 型 糖 尿 病 患 者 所 有 其 他 的 抗 糖 尿 病 藥 物 均 於 開 始 試 驗 前 停 藥 在 第 一 個 合 併 療 法 試 驗 中,560 名 患 者, 被 隨 機 分 配 到 的 pioglitazone 15 mg 30 mg 組 或 安 慰 劑 組, 再 加 上 原 使 用 的 sulfonylurea 療 法, 共 計 進 行 16 週 的 臨 床 試 驗 於 16 週 時, 與 安 慰 劑 組 比 較, pioglitazone 併 用 sulfonylurea 療 法 使 pioglitazone 15 mg 組 及 pioglitazone 30 mg 組 的 平 均 HbA 1C 顯 著 降 低 0.9% 及 1.3 % 相 較 於 安 慰 劑 組, pioglitazone 15 mg 組 及 pioglitazone 30 mg 組 空 腹 血 糖 值 平 均 分 別 降 低 39 mg/dl 及 58 mg/dl 在 第 二 個 合 併 療 法 試 驗 中,720 名 患 者 被 隨 機 分 配 到 的 pioglitazone 30 mg 45 mg 組 加 上 原 使 用 的 sulfonylurea 療 法, 共 計 進 行 24 週 的 臨 床 試 驗 在 24 週 時,30 mg 及 45 mg 組 由 基 準 點 的 HbA 1C 平 均 減 少 值, 分 別 為 1.55% 及 1.67%, 由 基 準 點 的 空 腹 血 糖 平 均 減 少 值 分 別 為 51.5 mg/dl 及 56.1 mg/dl 無 論 患 者 服 用 的 是 低 中 或 高 劑 量 的 sulfonylurea(<50%,50% 或 >50% 的 每 日 最 大 建 議 劑 量 ),pioglitazone 和 sulfonylurea 併 用 的 療 效 非 常 顯 著 Pioglitazone 併 用 metformin 的 臨 床 試 驗 有 二 個 pioglitazone 併 用 metformin 的 臨 床 試 驗 二 個 試 驗 均 包 含 單 獨 服 用 metformin 或 合 併 其 他 抗 糖 尿 病 藥 物 治 療 的 第 2 型 糖 尿 病 患 者 所 有 其 他 的 抗 糖 尿 病 藥 物 均 於 開 始 試 驗 前 停 藥 在 第 一 個 合 併 療 法 試 驗,328 名 患 者 被 隨 機 分 配 到 pioglitazone 30 mg 或 安 慰 劑 組, 再 加 上 原 使 用 的 metformin 療 法, 共 計 進 行 16 週 的 臨 床 試 驗 在 16 週 時, 相 較 於 安 慰 劑 組,pioglitazone 併 用 metformin 療 法 使 平 均 HbA 1C 顯 著 降 低 0.8%, 平 均 空 腹 血 糖 值 顯 著 降 低 38 mg/dl 在 第 二 個 合 併 療 法 試 驗 中,827 名 患 者 被 隨 機 分 配 到 的 pioglitazone 30 mg 或 45 mg 組 加 上 原 使 用 的 metformin 療 法, 共 計 進 行 24 週 的 臨 床 試 驗 於 24 週 時,30 mg 及 45 mg 組 由 基 準 點 的 HbA 1C 平 均 減 少 值, 分 別 為 0.8% 及 1.01%, 由 基 準 點 的 空 腹 血 糖 平 均 減 少 值 分 別 為 38.2 mg/dl 及 50.7 mg/dl 無 論 患 者 服 用 的 是 較 低 或 較 高 劑 量 的 metformin ( 每 日 <2000 mg 或 2000 mg), 5

6 pioglitazone 和 metformin 併 用 的 療 效 非 常 顯 著 Pioglitazone 併 用 胰 島 素 的 臨 床 試 驗 有 二 個 pioglitazone 併 用 胰 島 素 的 臨 床 試 驗 二 個 試 驗 均 包 含 單 獨 使 用 胰 島 素 或 合 併 其 他 抗 糖 尿 病 藥 物 治 療 的 第 2 型 糖 尿 病 患 者 所 有 其 他 的 抗 糖 尿 病 藥 物 均 於 開 始 試 驗 前 停 藥 在 第 一 個 合 併 療 法 試 驗 中,566 名 平 均 每 天 接 受 60.5 單 位 ( 中 位 數 ) 胰 島 素 的 患 者 被 隨 機 分 配 到 的 pioglitazone 15 mg 30 mg 組 或 安 慰 劑 組, 再 加 上 原 使 用 的 胰 島 素 療 法, 共 計 進 行 16 週 的 臨 床 試 驗 於 16 週 時, 相 較 於 安 慰 劑 組, 加 上 pioglitazone 的 胰 島 素 合 併 治 療 明 顯 地 同 時 降 低 平 均 HbA 1C (pioglitazone 15 mg 組 0.7 %,pioglitazone 30 mg 組 1.0%,) 及 空 腹 血 糖 值 (pioglitazone 15 mg 組 35 mg/dl,pioglitazone 30 mg 組 49 mg/dl) 在 第 二 個 合 併 療 法 試 驗 中,690 名 患 者 被 隨 機 分 配 到 的 pioglitazone 30 mg 或 45 mg 組, 再 加 上 原 使 用 的 胰 島 素 療 法, 共 計 進 行 24 週 的 臨 床 試 驗 於 24 週 時,30 mg 及 45 mg 組 由 基 準 點 的 HbA 1C 平 均 減 少 值, 分 別 為 1.17% 及 1.46%, 由 基 準 點 的 空 腹 血 糖 平 均 減 少 值 分 別 為 31.9 mg/dl 及 45.8 mg/dl 伴 隨 著 血 糖 控 制 的 情 況 獲 得 改 善,30 mg 及 45 mg 組 每 天 需 要 使 用 的 胰 島 素 劑 量 相 較 於 基 準 點 分 別 顯 著 減 少 6.0 % 及 9.4 % 不 論 患 者 是 接 受 較 低 或 較 高 劑 量 的 胰 島 素 ( 每 日 <60.5 單 位 或 60.5 單 位 ),pioglitazone 和 胰 島 素 併 用 的 療 效 非 常 顯 著 臨 床 藥 理 學 1 作 用 機 轉 ( 依 文 獻 記 載 ) Pioglitazone 是 thiazolidinedione 類 的 抗 糖 尿 病 藥 物, 必 須 有 胰 島 素 存 在 才 有 作 用 可 降 低 周 邊 組 織 與 肝 臟 的 胰 島 素 阻 抗 而 增 加 依 賴 胰 島 素 的 葡 萄 糖 利 用, 且 降 低 肝 臟 的 葡 萄 糖 產 量 不 同 於 磺 基 尿 素 類 藥 物,pioglitazone 並 不 會 促 進 胰 島 素 的 分 泌, 它 是 peroxisorme proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ) 的 強 力 高 選 擇 性 作 用 劑 PPAR 受 器 存 於 數 種 對 胰 島 素 作 用 很 重 要 的 組 織 內, 例 如 脂 肪 組 織 骨 骼 肌 及 肝 臟 活 化 PPARγ 細 胞 核 受 器 可 以 調 整 數 種 受 胰 島 素 作 用 影 響 而 控 制 葡 萄 糖 及 脂 質 代 謝 的 基 因 的 轉 錄 在 糖 尿 病 動 物 模 式,pioglitazone 能 降 低 類 似 第 2 型 糖 尿 病 之 高 血 糖, 高 胰 島 素 血 症 及 高 三 酸 甘 油 脂 血 症 等 胰 島 素 阻 抗 狀 態 在 很 多 胰 島 素 阻 抗 的 動 物 模 式 中, 皆 可 發 現 因 pioglitazone 所 產 生 的 代 謝 改 變 而 導 致 依 賴 胰 島 素 作 用 之 組 織 反 應 性 提 高 由 於 pioglitazone 是 藉 由 降 低 胰 島 素 阻 抗 來 加 強 血 中 胰 島 素 作 用, 它 在 缺 乏 內 生 性 胰 島 素 的 動 物 模 式 中, 並 不 會 降 低 血 糖 2 藥 物 動 力 學 及 藥 物 代 謝 ( 依 文 獻 記 載 ) 服 用 的 劑 量 後, 血 中 總 pioglitazone(pioglitazone 活 性 代 謝 物 ) 的 濃 度 可 維 持 24 小 時,7 日 內 血 中 pioglitazone 及 總 pioglitazone 的 量 可 達 到 穩 定 期 穩 定 期 下,pioglitazone 的 2 種 活 性 代 謝 物, 代 謝 物 III(M-III) 及 IV (M-IV), 血 中 的 濃 度 相 當 於 或 甚 至 高 於 pioglitazone 本 身 的 濃 度 在 健 康 6

7 自 願 者 及 罹 患 第 2 型 糖 尿 病 患 者 的 身 上,pioglitazone 約 佔 總 pioglitazone 血 中 尖 峰 濃 度 的 30%~50% 及 曲 線 下 面 積 (AUC) 的 20%~25% 每 日 使 用 15 mg 及 30 mg 的 劑 量,pioglitazone 及 總 pioglitazone 之 血 清 最 大 濃 度 (Cmax) 曲 線 下 面 積 (AUC) 及 血 清 最 低 濃 度 (Cmin) 是 成 比 例 增 加 的 而 在 每 日 60 mg 的 劑 量 下, 這 些 數 值 稍 低 於 成 比 例 的 增 加 (1) 吸 收 : 在 空 腹 狀 態 下 口 服 之 後, 在 30 分 鐘 內 可 於 血 中 第 一 次 測 到 pioglitazone, 尖 峰 濃 度 的 出 現 不 超 過 2 個 小 時 食 物 會 稍 延 遲 血 中 尖 峰 濃 度 出 現 的 時 間 至 3~4 小 時, 但 並 不 改 變 吸 收 的 程 度 (2) 分 佈 : 單 次 投 予 pioglitazone, 其 平 均 分 佈 體 積 (Vd/F) 為 0.63±0.41 (mean±sd) L/Kg 體 重 在 人 的 血 清 中,pioglitazone 廣 泛 地 和 蛋 白 質 結 合 (>99%) 主 要 是 血 清 白 蛋 白 ; 雖 然 pioglitazone 也 和 其 他 的 血 清 蛋 白 質 結 合, 但 親 合 力 較 低 代 謝 物 M-III 及 M-IV 也 廣 泛 地 和 血 清 白 蛋 白 結 合 (>98%) (3) 代 謝 : Pioglitazone 主 要 是 經 氫 氧 化 及 氧 化 來 代 謝, 其 代 謝 產 物 有 部 份 會 轉 換 成 尿 甘 酸 (glucuronide) 或 硫 酸 鹽 結 合 物 在 第 2 型 糖 尿 病 的 動 物 模 式 中 M-II 和 M-IV(pioglitazone 的 氫 氧 基 衍 生 物 ) 及 M-III (pioglitazone 的 酮 基 衍 生 物 ), 為 藥 理 活 性 代 謝 物 多 次 劑 量 後, 人 體 血 清 中 除 了 pioglitazone 外, 主 要 與 藥 物 相 關 的 代 謝 物 為 M-III 及 M-IVAB 在 穩 定 期 時, 不 論 是 健 康 自 願 者 或 第 2 型 糖 尿 病 患 者,pioglitazone 約 佔 所 有 血 清 尖 峰 濃 度 的 30%~50% 及 曲 線 下 面 積 的 20%~25% 體 外 試 驗 顯 示, 與 肝 臟 代 謝 pioglitazone 有 關 的 Cytochrome P450 異 構 物 主 要 為 CYP2C8 和 CYP3A4, 其 他 多 種 異 構 物, 包 括 肝 外 CYPlAl 也 有 貢 獻 體 內 試 驗, 則 曾 進 行 過 pioglitazone 與 P450 抑 制 劑 及 受 質 併 用 的 研 究 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 之 藥 物 交 互 作 用 ) 由 投 與 pioglitazone 患 者 尿 中 測 得 的 6β-hydroxycortisol/cortisol 比 率 顯 示,pioglitazone 不 是 一 個 強 的 CYP3A4 誘 導 物 (4) 排 泄 及 排 除 : 口 服 之 後, 約 15%~30% 的 pioglitazone 量 由 尿 液 排 出 Pioglitazone 由 腎 臟 排 出 的 量 幾 可 忽 視, 主 要 是 以 代 謝 物 或 其 結 合 物 的 形 式 排 出 據 推 測, 大 部 份 的 口 服 劑 量, 以 原 型 或 代 謝 物 型 式 經 由 膽 汁, 糞 便 排 除 Pioglitazone 及 總 pioglitazone 的 平 均 血 中 半 衰 期 分 別 為 3~7 小 時 及 16~24 小 時 Pioglitazone 的 廓 清 率 (CL/F) 為 5~7 L/hr 3 特 殊 群 體 ( 依 文 獻 記 載 ) (1) 腎 功 能 不 全 者 : 中 度 腎 臟 損 害 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 30~60 ml/min) 至 嚴 重 腎 臟 損 害 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 <30ml/min) 的 患 者 和 正 常 人 比 較, 其 pioglitazone M-II 及 M-IV 之 血 中 半 衰 期 並 無 改 變 所 以 對 腎 功 能 異 常 的 患 者 不 建 議 調 整 劑 量 ( 請 參 照 用 法 用 量 ) 7

8 (2) 肝 功 能 不 全 者 : 和 正 常 人 比 較, 肝 功 能 損 害 (Child-Pugh Grade B/C) 的 患 者, 其 pioglitazone 和 總 pioglitazone 平 均 血 中 尖 峰 濃 度 約 減 少 45%, 但 曲 線 下 面 積 並 無 改 變 Pioglitazone 療 法 不 建 議 使 用 於 臨 床 症 狀 明 顯 的 活 動 性 肝 病 患 者 或 血 清 中 Transaminase(ALT) 值 超 過 2.5 倍 正 常 值 上 限 的 患 者 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 -(7) 肝 功 能 ) (3) 老 年 人 : 對 健 康 高 齡 者,pioglitazone 和 總 pioglitazone 於 血 中 的 尖 峰 濃 度 和 年 輕 者 並 無 顯 著 不 同, 但 曲 線 下 面 積 稍 高 及 半 衰 期 也 稍 延 長 但 這 些 改 變 並 不 認 為 具 有 臨 床 相 關 性 (4) 兒 童 : 目 前 尚 無 兒 童 族 群 的 藥 物 動 力 學 資 料 (5) 性 別 : 女 性 平 均 尖 峰 濃 度 和 曲 線 下 面 積 增 加 20%~60% 無 論 是 單 獨 使 用 或 併 用 sulfonylurea metformin 或 insulin,pioglitazone 皆 能 改 善 男 性 及 女 性 的 血 糖 控 制 臨 床 試 驗 的 對 照 組 中 發 現, 糖 化 血 色 素 (HbA 1c ) 下 降 的 程 度 通 常 女 性 高 於 男 性 (HbA 1c 平 均 相 差 0.5%) 由 於 每 位 患 者 都 必 須 個 別 治 療 以 達 到 控 制 血 糖 之 目 的, 故 不 須 針 對 性 別 做 劑 量 調 整 (6) 種 族 : 尚 無 種 族 差 異 的 藥 物 動 力 學 資 料 4 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 ( 依 文 獻 記 載 ) 健 康 受 試 者 服 用 pioglitazone 45mg 一 天 一 次, 且 併 用 下 列 藥 物 之 研 究 已 經 完 成, 研 究 結 果 如 下 : (1) 口 服 避 孕 藥 : 併 用 pioglitazone( 每 天 服 用 一 次 45mg) 與 一 種 口 服 避 孕 藥 ( 每 天 服 用 一 次 1mg norethindrone 及 0.035mg ethinyl estradiol)21 天 時,ethinyl estradiol 的 曲 線 下 面 積 (0-24 小 時 ) 及 血 中 的 尖 峰 濃 度 分 別 減 少 11% 及 11-14%, 但 norethindrone 的 曲 線 下 面 積 (0-24 小 時 ) 及 血 中 的 尖 峰 濃 度 無 明 顯 變 化 ethinyl estradiol 之 藥 動 學 可 見 到 有 很 高 的 變 異 性, 但 這 項 發 現 的 臨 床 意 義 還 不 是 很 清 楚 (2) Fexofenadine HCl: 併 用 pioglitazone 一 天 一 次 和 60mg Fexofenadine 一 天 二 次 7 天, 並 不 會 對 Pioglitazone 的 藥 動 學 特 性 有 顯 著 的 影 響, pioglitazone 對 Fexofenadine 藥 動 學 特 性 不 會 有 顯 著 的 影 響 (3) Glipizide: 併 用 pioglitazone 和 5mg Glipizide 一 天 一 次 7 天, 不 會 改 變 Glipizide 穩 定 期 的 藥 動 學 特 性 (4) Digoxin: 併 用 pioglitazone 和 0.25mg Digoxin 一 天 一 次 7 天, 不 會 改 變 Digoxin 穩 定 期 的 藥 動 學 特 性 (5) Warfarin: 併 用 pioglitazone 和 Warfarin 一 起 使 用 7 天, 不 會 改 變 Warfarin 穩 定 期 的 藥 動 學 特 性, 把 pioglitazone 給 予 正 在 接 受 長 期 Warfarin 治 療 的 病 人 時,pioglitazone 對 前 凝 血 酶 時 間 沒 有 臨 床 上 顯 著 的 影 響 8

9 (6) Metformin: 在 使 用 pioglitazone 7 天 之 後, 併 用 pioglitazone 和 單 一 劑 量 1000mg 之 Metformin, 不 會 改 變 單 一 劑 量 Metformin 的 藥 動 學 特 性 (7) Midazolan: 在 使 用 15 天 的 pioglitazone 之 後, 接 著 投 予 單 一 劑 量 7.5mg 的 Midazolan 糖 漿, 會 造 成 Midazolan 的 血 中 尖 峰 濃 度 和 曲 線 下 面 積 減 少 26% (8) Ranitidine HCl: 在 投 予 pioglitazone 的 7 天 期 間 內, 同 時 有 4 天 或 7 天 的 時 間 也 投 予 Ranitidine 一 天 二 次, 對 Pioglitazone 的 藥 動 學 特 性 都 不 會 有 顯 著 影 響,pioglitazone 對 Ranitidine 藥 動 學 特 性 不 會 產 生 臨 床 顯 著 之 影 響 (9) Nifedipine ER: 讓 男 性 與 女 性 自 願 受 試 者 在 使 用 pioglitazone 的 7 天 期 間, 同 時 投 與 30mg Nifedipine ER 一 天 一 次 共 4 天, 會 造 成 未 改 變 的 Nifedipine 之 血 中 尖 峰 濃 度 最 小 均 方 值 (90% 信 賴 區 間 ) 為 0.83( ), 曲 線 下 面 積 為 0.88( ) Nifedipine 藥 動 學 可 見 到 很 高 的 變 異 性, 但 這 項 發 現 的 臨 床 意 義 還 不 甚 清 楚 (10) Ketoconazole: 併 用 pioglitazone 和 Ketoconazole 200mg 一 天 二 次 共 7 天, 會 造 成 未 改 變 的 Pioglitazone 之 血 中 尖 峰 濃 度 最 小 均 方 值 (90% 信 賴 區 間 ) 為 1.14( ) 曲 線 下 面 積 為 1.34( ) 血 中 最 低 濃 度 為 1.87( ) (11) Atorvastatin Calcium : 併 用 pioglitazone 和 Atorvastatin calcium (LIPITOR )80mg 一 天 一 次 共 7 天, 會 造 成 未 改 變 的 Pioglitazone 之 血 中 尖 峰 濃 度 最 小 均 方 值 (90% 信 賴 區 間 ) 為 0.69( ) 曲 線 下 面 積 為 0.76( ) 血 中 最 低 濃 度 為 0.96( ) 而 未 改 變 的 Atorvastatin 之 血 中 尖 峰 濃 度 最 小 均 方 值 (90% 信 賴 區 間 ) 為 0.77( ) 曲 線 下 面 積 為 0.86( ) 血 中 最 低 濃 度 為 0.92( ) (12) Theophylline:pioglitazone 一 天 一 次 和 Theophylline 400mg 一 天 二 次 一 起 使 用 7 天, 對 這 兩 種 藥 物 的 藥 動 學 特 性 都 不 會 有 影 響 (13) Cytochrome P450: 見 注 意 事 項 (14) Gemfibrozil:Gemfibrozil( 口 服 每 天 二 次 每 次 600mg) 為 一 種 CYP2C8 抑 制 劑, 與 pioglitazone( 口 服 30mg) 共 同 投 於 已 接 受 gemfibrozil( 口 服 每 天 二 次 每 次 600mg) 治 療 過 2 天 之 10 位 健 康 志 願 者, 結 果 其 pioglitazone 暴 露 (AUG 0-24) 為 無 gemfibrozil 存 在 下 pioglitazone 暴 露 之 226%( 見 注 意 事 項 ) (15) Rifampin:rifampin( 口 服 每 天 一 次 每 天 600mg) 為 一 種 CYP2C8 誘 發 劑, 與 pioglitazone( 口 服 30mg) 共 同 投 於 已 接 受 rifampin( 口 服 每 天 一 次 每 天 600mg) 治 療 過 5 天 之 10 位 健 康 志 願 者, 結 果 pioglitazone 之 AUG 降 低 54%( 見 注 意 事 項 ) 5 藥 效 動 力 學 與 臨 床 效 用 ( 依 文 獻 記 載 ) 臨 床 研 究 顯 示 pioglitazone 能 改 善 胰 島 素 阻 抗 患 者 的 胰 島 素 敏 感 度 pioglitazone 會 加 強 細 胞 對 胰 島 素 的 反 應, 增 加 依 賴 胰 島 素 的 葡 萄 糖 利 用, 改 9

10 善 肝 臟 對 胰 島 素 的 敏 感 度 及 改 善 失 衡 的 葡 萄 糖 恆 定 (homeostasis) 對 第 2 型 糖 尿 病 患 者,pioglitazone 降 低 胰 島 素 阻 抗, 而 使 血 糖 降 低 血 漿 中 胰 島 素 濃 度 及 HbA 1c 降 低 根 據 一 個 開 放 性 的 延 伸 試 驗 結 果 顯 示,pioglitazone 降 低 血 中 葡 萄 糖 效 應 可 持 續 至 少 一 年 在 對 照 臨 床 試 驗 中, pioglitazone 和 sulfonylurea metformin 或 insulin 併 用, 對 血 糖 的 控 制 具 有 相 加 效 果 Pioglitazone 的 臨 床 試 驗 亦 包 含 血 脂 質 異 常 的 患 者, 整 體 看 來, 患 者 使 用 pioglitazone 可 降 低 三 酸 甘 油 酯, 增 加 高 密 度 膽 固 醇 (HDL), 但 對 低 密 度 膽 固 醇 (LDL) 及 總 膽 固 醇 並 無 改 變 在 一 個 26 週, 安 慰 劑 對 照 不 同 劑 量 的 臨 床 試 驗 中,15 mg 30 mg 及 45 mg pioglitazone 組 平 均 三 酸 甘 油 酯 皆 降 低, 而 安 慰 劑 組 則 增 加 ;Pioglitazone 組 患 者 平 均 之 高 密 度 膽 固 醇 (HDL) 的 量 與 安 慰 劑 組 比 較 有 顯 著 地 增 加 ; 與 安 慰 劑 組 比 較,pioglitazone 組 患 者 的 低 密 度 膽 固 醇 (LDL) 及 總 膽 固 醇 則 沒 有 顯 著 差 異 ( 表 1) 表 1 在 26 週 不 同 劑 量 安 慰 劑 單 獨 療 法 之 對 照 試 驗 中 的 血 脂 變 化 安 慰 劑 Pioglitazone 15 mg Pioglitazone 30 mg Pioglitazone 45 mg 三 酸 甘 油 酯 (mg/dl) N=79 N=79 N=84 N=77 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 改 變 的 百 分 比 ( 平 均 ) 4.8% -9.0% -9.6% -9.3% 高 密 度 膽 固 醇 (mg/dl) N=79 N=79 N=83 N=77 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 改 變 的 百 分 比 ( 平 均 ) 8.1% 14.1% 12.2% 19.1% 低 密 度 膽 固 醇 (mg/dl) N=65 N=63 N=74 N=62 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 改 變 的 百 分 比 ( 平 均 ) 4.8% 7.2% 5.2% 6.0% 總 膽 固 醇 (mg/dl) N=79 N=79 N=84 N=77 基 準 點 ( 平 均 ) 相 對 基 準 點 改 變 的 百 分 比 ( 平 均 ) 4.4% 4.6% 3.3% 6.4% 在 另 外 2 個 單 獨 治 療 之 試 驗 (16 週 及 24 週 ) 或 合 併 sulfonylurea(16 週 及 24 週 ) 以 及 合 併 metformin (16 週 及 24 週 ) 治 療 的 試 驗, 皆 顯 示 與 上 表 一 致 的 結 果 在 安 慰 劑 對 照 試 驗 中, 經 過 安 慰 劑 對 照 校 正 後, 相 較 於 基 準 點 (baseline), 三 酸 甘 油 酯 降 低 了 5%~26% 而 高 密 度 膽 固 醇 (HDL) 增 加 了 6%~13% 類 似 的 結 果 亦 可 見 於 pioglitazone 與 sulfonylurea 或 metformin 進 行 24 週 的 合 併 療 法 中 併 用 胰 島 素 治 療 試 驗 (16 週 ), 經 安 慰 劑 對 照 校 正 後 的 pioglitazone 組 顯 示 亦 可 降 低 三 酸 甘 油 酯 在 pioglitazone 15 mg 劑 量 組, 低 密 度 膽 固 醇 (LDL) 降 低 了 7%, 高 密 度 膽 固 醇 (HDL) 及 總 膽 固 醇 的 改 變 和 上 述 試 驗 相 似 類 似 的 結 果 亦 可 見 於 pioglitazone 與 胰 島 素 進 行 24 週 的 合 併 療 法 中 10

11 成 份 比 非 醣 錠 15 毫 克 Each Tablet Contains : Pioglitazone (as hydrochloride)... 15mg 比 非 醣 錠 30 毫 克 Each Tablet Contains : Pioglitazone (as hydrochloride)... 30mg 適 應 症 第 二 型 糖 尿 病 患 者 ( 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病,NIDDM) 說 明 : pioglitazone 輔 以 飲 食 及 運 動 來 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 者 之 血 糖 控 制 : pioglitazone 可 以 單 獨 使 用, 或 是 當 單 一 降 血 糖 藥 物 加 上 飲 食 及 運 動 仍 無 法 有 效 控 制 血 糖 時,pioglitazone 可 以 與 sulfonylurea,metformin 或 insulin 併 用 做 合 併 療 法 控 制 第 二 型 糖 尿 病, 還 必 須 包 括 營 養 學 指 導, 必 要 的 減 輕 體 重 以 及 運 動 這 些 努 力 不 僅 在 第 二 型 糖 尿 病 的 初 期 治 療 時 很 重 要, 在 保 持 治 療 藥 物 的 療 效 時 亦 同 樣 重 要 用 法 用 量 依 文 獻 記 載 本 藥 每 日 服 用 一 次, 於 飯 前 或 飯 後 服 用 均 可 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 糖 尿 病 的 治 療 應 視 個 別 病 患 而 異 理 論 上, 應 利 用 HbA 1c 而 非 單 靠 空 腹 血 糖 來 評 估 治 療 反 應, 因 為 HbA 1c 是 一 個 較 佳 的 長 期 監 控 血 糖 的 指 標, 它 可 反 應 出 過 去 2~3 個 月 來 的 血 糖 情 形 臨 床 使 用 時, 除 非 血 糖 控 制 變 差, 建 議 以 pioglitazone 治 療 的 病 患 應 每 隔 一 段 期 間 ( 三 個 月 ) 評 估 HbA 1c 的 變 化 情 形 1. 單 獨 療 法 對 於 飲 食 及 運 動 療 法 仍 不 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 可 採 用 pioglitazone 單 獨 療 法, 可 由 每 日 15 mg 或 30 mg 開 始 對 pioglitazone 起 始 劑 量 反 應 不 佳 的 患 者, 可 增 加 劑 量 最 高 至 每 日 45 mg 而 對 於 單 獨 療 法 反 應 不 好 的 患 者, 應 考 慮 採 用 合 併 療 法 2. 合 併 療 法 (1) Sulfonylurea: 與 sulfonylurea 併 用 時 pioglitazone 劑 量 可 由 每 日 15 mg 或 30 mg 開 始 於 加 入 pioglitazone 療 法 之 初, 目 前 採 用 的 sulfonylurea 劑 量 仍 可 繼 續 維 持 如 果 患 者 出 現 低 血 糖, 則 應 降 低 sulfonylurea 劑 量 (2) Metformin: 與 metformin 併 用 時 pioglitazone 劑 量 可 由 每 日 15 mg 或 30 mg 開 始 於 加 入 pioglitazone 療 法 之 初, 目 前 採 用 的 metformin 劑 量 仍 可 繼 續 維 持 與 pioglitazone 併 用 期 間, 因 低 血 糖 而 需 要 調 整 metformin 劑 量 之 情 況 通 常 不 太 會 發 生 (3) Insulin: 與 insulin 併 用 時 pioglitazone 劑 量 可 由 每 日 15 mg 或 30 mg 開 始 於 加 入 pioglitazone 療 法 之 初, 目 前 採 用 的 insulin 劑 量 仍 可 繼 續 維 持 當 患 者 併 用 pioglitazone 及 insulin 時, 如 果 患 者 出 現 低 血 糖 或 血 糖 濃 度 降 低 至 100 mg/dl 以 下, 則 insulin 劑 量 可 降 低 10%~25% 進 一 步 劑 量 調 整 應 視 個 別 血 11

12 糖 降 低 反 應 而 定 3. 最 大 建 議 劑 量 單 一 療 法 或 併 用 sulfonylurea metformin 或 insulin 一 起 治 療 時,pioglitazone 每 日 的 劑 量 不 應 高 於 45 mg 4. 其 他 對 於 腎 功 能 不 全 的 患 者 並 不 建 議 調 整 劑 量 ( 請 參 照 臨 床 藥 理 學 -2. 藥 物 動 力 學 及 藥 物 代 謝 ) 若 患 者 有 臨 床 明 顯 的 活 動 性 肝 病 或 血 清 transaminase 值 升 高 (ALT>2.5 倍 正 常 值 上 限 ) 的 情 況, 則 不 應 採 用 pioglitazone 治 療 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 -1. 一 般 的 注 意 事 項 :(7) 肝 功 能 臨 床 藥 理 學 -3. 特 殊 族 群 :(2) 對 肝 功 能 不 全 的 患 者 ), 建 議 所 有 的 患 者 於 pioglitazone 治 療 開 始 前 及 治 療 中 定 期 地 接 受 肝 臟 酵 素 的 監 測 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 -1. 一 般 的 注 意 事 項 :(7) 肝 功 能 ) 目 前 尚 無 pioglitazone 使 用 於 18 歲 以 下 患 者 的 資 料, 對 於 小 兒 患 者 不 建 議 使 用 pioglitazone 目 前 尚 無 使 用 pioglitazone 併 用 另 一 種 thiazolidinedione 類 藥 物 的 資 料 禁 忌 依 文 獻 記 載 第 三 級 和 第 四 級 心 臟 衰 竭 病 人 為 pioglitazone 使 用 禁 忌 之 確 立, 是 為 紐 約 心 臟 協 會 所 訂 定 的 ( 請 見 仿 單 正 面 警 語 ) 對 本 藥 的 成 份 曾 發 生 藥 物 過 敏 的 患 者 警 語 依 文 獻 記 載 心 臟 衰 竭 或 其 他 心 臟 作 用 Pioglitazone 和 其 他 的 thiazolidinediones 類 似, 單 獨 使 用 或 與 其 他 抗 血 糖 藥 物 包 含 insulin 合 併 療 法 時, 會 產 生 體 液 滯 留 體 液 滯 留 可 能 會 引 起 或 惡 化 心 臟 衰 竭 的 症 狀 患 者 須 密 切 注 意 心 臟 衰 竭 的 徵 候 與 症 狀, 如 果 有 這 些 症 狀 或 徵 象 產 生, 則 應 根 據 目 前 的 照 護 標 準 來 處 理 心 衰 竭 而 且, 必 須 考 慮 到 停 止 使 用 或 降 低 pioglitazone 的 劑 量 ( 請 見 黑 框 警 語 ) 由 於 紐 約 心 臟 協 會 訂 定 的 第 三 級 及 第 四 級 心 臟 衰 竭 患 者 未 參 與 pioglitazone 臨 床 試 驗, 故 pioglitazone 不 建 議 使 用 於 此 類 患 者 ( 請 參 照 仿 單 正 面 警 語 與 警 語 ) 在 美 國 的 16 週 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中,566 位 使 用 insulin 的 第 2 型 糖 尿 病 患 者, 分 別 併 用 pioglitazone 15 mg 30 mg 或 安 慰 劑 此 試 驗 含 長 期 罹 患 糖 尿 病 患 者 及 曾 有 下 列 病 史 的 病 人 : 動 脈 高 血 壓 (57.2%) 周 邊 神 經 病 變 (22.6%) 冠 狀 動 脈 心 臟 疾 病 (19.6%) 視 網 膜 病 變 (13.1%) 心 肌 梗 塞 (8.8%) 血 管 疾 病 (6.4%) 心 絞 痛 (4.4%) 中 風 和 / 或 暫 時 性 缺 氧 (4.1%) 及 充 血 性 心 衰 竭 (2.3%) 在 此 試 驗 中,191 位 接 受 pioglitazone 15 mg 併 用 insulin 的 患 者 中 有 2 位 (1.1%) 以 及 188 位 接 受 pioglitazone 30 mg 併 用 insulin 的 患 者 中 有 2 位 (1.1%), 發 現 有 充 血 性 心 衰 竭, 而 在 187 位 單 獨 使 用 insulin 的 患 者 中 並 未 發 現 這 4 位 患 者 皆 有 心 血 管 疾 病 的 病 史, 包 含 冠 狀 動 脈 疾 病 previous CABG procedures 和 心 肌 梗 塞 在 一 項 為 期 24 週,pioglitazone 與 胰 島 素 併 用 的 12

13 劑 量 對 照 研 究 中,0.3%(1/345) 使 用 30 mg 的 患 者 以 及 0.9%(3/345) 使 用 45 mg 的 患 者, 有 發 現 充 血 性 心 衰 竭 (CHF) 之 嚴 重 不 良 反 應 事 件 這 些 試 驗 的 分 析 結 果 無 法 確 定 pioglitazone 與 insulin 併 用 會 增 加 充 血 性 心 衰 竭 的 危 險 性 用 於 第 二 型 糖 尿 病 伴 有 充 血 性 心 臟 衰 竭 ( 收 縮 功 能 障 礙 ) 在 一 項 為 期 24 週 的 上 市 後 藥 物 安 全 性 研 究 中, 比 較 糖 尿 病 控 制 不 良 ( 基 準 點 的 平 均 HbA 1C 為 8.8%) 且 伴 有 紐 約 心 臟 協 會 制 定 的 第 二 級 和 第 三 級 心 臟 衰 竭 及 左 心 室 射 出 率 小 於 40%( 基 準 點 的 平 均 射 出 率 為 30%) 的 患 者, 使 用 pioglitazone (262 位 ) 及 glyburide(256 位 ) 的 情 形 在 整 個 研 究 期 間, 使 用 pioglitazone 的 患 者 有 9.9% 報 告 因 充 血 性 心 臟 衰 竭 而 住 院 過 夜, 而 使 用 glyburide 的 病 人 則 有 4.7% 有 此 情 形, 治 療 並 從 第 6 週 開 始 出 現 差 異 這 個 和 pioglitazone 有 關 的 不 良 事 件 在 使 用 最 低 劑 量 胰 島 素 及 年 齡 超 過 64 的 病 患 身 上 較 為 明 顯 心 血 管 死 亡 率 在 兩 個 治 療 組 間 並 無 差 異 以 pioglitazone 治 療 第 二 型 糖 尿 病 且 伴 有 收 縮 性 心 臟 衰 竭 ( 紐 約 心 臟 協 會 第 二 級 ) 的 病 患 時, 一 開 始 應 給 予 最 低 的 有 效 劑 量 如 果 之 後 劑 量 須 逐 步 增 加, 最 好 治 療 數 月 後 再 逐 漸 增 加 劑 量, 同 時 應 小 心 監 測 患 者 的 體 重 增 加 情 形 水 腫 或 充 血 性 心 臟 衰 竭 惡 化 的 徵 象 及 徵 狀 前 瞻 性 pioglitazone 在 大 血 管 事 件 的 臨 床 試 驗 (PROactive) 在 PROactive 研 究 中,5238 位 有 大 血 管 病 史 的 第 二 型 糖 尿 病 人, 在 標 準 的 治 療 照 護 之 上, 逐 漸 服 用 增 加 劑 量 至 一 天 45mg 的 Acots(n=2605) 或 安 慰 劑 (n=2633) 見 副 作 用 使 用 pioglitazone 治 療 所 發 生 嚴 重 心 衰 竭 的 病 人 (5.7%,n=149) 比 使 用 安 慰 劑 的 病 人 (4.1%,n=108) 比 例 高 發 生 嚴 重 心 衰 竭 死 亡 的 比 例 在 Acots 為 1.5%(n=40), 在 使 用 安 慰 劑 的 病 人 為 1.4%(n=37) 以 病 人 使 用 胰 島 素 製 劑 療 法 為 基 準 線, 使 用 ACOTS 發 生 嚴 重 心 衰 竭 的 比 率 為 6.3%(n=54/864) 使 用 安 慰 劑 的 為 5.2%(n=47/896) 以 Sulfonylurea 製 劑 療 法 為 基 準 線, 使 用 ACOTS 發 生 嚴 重 心 衰 竭 的 比 率 為 5.8%(n=94/1624) 使 用 安 慰 劑 的 為 4.4%(n =71/1626) 使 用 上 的 注 意 事 項 依 文 獻 記 載 1. 在 為 期 二 年 的 致 癌 性 研 究 中, 於 公 鼠 的 膀 胱 發 現 腫 瘤 在 為 期 三 年 的 兩 個 試 驗 中, 比 較 pioglitazone 和 安 慰 劑 或 glyburide, 報 告 顯 示 罹 患 膀 胱 癌 的 患 者 中, 服 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 的 患 者 有 16/3656 (0.44%), 未 服 用 的 患 者 有 5/3679 (0.14%) 若 排 除 服 用 試 驗 藥 物 未 滿 一 年 即 診 斷 為 膀 胱 癌 的 患 者, 則 服 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 的 膀 胱 癌 患 者 有 6 例 (0.16%), 服 用 安 慰 劑 的 膀 胱 癌 患 者 有 2 例 (0.05%) 一 項 為 期 十 年 的 進 行 中 觀 察 世 代 研 究, 其 五 年 期 中 報 告 發 現, 服 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 與 未 服 用 的 受 試 者 相 比, 罹 患 膀 胱 癌 的 風 險 為 HR( 風 險 比 值 /Hazard Ratio) 1.2 [95% CI ( 信 賴 區 間 /Confidence Interval) ] 統 計 學 上 未 達 顯 著 差 異 若 與 從 未 服 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 的 受 試 者 相 比, 服 用 者 持 續 治 療 時 間 超 過 十 二 個 月, 其 風 險 為 HR 1.4 [95% CI ], 統 計 學 上 未 達 顯 著 差 異 治 療 時 間 超 過 二 13

14 十 四 個 月 其 風 險 則 達 到 統 計 學 上 之 顯 著 差 異, 為 HR1.4 [95% CI ] 五 年 期 中 報 告 指 出, 服 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 超 過 十 二 個 月, 會 增 加 膀 胱 癌 發 展 的 機 會 ( 未 服 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 約 7/10000, 服 用 則 約 10/10000) 綜 合 上 述 動 物 實 驗 資 料 與 觀 察 性 研 究 報 告, 顯 示 在 人 類 長 期 ( 2 年 ) 使 用 含 有 pioglitazone 成 分, 可 能 會 增 加 罹 患 膀 胱 癌 之 風 險, 雖 然 目 前 資 料 尚 不 足 以 證 明 此 因 果 關 係, 但 對 於 癌 細 胞 活 躍 的 膀 胱 癌 患 者 不 應 使 用 含 pioglitazone 成 分 藥 品 ; 針 對 有 膀 胱 癌 病 史 的 患 者, 則 應 同 時 考 量 pioglitazone 控 制 血 糖 之 益 處 與 癌 症 復 發 的 未 知 風 險, 以 權 衡 利 弊 2. 一 般 的 注 意 事 項 ( 依 文 獻 記 載 ) Pioglitazone 須 於 胰 島 素 存 在 的 情 況 下 才 能 發 揮 抗 高 血 糖 的 作 用, 因 此, 不 應 使 用 於 第 1 型 糖 尿 病 患 者 或 用 來 治 療 糖 尿 病 酮 酸 血 症 (1) 低 血 糖 : 當 患 者 合 併 使 用 pioglitazone 和 胰 島 素 或 其 他 口 服 降 糖 藥 物 時, 可 能 有 低 血 糖 發 生 的 危 險, 因 此 可 能 須 要 降 低 合 併 用 藥 的 劑 量 (2) 心 血 管 : 在 美 國 之 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 中, 並 不 包 含 紐 約 心 臟 協 會 (NYHA) 訂 定 的 第 三 級 及 第 四 級 心 臟 衰 竭 患 者, 無 論 是 單 獨 使 用 pioglitazone 或 是 pioglitazone 併 用 sulfonylureas 或 metformin 的 患 者, 相 較 於 安 慰 劑 組, 皆 沒 有 增 加 因 血 漿 體 積 擴 張 引 起 的 嚴 重 心 臟 不 良 反 應 報 告 在 pioglitazone 併 用 insulin 的 臨 床 實 驗 中, 少 數 曾 有 心 臟 疾 病 病 史 的 患 者 發 現 有 充 血 性 心 衰 竭 ( 請 參 照 警 語 ) 由 於 第 三 級 及 第 四 級 心 臟 衰 竭 患 者 未 參 與 pioglitazone 臨 床 試 驗, 故 pioglitazone 並 不 適 用 於 紐 約 心 臟 協 會 訂 定 的 第 三 級 及 第 四 級 心 臟 衰 竭 患 者 在 pioglitazone 上 市 後 之 使 用 經 驗 中, 無 論 是 曾 有 或 無 心 臟 疾 病 的 患 者, 皆 有 充 血 性 心 衰 竭 的 報 告 (3) 水 腫 :pioglitazone 對 水 腫 的 患 者 必 須 謹 慎 投 予 在 所 有 美 國 的 臨 床 試 驗 中,pioglitazone 組 發 生 水 腫 的 頻 率 多 於 安 慰 劑 組 ( 請 參 照 不 良 反 應 ) Pioglitazone 上 市 後, 亦 曾 接 獲 服 用 pioglitazone 引 起 或 加 重 水 腫 情 形 的 報 告 自 從 Thiazolidinediones 包 含 pioglitazone, 會 造 成 體 液 滯 留, 其 會 加 重 或 導 致 鬱 血 性 心 衰 竭 Pioglitazone 應 小 心 使 用 在 有 心 衰 竭 風 險 的 病 人 病 人 須 被 觀 察 心 衰 竭 的 症 狀 及 徵 象 ( 包 括 過 度 急 速 的 體 重 增 加, 呼 吸 困 難 及 / 或 水 腫 ) (4) 體 重 增 加 : 不 論 是 單 獨 使 用 或 與 其 他 降 血 糖 藥 物 合 併 使 用, 患 者 的 體 重 會 隨 pioglitazone 劑 量 的 增 加 而 上 升 ( 請 參 照 表 6) 目 前 尚 不 清 楚 有 關 體 重 上 升 的 機 轉, 但 有 可 能 與 體 液 滯 留 和 脂 肪 堆 積 相 關 表 6 在 pioglitazone 雙 盲 臨 床 試 驗 期 間 體 重 對 基 準 點 之 變 化 對 照 組 ( 安 慰 劑 ) Pioglitazone 15 mg Pioglitazone 30 mg Pioglitazone 45 mg 中 位 點 中 位 點 中 位 點 中 位 點 (25 th /75 th 分 段 值 ) (25 th /75 th 分 段 值 ) (25 th /75 th 分 段 值 ) (25 th /75 th 分 段 值 ) 單 獨 療 法 -1.4(-2.7/00) n= (-0.5/3.4) n=79 1(-0.9/3.4) n= (0.2/5.4) n=79 14

15 合 -0.5(-1.8/0.7) Sulfonylurea n= (0.2/3.2) n= (1.1/5.4) n= (-1.8/7.3) n=333 併 療 -1.4(-3.2/0.3) Metformin n=160 N/A 0.9(-0.3/3.2) n= (-0.9/5.0) n=407 法 0.2(-1.4/1.4) Insulin n= (0.5/4.3) n= (0.9/6.3) n= (-1.4/1.4) n=338 備 註 : 試 驗 期 間 為 16 到 24 週 (5) 排 卵 : 對 具 胰 島 素 阻 抗 而 不 排 卵 的 停 經 前 婦 女, 服 用 thiazolidlnediones 類 藥 物 ( 包 含 pioglitazone), 可 能 導 致 恢 復 排 卵 因 為 改 善 了 胰 島 素 敏 感 度, 這 些 患 者 如 果 沒 有 適 當 的 避 孕 措 施, 則 有 懷 孕 的 危 險, 因 此 建 議 停 經 前 婦 女 須 採 取 適 當 的 避 孕 措 施 由 於 在 臨 床 試 驗 中 並 未 研 究 這 種 可 能 造 成 恢 復 排 卵 的 作 用, 因 此 該 作 用 發 生 的 機 率 仍 然 未 知 (6) 血 液 :pioglitazone 可 能 造 成 血 紅 素 及 血 球 比 容 的 降 低 綜 括 所 有 的 臨 床 試 驗,pioglitazone 治 療 的 患 者, 其 血 紅 素 平 均 降 低 2%-4% 這 樣 的 改 變 主 要 發 生 在 治 療 的 前 4-12 週, 其 後 維 持 穩 定 此 改 變 可 能 和 血 漿 體 積 增 加 有 關, 與 任 何 顯 著 的 血 液 臨 床 效 應 罕 有 關 連 ( 請 參 照 不 良 反 應 - 實 驗 室 異 常 反 應 ) (7) 肝 功 能 : 在 全 世 界 Pioglitazone 的 臨 床 試 驗 中, 超 過 4500 位 受 試 者 已 接 受 pioglitazone 治 療 美 國 的 臨 床 試 驗, 有 4700 位 以 上 第 2 型 糖 尿 病 患 者 服 用 過 pioglitazone 其 中 並 無 證 據 顯 示 有 藥 物 引 發 肝 毒 性 或 ALT 酵 素 升 高 的 情 形 在 美 國 之 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 中,1526 位 接 受 pioglitazone 治 療 患 者 有 4 位 (0.26%) 及 接 受 793 位 安 慰 劑 治 療 患 者 有 2 位 (0.25%) 發 生 ALT 值 3 倍 正 常 值 上 限 接 受 pioglitazone 治 療 的 患 者 其 ALT 值 上 升 為 可 逆 性, 且 不 清 楚 是 否 和 pioglitazone 的 治 療 相 關 於 pioglitazone 上 市 後 的 使 用 經 驗 中, 曾 經 接 獲 肝 炎 與 肝 臟 酵 素 3 倍 正 常 值 上 限 的 報 告 極 少 數 案 例 與 引 起 或 未 引 起 死 亡 的 肝 臟 衰 竭 有 關, 然 而 其 因 果 關 係 仍 未 確 立 參 考 其 他 尚 未 完 成 的 大 型 長 期 對 照 臨 床 試 驗 結 果 及 上 市 後 臨 床 大 量 使 用 pioglitazone 所 得 的 安 全 資 料, 建 議 使 用 pioglitazone 的 患 者 須 定 期 監 測 肝 臟 酵 素 所 有 使 用 pioglitazone 之 患 者 應 於 治 療 前 接 受 血 清 ALT(alanine transaminase) 值 檢 測, 用 藥 後 定 期 於 醫 療 專 業 人 員 的 臨 床 判 斷 下 接 受 檢 測 同 時, 若 患 者 有 肝 功 能 異 常 的 症 狀 發 生, 例 如 : 噁 心 嘔 吐 腹 痛 疲 勞 食 慾 減 退 及 尿 液 顏 色 變 暗, 也 應 做 肝 功 能 檢 測 實 驗 值 未 回 復 前, 是 否 繼 續 接 受 pioglitazone 的 治 療 須 依 據 臨 床 判 定, 如 果 發 生 黃 疸 現 象, 則 應 停 藥 Pioglitazone 不 應 使 用 於 臨 床 證 據 明 顯 的 活 動 性 肝 病 或 ALT 值 超 過 2.5 倍 正 常 值 上 限 的 患 者 肝 臟 酵 素 稍 微 上 升 的 患 者 (ALT 在 倍 正 常 值 上 限 之 間 ), 不 論 在 基 準 點 或 pioglitazone 治 療 中 應 評 估 了 解 肝 臟 酵 素 升 高 的 原 15

16 因 此 類 患 者, 無 論 開 始 或 是 繼 續 服 用 pioglitazone 治 療 都 必 須 謹 慎, 並 採 適 當 的 臨 床 追 蹤, 包 括 更 頻 繁 的 肝 臟 酵 素 監 測 如 果 血 清 transaminase 值 增 高 (ALT>2.5 倍 正 常 值 上 限 ), 肝 功 能 檢 測 的 評 估 必 須 更 加 頻 繁, 直 到 ALT 恢 復 正 常 或 回 到 治 療 前 的 情 況 若 ALT 值 超 過 3 倍 正 常 值 上 限, 應 儘 速 重 測, 如 果 ALT 值 仍 維 持 大 於 3 倍 正 常 值 上 限 或 出 現 黃 疸, 則 應 停 止 服 用 pioglitazone (8) 黃 斑 部 水 腫 : 在 上 市 後 使 用 經 驗 報 告 中, 服 用 pioglitazone 或 另 外 的 thiazolidinedione 的 糖 尿 病 患 者 出 現 黃 斑 部 水 腫 情 形 有 些 患 者 呈 現 視 力 模 糊 或 視 力 減 退 現 象, 但 有 些 患 者 已 在 例 行 性 眼 科 檢 查 診 斷 出 黃 斑 部 水 腫 有 些 患 者 在 診 斷 出 黃 斑 部 水 腫 時 有 週 邊 水 腫 情 形 有 些 患 者 在 停 用 thiazolidinedione 後, 黃 斑 部 水 腫 及 獲 得 改 善 Pioglitazone 和 黃 斑 部 水 腫 之 間 是 否 有 因 果 關 係 還 不 知 道 糖 尿 病 患 者 應 定 期 由 眼 科 專 家 醫 師, 依 照 美 國 糖 尿 病 學 會 照 護 標 準 做 眼 睛 檢 查 除 此 之 外, 糖 尿 病 患 者 如 發 現 有 任 何 視 覺 症 狀 應 立 即 找 眼 科 醫 師 處 理, 不 論 患 者 基 本 用 藥 或 其 他 體 檢 結 果 如 何 ( 見 不 良 反 應 部 分 ) (9) 骨 折 : 在 第 二 型 糖 尿 病 病 人 隨 機 試 驗 (PROactive),( 平 均 糖 尿 病 9.5 年 ), 服 用 pioglitazone 的 女 性 被 發 現 骨 折 的 發 生 率 增 加 在 經 過 平 均 34.5 個 月 的 追 蹤, 服 用 pioglitazone 的 女 性 被 發 現 骨 折 發 生 率 為 5.1%(44/870) 而 使 用 安 慰 劑 的 為 2.5%(23/905) 這 個 差 異 被 發 現 在 研 究 期 間 的 治 療 第 一 年 之 後 及 其 維 持 大 部 分 被 觀 察 到 在 女 性 的 骨 折 為 非 脊 髓 性 骨 折, 包 括 下 肢 及 遠 端 上 肢 沒 有 觀 察 到 服 用 pioglitazone 治 療 的 男 性 1.7%(30/1735) 與 安 慰 劑 2.1%(37/1728), 骨 折 機 率 上 升 在 照 護 病 人 時 應 考 慮 到 骨 折 的 危 險, 尤 其 是 使 用 pioglitazone 的 女 性 病 人 應 注 意 應 依 照 目 前 的 照 護 標 準 給 予 協 助 維 持 骨 質 的 健 康 3. 實 驗 室 檢 測 ( 依 文 獻 記 載 ) 為 監 測 血 糖 控 制 和 pioglitazone 療 效, 應 定 期 測 量 空 腹 血 糖 及 HbA 1C 值 建 議 所 有 患 者 使 用 pioglitazone 前 及 治 療 期 間 皆 須 定 期 於 醫 療 專 業 人 員 的 臨 床 判 斷 下 檢 測 肝 臟 酵 素 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 1. 一 般 的 注 意 事 項 :(7) 肝 功 能 不 良 反 應 實 驗 室 異 常 反 應 (2)transaminase 血 清 濃 度 ) 4. 給 患 者 的 訊 息 ( 依 文 獻 記 載 ) 告 知 患 者 堅 守 飲 食 指 示 及 定 期 做 血 糖 和 HbA 1C 檢 測 很 重 要 在 特 殊 狀 況, 如 發 燒 創 傷 感 染 或 手 術 時, 藥 物 需 求 量 可 能 改 變, 此 時 患 者 應 立 即 尋 求 醫 師 的 指 示 患 者 服 用 pioglitazone 如 發 現 異 常 體 重 驟 增 水 腫 呼 吸 短 促 或 其 他 心 臟 衰 竭 的 症 狀 時, 應 立 即 告 知 醫 師 患 者 應 被 告 知 須 在 治 療 前 及 治 療 後 定 期 於 醫 療 專 業 人 員 的 臨 床 判 斷 下 檢 測 肝 功 能 此 外, 應 告 知 患 者 如 有 無 法 解 釋 的 噁 心 嘔 吐 腹 痛 疲 勞 食 慾 減 退 或 尿 液 顏 色 變 暗, 應 立 即 尋 求 醫 師 指 示 應 告 知 患 者 每 日 服 用 pioglitazone 一 次 Pioglitazone 可 飯 前 或 飯 後 服 用, 如 果 當 天 未 服 藥, 不 可 隔 天 加 倍 服 用 16

17 當 pioglitazone 與 胰 島 素 或 口 服 降 糖 藥 物 併 用 時, 應 對 患 者 及 其 家 屬 說 明 發 生 低 血 糖 的 危 險 性 其 症 狀 和 治 療 及 可 能 誘 發 的 情 況 因 具 胰 島 素 阻 抗 而 不 排 卵 的 停 經 前 婦 女, 使 用 pioglitazone(thiazolidlnediones 類 藥 物 ) 可 能 導 致 恢 復 排 卵 增 加 懷 孕 的 風 險, 因 此 建 議 停 經 前 婦 女 使 用 pioglitazone 時, 須 採 取 適 當 的 避 孕 措 施 由 於 在 臨 床 試 驗 中 並 未 研 究 這 種 可 能 造 成 恢 復 排 卵 的 作 用, 因 此 該 作 用 發 生 的 機 率 仍 然 未 知 5. 藥 物 交 互 作 用 ( 依 文 獻 記 載 ) 在 體 內 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 的 研 究 中 顯 示,pioglitazone 或 許 是 一 個 CYP450 異 構 物 CYP3A4 受 質 之 弱 的 誘 導 物 ( 請 參 照 臨 床 藥 理 之 代 謝 及 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 ) CYP2C8 酶 抑 制 劑 ( 如 gemfibrozil) 可 明 顯 提 高 pioglitazone 之 AUC, 而 CYP2C8 酶 誘 發 劑 ( 如 rifampin) 可 明 顯 降 低 pioglitazone 之 AUC 所 以, 在 pioglitazone 治 療 期 間, 如 果 要 開 始 或 停 止 使 用 CYP2C8 之 抑 制 劑 或 誘 發 劑, 糖 尿 病 治 療 可 能 須 根 據 臨 床 反 應 而 改 變 ( 見 臨 床 藥 理, 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 ) 6. 致 癌 性 致 突 變 性 及 生 殖 力 的 損 害 ( 依 文 獻 記 載 ) 以 雄 性 及 雌 性 大 鼠 進 行 二 年 致 癌 性 試 驗, 其 口 服 劑 量 高 達 63 mg/kg ( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 45 mg 的 14 倍 ), 除 了 膀 胱 之 外 並 沒 有 在 其 他 器 官 發 現 藥 物 引 起 的 腫 瘤 當 投 予 劑 量 為 4 mg/kg/day 以 上 時 ( 以 mg/m 2 換 算, 相 當 於 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 ), 於 雄 鼠 發 現 良 性 及 / 或 惡 性 的 過 渡 細 胞 贅 瘤, 這 一 在 雄 鼠 的 發 現 和 人 體 的 關 連 性 並 不 清 楚 另 一 為 期 2 年 以 雄 性 及 雌 性 小 鼠 進 行 的 致 癌 性 試 驗, 其 口 服 劑 量 高 達 100 mg/kg/day( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 11 倍 ), 在 各 器 官 中 並 沒 有 發 現 藥 物 引 起 的 腫 瘤 在 前 瞻 性 尿 液 細 胞 學 評 估 的 臨 床 試 驗 中,1800 位 以 上 患 者 服 用 pioglitazone 長 達 一 年, 並 未 鑑 定 出 膀 胱 腫 瘤 的 新 病 例 在 兩 項 三 年 的 研 究 中, pioglitazone 與 安 慰 劑 或 glyburid 比 較 下, 服 用 pioglitazone 比 率 為 16/3656 ( 0.44%), 與 無 使 用 pioglitazone 相 比, 其 有 膀 胱 腫 瘤 的 比 率 為 5/3679 ( 0.14% ) 在 排 除 病 人 已 經 在 一 年 內 被 診 斷 為 膀 胱 癌 後, 有 6 個 個 案 (0.16%) 是 使 用 pioglitazone, 有 2 個 (0.05%) 是 使 用 安 慰 劑 於 一 連 串 的 基 因 毒 性 試 驗 中, 包 含 Ames 細 菌 分 析 哺 乳 類 動 物 進 化 基 因 的 突 變 性 試 驗 (CHO/HPRT 及 AS52/XPRT) 利 用 CHL 細 胞 的 體 外 細 胞 基 因 分 析 不 定 期 的 DNA 合 成 分 析 及 體 內 核 仁 分 析 等, 顯 示 pioglitazone HCl 並 無 致 突 變 性 投 予 交 配 及 受 孕 前 後 之 雄 性 及 雌 性 大 鼠 口 服 劑 量 高 達 40 mg/kg/day 的 pioglitazone HCl 的 ( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 9 倍 ), 並 未 發 生 影 響 生 殖 力 之 副 作 用 7. 動 物 毒 理 學 ( 依 文 獻 記 載 ) 每 天 投 予 口 服 的 pioglitazone HCl 給 小 鼠 (100 mg/kg) 大 鼠 (4 mg/kg 及 更 高 劑 量 ) 與 狗 (3 mg/kg), 曾 發 現 有 這 些 動 物 有 心 臟 肥 大 的 現 象 ( 以 mg/m 2 17

18 換 算, 投 予 小 鼠 大 鼠 及 狗 的 劑 量, 分 別 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 11 倍 1 倍 及 2 倍 ) 在 一 個 持 續 一 年 的 大 鼠 試 驗 中, 口 服 劑 量 達 到 160 mg/kg/day( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 35 倍 ), 曾 出 現 由 於 明 顯 心 臟 功 能 異 常 而 導 致 藥 物 相 關 之 早 期 死 亡 於 一 個 13 週 的 試 驗, 口 服 投 予 猴 子 8.9 mg/kg 及 更 高 的 劑 量 ( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 4 倍 ), 曾 發 現 心 臟 肥 大 現 象, 但 此 現 象 於 另 一 個 52 週 口 服 劑 量 高 達 32 mg/kg( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 13 倍 ) 的 試 驗 中 並 沒 有 發 現 8. 對 妊 娠 的 影 響 ( 依 文 獻 記 載 ) 孕 婦 用 藥 危 險 等 級 為 C 級 在 器 官 形 成 期 時, 投 予 大 鼠 80 mg/kg 或 投 予 兔 子 160 mg/kg 的 口 服 劑 量, 發 現 pioglitazone 並 無 致 畸 胎 性 ( 以 mg/m 2 換 算, 分 別 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 17 倍 及 40 倍 ) 對 大 鼠 口 服 投 予 40 mg/kg/day 或 更 高 劑 量 ( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 10 倍 ), 發 現 有 延 遲 分 娩 及 胚 胎 毒 性 (embryotoxicity) 的 現 象 ( 由 植 入 後 流 產 增 加 發 育 延 遲 及 胎 兒 體 重 減 輕 可 證 明 ) 於 大 鼠 的 後 代 並 未 發 現 存 有 功 能 或 行 為 方 面 的 毒 性 對 兔 子 口 服 投 予 160 mg/kg( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 40 倍 ) 發 現 有 胚 胎 毒 性 在 妊 娠 後 期 及 哺 乳 期 對 大 鼠 投 予 10 mg/kg 或 更 高 劑 量 時 ( 以 mg/m 2 換 算, 約 為 人 體 最 大 口 服 建 議 劑 量 的 2 倍 ), 發 現 其 後 代 有 因 體 重 減 輕 而 造 成 的 產 後 發 育 延 遲 目 前 對 孕 婦 尚 無 適 當 及 控 制 良 好 的 試 驗 故 pioglitazone 只 有 在 權 衡 益 處 和 對 胎 兒 危 險 性 之 後 才 可 在 懷 孕 時 期 使 用 目 前 資 料 強 烈 顯 示, 於 懷 孕 期 間 血 糖 控 制 不 正 常 和 先 天 性 異 常 發 生 率 較 高 及 嬰 兒 罹 病 率 和 死 亡 率 增 加 相 關, 因 此 大 部 份 專 家 建 議, 懷 孕 期 間 應 利 用 胰 島 素 控 制 血 糖, 使 其 儘 可 能 地 接 近 正 常 值 9. 對 哺 乳 的 影 響 ( 依 文 獻 記 載 ) Pioglitazone 會 移 行 至 哺 乳 大 鼠 的 乳 汁 中, 但 pioglitazone 是 否 會 移 行 至 人 類 乳 汁 則 仍 未 知 由 於 很 多 藥 物 會 移 行 至 人 類 乳 汁, 所 以 pioglitazone 不 適 合 用 於 正 在 哺 乳 的 婦 女 10. 對 小 兒 的 投 與 ( 依 文 獻 記 載 ) Pioglitazone 對 小 兒 安 全 性 及 效 用 尚 未 確 立 11. 對 高 齡 患 者 的 投 與 ( 依 文 獻 記 載 ) 在 pioglitazone 的 安 慰 劑 對 照 之 臨 床 試 驗 中, 將 近 500 位 患 者 年 紀 為 65 歲 或 以 上, 這 些 高 齡 患 者 和 較 年 輕 患 者 間 藥 效 及 安 全 性 並 無 顯 著 差 異 不 良 反 應 依 文 獻 記 載 超 過 8500 個 第 二 型 糖 尿 病 病 人 以 隨 機 雙 盲 控 制 的 臨 床 試 驗 這 PROactive 臨 床 試 驗 中 包 含 2605 名 使 用 pioglitazone 的 高 危 險 性 第 二 型 糖 尿 病 人 超 過 6000 名 病 人 已 經 治 療 超 過 6 個 月 或 更 久 的 時 間 且 超 過 4500 名 病 人 已 經 治 療 一 年 或 更 久 超 過 3000 名 病 人 已 經 接 受 治 療 至 少 兩 年 了 表 7 為 pioglitazone 單 獨 療 法 每 日 1 次 每 次 7.5 mg 15 mg 30 mg 或 45 mg 之 18

19 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗, 不 良 反 應 總 發 生 率 及 種 類 表 7 Pioglitazone 單 獨 療 法 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 :pioglitazone 治 療 患 者, 發 生 頻 率 5% 之 不 良 反 應 (% 患 者 ) 對 照 組 N=259 Pioglitazone 組 N=606 上 呼 吸 道 感 染 頭 痛 鼻 竇 炎 肌 肉 痛 牙 齒 疾 病 糖 尿 病 惡 化 咽 喉 炎 Pioglitazone 單 獨 使 用 或 分 別 併 用 sulfonylureas metformin 或 insulin 時, 大 部 份 臨 床 不 良 反 應 的 發 生 率 相 類 似 Pioglitazone 與 insulin 併 用 時, 水 腫 的 發 生 率 高 於 單 獨 使 用 insulin 在 一 項 為 期 16 週, 以 安 慰 劑 為 對 照 組 的 pioglitazone 與 insulin 併 用 療 法 的 試 驗 中 (n=379), 有 10 位 患 者 發 生 呼 吸 困 難 的 症 狀, 且 在 接 受 此 療 程 時, 曾 有 體 重 改 變 或 水 腫 的 情 況 發 生 這 10 位 患 者 中, 有 7 位 接 受 利 尿 劑 來 治 療 上 述 症 狀 這 些 情 形 並 未 發 生 在 insulin 併 用 安 慰 劑 的 患 者 由 於 高 血 糖 以 外 的 不 良 反 應 而 退 出 臨 床 試 驗 的 比 率, 在 安 慰 劑 組 為 2.8%, pioglitazone 組 為 3.3%, 二 組 相 類 似 在 有 對 照 組, 不 論 是 併 用 sulfonylureas 或 insulin 治 療 的 研 究 中, 曾 有 似 乎 與 劑 量 有 關 的 輕 到 中 度 低 血 糖 的 報 告 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 之 一 般 注 意 事 項 : 低 血 糖 ) 在 美 國 的 雙 盲 試 驗 研 究 中, 接 受 pioglitazone 併 用 sulfonylureas metformin 或 insulin 治 療 的 患 者, 報 告 發 生 貧 血 的 比 率 2%( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 之 一 般 注 意 事 項 : 血 液 ) 在 單 獨 療 法 的 試 驗 中,pioglitazone 組 與 安 慰 劑 組 發 生 水 腫 的 報 告 分 別 為 4.8% 及 1.2% 在 合 併 療 法 的 試 驗 中, pioglitazone 併 用 sulfonylureas 組 與 單 獨 使 用 sulfonylureas 組, 水 腫 的 發 生 率 分 別 是 7.2% 與 2.1%;pioglitazone 併 用 metformin 組 與 單 獨 使 用 metformin 組, 水 腫 的 發 生 率 分 別 是 6.0% 與 2.5%;pioglitazone 併 用 insulin 組 與 單 獨 使 用 insulin 組, 水 腫 的 發 生 率 分 別 是 15.3% 與 7.0%, 大 部 份 屬 輕 度 或 中 度 水 腫 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 l. 一 般 的 注 意 事 項 : 水 腫 ) 在 16 週 的 insulin 與 pioglitazone 併 用 療 法 臨 床 試 驗 中,insulin 併 用 pioglitazone 組 與 單 獨 使 用 insulin 組, 充 血 性 心 衰 竭 的 發 生 率 分 別 是 1.1% 與 0% ( 請 參 照 警 語 心 臟 衰 竭 或 其 他 心 臟 作 用 ) 前 瞻 性 pioglitazone 在 大 血 管 事 件 的 臨 床 試 驗 (PROactive) 在 PROactive 研 究 中, 有 5238 位 之 前 有 大 血 管 病 史 的 第 二 型 糖 尿 病 人, 在 標 準 的 治 療 照 護 之 上, 逐 漸 服 用 增 加 劑 量 達 最 大 劑 量 45mg 的 pioglitazone(n=2605) 19

20 或 安 慰 劑 (n=2633) 大 多 數 的 個 案 (95%) 都 正 服 用 心 血 管 疾 病 的 藥 物 (β- 阻 斷 劑 ACE 抑 制 劑 血 管 加 壓 素 受 體 拮 抗 劑 鈣 離 子 阻 斷 劑 硝 酸 鹽 利 尿 劑 阿 斯 匹 林 statins fibrates( 降 血 脂 藥 物 )) 病 人 的 平 均 年 齡 為 61.8 歲, 平 均 糖 尿 病 齡 為 9.5 年, 平 均 HbA1c 為 8.1% 平 均 追 蹤 期 間 為 34.5 個 月 這 些 試 驗 主 要 的 目 的 是 研 究 pioglitazone 對 於 死 亡 率 及 高 危 險 性 大 血 管 疾 病 的 第 二 型 糖 尿 病 人 在 大 血 管 死 亡 率 的 情 形 這 主 要 的 變 相 是 指 最 先 到 任 何 一 向 心 血 管 總 合 指 標 的 時 間 ( 見 下 表 8) 雖 然 pioglitazone 及 安 慰 劑 在 這 些 總 合 指 標 的 三 年 首 次 發 生 率 上 並 無 特 別 的 統 計 差 異, 但 是 pioglitazone 組 的 死 亡 率 或 大 血 管 事 件 並 無 增 加 表 8 發 生 第 一 次 即 發 生 總 和 在 每 一 種 心 血 管 併 發 症 要 素 指 標 的 數 量 安 慰 劑 N=2633 Pioglitazone N=2605 心 血 管 事 件 第 一 次 發 生 發 生 總 和 第 一 次 發 生 發 生 總 和 任 何 發 生 全 因 死 亡 非 致 命 性 心 肌 梗 塞 中 風 急 性 冠 狀 動 脈 症 候 群 心 導 管 治 療 腿 部 截 肢 腿 部 血 管 繞 道 術 上 市 後 報 告 也 接 獲 使 用 者 出 現 糖 尿 病 性 黃 斑 部 水 腫 新 生 或 惡 化 伴 隨 視 力 減 退 ( 見 注 意 事 項, 一 般 事 項, 黃 斑 部 水 腫 部 分 ) 實 驗 室 異 常 反 應 ( 依 文 獻 記 載 ) (1) 血 液 學 : Pioglitazone 可 能 造 成 血 紅 素 及 血 球 比 容 降 低 血 紅 素 及 血 球 比 容 因 pioglitazone 而 下 降 的 程 度 似 乎 與 pioglitazone 的 劑 量 有 關 綜 合 所 有 的 臨 床 試 驗,pioglitazone 治 療 的 患 者 血 紅 素 值 平 均 降 低 2%-4% 一 般 來 說, 這 些 改 變 發 生 在 治 療 的 前 4-12 週, 其 後 維 持 穩 定 此 改 變 可 能 與 血 漿 體 積 增 加 有 關, 與 任 何 顯 著 的 血 液 臨 床 效 應 無 甚 少 關 連 (2) Transaminase 血 清 濃 度 : 美 國 所 有 pioglitazone 臨 床 試 驗 中,4780 位 pioglitazone 治 療 患 者 有 14 位 (0.43%) 其 ALT 3 倍 正 常 值 上 限 所 有 患 者 後 續 追 蹤 皆 發 現 升 高 的 ALT 值 是 可 逆 的 以 pioglitazone 治 療 的 患 者 中, 將 最 後 一 次 回 診 與 基 準 點 比 較, 發 現 bilirubin AST ALT alkaline phosphatase 及 GGT 平 均 值 均 有 下 降 的 情 況 在 美 國 僅 有 不 到 0.9% 以 pioglitazone 治 療 的 患 者, 因 為 肝 功 能 檢 測 異 常 而 退 出 臨 床 試 驗 Pioglitazone 在 取 得 許 可 前 的 臨 床 試 驗 中, 並 無 特 異 性 藥 物 反 應 導 致 肝 臟 衰 竭 的 病 例 發 生 ( 請 參 照 使 用 上 的 注 意 事 項 之 一 般 注 意 事 項 : 肝 功 能 ) 20

21 (3) CPK 值 : 臨 床 試 驗 期 間 要 求 的 實 驗 室 檢 測 結 果, 發 現 有 偶 發 性 短 暫 的 creatine phosphokinase (CPK) 值 升 高 的 現 象 9 位 患 者 發 生 有 單 一 獨 立 CPK 值 大 於 10 倍 正 常 值 上 限 ( IU/L) 其 中 的 6 位 仍 繼 續 接 受 pioglitazone, 有 2 位 患 者 於 CPK 值 升 高 時 已 完 成 試 驗, 另 有 一 位 患 者 因 CPK 值 升 高 而 停 止 治 療 CPK 值 升 高 再 回 復 後 並 無 任 何 明 顯 的 臨 床 後 遺 症 上 述 案 例 與 服 用 pioglitazone 的 相 關 性 仍 未 確 定 服 藥 過 量 依 文 獻 記 載 在 對 照 性 臨 床 試 驗 中, 曾 報 告 有 一 個 服 用 pioglitazone 過 量 的 案 例 一 位 男 性 患 者 每 日 服 用 120 mg 連 續 4 日, 接 著 每 日 服 用 180 mg 連 續 7 日 此 患 者 否 認 於 此 期 間 有 任 何 臨 床 上 的 症 狀 如 果 有 服 藥 過 量 的 情 況, 應 該 根 據 患 者 的 臨 床 症 候 及 徵 兆, 提 供 適 當 的 治 療 包 裝 比 非 醣 錠 15 毫 克 2~1000 粒 塑 膠 瓶 裝 鋁 箔 盒 裝 比 非 醣 錠 30 毫 克 2~1000 粒 塑 膠 瓶 裝 鋁 箔 盒 裝 儲 存 條 件 25 以 下 存 放, 注 意 防 潮 瑞 士 藥 廠 股 份 有 限 公 司 SWISS PHARMACEUTICAL CO., LTD. 新 市 廠 : 台 南 市 新 市 區 中 山 路 182 號 21