抗精神失常药

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1 抗 精 神 失 常 药 Drugs for Psychiatric Disorders 林 蓉 科 教 楼 11 层 西 安 交 通 大 学 医 学 院 药 理 系 1

2 全 球 精 神 神 经 疾 病 构 成 比 (%) 抑 郁 17.3 精 神 病 6.8 自 杀 ( 伤 ) 15.9 药 物 依 赖 4.8 痴 呆 12.7 其 它 16.4 酒 依 赖 12.1 癫 痫 9.3 2

3 世 界 前 10 种 致 残 的 主 要 疾 病 中, 有 5 种 是 精 神 疾 病 : o 抑 郁 症 o 精 神 分 裂 症 o 双 相 情 感 障 碍 o 酗 酒 o 强 迫 性 神 经 症 ( 摘 自 中 国 /WHO 精 神 卫 生 高 层 研 讨 会 1999 ) 3

4 精 神 失 常 (psychiatric disorders) 是 由 多 种 原 因 引 起 的 精 神 活 动 障 碍. 表 现 为 情 感 思 维 和 行 为 异 常 (1) 联 想 障 碍 : 联 想 过 程 缺 乏 连 贯 性 和 逻 辑 性 ; (2) 情 感 淡 漠 : 情 感 反 应 与 思 维 内 容 以 及 与 周 围 环 境 不 协 调 ; (3) 意 志 活 动 减 退 或 缺 乏 发 病 与 多 巴 胺 功 能 亢 进 有 关, 即 认 为 精 神 分 裂 症 是 中 脑 边 缘 系 统 DA 功 能 亢 进 其 中 最 常 见 的 为 精 神 分 裂 症 其 次 有 躁 狂 症, 抑 郁 症 和 焦 虑 症 4

5 精 神 分 裂 症 是 以 思 维 情 感 行 为 之 间 不 协 调, 精 神 活 动 与 现 实 脱 离 为 特 征 的 常 见 精 神 病 分 为 两 型 : Ⅰ 型 阳 性 症 状 为 主 ( 幻 觉 妄 想 ) Ⅱ 型 阴 性 症 状 为 主 ( 情 感 淡 漠, 主 动 性 缺 乏 ) 对 Ⅰ 型 疗 效 好,Ⅱ 型 疗 效 差 / 无 效 5

6 精 神 分 裂 症 的 病 因 学 说 v v v v v 脑 内 5-HT 能 系 统 功 能 的 缺 损 GABA 神 经 元 的 退 变 NA 功 能 的 不 足 脑 内 DA 系 统 功 能 亢 进 兴 奋 性 氨 基 酸 系 统 功 能 低 下 6

7 脑 内 DA 系 统 功 能 亢 进 学 说 精 神 分 裂 症 是 由 于 中 枢 DA 系 统 功 能 亢 进 所 致 左 旋 多 巴 促 DA 释 放 的 苯 丙 胺 可 致 / 加 重 精 神 分 裂 症 未 治 疗 的 Ⅰ 型 患 者, 脑 内 DA 受 体 数 目 显 著 增 加 目 前 高 效 价 的 抗 精 神 病 药 均 是 DA 受 体 拮 抗 剂 7

8 常 用 抗 精 神 失 常 药 物 抗 精 神 病 药 抗 躁 狂 药 抗 抑 郁 药 吩 噻 嗪 类 氯 丙 嗪 * 硫 杂 蒽 类 氯 普 噻 吨 丁 酰 苯 类 氟 哌 啶 醇 其 它 药 五 氟 利 多 碳 酸 锂 * 米 帕 明 * 氟 西 汀 * 抗 焦 虑 药 苯 二 氮 卓 类 丁 螺 环 酮 8

9 抗 精 神 病 药 (antipsychotic drugs) 治 精 神 分 裂 症 和 其 它 精 神 失 常 的 躁 狂 症 状. 分 类 : 抗 精 神 病 药 吩 噻 嗪 类 硫 杂 蒽 类 丁 酰 苯 类 其 他 药 物 二 甲 胺 类 氯 丙 嗪 * 哌 嗪 类 奋 乃 静 哌 啶 类 泰 尔 登 氟 哌 啶 醇 五 氟 利 多 硫 利 达 嗪 9

10 常 用 吩 噻 嗪 类 药 的 化 学 结 构 吩 噻 嗪 类 由 硫, 氮 原 子 联 结 两 个 苯 环 的 一 类 化 合 物, 根 据 其 侧 链 基 团 不 同, 分 为 : 10

11 氯 丙 嗪 (chlorpromazine, 冬 眠 灵 ) 主 要 阻 断 脑 内 多 巴 胺 受 体 是 其 抗 精 神 病 作 用 机 理, 也 是 长 期 应 用 产 生 不 良 反 应 的 基 础 红 色 表 示 中 脑 多 巴 胺 系 统 兰 色 表 示 黑 质 纹 状 体 系 统 11

12 氯 丙 嗪 阻 断 的 受 体 种 类 DA 受 体 (D2>D1): 抗 精 神 病 M- 受 体 : 抗 胆 碱 作 用 ( 口 干 便 秘 排 尿 困 难 等 ) a- 受 体 : 致 体 位 性 低 血 压 镇 静 H1- 受 体 : 镇 静 5-HT 受 体 : 潜 在 的 抗 精 神 病 12

13 多 巴 胺 能 神 经 通 路 及 主 要 功 能 黑 质 - 纹 状 体 : 调 控 锥 体 外 系 运 动 功 能 中 脑 - 皮 层 : 调 节 认 知 思 想 感 觉 理 解 推 理 能 力 中 脑 - 边 缘 叶 : 调 控 情 绪 和 感 情 表 达 活 动 下 丘 脑 - 漏 斗 柄 - 垂 体 : ( 结 节 - 漏 斗 延 髓 化 学 感 受 区 ( 呕 吐 中 枢 ) 调 控 垂 体 激 素 分 泌 体 温 调 节 调 控 呕 吐 反 应 13

14 氯 丙 嗪 体 内 过 程 吸 收 口 服 吸 收 不 规 则, 受 多 因 素 影 响 分 布 代 谢 排 泄 90% 与 血 浆 蛋 白 结 合, 高 亲 脂 性 易 透 过 血 脑 屏 障, 脑 内 药 物 浓 度 高 肝 脏 代 谢, 主 要 肾 脏 排 泄, 排 泄 缓 慢, 停 药 后 数 周 仍 可 检 测 到 其 代 谢 产 物 血 药 浓 度 个 体 差 异 明 显 坚 持 剂 量 个 体 化 14

15 药 理 作 用 Pharmacologic effects 1. 中 枢 神 经 系 统 : 抗 精 神 病 作 用 抗 精 神 病 作 用, 镇 吐, 调 节 体 温, 强 化 中 枢 抑 制 药 作 用, 影 响 锥 体 外 系. (1) 抗 精 神 病 作 用 特 殊 的 神 经 安 定 作 用, 正 常 人 使 用 氯 丙 嗪 后, 感 情 淡 漠 ; 精 神 病 人 用 药 后 控 制 躁 动. 阻 断 中 脑 - 边 缘 叶 和 中 脑 - 皮 质 通 路 中 D2 受 体. (2) 镇 吐 作 用 强 大 的 抑 制 呕 吐 作 用. 机 理 是 该 药 阻 断 CTZ 的 D2 受 体, 大 剂 量 直 接 抑 制 呕 吐 中 枢. 对 刺 激 前 庭 引 起 呕 吐 无 效, (3) 影 响 体 温 调 节 抑 制 下 丘 脑 体 温 调 节 中 枢, 体 温 调 节 失 灵. 氯 丙 嗪 不 仅 降 低 发 热 体 温, 而 且 也 能 降 低 正 常 体 温. 用 做 人 工 冬 眠 疗 法 (4) 加 强 中 枢 抑 制 药 作 用 : 可 加 强 麻 醉 药, 镇 痛 药 等 作 用. (5) 影 响 锥 体 外 系 功 能 阻 断 黑 质 - 纹 状 体 通 路 的 D2 受 体, 胆 碱 能 神 经 占 优 势, 出 现 锥 体 外 系 症 状. 如 帕 金 森 综 合 症. 15

16 药 理 作 用 Pharmacologic effects 2. 植 物 神 经 系 统 氯 丙 嗪 具 有 α 受 体 阻 断 作 用 和 M 受 体 阻 断 作 用. α 受 体 阻 断, 抑 制 血 管 运 动 中 枢, 扩 张 血 管 平 滑 肌. 引 起 血 管 扩 张, 血 压 下 降. 3. 内 分 泌 系 统 氯 丙 嗪 阻 断 结 节 - 漏 斗 处 D 2 受 体, 影 响 内 分 泌. 如 乳 房 肿 大, 泌 乳, 排 卵 延 迟. 16

17 氯 丙 嗪 临 床 应 用 v 治 疗 精 神 病 对 精 神 分 裂 症 主 要 用 于 Ⅰ 型, 对 Ⅱ 型 疗 效 差 甚 至 加 重 病 情 对 急 性 患 者 效 果 显 著, 对 慢 性 疗 效 差 不 能 根 治, 需 长 期 用 药 甚 至 终 生 治 疗 v 治 疗 神 经 官 能 症 对 焦 虑 紧 张 不 安 失 眠 有 效 ( 小 剂 量 ) v 呕 吐 和 顽 固 性 呃 逆 1. 多 种 药 物 ( 强 心 苷 吗 啡 四 环 素 等 ) 及 各 种 疾 病 ( 尿 毒 症 恶 性 肿 瘤 ) 引 起 的 呕 吐 2. 对 晕 动 症 ( 晕 车 船 ) 所 致 的 呕 吐 无 效, 3. 前 庭 刺 激 引 起, 应 用 抗 组 胺 药 止 呕 v 人 工 冬 眠 : 氯 丙 嗪 + 哌 替 啶 + 异 丙 嗪 17

18 氯 丙 嗪 临 床 应 用 人 工 冬 眠 v 人 工 冬 眠 体 温 基 础 代 谢 组 织 耗 氧 量 冬 眠 合 剂 氯 丙 嗪 异 丙 嗪 哌 替 啶 提 高 机 体 对 缺 氧 的 耐 受 力 减 轻 机 体 对 伤 害 性 刺 激 的 反 应 严 重 创 伤 感 染 性 休 克 高 热 惊 厥 18

19 不 良 反 应 Adverse effects 1. 般 不 良 反 应 嗜 睡, 视 力 模 糊, 鼻 塞, 口 干, 便 秘. 长 期 用 引 起 乳 房 肿 大. 氯 丙 嗪 局 部 刺 激 性 大, 不 作 皮 下 注 射,iv 引 起 血 栓 性 静 脉 炎. 出 现 体 位 性 低 血 压. 2. 锥 体 外 系 反 应 1 帕 金 森 综 合 征 : 肌 张 力 增 高, 面 容 呆 板, 动 作 迟 缓, 肌 震 颤, 流 涎. 2 急 性 肌 张 力 障 碍 : 病 人 张 口, 伸 舌, 斜 颈, 呼 吸 运 动 障 碍. 3 静 坐 不 能 : 患 者 坐 立 不 安, 反 复 徘 徊. 以 上 三 种 症 状 用 苯 海 索 治 疗. 4 迟 发 性 运 动 障 碍 : 表 现 不 自 主, 节 律 性 刻 板 运 动, 出 现 口 - 舌 - 颊 三 联 症. 病 人 吸 吮, 舐 舌, 咀 嚼. 及 时 停 药 可 恢 复. 用 苯 海 索 可 加 重. 原 因 与 长 期 阻 断 DA 受 体,DA 受 体 数 目 增 加. 3. 过 敏 反 应 : 皮 疹, 皮 炎 4. 中 毒 : 一 次 服 用 氯 丙 嗪 5. 禁 忌 证 : 癫 痫, 昏 迷 皮 炎, 肝 细 胞 内 微 胆 管 阻 塞 性 黄 疸. 一 次 服 用 氯 丙 嗪 1-22 g 发 生 中 毒, 昏 睡, 血 压 下 降. 昏 迷, 肝 功 能 不 全 者. 19

20 氯 丙 嗪 不 良 反 应 锥 体 外 系 反 应 帕 金 森 综 合 征 急 性 肌 张 力 障 碍 静 坐 不 能 阻 断 DA 受 体 导 致 胆 碱 能 神 经 功 能 相 对 亢 进 苯 海 索 ( 安 坦 ) 20

21 氯 丙 嗪 不 良 反 应 锥 体 外 系 反 应 迟 发 性 运 动 障 碍 ( 迟 发 性 多 动 症 ) 氯 氮 平 治 疗 DA 受 体 数 目 敏 感 性 突 触 前 膜 DA 释 放 21

22 奋 乃 静 (perphenazine) 氟 奋 乃 静 (fluphenazine) 三 氟 拉 嗪 (trifluoperazine) 1. 吩 噻 嗪 类 药 物 ; 2. 抗 精 神 病 作 用 强, 锥 体 外 系 不 良 反 应 显 著 ; 3. 镇 静 作 用 弱. 22

23 抗 精 神 病 药 (antipsychotic drugs) 治 精 神 分 裂 症 和 其 它 精 神 失 常 的 躁 狂 症 状. 分 类 : 抗 精 神 病 药 吩 噻 嗪 类 硫 杂 蒽 类 丁 酰 苯 类 其 他 药 物 二 甲 胺 类 氯 丙 嗪 * 哌 嗪 类 奋 乃 静 哌 啶 类 泰 尔 登 氟 哌 啶 醇 五 氟 利 多 硫 利 达 嗪 23

24 硫 杂 蒽 类 代 表 药 泰 尔 登 (tardan, 氯 普 塞 吨 ) 1. 镇 静 作 用 强, 抗 精 神 病,α 受 体 阻 断 和 M 受 体 阻 断 作 用 弱 ; 2. 有 较 弱 抗 抑 郁 作 用. 3. 用 于 焦 虑 性 抑 郁 的 精 神 分 裂 症, 焦 虑 性 神 经 官 能 症, 更 年 期 抑 郁 病. 24

25 丁 酰 苯 类 代 表 药 氟 哌 啶 醇 (haloperidol) 1. 抗 精 神 病 作 用 和 锥 体 外 系 作 用 强, 镇 静, 降 压 作 用 弱. 2. 用 于 治 疗 以 兴 奋 躁 动, 妄 想, 幻 觉 为 主 的 精 神 病 和 躁 狂 症 ; 3. 镇 吐 作 用 强, 用 于 疾 病 和 药 物 引 起 呕 吐. 4. 锥 体 外 系 作 用 见 于 急 性 肌 张 力 障 碍, 静 坐 不 能. 25

26 其 它 药 : 五 氟 利 多 (penfluridol) 1. 长 效 抗 精 神 病 药. 每 周 口 服 一 次 即 可. 2. 抗 精 神 病 作 用 和 锥 体 外 系 作 用 强, 镇 静 作 用 弱. 3. 急 慢 性 精 神 分 裂 症. 26

27 抗 精 神 病 药 (antipsychotic drugs) 治 精 神 分 裂 症 和 其 它 精 神 失 常 的 躁 狂 症 状. 分 类 : 抗 精 神 病 药 吩 噻 嗪 类 硫 杂 蒽 类 丁 酰 苯 类 其 他 药 物 二 甲 胺 类 氯 丙 嗪 * 哌 嗪 类 奋 乃 静 哌 啶 类 泰 尔 登 氟 哌 啶 醇 五 氟 利 多 硫 利 达 嗪 27

28 市 售 抗 精 神 病 药 商 品 名 成 分 厂 家 安 度 利 可 氟 哌 啶 醇 葵 酸 酯 西 安 杨 森 哈 力 多 - 长 效 氟 哌 啶 醇 葵 酸 酯 大 西 洋 美 心 盐 酸 氯 丙 嗪 大 西 洋 维 思 通 利 培 酮 西 安 杨 森 再 普 乐 奥 氮 平 美 国 礼 来 28

29 抗 躁 狂 抑 郁 症 药 (antimanic and antidepressive drugs) 躁 狂 抑 郁 症 又 称 情 感 性 精 神 障 碍 (affective disorders) s) 单 相 型 躁 狂 抑 郁 症 双 相 型 可 能 病 因 : 与 脑 内 单 胺 类 功 能 失 调 有 关 5-HT 缺 乏 NA 功 能 亢 进 NA 功 能 不 足 躁 狂 抑 郁 29

30 抗 躁 狂 症 药 氯 丙 嗪, 氟 哌 啶 醇, 卡 马 西 平, 碳 酸 锂 30

31 碳 酸 锂 (lithium carbonate) History 1817 年 发 现 原 先 用 于 治 疗 痛 风 1949 年,Cade 发 现 锂 的 镇 静 作 用, 首 先 应 用 于 躁 狂 病 人 1960s 年 代, 有 了 血 锂 浓 度 的 测 定 后, 其 价 值 重 新 得 到 肯 定 至 今 仍 是 双 相 情 感 障 碍 躁 狂 发 作 和 预 防 复 发 的 首 选 药 物 31

32 碳 酸 锂 药 理 作 用 Pharmacologic effects 抗 躁 狂 作 用 : 治 疗 量 对 正 常 人 影 响 小, 躁 狂 症 患 者 : 言 语 行 为 恢 复 正 常 机 制 : 抑 制 脑 内 NA 和 DA 的 释 放 并 促 进 突 触 前 膜 的 再 摄 取, 使 突 触 间 隙 NA 浓 度 减 少 而 控 制 躁 狂 症 抑 制 肌 醇 磷 酸 酶, 抑 制 三 磷 酸 肌 醇 (IP3) 脱 磷 酸 化 生 成 肌 醇, 使 脑 内 磷 脂 酰 肌 醇 4 5 二 磷 酸 (PIP2) 含 量 减 少, 从 而 产 生 抗 躁 狂 作 用 32

33 碳 酸 锂 (lithium( carbonate) 临 床 应 用 治 疗 躁 狂 症 精 神 分 裂 症 的 躁 狂 兴 奋 与 抗 精 神 病 药 合 用, 可 减 少 后 者 的 剂 量, 又 可 缓 解 锂 盐 所 致 恶 心 呕 吐 等 副 作 用 33

34 碳 酸 锂 (lithium carbonate) 锂 盐 中 毒 癫 痫 发 作 昏 迷 意 识 障 碍, 甚 至 死 亡 抢 救 措 施 立 即 停 药, 洗 胃 导 泻 补 生 理 盐 水, 促 锂 盐 排 出 必 要 时 血 透 34

35 锂 盐 中 毒 预 防 每 日 进 行 血 锂 浓 度 监 测, 并 调 整 剂 量 v 安 全 范 围 : mmol/L( 治 疗 浓 度 ) v >1.5mmol/L 出 现 中 毒 v >2.0mmol/L 严 重 中 毒 用 药 期 间 保 持 钠 的 摄 入 量, 避 免 使 用 排 钠 利 尿 剂 35

36 抗 抑 郁 药 History 1950s 年 代 末 始 应 用, 此 前, 主 要 电 抽 搐 治 疗 抑 郁 症 1960s~80 年 代 末, 主 要 应 用 三 环 类 抗 抑 郁 药 (TCAs) 1970s 年 代 出 现 四 环 类 抗 抑 郁 药 1990s 年 代 选 择 性 5-HT 再 摄 取 抑 制 药 (SSRIs) 5-HT 缺 乏 NA 功 能 亢 进 NA 功 能 不 足 躁 狂 抑 郁 36

37 抗 抑 郁 药 非 选 择 性 单 胺 再 摄 取 抑 制 药 - 三 环 类 丙 米 嗪 (imipramine, 米 帕 明 ) 多 塞 平 ( doxepin) 阿 米 替 林 (amitriptyline) NA 再 摄 取 抑 制 药 地 昔 帕 明 (desipramine, 去 甲 丙 米 嗪 ) 5-HT 再 摄 取 抑 制 药 氟 西 汀 (amitriptyline, 百 忧 解 ) 37

38 丙 咪 嗪 药 理 作 用 Pharmacologic effects 1 中 枢 神 经 系 统 : 正 常 人 : 头 晕 口 干 困 倦 视 力 模 糊 血 压 下 降, 抑 郁 病 人 : 精 神 振 奋, 情 绪 高 涨, 机 制 : 1 抑 制 突 触 前 膜 对 去 甲 肾 上 腺 素 (NA) 及 5- 羟 色 胺 的 再 摄 取 2 阻 断 突 触 前 膜 α2 受 体, 使 交 感 神 经 末 梢 NA 增 加, 并 使 α2 受 体 数 目 下 调 2 植 物 神 经 系 统 : 阻 断 M 受 体 阿 托 品 样 作 用 3 心 血 管 系 统 : 血 压 下 降, 心 跳 加 快, 体 位 性 低 血 压 及 心 律 失 常 38

39 临 床 应 用 Therapeutic uses 1. 治 疗 抑 郁 症 : 治 疗 内 源 性, 反 应 性 和 更 年 期 抑 郁 症. 起 效 缓 慢, 连 续 用 药 2-3 周 后 才 见 效, 不 能 作 为 应 急 药 物 应 用, 对 于 有 严 重 自 杀 倾 向 的 病 人, 应 加 用 其 它 措 施 防 治 2. 遗 尿 症 3. 焦 虑 和 恐 怖 症 不 良 反 应 1. 抗 胆 碱 作 用 : 可 引 起 口 干 便 秘 尿 潴 留 视 力 模 糊 眼 内 压 升 高 心 悸 等, 前 列 腺 肥 大 及 青 光 眼 患 者 禁 用 2. 心 血 管 系 统 : 体 位 性 低 血 压 心 动 过 速 心 律 失 常 和 传 导 阻 滞, 高 血 压 心 脏 病 患 者 应 慎 用 或 禁 用 3. 中 枢 神 经 系 统 : 嗜 睡 乏 力 头 痛 幻 觉 肌 肉 震 颤 共 济 失 调 4. 其 它 : 偶 见 皮 疹 粒 细 胞 减 少 及 黄 疸 等 过 敏 反 应, 还 可 引 起 原 因 不 明 的 出 汗 过 量 引 起 急 性 中 毒, 出 现 高 热 高 血 压 惊 厥 昏 迷 39

40 NA 再 摄 取 抑 制 药 地 昔 帕 明 (desipramine, 去 甲 丙 米 嗪 ) 强 效 选 择 性 NA 摄 取 抑 制 药 轻 中 度 抑 郁 症, 脑 内 NA 缺 乏 为 主 的 抑 郁 症 40

41 选 择 性 5-HT 再 摄 取 抑 制 药 Selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs 氟 西 汀 (amitriptyline, 百 忧 解 ) 全 球 处 方 量 最 大 的 抗 抑 郁 药 不 良 反 应 少 而 轻, 较 安 全, 抗 抑 郁 效 果 与 TCAs 相 仿 或 略 优 41

42 复 习 题 1. 氯 丙 嗪 引 起 的 锥 体 外 系 反 应 有 哪 些? 2. 氯 丙 嗪 的 中 枢 神 经 系 统 药 理 作 用 是 什 么? 3. 三 环 抗 抑 郁 药 有 哪 些? 各 有 何 特 点? 4. 氯 丙 嗪 降 低 体 温 作 用 特 点 有 哪 些? 5. 简 述 氯 丙 嗪 阻 断 多 巴 胺 受 体 与 抗 精 神 病 作 用 及 不 良 反 应 的 关 系 6. 氯 丙 嗪 的 镇 吐 作 用 机 理 和 用 途 是 什 么? 7. 简 述 丙 咪 嗪 的 药 理 作 用 和 临 床 用 途 42

43 谢 谢!

2. 3. 4. 1. 2. 1 3 1 2 3. 5 7 4. 5. 1/4 2/3 2

2. 3. 4. 1. 2. 1 3 1 2 3. 5 7 4. 5. 1/4 2/3 2 1. Chlorpromazine Thioridazine Perphenazine Fluphenazine) Trifluperazine) 2. Clopenthixol Flupenthixol ChlorprothixeneThiothixene 3. Haloperidol Pimozide Penfluridol 4. Clozepine Clothiapine Loxapine 5.

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