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1 疾 病 名 老 年 急 性 白 血 病 英 文 名 senile acute leukemia 缩 写 别 名 senile acute leucemia ICD 号 C95.7 概 述 老 年 白 血 病 的 定 义 不 一, 一 般 多 指 年 愈 60 岁 的 白 血 病 患 者 与 其 他 年 龄 组 白 血 病 一 样, 是 一 种 病 因 不 明 的 原 发 于 造 血 干 细 胞 的 恶 性 疾 病 成 人 急 性 白 血 病 (ALL) 随 年 龄 增 长 发 病 率 逐 渐 下 降, 老 年 人 ALL 的 年 发 病 率 约 为 1/10 万 ;AML 则 年 轻 人 少 见, 至 40 岁 后 发 病 呈 指 数 增 加, 愈 趋 老 年 发 病 率 愈 高, 中 位 发 病 年 龄 约 64 岁 老 年 急 性 白 血 病 的 生 物 学 特 征 主 要 是 大 多 患 者 一 般 情 况 差, 合 并 心 肝 肾 等 重 要 脏 器 疾 病 者 多 见, 约 30% 的 患 者 于 白 血 病 发 病 前 有 MDS 病 史, 白 血 病 常 累 及 更 早 阶 段 的 造 血 干 细 胞, 常 伴 有 预 后 不 良 的 细 胞 遗 传 学 异 常, 且 常 有 MDR 和 P-gp 的 高 表 达 等 上 述 特 征 与 老 年 患 者 的 疗 效 差 死 亡 率 高 有 关 老 年 急 性 白 血 病 的 常 规 诱 导 和 缓 解 后 治 疗 方 案 与 年 轻 患 者 无 明 显 差 异, 但 多 数 作 者 主 张 适 当 减 少 化 疗 剂 量, 尤 其 是 应 根 据 患 者 的 全 身 状 况 和 其 他 相 关 因 素, 重 视 治 疗 的 个 体 化 流 行 病 学 不 同 作 者 确 定 的 老 年 急 性 白 血 病 的 年 龄 界 限 不 尽 统 一, 通 常 自 50~70 岁 不 等, 但 多 数 主 张 以 >60 岁 为 标 准 两 型 急 性 白 血 病 的 年 龄 发 病 率 殊 不 相 同, ALL 以 儿 童 发 病 率 为 最 高, 至 成 年 后 发 病 率 随 年 龄 增 长 渐 次 下 降, 但 50 岁 之 后 又 略 呈 上 升 老 年 人 的 ALL 年 发 病 率 约 为 1/10 万, 老 年 ALL 占 成 人 ALL 的 16%~31%;AML 则 20 岁 以 下 患 者 较 少 见 ( 仅 占 全 部 AML 的 5%), 一 般 至 40 岁 后 发 病 呈 指 数 增 加, 愈 趋 老 年 发 病 率 愈 高, 文 献 报 告 AML 的 中 位 发 病 年 龄 是 64 岁 近 60% 的 AML 患 者 年 龄 超 过 60 岁 美 国 调 查 资 料 表 明 在 70 岁 人 群 中 AML 的 年 发 病 率 为 10/10 万 丹 麦 癌 症 登 记 处 报 告 <20 岁 和 20~60 岁 人 群 中 AML 年 发 病 率 分 别 为 0.8/10 万 和 4.1/10 万, 而 60~80 岁 人 群 为 14.9/10 万 英 国 医 学 研 究 委 员 会 (MRC) 显 示 在 80~84 岁 人 群 中 的 AML 年 发 病 率 更 高 达 20.6/10 万 (<30 岁 人 群 为 <1/10 万 ) 其 他 国 家 和 地 区 公 布 的 调 查 结 果 亦 相 类 似 病 因

2 人 类 白 血 病 的 确 切 病 因 至 今 未 明 许 多 因 素 被 认 为 和 白 血 病 发 生 有 关 病 毒 可 能 是 主 要 因 素, 此 外 尚 有 电 离 辐 射 化 学 毒 物 或 药 物 遗 传 因 素 等 1. 病 毒 已 证 实 鸡 小 鼠 猫 牛 和 长 臂 猿 等 动 物 的 自 发 性 白 血 病 组 织 中 可 分 离 出 白 血 病 病 毒, 为 一 种 反 转 录 病 毒, 在 电 镜 下 大 多 呈 C 型 人 类 白 血 病 的 病 毒 病 因 研 究 已 有 数 十 年 历 史, 但 至 今 只 有 成 人 T 细 胞 白 血 病 肯 定 是 由 病 毒 引 起 的 1976 年 日 本 高 月 清 首 先 报 道 成 人 T 细 胞 白 血 病 或 淋 巴 瘤 (ATL), 以 后 的 流 行 病 学 调 查, 发 现 在 日 本 西 南 部 加 勒 比 海 区 域 及 中 部 非 洲 为 高 发 流 行 区 1980 年 在 ATL, 细 胞 系 中 发 现 ATL 相 关 抗 原, 并 在 电 镜 下 发 现 了 病 毒 颗 粒 美 国 Gallo 和 日 本 的 日 昭 赖 夫 分 别 从 病 人 培 养 细 胞 株 中 分 离 出 C 形 反 转 录 RNA 病 毒, 分 别 命 名 为 HTLV-Ⅰ 和 ATLV, 以 后 证 实 二 者 是 一 致 的 这 是 对 人 类 白 血 病 病 毒 病 因 研 究 的 重 大 贡 献 ATL 高 发 区 也 是 HTLV-Ⅰ 感 染 的 高 发 区 HTLV-Ⅰ 具 有 传 染 性, 可 通 过 乳 汁 母 婴 传 播, 通 过 性 交 和 输 血 传 播 其 他 病 毒 如 HTLV-Ⅱ 和 毛 细 胞 白 血 病,EB 病 毒 和 ALL-L3 亚 型 的 关 系 尚 未 完 全 肯 定 其 他 类 型 白 血 病 尚 无 法 证 实 其 病 毒 病 因, 并 不 具 有 传 染 性 2. 电 离 辐 射 电 离 辐 射 有 致 白 血 病 作 用, 其 作 用 与 放 射 剂 量 大 小 和 照 射 部 位 有 关 一 次 大 剂 量 或 多 次 小 剂 量 照 射 均 有 致 白 血 病 作 用 全 身 照 射, 特 别 是 骨 髓 受 到 照 射, 可 致 骨 髓 抑 制 和 免 疫 抑 制, 照 射 后 数 月 仍 可 观 察 到 染 色 体 的 断 裂 和 畸 变 1945 年 日 本 广 岛 和 长 崎 遭 原 子 弹 袭 击 后 幸 存 者 中 发 生 白 血 病 数 较 未 P 辐 射 地 区 高 30 倍 和 17 倍 放 射 治 疗 强 直 性 脊 柱 炎 和 治 疗 真 性 红 细 胞 增 多 症, 白 血 病 发 生 率 均 较 对 照 组 为 高 据 我 国 1950~1980 年 调 查, 临 床 X 线 工 作 者 白 血 病 发 病 率 9.61/10 万 ( 标 化 率 9.67/10 万 ), 而 其 他 医 务 人 员 为 2.74/10 万 ( 标 化 率 2.77/10 万 ) 放 射 可 诱 发 急 性 非 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ANLL) 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 和 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (CML), 并 且 发 病 前 常 有 一 段 骨 髓 抑 制 期, 其 潜 伏 期 为 2~16 年 诊 断 性 照 射 是 否 会 致 白 血 病 尚 无 确 切 的 根 据, 但 孕 妇 胎 内 照 射 可 增 加 出 生 后 婴 儿 发 生 白 血 病 的 危 险 性 3. 化 学 物 质 苯 致 白 血 病 作 用 比 较 肯 定 苯 致 急 性 白 血 病 以 急 粒 和 红 白 血 病 为 主 苯 致 慢 性 白 血 病 主 要 为 CML 烷 化 剂 和 细 胞 毒 药 物 可 致 继 发 性 白 血 病 也 较 肯 定 多 数 继 发 性 白 血 病 是 发 生 在 原 有 淋 巴 系 统 恶 性 肿 瘤 和 易 产 生 免 疫 缺 陷 的 恶 性 肿 瘤 经 长 期 烷 化 剂 治 疗 后 发 生, 发 病 间 隔 2~8 年 化 疗 引 起 的 继 发 性 白 血 病 以 ANLL 为 主, 且 发 病 前 常 有 一 个 全 血 细 胞 减 少 期 近 年 来 国 内 陆 续 报 道

3 乙 双 吗 啉 致 继 发 性 白 血 病 近 百 例, 该 药 用 于 治 疗 银 屑 病, 是 一 种 极 强 的 致 染 色 体 畸 变 物 质 服 乙 双 吗 啉 后 1~7 年 发 生 白 血 病 4. 遗 传 因 素 某 些 白 血 病 发 病 与 遗 传 因 素 有 关 单 卵 双 胎 如 一 人 患 白 血 病, 另 一 人 患 白 血 病 的 机 会 为 20% 家 族 性 白 血 病 占 白 血 病 例 总 数 0.7%, 偶 见 先 天 性 白 血 病 某 些 遗 传 性 疾 病 常 伴 较 高 的 白 血 病 发 病 率, 包 括 Down Bloom Klinefelter Fanconi 和 Wiskott-Aldrich 综 合 征 等, 如 Down 综 合 征, 急 性 白 血 病 发 生 率 比 一 般 人 群 高 20 倍 上 述 多 数 遗 传 性 疾 患 具 有 染 色 体 畸 变 和 断 裂, 但 极 大 多 数 白 血 病 不 是 遗 传 性 疾 病 发 病 机 制 白 血 病 起 源 于 骨 髓 单 个 造 血 祖 细 胞 或 干 细 胞 的 恶 性 变, 随 后 恶 性 的 细 胞 ( 克 隆 ) 进 行 复 制 和 扩 增 此 种 恶 变 细 胞 最 显 著 的 特 点 为 成 熟 障 碍,ALL 在 原 幼 淋 巴 细 胞 后 的 水 平,ANLL 在 原 粒 及 早 幼 粒 细 胞 后 的 水 平 丧 失 分 化 成 熟 能 力 这 种 过 度 增 殖 而 不 能 分 化 成 熟 的 白 血 病 细 胞 在 骨 髓 大 量 堆 积, 造 成 骨 髓 压 增 加, 窦 样 隙 屏 障 破 裂, 使 不 成 熟 的 白 血 病 细 胞 进 入 周 围 血 白 血 病 细 胞 也 可 经 循 环 至 组 织, 并 保 持 继 续 增 殖 的 能 力, 造 成 脏 器 组 织 的 白 血 病 浸 润 白 血 病 由 一 个 造 血 祖 细 胞 或 干 细 胞 恶 变 而 来 的 理 由 为 :1 几 乎 所 有 ALL 的 白 血 病 细 胞 均 有 免 疫 球 蛋 白 (Ig) 或 T 细 胞 受 体 (TCR) 基 因 重 排 的 克 隆 表 达 ;2 同 一 病 人 的 所 有 白 血 病 细 胞 具 有 同 样 的 细 胞 遗 传 学 异 常 6- 磷 酸 葡 萄 糖 脱 氢 酶 (G- 6PD) 同 工 酶 型 及 免 疫 表 型 ;3 多 数 获 完 全 缓 解 (CR) 的 病 人 复 发 时, 其 白 血 病 细 胞 基 因 型 及 表 型 再 现 诊 断 时 的 克 隆 造 血 细 胞 发 生 白 血 病 变 的 机 制 仍 不 清 楚, 某 些 染 色 体 的 异 常 与 白 血 病 的 发 生 有 直 接 关 系, 染 色 体 的 断 裂 和 易 位 可 使 癌 基 因 的 位 置 发 生 移 动 和 被 激 活, 染 色 体 内 基 因 结 构 的 改 变 可 直 接 引 起 细 胞 发 生 突 变 白 血 病 细 胞 染 色 体 重 排 对 细 胞 癌 基 因 结 构 或 调 节 发 生 改 变, 使 基 因 产 物 发 生 质 和 量 的 改 变, 后 者 可 能 和 白 血 病 的 发 生 和 维 持 有 一 定 关 系 如 APL(M ) 伴 t(15;17), 使 位 于 17 号 染 色 体 长 臂 上 的 RARα 基 因 与 位 于 15 号 染 色 体 长 臂 上 的 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 基 因 (PML) 发 生 融 合, 产 生 融 合 受 体 PML-RARα, 这 是 APL 发 病 和 全 反 式 维 A 酸 治 疗 有 效 的 分 子 基 础 t(9;22) 产 生 异 常 的 酪 氨 酸 激 酶 蛋 白,t(8;14) 产 生 生 长 调 节 蛋 白 (myc) 的 过 度 表 达,t(1;19) 形 成 一 个 新 的 DNA 结 合 蛋 白, 这 些 都 可 能 与 白 血 病 发 生 有 联 系

4 白 血 病 细 胞 大 量 增 殖 和 正 常 造 血 细 胞 抑 制 的 确 切 机 制 尚 未 确 定, 但 生 长 因 子 正 常 和 白 血 病 细 胞 的 生 长 因 子 受 体, 以 及 生 长 因 子 受 体 的 反 应 性 对 二 类 细 胞 的 增 殖 和 抑 制 有 重 要 作 用 生 长 因 子 受 体 或 从 细 胞 膜 传 至 细 胞 核 的 生 长 因 子 转 录 信 号, 均 有 白 血 病 细 胞 表 达 的 癌 基 因 所 编 码 有 人 观 察 到 白 血 病 细 胞 可 产 生 集 落 刺 激 因 子 (CSF), 此 可 能 和 白 血 病 细 胞 无 限 增 殖 有 关 ; 几 种 正 常 的 CSF 在 体 外 对 白 血 病 克 隆 细 胞 均 有 刺 激 作 用 ; 周 围 血 红 细 胞 血 小 板 减 少, 骨 髓 中 白 血 病 细 胞 占 绝 对 优 势 是 急 性 白 血 病 常 见 的 血 液 学 特 征, 推 测 由 于 正 常 造 血 干 细 胞 被 白 血 病 细 胞 排 挤 所 致, 但 部 分 病 人 骨 髓 增 生 低 下, 难 以 用 白 血 病 细 胞 排 挤 解 释, 认 为 是 白 血 病 细 胞 通 过 细 胞 介 导 或 体 液 机 制 抑 制 正 常 造 血 细 胞 后 证 实 白 血 病 细 胞 浸 出 物 或 培 养 基 中 有 一 种 抑 制 性 活 性 物 质, 特 异 性 地 抑 制 处 于 DNA 合 成 期 的 正 常 祖 细 胞 集 落 形 成 单 位 (CFU-C); 多 种 淋 巴 细 胞 白 血 病 的 白 血 病 细 胞 表 面 有 大 量 白 细 胞 介 素 2 受 体 (IL-2R), 其 可 能 作 为 封 闭 因 子 阻 断 IL-2 与 正 常 活 化 的 淋 巴 细 胞 结 合, 影 响 正 常 淋 巴 细 胞 的 活 性 及 淋 巴 因 子 的 释 放, 从 而 有 利 于 白 血 病 细 胞 的 增 殖 临 床 表 现 老 年 急 性 白 血 病 多 数 缓 慢 起 病, 逐 步 进 展, 以 乏 力 面 色 苍 白 食 欲 不 佳 劳 动 后 气 急 等 为 主 ; 也 可 以 淋 巴 结 肝 大 脾 大 或 关 节 疼 痛 而 起 病 ; 有 的 反 复 出 现 类 似 感 冒 症 状, 有 的 病 人 因 皮 肤 紫 癜 或 拔 牙 后 出 血 难 止 而 就 医 才 发 现 由 于 白 血 病 细 胞 在 全 身 各 系 统 浸 润 的 程 度 和 先 后 不 同, 每 个 患 者 的 起 病 方 式 或 首 见 症 状 各 不 相 同, 主 要 临 床 表 现 可 归 纳 为 因 正 常 造 血 细 胞 减 少 引 起 的 症 状, 包 括 感 染 和 发 热 贫 血 出 血 等 以 及 因 白 血 病 细 胞 浸 润 全 身 各 系 统 各 脏 器 所 引 起 的 临 床 表 现, 简 述 如 下 1. 感 染 与 发 热 半 数 的 病 人 以 发 热 为 早 期 表 现, 热 型 不 定, 少 有 寒 战, 出 汗 较 多 虽 然 白 血 病 本 身 可 以 发 热, 但 较 高 发 热 往 往 提 示 有 继 发 感 染, 但 不 少 患 者 感 染 灶 不 易 发 现 感 染 可 发 生 在 各 个 部 位, 例 如 以 口 腔 炎 牙 龈 炎 咽 喉 炎 最 常 见, 可 发 生 溃 疡 或 坏 死 肺 部 感 染 肛 周 炎 肛 旁 脓 肿 亦 常 见, 严 重 时 可 致 败 血 症 或 菌 血 症 最 常 见 的 致 病 菌 为 革 兰 氏 阴 性 杆 菌, 如 肺 炎 克 雷 白 菌 绿 脓 杆 菌 产 气 杆 菌 等, 其 他 有 金 黄 色 葡 萄 球 菌 表 皮 葡 萄 球 菌 粪 链 球 菌 等 曾 长 期 应 用 抗 生 素 者, 可 出 现 真 菌 感 染, 如 念 珠 菌 曲 菌 隐 球 菌 等 病 人 免 疫 功 能 缺 陷 后 可 致 病 毒 感 染, 如 带 状 疱 疹 等, 偶 见 卡 氏 肺 束 虫 病

5 2. 出 血 是 老 年 急 性 白 血 病 常 见 症 状 之 一, 以 皮 肤 淤 点 淤 斑 鼻 出 血 牙 龈 出 血 多 见 眼 底 视 网 膜 出 血 致 视 力 障 碍 也 较 常 见, 常 与 其 他 部 位 出 血 同 时 发 生, 可 为 颅 内 出 血 先 兆 颅 内 出 血 时 有 头 痛 呕 吐 瞳 孔 不 对 称, 甚 至 昏 迷 而 死 亡 耳 内 出 血 可 有 前 庭 功 能 紊 乱 和 耳 蜗 功 能 障 碍, 临 床 表 现 有 眩 晕 恶 心 耳 鸣 重 听 行 走 倾 跌 等 胃 肠 道 出 血 时 可 发 生 大 量 呕 吐 或 便 血 血 小 板 减 少 是 出 血 的 主 要 原 因, 但 血 小 板 功 能 异 常, 凝 血 因 子 减 少 白 血 病 细 胞 浸 润 和 感 染 毒 素 对 血 管 的 损 伤 以 及 老 年 人 的 动 脉 血 管 硬 化 变 脆, 也 可 能 是 引 起 出 血 的 因 素 3. 贫 血 几 乎 所 有 患 者 早 期 即 有 贫 血 症 状, 随 病 情 进 展 而 加 重 临 床 所 见 苍 白 乏 力 心 悸 活 动 后 气 促 及 水 肿 等 均 与 贫 血 有 关 半 数 病 人 就 诊 时 已 有 重 度 贫 血, 主 要 由 于 正 常 红 细 胞 生 成 减 少 此 外, 无 效 红 细 胞 生 成 溶 血 及 失 血 等 因 素 也 有 关 系 4. 浸 润 表 现 (1) 淋 巴 结 肿 大 : 大 多 数 急 淋 及 约 有 半 数 急 粒 白 血 病 有 淋 巴 结 肿 大, 一 般 自 豌 豆 至 樱 桃 大 小, 质 地 中 等 坚 硬, 互 不 粘 连, 也 无 触 痛 全 身 广 泛 淋 巴 结 肿 大 也 可 发 生 于 急 淋 白 血 病, 但 不 如 慢 淋 显 著, 偶 有 肿 大 淋 巴 结 累 及 深 部 组 织, 纵 隔 淋 巴 结 肿 大 常 见 于 T 细 胞 急 淋 白 血 病 (2) 肝 脾 肿 大 : 白 血 病 浸 润 最 多 发 生 在 肝 和 脾 脏, 临 床 上 肝 脾 肿 大 以 急 淋 最 为 显 著, 但 大 多 不 超 过 肋 缘 下 4cm, 个 别 脾 大 可 达 脐 下 肝 脾 质 地 可 中 等 硬 度, 表 面 光 滑, 触 疼 不 明 显, 肝 浸 润 虽 多 见 但 临 床 上 常 无 肝 功 能 损 害 在 病 程 中 脾 髓 可 迅 速 增 大, 以 致 发 生 梗 死 和 自 发 性 破 裂 肝 脾 肿 大 均 随 病 情 恶 化 而 迅 速 发 展, 可 用 以 预 测 病 情 演 变 (3) 骨 骼 和 关 节 : 病 人 常 有 胸 骨 下 端 局 部 压 痛, 提 示 骨 髓 腔 内 白 血 病 细 胞 过 度 增 生, 有 助 于 诊 断 关 节 骨 髓 疼 痛 多 见 于 急 淋, 以 隐 痛 和 酸 痛 为 主 由 于 骨 髓 腔 内 白 血 病 细 胞 大 量 增 生, 压 迫 和 破 坏 附 近 骨 质 引 起, 偶 有 剧 痛 白 血 病 细 胞 也 可 浸 润 关 节, 引 起 关 节 胀 痛 往 往 误 诊 为 风 湿 病 (4) 中 枢 神 经 系 统 : 近 年 来 化 学 治 疗 使 白 血 病 缓 解 率 提 高, 生 存 期 明 显 延 长 由 于 一 般 化 疗 药 物 难 以 通 过 血 - 脑 脊 液 屏 障, 隐 藏 在 中 枢 神 经 系 统 的 白 血 病 细 胞 不 能 有 效 被 杀 灭, 此 外, 脑 脊 液 中 叶 酸 盐 较 血 浆 高 3 倍, 也 有 利 于 白 血 病 细 胞 生 长, 因 而 引 起 死 中 枢 神 经 系 统 白 血 病 (CNS-L), 并 被 认 为 是 导 致 白 血 病 复

6 发 的 重 要 因 素 CNS-L 可 发 生 在 疾 病 各 个 时 期, 但 多 数 病 人 出 现 症 状 较 晚, 常 发 生 在 缓 解 期 急 淋 多 于 急 粒, 白 细 胞 数 低 于 /L 者 较 超 过 /L 者 为 少, 早 期 有 肝 脾 淋 巴 结 肿 大 较 无 肿 大 者 为 多, 两 者 差 别 显 著 临 床 上 轻 者 表 现 头 痛 头 晕, 重 者 有 呕 吐 颈 项 强 直, 甚 至 抽 搐 昏 迷, 但 无 发 热, 脑 脊 液 压 力 增 高, 脑 神 经 受 损 可 出 现 视 力 障 碍 及 面 神 经 麻 痹 等 (5) 眼 部 : 粒 细 胞 白 血 病 形 成 的 粒 细 胞 肉 瘤 (granulocytic sarcoma) 或 绿 色 瘤 (chloroma) 常 累 及 骨 膜, 以 眼 眶 部 位 最 常 见, 可 引 起 眼 球 突 出 复 视 或 失 明 白 血 病 可 直 接 浸 润 视 神 经 脉 络 膜 视 网 膜 等 而 引 起 相 应 的 症 状 (6) 皮 肤 及 黏 膜 : 特 异 性 皮 肤 损 害 在 急 单 较 为 常 见, 可 表 现 为 弥 漫 性 斑 丘 疹 局 部 结 节 或 肿 块 全 身 性 脓 疱 性 皮 疹 和 剥 脱 性 皮 炎 等 非 特 异 性 皮 肤 表 现 除 淤 点 和 淤 斑 外, 尚 有 荨 麻 疹 带 状 疱 疹 疱 性 丘 疹 多 形 性 皮 肤 损 害 齿 龈 肿 胀 和 口 腔 溃 疡 在 急 单 为 常 见 ; 齿 龈 可 极 度 增 生, 甚 至 整 个 齿 部 都 淹 没 在 肿 胀 如 海 绵 样 齿 龈 中 (7) 睾 丸 : 睾 丸 受 浸 润, 出 现 无 痛 性 肿 大, 多 为 一 侧, 另 一 侧 虽 不 肿 大, 但 活 检 时 也 往 往 有 白 血 病 细 胞 浸 润, 是 仅 次 于 CNS-L 的 白 血 病 髓 外 复 发 的 根 源 此 外, 白 血 病 可 浸 润 其 他 各 器 官 组 织, 如 肺 心 消 化 道 泌 尿 系 统 等 均 可 受 累, 但 并 不 一 定 有 临 床 症 状 当 白 血 病 细 胞 增 殖 过 高 时, 尿 酸 代 谢 亢 进 排 泄 增 加, 可 发 生 肾 结 石, 由 尿 酸 结 晶 和 肾 结 石 梗 阻 可 发 生 肾 功 能 衰 竭 并 发 症 与 年 轻 人 及 儿 童 白 血 病 相 同 实 验 室 检 查 1. 外 周 血 (1) 白 细 胞 : 大 多 数 病 人 白 细 胞 数 增 多, 白 血 病 晚 期 增 高 更 显 著, 最 高 者 可 超 过 /L, 称 为 高 细 胞 性 白 血 病 也 有 不 少 病 人 的 白 细 胞 计 数 在 正 常 水 平 或 减 少, 低 者 可 < /L, 称 为 白 细 胞 不 增 多 性 白 血 病 血 片 分 类 检 查 可 见 原 始 细 胞 或 幼 稚 细 胞, 一 般 占 30%~90%, 甚 至 高 达 95% 以 上 但 白 细 胞 不 增 多 型 病 例 血 片 上 原 或 幼 稚 细 胞 较 少, 而 仔 细 分 类 或 血 液 离 心 浓 缩 涂 片 才 能 找 到

7 (2) 红 细 胞 和 血 红 蛋 白 : 病 人 可 有 不 同 程 度 的 贫 血, 老 年 人 贫 血 进 展 稍 缓 和, 多 为 正 色 素 正 常 细 胞 性 贫 血, 少 数 病 人 血 片 红 细 胞 大 小 不 等 和 畸 形, 血 中 可 找 到 少 量 幼 红 细 胞 (3) 血 小 板 : 大 多 数 降 低, 约 50% 的 病 人 血 小 板 低 于 /L 极 早 期 患 者 血 小 板 数 可 能 正 常 或 轻 度 减 低, 晚 期 血 小 板 往 往 极 度 减 低, 患 者 往 往 有 出 血 时 间 延 长 及 血 块 退 缩 不 良 2. 骨 髓 象 骨 髓 象 具 有 特 征 性 的 诊 断 价 值 绝 大 多 数 患 者 骨 髓 增 生 呈 极 度 或 明 显 活 跃, 极 少 数 低 增 生 性 白 血 病 骨 髓 减 低 不 论 骨 髓 增 生 活 跃 或 减 低, 主 要 是 白 血 病 性 的 原 始 (M 型 为 早 幼 粒 ) 细 胞, 一 般 占 非 红 系 细 胞 的 30%~90% 细 胞 都 停 滞 在 原 始 (M 型 为 早 幼 粒 ) 细 胞 阶 段, 而 较 成 熟 中 间 型 细 胞 缺 如, 并 残 留 少 量 成 熟 粒 细 胞, 形 成 所 谓 裂 孔 现 象 正 常 的 幼 红 细 胞 和 巨 核 细 胞 减 少 白 血 病 性 原 始 细 胞 形 态 常 有 异 常 改 变, 例 如 胞 体 较 大, 核 浆 比 例 增 加, 核 的 形 态 异 常 ( 如 切 迹 凹 陷 分 叶 等 ), 染 色 质 粗 糙, 排 列 紊 乱, 核 仁 明 显 等 某 些 急 粒 白 血 病 的 小 原 粒 细 胞 类 似 淋 巴 母 细 胞 M 型 ( 红 白 血 病 ) 红 系 细 胞 巨 幼 样 改 变 常 与 巨 幼 细 胞 贫 血 所 见 相 似 由 于 细 胞 形 态 的 不 典 型, 需 借 助 细 胞 化 学 才 能 辨 别 Auer 小 体 有 助 于 鉴 别 急 淋 和 急 非 淋 白 血 病, 急 粒 白 血 病 细 胞 浆 中 较 常 见 Auer 小 体, 急 单 和 急 性 粒 - 单 核 细 胞 白 血 病 细 胞 胞 质 中 有 时 亦 可 见 到, 急 淋 白 血 病 则 无 Auer 小 体 由 于 白 血 病 骨 髓 细 胞 数 极 度 增 生, 骨 髓 液 过 度 黏 稠, 可 能 导 致 穿 刺 失 败 白 血 病 细 胞 浸 润 骨 髓 程 度 各 部 位 并 不 一 致, 一 次 穿 刺 不 一 定 能 获 得 典 型 骨 髓 象, 必 要 时 应 选 择 不 同 部 位 反 复 穿 刺 3. 细 胞 化 学 主 要 用 于 协 助 形 态 学 鉴 别 各 类 白 血 病 ( 表 1) 一 般 通 过 过 氧 化 物 酶 苏 丹 黑 脂 质 非 特 异 性 脂 酶 及 其 抑 制 试 验, 可 将 粒 单 核 淋 巴 3 种 白 血 病 加 以 区 别 糖 原 染 色 (PAS) 除 可 用 于 鉴 别 上 述 3 种 细 胞 外, 尚 可 用 于 鉴 别 红 白 血 病 (M 型 ) 与 巨 幼 细 胞 贫 血, 前 者 往 往 呈 强 阳 性 反 应, 后 者 反 应 不 明 显 急 粒 白 血 病 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 (NAP) 反 应 明 显 降 低, 而 急 淋 白 血 病 的 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 反 应 则 增 高

8 4. 免 疫 学 检 查 各 种 单 克 隆 抗 体 问 世, 为 白 血 病 免 疫 学 分 型 奠 定 了 基 础, 提 高 了 白 血 病 诊 断 的 准 确 性 根 据 白 血 病 细 胞 免 疫 学 标 志, 不 仅 可 将 急 淋 与 急 非 淋 白 血 病 区 别, 而 且 还 可 将 T 细 胞 和 B 细 胞 急 淋 白 血 病 加 以 分 别 ( 表 2) 根 据 MIC 分 型, 单 克 隆 抗 体 还 可 将 急 淋 白 血 病 分 为 若 干 亚 型 M 5. 染 色 体 改 变 应 用 高 分 辨 染 色 体 分 带 技 术,80%~85% 白 血 病 可 检 查 出 染 色 体 异 常 有 一 些 组 型 异 常 具 有 特 异 性, 例 如 t(15;17) 只 见 于 M ;16 号 染 色 体 的 结 构 异 常 最 多 见 于 嗜 酸 型 及 M ;t(8;14) 出 现 于 B 细 胞 急 淋

9 6. 粒 - 单 核 系 祖 细 胞 (CFU-GM) 培 养 急 非 淋 白 血 病 骨 髓 CFU-GM 集 落 不 生 成 或 生 成 很 少, 而 集 簇 数 目 增 多 ; 缓 解 时 集 落 又 恢 复 生 长, 复 发 前 集 落 又 减 少 因 此 CFU-GM 培 养 对 估 计 预 后, 预 防 复 发 有 一 定 的 意 义 7. 血 液 生 化 改 变 在 化 疗 期 间, 血 清 尿 酸 浓 度 增 高, 尿 中 尿 酸 排 泄 量 增 加, 甚 至 出 现 尿 酸 结 晶 病 人 发 生 DIC 时 可 出 现 凝 血 机 制 障 碍 急 单 白 血 病 血 清 和 尿 溶 菌 酸 活 性 增 高, 急 粒 白 血 病 不 增 高, 而 急 淋 白 血 病 常 降 低 8. 出 现 中 枢 神 经 白 血 病 时, 脑 脊 液 白 细 胞 数 增 多 (> /L), 蛋 白 质 增 多 (>450mg/L), 而 糖 定 量 减 少, 脑 脊 液 涂 片 可 找 到 白 血 病 细 胞 其 他 辅 助 检 查 根 据 病 情 临 床 表 现 症 状 体 征 选 择 做 心 电 图 B 超 X 线 CT MRI 等 检 查 诊 断 根 据 临 床 表 现, 外 周 血 和 骨 髓 象 急 性 白 血 病 诊 断 一 般 不 难 由 于 白 血 病 类 型 不 同, 治 疗 方 案 及 预 后 亦 不 尽 相 同, 因 此, 诊 断 成 立 后, 应 进 一 步 确 定 类 型 鉴 别 诊 断 1. 白 细 胞 不 增 多 性 白 血 病, 由 于 血 象 中 常 难 找 到 幼 稚 型 细 胞, 诊 断 可 发 生 困 难, 有 时 易 与 再 生 障 碍 性 贫 血 原 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 及 急 性 颗 粒 细 胞 缺 乏 症 相 混 淆 此 外 尚 需 与 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征, 某 些 感 染 引 起 的 白 细 胞 异 常 相 鉴 别 2. 再 生 障 碍 性 贫 血 并 发 感 染 不 如 急 性 白 血 病 显 著, 出 血 倾 向 可 能 较 轻 ; 肝 脾 或 淋 巴 结 肿 大 极 少 见 ; 反 复 血 液 或 骨 髓 检 查 未 找 到 幼 稚 型 细 胞 可 得 明 显 结 论 3. 骨 髓 异 常 增 生 综 合 征 该 病 的 RAEB 及 RAEB-T 型 除 病 态 造 血 外, 外 周 血 中 有 少 量 原 始 及 幼 稚 细 胞 全 血 细 胞 减 少 和 染 色 体 异 常, 易 与 白 血 病 相 混 淆 但 骨 髓 中 原 始 细 胞 不 超 过 30%, 骨 髓 活 检 有 相 对 特 异 性 4. 某 些 感 染 引 起 的 白 细 胞 异 常 如 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症, 血 象 中 出 现 异 形 淋 巴 细 胞 但 形 态 与 原 始 细 胞 不 同, 血 清 中 嗜 异 性 抗 体 效 价 逐 步 上 升, 病 程 短, 可 自 愈 百 日 咳 传 染 性 淋 巴 细 胞 增 多 症 风 疹 等 病 毒 感 染 时, 血 象 中 淋 巴 细 胞 增 多, 但 淋 巴 细 胞 形 态 正 常 多 可 自 愈

10 5. 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 患 者 有 反 复 发 作 的 出 血 史, 通 常 不 伴 发 热, 贫 血 程 度 与 出 血 成 正 比 周 围 血 中 无 幼 稚 型 白 细 胞, 骨 髓 象 检 查 可 明 确 诊 断 6. 急 性 颗 粒 细 胞 缺 乏 症 恢 复 期 在 药 物 和 某 些 感 染 引 起 的 粒 细 胞 缺 乏 症 的 恢 复 期, 骨 髓 中 原 及 早 幼 粒 细 胞 明 显 增 加 但 该 症 多 有 明 确 病 因, 血 小 板 正 常, 早 幼 粒 细 胞 中 无 Auer 小 体, 短 期 内 骨 髓 成 熟 粒 细 胞 恢 复 正 常 治 疗 由 于 不 同 临 床 试 验 的 病 例 选 择 标 准 不 尽 相 同, 且 往 往 排 除 一 般 情 况 差 和 伴 有 明 显 不 良 预 后 因 素 的 高 龄 患 者, 至 今 涉 及 老 年 急 性 白 血 病 ( 尤 其 是 老 年 ALL) 治 疗 的 国 际 文 献 较 少, 有 关 治 疗 策 略 观 点 也 存 在 不 少 分 歧, 甚 至 相 互 矛 盾 然 而 有 一 个 基 本 认 识 是 相 同 的, 就 是 老 年 患 者 是 否 适 宜 使 用 强 烈 化 疗, 应 衡 量 全 身 状 况 加 以 酌 定 有 人 认 为 对 一 般 情 况 差, 有 重 要 脏 器 合 并 症, 骨 髓 增 生 低 下, 原 始 细 胞 刚 过 30% 和 外 周 血 严 重 全 血 细 胞 减 少 的 老 年 患 者, 采 用 输 血 和 抗 生 素 等 支 持 治 疗, 同 样 可 以 延 长 生 存, 而 若 贸 然 尝 试 强 化 疗, 反 而 可 能 招 致 发 生 严 重 并 发 症, 促 成 早 期 死 亡 1. 老 年 ALL 的 治 疗 老 年 ALL 的 常 用 化 疗 方 案 与 年 轻 患 者 无 异, 惟 疗 效 远 为 逊 色, 其 总 体 治 疗 水 平 目 前 为 CR 率 35%~58%, 早 期 死 亡 率 12%~50%, 生 存 期 通 常 6 个 月, 且 上 述 疗 效 10 年 来 没 有 长 足 进 步 Hussein 等 用 L-10M 方 案 ( 长 春 新 碱 (VCR) 泼 尼 松 (Pred) 多 柔 比 星 (Adr) 甲 氨 蝶 呤 (MTX) 环 磷 酰 胺 (CTX) 等 ) 治 疗 成 人 ALL,>50 和 50 岁 患 者 组 的 CR 率 分 别 为 35% 和 79%, 中 位 CR 期 为 8.6 和 22.9 个 月, 生 存 期 为 1 和 17.7 个 月, 而 >50 岁 组 的 治 疗 相 关 死 亡 率 达 50% Delannoy 等 使 用 OPAL 方 案 ( 长 春 新 碱 (VCR) 泼 尼 松 (Pred) 多 柔 比 星 (Adr) 门 冬 酰 胺 酶 (L-asp)),>60 岁 患 者 的 CR 率 44%, 早 期 死 亡 率 29.4% Ferrari 等 比 较 VP( 长 春 新 碱 (VCR), 泼 尼 松 (Pred)) 和 VDLP(VP+ 柔 红 霉 素 (DNR) 和 门 冬 酰 胺 酶 (L-asp) 方 案 对 老 年 ALL 的 疗 效, 显 示 VDLP 比 VP 方 案 的 CR 率 较 高 (77% 53%), 因 耐 药 致 治 疗 失 败 者 较 少 (0% 25%), 复 发 率 较 低 (50% 74%), 但 总 生 存 期 却 相 对 较 短 (4 10 个 月,P>0.05) 鉴 于 老 年 患 者 对 化 疗 和 蒽 环 类 药 的 心 脏 毒 性 耐 受 差, 一 般 认 为 应 适 当 减 少 诱 导 化 疗 剂 量, 有 人 主 张 可 仅 用 3 种 而 不 用 4 种 或 以 上 药 物 组 成 的 方 案, 或 主 张 减 少 皮 质 激 素 的 用 量, 缓 解 后 治 疗 的 药 物 剂 量 同 样 需 做 适 当 删 减 Kantarjian 等 对 老 年 ALL 用

11 VAD( 长 春 新 碱 (VCR), 多 柔 比 星 (Adr), 地 塞 米 松 (DXM)3 药 方 案 诱 导 化 疗,CR 率 58%, 早 期 死 亡 率 12%, 缓 解 后 继 以 传 统 的 6MP MTX, 再 加 α- 干 扰 素 维 持 治 疗, 间 以 原 诱 导 方 案 强 化, 使 缓 解 患 者 的 3 年 CR 率 达 22%, 但 3 年 总 生 存 率 <10% 上 述 近 远 期 疗 效 较 既 往 报 道 为 优 作 者 认 为 老 年 ALL 采 用 VAD 方 案 的 CR 率 较 高,CR 期 较 长, 缓 解 后 使 用 巯 嘌 呤 (6MP) 和 甲 氨 蝶 呤 (MTX) 以 及 生 长 因 子 作 温 和 维 持, 不 予 强 烈 巩 固 强 化, 有 利 于 减 少 治 疗 毒 性 死 亡, 延 长 生 存 此 外,Wiernik 等 设 计 以 不 含 蒽 环 类 的 MOAD 方 案 ( 甲 氨 蝶 呤 (MTX) 长 春 新 碱 (VCR) 门 冬 酰 胺 酶 (L-asp) 地 塞 米 松 (DXM) 诱 导, 并 用 与 诱 导 治 疗 类 似, 同 样 不 含 蒽 环 类 的 药 物 巩 固 强 化, 再 用 巯 嘌 呤 (6MP) 和 甲 氨 蝶 呤 (MTX) 维 持, 使 >50 岁 的 ALL 14 例 中,CR11 例, 其 中 4 例 CCR>2 年 2. 老 年 AML 的 治 疗 (1) 诱 导 缓 解 治 疗 : 1 常 规 剂 量 诱 导 缓 解 治 疗 : 目 前 认 为 对 一 般 情 况 良 好, 无 重 要 脏 器 功 能 障 碍 的 老 年 AML, 常 规 剂 量 的 强 化 疗 ( 通 常 指 柔 红 霉 素 (DNR)+ 阿 糖 胞 苷 (AraC) 标 准 方 案 ) 应 作 为 首 选 治 疗 Johnson 和 Liu 综 合 15 个 中 心 年 龄 60 岁 的 AML 2255 例, 以 常 规 剂 量 的 蒽 ( 蒽 醌 ) 环 类 和 阿 糖 胞 苷 (AraC) 诱 导 化 疗, 平 均 CR 率 46(28~58)%,CR 期 10.5(8~16) 个 月, 生 存 期 3(1.5~9) 个 月, 治 疗 相 关 死 亡 率 30(11~48)% 老 年 患 者 使 用 强 化 疗 缓 解 率 较 低 的 原 因 除 对 化 疗 耐 药 外, 主 要 是 骨 髓 抑 制 期 死 亡 率 较 高, 故 一 般 主 张 减 少 用 药 剂 量 CALGB 指 出,>60 岁 患 者 用 柔 红 霉 素 (DNR )30mg/m 比 45mg/m CR 率 较 高 (47% 31%), 而 早 期 死 亡 率 较 低 (41% 54%) Kahn 等 认 为 老 年 AML 采 用 减 量 比 标 准 剂 量 DAT 方 案 ( 柔 红 霉 素 (DNR), 阿 糖 胞 苷 (AraC), 硫 鸟 嘌 呤 (6TG) 可 明 显 降 低 诱 导 期 死 亡 率 (25% 60%), 而 所 获 CR 率 相 似 (30% 25%), 但 治 疗 耐 药 明 显 增 加 (45% 15%) 然 而 也 有 学 者 持 不 同 观 点, 认 为 标 准 剂 量 比 减 量 化 疗 的 疗 效 明 显 要 好 UCLA 用 标 准 剂 量 DAT 方 案 ( 柔 红 霉 素 (DNR )60mg/m, 阿 糖 胞 苷 (AraC )200mg/m,6TG 100 mg/m ), 老 年 和 年 轻 患 者 组 的 CR 率 均 为 76%, 中 位 CR 期 分 别 为 14 和 16 个 月 EORTC 使 >65 岁 患 者 随 机 接 受 标 准 剂 量 化 疗 和 小 剂 量 细 胞 毒 治 疗,CR 率 分 别 为 58% 和 0%,2.5 年 生 存 率 为 13% 和 0% AMLCG 采 用,IAD 方 案, 也 证 明 老 年 AML 用 柔 红 霉 素 (DNR )60mg/m 比 30mg/m 的 CR 率 较 高 (52% 45%), 且 不 增 加 早 期 死 亡 率 (20% 31%)

12 为 提 高 疗 效 和 降 低 治 疗 毒 性, 过 去 15 年 来, 伊 达 比 星 (4- 去 甲 氧 柔 红 霉 素 ) 米 托 葸 醌 (MTZ) 和 安 丫 啶 (m-amsa) 等 抗 肿 瘤 新 药 曾 被 用 于 取 代 柔 红 霉 素 (DNR), 联 合 阿 糖 胞 苷 (AraC), 作 为 AML 的 诱 导 治 疗 方 案 年 轻 患 者 的 治 疗 结 果 已 证 明 伊 达 比 星 (Ida) 和 米 托 葸 醌 (MTZ) 的 疗 效 优 于 柔 红 霉 素 (DNR), 但 老 年 患 者 使 用 伊 达 比 星 (Ida) 或 米 托 葸 醌 (MTZ) 取 代 柔 红 霉 素 (DNR), 现 在 多 数 作 者 认 为 虽 然 CR 率 略 高 ( 其 差 异 无 显 著 性 ), 治 疗 耐 药 发 生 率 明 显 降 低, 但 诱 导 期 死 亡 率 却 更 高, 中 位 DFS 和 总 生 存 率 并 不 明 显 延 长 ( 表 3) 在 DA 方 案 基 础 上 附 加 第 3 种 药, 如 硫 鸟 嘌 呤 (6TG) 组 成 DAT 方 案 ) 或 依 托 泊 苷 (VP-16)(DAE 方 案 ), 也 被 探 索 可 否 提 高 老 年 AML 的 疗 效, 结 果 显 示 在 CR 率,DFS 和 生 存 期 方 面,DAT 和 DAE 方 案 与 DA 方 案 相 比 同 样 无 明 显 差 别 然 而 以 上 结 果 仍 需 进 一 步 深 入 评 价 2 大 剂 量 阿 糖 胞 苷 (AraC)(HD Ara C) 诱 导 缓 解 治 疗 :HD 阿 糖 胞 苷 (A ra C)(2~3g/m ) 单 独 和 联 合 柔 红 霉 素 (DNR), 米 托 蒽 醌 (MTZ) 和 门 冬 酰 胺 酶 (L-asp) 诱 导 治 疗 AML, 虽 然 并 不 比 常 规 剂 量 DA 方 案 增 加 CR 率, 但 对 年 轻 患 者 确 可 延 长 DFS. 对 老 年 AML,HD 阿 糖 胞 苷 (Ara-C) 的 CR 率 一 般 为 40% 左 右, 而 有 关 血 液 学 和 非 血 液 学 ( 皮 肤, 消 化 道 和 CNS) 毒 性 明 显 严 重, 早 期 死 亡 率 更 高,DFS 和 总 生 存 期 并 不 延 长 有 报 道 50 和 >50 岁 患 者 使 用 HD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C) 的 CNS 毒 性 发 生 率 分 别 为 5% 和 19%, 因 此 HD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 不 宜 作 为 多 数 老 年 AML 的 常 规 治 疗 方 法 HD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C) 的 治 疗 毒 性 是 剂 量 限 制 性 的, 且 与 患 者 年 龄 及 肝, 肾 功 能 有 关, 肾 功 能 障 碍 对 预 示 CNS 毒 性

13 的 发 生 可 能 比 年 龄 增 高 更 重 要 对 老 年 患 者 若 减 少 剂 量, 用 HD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C)(0.5~2g/m ), 治 疗 毒 性 将 显 著 减 轻 (CNS 毒 性 发 生 率 可 降 至 2%~8%), 有 人 认 为 可 选 择 性 使 用 3 小 剂 量 :LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 诱 导 缓 解 治 疗 最 初 LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 是 作 为 一 类 诱 导 分 化 剂 以 治 疗 AML, 但 由 于 大 部 分 患 者 在 接 受 该 治 疗 后 也 出 现 明 显 骨 髓 抑 制, 现 认 为 LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 发 挥 的 主 要 还 是 细 胞 毒 作 用 文 献 报 道 LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 治 疗 老 年 AML 的 CR 率 为 16%~50% Tilly 等 对 65 岁 患 者 随 机 使 用 LD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C )20mg/m 21 天 或 常 规 剂 量 RA 方 案 ( 红 比 腙 和 阿 糖 胞 苷 (Ara C),CR 率 分 别 为 32% 和 52%,PR 率 为 22% 和 2%, 早 期 死 亡 率 为 10% 和 31%, 中 位 生 存 期 为 8.8 和 12.8 个 月 ( 差 异 无 显 著 性 ) 因 此 与 常 规 化 疗 相 比,LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 的 治 疗 特 点 是 缓 解 率 低, 治 疗 相 关 死 亡 较 少, 生 存 期 较 短 应 当 提 醒 的 是 LD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C) 有 累 积 毒 性, 患 者 仍 需 住 院 和 相 应 的 支 持 治 疗, 少 数 报 道 老 年 患 者 使 用 LD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C) 因 全 血 细 胞 减 少 导 致 发 生 并 发 症 的 死 亡 率 也 达 20%~25% 目 前 认 为 本 治 疗 仅 适 用 于 一 般 情 况 较 差, 伴 多 器 官 衰 竭, 或 病 情 进 展 缓 慢, 骨 髓 增 生 低 下 的 患 者, 而 不 应 作 为 老 年 AML 的 常 规 治 疗 方 法 其 他 诱 导 分 化 治 疗 还 有 小 剂 量 三 尖 杉 碱, 小 剂 量 阿 克 拉 霉 素, 小 剂 量 米 托 蒽 醌, 骨 化 三 醇 (1,25-(OH) VitD 罗 钙 全 ) 和 维 A 酸 等, 惟 其 疗 效 都 不 尽 如 人 意 4 口 服 化 疗 诱 导 缓 解 治 疗 : 蒽 环 类 是 AML 诱 导 缓 解 的 基 本 药 物 伊 达 比 星 (Ida) 是 惟 一 可 经 口 服 给 予 的 蒽 环 类 药 有 人 认 为 口 服 伊 达 比 星 (Ida) 发 挥 的 细 胞 毒 作 用 并 不 亚 于 静 脉 给 药 随 机 试 验 证 明, 口 服 伊 达 比 星 (Ida) 20mg/m 3 天 与 静 注 多 柔 比 星 (Adr )30mg/m 3 天 ; 两 者 各 加 阿 糖 胞 苷 (AraC )100mg/m 静 滴 7 天, 治 疗 不 同 年 龄 原 发 AML 的 CR 率 分 别 为 67% 和 58%, 疗 效 无 显 著 差 别 文 献 报 道 老 年 AML 单 用 口 服 伊 达 比 星 (Ida)(15~ 30mg/m 3 天 ), 或 口 服 Ida(20~25mg/m 3 天 ) 联 合 LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C) [10~20mg/m (7~10 天 )] 诱 导 治 疗 的 CR 率 分 别 为 6%~40% 和 40%~47% 不 等 还 有 用 口 服 伊 达 比 星 (Ida)+ 依 托 泊 苷 (VP16) 疗 者 1994 年 Ruutu 等 采 用 ETI 方 案 CVP16 80mg/m 5 天, 硫 鸟 嘌 呤 (6TG )200mg/m 5 天, 伊 达 比 星 (Ida )15mg/m 3 天 ), 三 药 均 以 口 服 给 药, 治 疗 一 组 老 年 AML( 年 龄 65~87 岁, 中 位 73 岁 ), 获 CR 率 60%, 早 期 死 亡 率 4%, 缓 解 后 继 续 予 原 方 案 巩 固 并 疏

14 嘌 呤 (6MP), 甲 氨 碟 呤 (MTX) 维 持, 中 位 生 存 期 9.9 个 月 其 结 果 明 显 好 于 接 受 DAT 方 案 的 同 龄 对 照 组 (CR 率 23%, 早 期 死 亡 率 23%, 中 位 生 存 期 3.7 个 月 ) 不 同 患 者 对 口 服 Ida 的 生 物 利 用 度 差 异 甚 大, 平 均 约 为 30% 左 右, 这 或 可 部 分 解 释 不 同 作 者 报 告 的 疗 效 高 低 为 何 明 显 不 同 应 该 指 出 虽 然 口 服 伊 达 比 星 (Ida) 如 的 髓 外 毒 性 可 能 较 少 但 仍 可 产 生 明 显 的 骨 髓 抑 制 和 中 性 粒 细 胞 减 少, 患 者 同 样 要 住 院 接 受 治 疗 (2) 缓 解 后 治 疗 : 老 年 AML 采 用 常 规 缓 解 后 治 疗 ( 包 括 原 诱 导 方 案 巩 固, 不 同 药 物 ±HD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C) 强 化 以 及 长 期 维 持 治 疗 ) 的 中 位 DFS 和 总 生 存 期 一 般 <12 个 月 限 于 老 年 患 者 对 反 复 强 化 疗 的 耐 受 差, 多 数 作 者 主 张 缓 解 后 治 疗 的 方 案 剂 量 应 作 适 当 删 减 目 前 认 为 对 年 轻 AML 在 强 烈 巩 固 治 疗 后 加 用 维 持 治 疗 并 不 进 一 步 改 善 远 期 疗 效, 但 对 老 年 AML 长 期 维 持 可 能 有 益 于 延 长 缓 解 生 存 德 国 急 性 白 血 病 协 作 组 (GALG) 报 道, 强 烈 巩 固 治 疗 后 加 或 不 加 维 持 治 疗 的 3 年 DFS 分 别 为 30% 和 17% 维 持 治 疗 可 用 疏 嘌 呤 (6MP), 甲 氨 碟 呤 (MTX) 或 LD 阿 糖 胞 苷 (Ara C), 也 有 加 用 α- 干 扰 素 或 雄 激 素 等 Bassan 等 对 老 年 缓 解 患 者 用 原 诱 导 方 案 巩 固 加 疏 嘌 呤 (6MP) 和 阿 糖 胞 苷 (Ara C) 维 持, 平 均 CR 期 12 个 月,2 年 生 存 率 24%, 少 数 患 者 生 存 超 过 5 年 Montastrue 等 对 已 获 CR 的 老 年 AML 使 用 口 服 疏 嘌 呤 (6MP), 甲 氨 碟 呤 (MTX) 和 雄 激 素 维 持, 间 以 减 量 原 诱 导 方 案 巩 固, 每 2~3 月 一 次 连 用 3 年, 使 2 年 DFS 达 (33%±22%), 明 显 优 于 使 用 多 药 强 烈 序 贯 化 疗 的 对 照 组 (13%±16%) 然 也 有 报 道 老 年 AML 缓 解 后 采 取 HD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C) 治 疗 可 以 延 长 生 存 Ferrant 等 对 平 均 年 龄 64 岁 的 32 例 缓 解 患 者 使 用 HD 阿 糖 胞 苷 ( Ara C )2g/m,12 小 时 1 次, 连 用 4 天, 获 中 位 生 存 期 22 个 月,3 年 生 存 率 41%,3 年 LFS29%, 但 HD 阿 糖 胞 苷 (AraC) 不 应 作 为 老 年 患 者 的 常 规 缓 解 后 治 疗 方 法, 而 应 严 格 依 据 患 者 全 身 状 况 慎 重 选 择 治 疗 对 象 (3) 造 血 生 长 因 子 的 应 用 : 化 疗 患 者 使 用 莫 拉 司 亭 (GM-CSF) 或 非 格 司 亭 (G-CSF) 通 常 有 两 个 目 的 : 1 于 化 疗 后 使 用 GM- 或 G-CSF 可 缩 短 中 性 粒 细 胞 减 少 期, 降 低 严 重 感 染 的 发 生 和 死 亡 率, 由 此 可 提 高 老 年 患 者 的 CR 率, 然 而 本 法 也 有 刺 激 AML 白 血 病 克 隆 增 殖 的 潜 在 危 险

15 2 于 化 疗 前 和 化 疗 期 使 用 GM- 或 G-CSF 可 促 进 白 血 病 细 胞 进 入 细 胞 周 期, 以 增 强 S 期 特 异 细 胞 毒 药 物 ( 如 阿 糖 胞 苷 (AraC)) 对 白 血 病 细 胞 的 杀 灭 而 提 高 疗 效, 但 潜 在 威 胁 是 正 常 造 血 干 细 胞 对 化 疗 的 敏 感 性 也 可 能 因 此 增 加 若 干 随 机 对 照 临 床 试 验 已 经 证 明 老 年 AML 化 疗 后 使 用 GM- 或 G-CSF 不 降 低 CR 率, 不 增 加 复 发 率, 中 性 粒 细 胞 恢 复 时 间 都 有 不 同 程 度 缩 短 ( 与 对 照 组 相 比, 一 般 可 提 前 3~7 天 ), 然 对 患 者 的 实 际 效 用 未 获 一 致 认 可 ECOG 报 道 老 年 患 者 化 疗 后 用 莫 拉 司 亭 (GM-CSF) 可 使 感 染 并 发 症 明 显 减 少,CR 率 提 高 ( 莫 拉 司 亭 (GM-CSF) 组 60%, 安 慰 剂 组 44%), 总 生 存 期 明 显 延 长 ( 分 别 为 10.6 和 4.8 个 月 ), 但 不 延 长 DFS CALGB 的 观 察 则 与 之 相 反, 认 为 无 论 严 重 感 染 发 生 率 死 亡 率 CR 率 DFS 和 总 生 存 期, 莫 拉 司 亭 (GM-CSF) 组 并 不 比 对 照 组 有 任 何 明 显 改 善 老 年 AML 化 疗 期 和 化 疗 后 使 用 莫 拉 司 亭 (GM-CSF) 的 多 中 心 随 机 试 验 目 前 都 未 证 明 可 增 加 CR 率 EORTC 还 认 为 对 老 年 患 者 也 不 延 长 DFS 和 总 生 存 期 但 法 国 GOELAM 报 道 可 改 善 老 年 ( 主 要 是 <65 岁 = 患 者 的 DFS( 非 格 司 亭 (G-CSF) 组 23 个 月, 安 慰 剂 组 11 个 月 ) 和 总 生 存 期 (2 年 生 存 率 分 别 为 39% 和 27%) 进 一 步 的 明 确 评 价 尚 需 等 待 时 日 与 年 轻 患 者 相 比, 老 年 急 性 白 血 病 的 疗 效 差, 死 亡 率 高, 这 与 老 年 患 者 的 机 体 内 在 条 件 和 疾 病 生 物 学 特 征 有 关 老 年 患 者 治 疗 方 案, 剂 量 强 度 的 掌 握 应 权 衡 患 者 的 一 般 状 况, 重 要 脏 器 功 能 状 态 以 及 其 他 相 关 因 素 加 以 确 定, 并 格 外 重 视 治 疗 的 个 体 化 预 后 年 龄 是 急 性 白 血 病 的 一 个 重 要 独 立 的 预 后 因 素 一 般 粗 略 估 计, 老 年 患 者 的 CR 率 仅 及 年 轻 患 者 的 一 半 Hamblin 等 指 出 初 诊 时 >50 岁 的 AML, 年 龄 与 化 疗 CR 率 呈 线 性 负 相 关 英 国 MRC 的 AML18 方 案 试 验 显 示 <50 岁 成 人 CR 率 可 >70%,50~59 岁 为 68%,60~69 岁 52%,70~75 岁 39%,>75 岁 仅 为 22% 急 性 白 血 病 的 生 存 率 同 样 随 患 者 年 龄 增 长 而 下 降,ECOG 复 习 1973~1996 年 2882 例 AML 的 生 存 资 料, 中 位 生 存 期 和 5 年 总 生 存 率 <55 岁 组 (1938 例 ) 分 别 为 14 个 月 和 24%,>55 岁 组 (944 例 ) 分 别 为 6 个 月 和 7.6%, 差 异 非 常 显 著, 老 年 白 血 病 预 后 差 的 主 要 原 因 与 老 年 患 者 的 生 物 学 特 征 有 关 预 防 目 前 暂 无 相 关 资 料

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