Polycystic Ovarian Syndrome

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1 Polycystic Ovarian syndrome 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 Polycystic Ovarian Syndrome 高 雄 榮 民 總 醫 院 婦 產 部 生 殖 內 分 泌 科 崔 冠 濠 醫 師 Introduction Pathophysiology Diagnostic Criteria Healthy Impact Treatments Conclusion Polycystic Ovarian syndrome Introduction - Chereau, 1844: morphology of PCO - Stein and Levental 1935: PCO linked to the clinical symptoms - McArthur, 1958: LH - Raj et al,1978: hyperandrogenemia - Burghen et al, 1980: Hyperinsulinaemia - Adams et al, 1985: Ovarian morphology by ultrasound. 什 麼 是 多 囊 性 卵 巢 症 候 群? 1. 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 最 早 是 在 西 元 1935 年 Stein 及 Leventhal 兩 位 學 者 首 度 發 表 七 例 這 種 症 候 群, 包 括 無 月 經 (amenorrhea), 多 毛 症 (hirsutism), 肥 胖 (obesity), 以 及 合 併 卵 巢 呈 現 多 發 性 的 囊 狀 腫 大 (enlarged polycystic ovaries) 等 症 狀, 將 臨 床 症 狀 與 多 囊 性 卵 巢 做 一 個 結 合 2. 長 久 以 來, 關 於 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 標 準 始 終 莫 衷 一 是, 因 為 這 類 病 患 的 臨 床 症 狀 變 化 多 端 表 現 也 是 相 當 的 異 質 性 多 囊 性 卵 巢 形 成 的 原 因? 多 囊 性 卵 巢 形 成 的 原 因 目 前 尚 未 有 明 確 的 結 論, 但 是 可 以 由 一 個 簡 單 的 觀 念 加 以 詮 釋, 每 個 月 經 週 期, 卵 巢 在 月 經 初 期 開 始 會 有 濾 泡 逐 漸 長 大, 待 其 成 熟 之 後, 會 將 卵 子 釋 放 出 來, 這 個 過 程 便 為 排 卵 若 在 濾 泡 生 長 的 過 程 中, 發 生 男 性 賀 爾 蒙 上 昇, 就 會 影 響 濾 泡 的 生 長 速 度, 並 使 其 無 法 排 卵, 這 個 沒 有 釋 放 卵 子 的 濾 泡 就 會 逐 漸 堆 積 於 卵 巢 之 中, 同 時 也 會 逐 漸 影 響 日 後 的 排 卵, 並 形 成 超 音 波 影 像 下 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 發 生 率? 依 據 Adam 於 1985 年 在 Lancet 所 表 之 文 章 的 定 義, 在 超 音 波 檢 查 時, 可 以 發 現 這 些 囊 腫 大 小 約 2-8mm ( 數 目 經 常 大 於 20 顆 ), 通 常 排 列 於 卵 巢 回 音 部 分 較 強 之 基 質 周 圍, 圍 繞 成 如 珍 珠 項 鍊 般 的 特 徵 ( black pearl necklace" sign), 形 成 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 臨 床 上, 大 約 有 百 分 之 二 十 的 婦 女 可 以 在 超 音 波 檢 查 時 發 現 這 種 超 音 波 表 徵, 其 中 約 有 三 分 之 一 至 一 半 合 併 有 臨 床 症 狀, 是 屬 於 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 所 以 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 發 生 率 大 約 百 分 之 六 至 十 之 間

2 多囊性卵巢 卵巢體積增加 多囊性卵巢 (Lancet, 1985) 多囊性卵巢 卵巢體積增加 BMI LH, T (Lancet, 1985) 多囊性卵巢 多囊性卵巢 卵巢體積增加 多毛

3 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 臨 床 表 現 一 慢 性 不 排 卵 與 不 孕 症 (Anovulation and Infertility): 多 囊 性 卵 巢 卵 巢 體 積 增 加 1. 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 最 常 見 的 症 狀 還 是 慢 性 不 排 卵 與 不 孕 症 慢 性 不 排 卵 的 症 狀 包 括 : 月 經 不 規 則, 月 經 過 少 或 無 月 經, 其 間 或 有 偶 發 性 的 月 經 過 多 合 併 大 量 陰 道 出 血 2. 這 種 月 經 的 不 規 則, 通 常 開 始 於 初 經, 因 為 沒 有 排 卵, 所 以 月 經 來 臨 前 的 一 些 不 適 症 狀 比 較 不 會 出 現 ; 由 於 慢 性 不 排 卵, 子 宮 內 膜 便 暴 露 於 長 期 動 情 素 的 單 向 刺 激, 而 無 黃 體 素 的 制 衡, 發 生 子 宮 內 膜 增 生 甚 至 子 宮 內 膜 癌 的 機 率 也 就 可 能 增 高 3. 慢 性 不 排 卵 表 示 卵 巢 濾 泡 生 成 的 異 常, 即 或 偶 有 自 發 性 的 排 卵, 其 卵 子 品 質 也 會 受 到 影 響, 受 孕 率 也 隨 之 下 降, 所 以 容 易 導 致 不 孕 二 雄 性 素 過 多 (Hyperandrogenemia): 1. 肥 胖 (Obesity) 大 約 有 50% 的 患 者 會 有 肥 胖 的 症 狀, 這 種 肥 胖 與 正 常 婦 女 的 肥 胖 有 些 差 異, 正 常 婦 女 的 肥 胖 是 下 半 身 的 梨 子 型 肥 胖, 而 這 些 雄 性 素 偏 高 的 婦 女 肥 胖 常 是 上 半 身 與 腹 部 的 蘋 果 型 肥 胖 2. 多 毛 症 (Hirsutism) 多 囊 性 卵 巢 所 導 致 的 多 毛 症, 主 要 是 於 身 體 的 中 線 容 易 發 現 過 多 的 毛 髮 生 長, 就 其 臨 床 表 徵 而 言, 可 能 因 種 族 而 有 不 同 的 變 異, 例 如 西 方 人 可 能 有 百 分 之 七 十 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 患 者 或 有 多 毛 的 症 狀, 反 之, 只 有 百 分 之 十 的 東 方 人 會 出 現 明 顯 的 多 毛 症 狀 3. 痤 瘡 (Acnes) 對 於 一 些 經 由 傳 統 治 療 無 效 的 痤 瘡 (Acne) 患 者, 也 常 發 現 有 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 存 在 這 些 痤 瘡 主 要 發 生 在 臉 部 與 恥 骨 聯 合 上 方 部 位, 其 他 常 見 的 部 位 包 括 胸 部, 大 腿 內 側 與 會 陰 部 等 4. 黑 色 棘 皮 病 雄 性 素 過 多 症 的 另 外 一 個 常 見 的 特 徵 就 是 所 謂 黑 色 棘 皮 病 或 黑 色 角 化 病 (acanthosis nigricans), 也 就 是 在 全 身, 腋 下, 胯 下, 或 有 皺 摺 的 皮 膚 處, 呈 現 過 度 色 素 化 (hyperpigmentation) 的 現 象 多 毛 症 診 斷 標 準 midline, scalp, back, chest, abdomen, axillary,, and pubic area and are the type most affected by androgens Score 8 consider hirsutism Fertility and Sterility 2006 三 抗 胰 島 素 (Insulin-resistance) 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 臨 床 表 現 1. 多 囊 性 卵 巢 的 患 者, 比 較 容 易 形 成 一 種 所 謂 類 似 糖 尿 病 的 狀 況, 這 些 病 患 在 以 後 的 日 子 裡, 也 比 較 容 易 罹 患 糖 尿 病 2. 許 多 研 究 也 顯 示, 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 和 肥 胖 糖 尿 病, 或 是 心 臟 血 管 疾 病, 有 密 切 的 關 係 多 毛, 青 春 痘, 禿 頭 掉 髮 48% 不 排 卵 52 % 肥 胖 50% (CME vol 12, No. 4, 2002)

4 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 抽 血 賀 爾 蒙 變 化 Pathophysiology of PCOS 多 囊 性 卵 巢 52% 腎 上 腺 男 性 素 昇 高 50% 胰 島 素 昇 高 30-69% 卵 巢 男 性 素 昇 高 64% 黃 體 生 成 素 昇 高 55% Insulin action and secretion defect: hyperinsulinaemia and insulin resistance. Neuroendocrine defect: an exaggerated LH pulse frequency and amplitude. Androgen synthesis defect :enhanced ovarian androgen production. Cortisol metabolism alteration: enhanced adrenal androgen production. (CME vol 12, No. 4, 2002) 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 致 病 原 因 1. 不 適 當 的 性 腺 刺 激 素 釋 放 激 素 (GnRH) 分 泌 頻 率 異 常 所 引 發 持 續 性 的 黃 體 生 成 激 素 (LH) 上 昇 當 LH 分 泌 過 多 的 時 候, 對 濾 泡 之 發 育 及 卵 之 成 熟 則 有 很 大 的 負 面 影 響 2. 身 體 組 織 對 對 胰 島 素 產 生 抗 性 (insulin resistance) 產 生 代 償 性 高 胰 島 素 血 症 高 胰 島 素 血 症 容 易 引 起 卵 巢 雄 性 素 製 造 增 加, 特 別 是 睪 丸 酮 (testosterone) androstenedione, 另 外 就 是 會 使 血 清 性 腺 賀 爾 蒙 結 合 球 蛋 白 (SHBG) 減 少, 如 此 便 使 血 清 內 游 離 的 睪 丸 酮 濃 度 上 昇 3. 卵 巢 與 腎 上 腺 所 產 生 的 雄 性 素 (androgens) 增 加 4. 泌 乳 素 (prolactin) 的 濃 度 會 有 輕 微 上 昇 的 現 象 Insulin resistance Insulin sensitivity decreased in PCOS patients both obese and non- obese. (Dunaif et al, 1992) A negative trend of decreasing IS from lean controls, to lean PCOS, to obese controls, and finally to obese PCOS. (Morales,1996) Insulin resistance Insulin action: protein tyrosine kinase receptor. tyrosine autophosphorylation increases activity, serine phosphorylation inhibits it. IRS-1 and IRS-2 ( insulin receptor substrate-1 and -2) initiating signal transduction and the plieotropic actions of insulin. A potential mechanism for IR: at least 50% of PCOS appears excessive serine phosphorylation of insulin receptor. Insulin resistance Serine phophorylation has been shown to increase P450c17 activity and androgen synthesis (Zhang et al,1995) Proposed insulin-mediated increase of ovarian cytochrome P450c17a activity. (Nestler et al, 1996) Hyperinsulinaemia may stimulate cytochrome P450c17a activity in andrenal gland- further supports this hypothesis. (Moghetti et al, 1996b) Insulin LH pulse amplitude, frequency

5 卵 巢 腎 上 腺 男 性 素 昇 高 胰 島 素 P450 11α P450c17 卵 巢 男 性 素 昇 高 胰 島 素 接 受 器 絲 氨 酸 酶 過 度 磷 酸 化 Ovarian steroid biosynthesis Clinical endocrinology, 2004 Clinical endocrinology, 2004 Neuroendocrine defect LH hypersecretion (Yen et al,1970; Barnes et al,1989) Hypersensitivity to GnRH stimulation by increase LH pulse amplitude and frequency (Venturoli et al,1970) GnRH pulse frequency increased-favor LH synthesis (Waldstreicher et al,1988; Cheung et al,1997) GnRH pulse generator insensitive to estrogen/p4 inhibition. (Pastor et al,1998) NEJM, 2008 Ovarian defect Gonadotropin-dependent ovarian hyperandrogenism. (Barnes et al,1989) Intraovarian hyperandrogenaemia-an intrinsic abnormality of ovarian theca cell steroidogenesis. (Nelson et al,2001) Dysregulation of steroid biosynthesis and metabolism involved P450c17 enzyme. (Ehrmann et al,1995) P450c17 and 3βHSD activity increased. ( Nelson et al,2001) Increased peripheral cortisol metabolism 25% Pt Clinical endocrinology, 2004

6 Genetics of PCOS First degree female relative with PCOS, 46% sisters affected, 50% hyperandrogenaemia. (Logro et al,1998) CYP17 (Franks et al,2001) CYP11α ( GAASENBEEK et al, 2004) MAPK: MEK and ERK signaling (Mol. Endocrinol. 2004) GATA6 (Wood et al, 2004) Ghrelin ( Mclaughlin et al, 2004) Androgen receptor (Mifsud, et al, 2000) 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 和 遺 傳 的 關 係 1. First degree female( 一 等 親 ) 有 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 46% sisters affected, 50% hyperandrogenaemia. (Logro et al,1998) 2. 類 固 醇 之 合 成 與 作 用 有 關 的 基 因 CYP17 (Franks et al,2001); CYP11α ( GAASENBEEK et al, 2004) 3. 與 性 激 素 作 用 及 調 控 有 關 之 基 因 MAPK: MEK and ERK signaling (Mol. Endocrinol. 2004) 4. 與 醣 類 之 代 謝 與 利 用 有 關 之 基 因, 如 Insulin gene ( 胰 島 素 基 因 ),Insulin Receptor gene ( 胰 島 素 受 器 基 因 ),Insulin Receptor substrate gene( 胰 島 素 受 體 受 質 基 因 ) 5. 男 性 素 接 受 器 異 常 突 變 Androgen receptor (Mifsud, et al, 2000) N Engl J Med 2005; 352: N Engl J Med 2005;352: 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 條 件 1990 NIH in Bethesda, Maryland, USA 美 國 1. 慢 性 不 排 卵 2. 抽 血 顯 示 雄 性 賀 爾 蒙 素 過 多 或 是 臨 床 上 出 現 雄 性 賀 爾 蒙 過 多 的 症 狀 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 條 件 2003 荷 蘭 鹿 特 丹 大 會 UK definition of PCOS 英 國 1. 超 音 波 檢 查 時 發 現 多 囊 性 卵 巢 2. 慢 性 不 排 卵 3. 或 是 臨 床 上 出 現 雄 性 賀 爾 蒙 過 多 的 症 狀 Fertil Steril 2004

7 2003 荷 蘭 鹿 特 丹 大 會 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 條 件 (2 OUT OF 3) ( 三 項 中 出 現 二 項 ) 慢 性 不 排 卵 抽 血 顯 示 雄 性 賀 爾 蒙 素 過 多 或 是 臨 床 上 出 現 雄 性 賀 爾 蒙 過 多 的 症 狀 超 音 波 檢 查 時 發 現 多 囊 性 卵 巢 排 除 其 他 特 定 疾 病 所 致, 如 泌 乳 素 過 高 先 天 性 腎 上 腺 增 生 腎 上 腺 腫 瘤 與 庫 欣 氏 症 候 群 Fertil Steril 2004 小 心 合 併 有 代 謝 症 候 群 Fertil Steril 2004 Cussons et al., Clin Endocrinol 62:289-95, 2005 PCOS in Japan PCOS in Japan LH (miu/ml( miu/ml) FSH (miu/ml( miu/ml) LH/FSH ratio Elevated LH Elevated LH/FSH ratio Control (n=37) 4.2 ± ± ± % 10.8% PCOS At diagnosis (n=43) 10.9 ± ± ± % 100% Early phase (n=25) 6.9 ± ± ± % 52.0% Late phase (n=29) 10.4 ± ± ± % 89.7% Early phase: within 10 days from withdrawal bleeding Late phase: after more than 10 days from withdrawal bleeding Elevated LH: higher than 7 miu/ml Elevated LH/FSH ratio: higher than 1 Iwasa, Irahara et al., JOGR 2008

8 台 灣 PCOS p t : 91%PCO ( 多 囊 性 卵 巢 ) features Fertility and Sterility Vol. 88, No. 3, September 2007 Fertility and Sterility Vol. 91, No. 2, February 2009 Fertility and Sterility Vol. 91, No. 2, February 2009 Fertility and Sterility Vol. 91, No. 2, February 2009 What is PCOS in 2009? 1. Rotterdam PCOS are less metabolically disturbed compared to NIH PCOS 2. Hyperandrogenemia itself is closely associated with metabolic abnormalities Fertility and Sterility Vol. 91, No. 2, February 2009 什 麼 是 多 囊 性 卵 巢? 在 月 經 來 的 第 3-5 天 使 用 陰 道 超 音 波 掃 描 濾 泡 大 小 約 2-9mm, 數 目 大 於 10 顆, 通 常 排 列 於 卵 巢 基 質 周 圍, 圍 繞 成 如 珍 珠 項 鍊 般 的 特 徵 ( black pearl necklace" sign) 卵 巢 體 積 變 大 ; volume >10 ml

9 Diagnostic Criteria PCO Favor TVS Early follicular phase (day 3-5) 2-9 mm follicle > 10# Follicular size <10mm in two sections Ovarian volume calculation prolate ellipsoid (0.5 x length x width x thickness); volume >10 ml Fertil Steril 2003 超 音 波 顯 示 多 囊 性 卵 巢 的 意 義 何 在? 超 音 波 檢 查 時 發 現 有 多 囊 性 卵 巢 即 使 排 卵 及 月 經 正 常, 但 是 抽 血 顯 示 比 沒 有 多 囊 性 卵 巢 的 女 性 雄 性 素 升 高 超 音 波 檢 查 時 發 現 有 多 囊 性 卵 巢 即 使 排 卵 及 月 經 正 常, 但 是 抽 血 顯 示 比 沒 有 多 囊 性 卵 巢 的 女 性 胰 島 素 升 高 (JCEM, 2004) (JCEM, 2004) 如 果 只 有 多 囊 性 卵 巢 沒 有 其 他 症 狀 受 孕 能 力 如 何 呢? 不 孕 月 經 異 常 肥 胖 青 春 痘 多 毛 雄 性 素 升 高 症 狀 不 孕 機 會 52.3% 比 上 20.3% Fertil Steril 2003 Fertil Steril 2003

10 Insulin resistance 什 麼 是 胰 島 素 抗 性? Euglycemic hyperinsulinemic clamp as a gold standard for insulin sensitivity. (DeFronzo, Metabolism) Fasting glucose( ( 空 腹 血 糖 )// fasting insulin ( 空 腹 胰 島 素 )<4.5) <4.5( ( 最 常 用 ) HOMA index QUICKI 75gm OGTT 不 同 症 狀 族 群 產 生 不 同 的 不 孕 機 率, 沒 有 症 狀 最 好 多 囊 性 卵 巢 沒 有 症 狀 11.9% 不 孕 比 上 多 囊 性 卵 巢 有 症 狀 70.3% 不 孕 > 3.9 molxμu/l2 (JCEM, 2003) Fertil Steril 2003 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 合 併 有 胰 島 素 抗 性 的 發 生 率 與 合 併 有 糖 尿 病 的 發 生 率 為 何? 胰 島 素 抗 性 31.1% 糖 尿 病 7.5%

11 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 對 健 康 的 影 響 Adolescence ( 青 少 年 ) Adult ( 成 人 ) Pregnancy ( 懷 孕 ) Long term health ( 長 期 健 康 的 影 響 ) Galluzzo et al., 2008 Clinical features The fate of this condition changes during life General practitioner Pediatrician Dermatologist Gynecologist Medical endocrinologist Cardiologist Doctors usually see just a proportion of the overall spectrum of PCOS 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 對 青 少 年 的 影 響 32 % 多 毛 (Siegberg et al, 1986) 50 % 青 春 痘 (Apter, 1990) 66% 月 經 異 常 (2 years after menarche) 50% 肥 胖 (waist-to-hip ratio >0.85) 50% 胰 島 素 抗 性 Risk for type II DM( 糖 尿 病 )?, CVD( 心 血 管 疾 病 )? 子 宮 內 生 長 遲 滯 患 有 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 即 使 是 年 輕 人, 她 的 血 管 內 上 皮 組 織 的 健 康 指 標 也 已 經 受 損 (JCEM, 2004) (CME vol 12, No. 4, 2002)

12 患 有 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 即 使 是 年 輕 人, 她 的 發 炎 指 數 CRP 會 升 高 (JCEM, 2004) (JCEM, 2004) 患 有 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 即 使 是 年 輕 人, 她 的 心 臟 超 音 波 顯 示 功 能 較 一 般 正 常 人 差 CRP (JCEM, 2004) (JCEM, 2004) 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 對 成 人 的 影 響 % 不 孕 ( 慢 性 不 排 卵 ) 60%-80% 肥 胖 50% 胰 島 素 抗 性 Risk for type II DM( 糖 尿 病 )?, CVD( 心 血 管 疾 病 )? (JCEM, 2004)

13 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 對 懷 孕 的 影 響 30%-50% 早 期 流 產 (Regan, 1990 ) 20-40% 妊 娠 糖 尿 病 (Lanzone et al 1996), Preeclampsia 子 癲 前 症 (Gjonnaess, 1989)? 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 治 療 青 少 年 部 分 改 善 生 活 作 息, 包 括 良 好 的 飲 食 習 慣 與 適 量 的 運 動 適 當 的 減 重 5-10% 避 孕 藥 Oral contraceptive pill (OCP). 抗 雄 性 素 的 黃 體 素 Cyproterone acetate 降 血 糖 藥 物 Metformin 抗 雄 性 素 藥 物 Flutamide 抗 雄 性 素 藥 物 spironolactone 多 毛 與 青 春 痘 與 月 經 異 常 的 治 療 適 當 的 減 重 5-10% 改 善 生 活 作 息, 包 括 良 好 的 飲 食 習 慣 與 適 量 的 運 動, 適 當 的 減 重 5-10%, 可 以 在 六 個 月 內 改 善 40-55% 多 毛 與 青 春 痘 症 狀, 50% 恢 復 正 常 月 經. Long-term effect of lifestyle interventions Li et al., Lancet 371: 月 經 異 常 的 治 療 如 果 沒 有 懷 孕 考 量, 又 沒 有 合 併 有 多 毛 與 青 春 痘 症 狀 的 病 人, 可 以 單 獨 使 用 黃 體 素 治 療 如 果 沒 有 懷 孕 考 量 但 是 合 併 有 多 毛 與 青 春 痘 症 狀 的 病 人, 使 用 口 服 避 孕 藥 是 一 個 理 想 治 療 方 式 如 果 想 懷 孕, 可 以 使 用 口 服 排 卵 藥 治 療 多 毛 與 青 春 痘 的 治 療 口 服 避 孕 藥 黛 麗 安 (Diane-35) 成 分 組 成 :21 顆 CPA (2mg/day) + EE (35μg/day) 黃 體 素 Cyproterone acetate 具 有 抗 雄 性 素 作 用 青 春 痘 部 分 可 以 在 治 療 3-5 個 月 看 到 效 果 多 毛 部 分 可 以 在 治 療 4-9 個 月 看 到 效 果 可 以 在 治 療 9 個 月 後 改 善 50 % 多 毛 症 狀 與 100% 改 善 青 春 痘 (Sairth et al, 2001)

14 多 毛 形 成 的 原 因 是 否 會 出 現 多 毛 的 症 狀, 與 周 邊 毛 囊 組 織 中 的 5α- 還 原 脢 (5α-reductase) 的 接 受 器 濃 度 有 關, 因 為 這 種 5α- 還 原 脢 會 將 睪 丸 酮 轉 變 為 更 具 活 性 的 DHT(dihydrotestosterone) 與 3α-diol-G 台 灣 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 多 毛 的 盛 行 率 是 多 少? USA: 77% had hirsutism and average mf-g scores of 8.0 Taiwan: 30% had hirsutism and average mf-g scores of 4.2 Hong Kong: 37% (33 of 90) had clinical hirsutism Fertility and Sterility Vol. 88, No. 3, September 2007 HIRSUTISM 口 服 避 孕 藥 作 用 機 轉 < 5% Consistent with East Asian p ts Taiwanese:28% Japanese:8% Indian:66% Legro RS, et al. Fertil Steril 2006;86: Ming-I Hsu, et al. Fertil Steril 2007;88: Takashi I, et al. Endocrine J 2007;54: Aruna J, et al. Inter J Obst Gynaecol 2004;87: 動 情 素 (EE) 可 抑 制 腎 上 腺 之 活 性, 減 少 雄 性 激 素 的 分 泌 ; 也 會 使 SHBG 增 加, 所 以 血 清 內 游 離 的 睪 丸 酮 濃 度 就 會 降 低 動 情 素 亦 可 抑 制 睪 固 酮 在 皮 膚 中 活 化 成 DHT, 故 能 改 善 多 毛 症 脂 溢 以 及 粉 刺 等 相 關 症 狀 黃 體 素 (CPA) 的 成 分 會 直 接 抑 制 5-α 還 原 酶 的 活 性, 並 會 與 男 性 素 的 接 受 器 競 爭 其 結 合 位 置, 抑 制 男 性 素 的 活 性 由 於 服 用 口 服 避 孕 藥 可 促 使 子 宮 內 膜 成 週 期 性 的 剝 落, 使 原 本 長 期 不 排 卵 的 病 人 免 於 子 宮 內 膜 癌 的 威 脅 新 一 帶 口 服 避 孕 藥 新 一 帶 口 服 避 孕 藥 悅 己 (Yasmin) 成 分 組 成 :21 顆 DRSP (3mg/day) + EE (30μg/day) Drospirenone : 最 新 一 代 的 黃 體 素 有 效 保 護 子 宮 內 膜 具 有 PARA 效 果 ( Progestogen with Aldosterone Receptor Antagonist activity ) 具 抗 雄 性 素 作 用 (antiandrogenic), 強 度 為 CPA 的 1/3 悅 己 Drospirenone : 3 mg 最 新 一 代 的 黃 體 素 17-α-spirolactone derivative Anti-mineralcorticoid receptor and anti-androgen receptor 抗 礦 物 皮 質 酮 效 果 有 效 緩 解 水 份 蓄 積 的 問 題 Molecular and Cellular Endocrinology 217 (2004)

15 RAAS (Renin-angiotensin-aldosterone-system) DRSP 如 何 抑 制 水 分 蓄 積 及 相 關 作 用? Angiotensinogen + Angiotensin I Estrogen 雌 激 素 雌 激 素 Angiotensinogen 血 壓 素 原 Angiotensin I Angiotensin II Adrenal gland 腎 上 腺 Renin 腎 素 增 加 血 流 量 增 加 血 壓 水 分 蓄 積 相 關 症 狀 ( 水 腫 膨 脹 感 體 重 增 加 乳 脹 ) Angiotensin II Aldosterone 醛 固 酮 鈉 及 水 分 蓄 積 Receptor Level 接 受 器 Na+/ water retention K+ elimination Progesterone Drospirenone 黃 體 酮 = Aldosterone 醛 固 酮 水 腫 體 重 增 加 血 壓 升 高 乳 脹 及 觸 痛 其 他 水 分 蓄 積 相 關 症 狀 Yasmin 對 體 重 有 正 面 好 處 Yasmin 有 效 改 善 水 腫 體 重 ( 公 斤 ) 變 化 Yasmin (n = 450) 30 mcg EE/ 150 mcg DSG (n = 450) 百 分 比 嚴 重 水 腫 中 度 水 腫 輕 度 水 腫 無 症 狀 Follow up p < p < 週 期 0 Baseline Cycle 6 Baseline Cycle 6 Baseline Cycle 6 腹 部 水 墜 感 胸 部 觸 痛 四 肢 水 腫 Foidart JM et al. A comparative investigation of contraceptive reliability,cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel.eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(2): Apter D, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:37 51 DRSP 抗 雄 性 化 的 作 用 機 轉 毛 孔 發 炎 皮 脂 管 滋 生 微 生 物 過 量 的 油 脂 產 生 雄 性 素 過 度 刺 激 其 受 體 Yasmin 有 效 改 善 水 腫 游 離 的 雄 性 素 鎖 住 雄 性 素 接 受 體 同 時 抑 制 皮 脂 過 度 生 成 Contraception 75 (2007)

16 Yasmin 能 降 低 皮 脂 及 治 療 痤 瘡 抗 礦 物 皮 質 酮 強 度 比 較 表 Median percentage change 抑 制 皮 脂 製 造 的 效 果 抑 制 面 皰 數 量 的 效 果 N=41. Compared to baseline, p = Pre-cycle Boschitsch E, Skarabis H, Wuttke W et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(suppl 3): * * Relative efficacy in rats Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene Losert et al. Drug Res 1985;35: DRSP 的 抗 雄 性 化 效 力 100 Relative efficacy in rats CPA Drospirenone DRSP Progesterone Drospirenone 3mg 抗 男 性 素 效 力 等 於 Spironolactone 25 mg Muhn P. et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Contraception 1995; 51: Stölzer W. et al. Tierexperimentelle Charakterisierung des Gestagens Dienogest (STS 557). II. Antigonadotrope, gestagene, estrogene und antiandrogene Wirkungen. III Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption, 1985 使 用 避 孕 藥 6 個 月 後 達 到 最 大 治 療 效 益, 連 續 使 用 12 個 月 仍 有 治 療 效 果 Fertility and Sterility Vol. 85, No. 2, February 2006 Fertility and Sterility Vol. 85, No. 2, February 2006

17 腹 部 體 脂 肪 減 少 Hum Reprod 2004 悅 己 (Yasmin) 黛 麗 安 (Diane-35) 在 治 療 多 毛 症 的 效 果 上 是 一 樣 好 Yasmin 用 於 經 前 症 候 群 (PMS) 患 者, 效 果 良 好 Yasmin 用 於 經 前 症 候 群 的 效 果 可 能 來 自 於 消 除 水 腫 治 療 糖 尿 病 的 藥 物 降 血 糖 藥 物 臨 床 觀 察 發 現 高 胰 島 素 血 症 (hyper-insulinemia insulinemia) 可 導 致 雄 性 素 過 多 症 及 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 胰 島 素 之 刺 激 卵 巢 分 泌 雄 性 素 是 經 由 IGF-I 的 type 1 接 受 器, 因 IGF-I 的 type-1 接 受 器 對 insulin 的 結 合 力 弱, 所 以 必 需 有 相 當 高 濃 度 的 insulin 才 能 誘 發 刺 激 作 用 PCO 病 人 的 卵 巢 只 要 給 予 insulin 便 能 刺 激 雄 性 素 之 合 成, 但 對 正 常 的 卵 巢, 則 還 需 LH 之 共 同 作 用 才 能 刺 激 雄 性 素 之 合 成, 而 且 每 單 位 重 量 之 多 囊 性 卵 巢 所 產 生 的 雄 性 素 之 量 比 正 常 卵 巢 來 得 多, 這 些 資 料 都 顯 示 多 囊 性 卵 巢 對 insulin 的 反 應 較 一 般 正 常 卵 巢 更 為 敏 感 Metformin 可 以 有 效 降 低 胰 島 素 Metformin (glucophage) 降 血 糖 藥 物 是 一 種 biguanide 的 降 血 糖 藥 物, 主 要 作 用 在 藉 由 無 氧 葡 萄 糖 代 謝 路 徑, 將 腸 道 中 的 葡 萄 糖 轉 變 成 乳 酸, 減 少 葡 萄 糖 的 吸 收, 並 減 少 肝 臟 中 葡 萄 糖 的 製 造, 同 時 也 增 加 組 織 對 胰 島 素 的 敏 感 度, 幫 助 胰 島 素 清 除 過 多 的 血 糖, 並 且 有 降 低 三 酸 甘 油 酯 與 膽 固 醇 的 效 用 在 卵 巢 方 面,Metformin 可 以 降 低 卵 巢 中 細 胞 色 素 P450c17-α 的 活 性, 改 善 男 性 素 過 高 的 情 形 副 作 用 : 約 有 10%-25% 的 人 腸 胃 不 適, 包 括 噁 心 嘔 吐 上 腹 灼 熱 感 腹 瀉, 食 慾 不 振 等 Start with 一 顆 500mg with dinner for 3-4 days, 一 顆 500mg 一 天 兩 次 breakfast and dinner for 3-4 days,, 一 顆 500mg with breakfast, 兩 顆 1000mg with dinner. 有 非 常 少 數 (1/ patient-years) 的 人 會 發 生 乳 酸 血 症 (lactic acidosis), 對 於 腎 臟 功 能 不 佳 者, 如 肌 酸 酐 大 於 1.5 或 肌 酸 酐 清 除 小 於 60% 者, 應 該 非 常 謹 慎 使 用

18 降 血 糖 藥 物 Troglitazone(Rezulin) 是 一 種 thiazolidinedione 的 衍 生 物, 可 以 經 由 細 胞 核 接 受 器 peroxisome proliferator activated receptors(ppars) 影 響 脂 肪 酸 的 代 謝, 使 其 不 與 葡 萄 糖 競 爭 氧 化 代 謝, 而 使 局 部 細 胞 組 織 對 胰 島 素 的 抗 拒 力 降 低, 達 到 降 低 血 糖 與 的 效 果, 也 同 時 減 少 代 償 性 的 高 胰 島 素 血 症 的 發 生 率 副 作 用 包 括 : 頭 痛 (11%), 疼 痛 (10%), 無 力 (6%), 暈 眩 (6%) 與 噁 心 (6%) Metformin 對 於 瘦 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 病 人 LH 分 泌 的 影 響 Fertil Steril 2004 降 低 胰 島 素 但 提 高 效 能 降 低 LH 與 男 性 素 Fertil Steril 2004 Fertil Steril 2004 改 善 LH 的 釋 放 Amplitude Frequency Frequency 沒 變 Amplitude 變 小 Fertil Steril 2004 Fertil Steril 2004

19 Metformin 對 於 瘦 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 治 療 效 果 較 好 Fertil Steril 2004 瘦 的 人 藥 物 反 應 在 降 低 胰 島 素 的 效 果 上 比 較 好 Fertil Steril 2004 瘦 的 人 藥 物 反 應 在 降 低 男 性 素 的 效 果 上 比 較 好 Fertil Steril 2004 Fertil Steril 2004 抗 雄 性 素 藥 物 Flutamide 有 成 功 減 重 再 加 上 Metformin, 恢 復 排 卵 功 能 效 果 最 好 Fertil Steril 2004 Spironolactone Spironolactone 有 對 抗 男 性 素 的 效 果, 主 要 作 用 是 在 毛 囊 細 胞 內 抑 制 DHT 的 接 受 器 Cyproterone acetate CPA 為 合 成 黃 體 素 hydroprogesterone: 它 對 抗 男 性 荷 爾 蒙 主 要 的 機 轉 是 經 由 阻 礙 男 性 荷 爾 蒙 與 細 胞 核 位 置 形 成 複 合 體, 並 與 男 性 荷 爾 蒙 在 細 胞 質 接 受 器 上 行 競 爭 性 抑 制, 同 時 它 亦 具 有 抗 性 腺 激 素 的 特 性, 故 可 少 男 性 荷 爾 蒙 的 製 造 它 對 抗 男 性 荷 爾 蒙 主 要 的 機 轉 作 用 在 雄 性 素 接 受 器 上, 經 由 在 攻 擊 的 組 織 上 抑 制 雄 性 素 的 攝 入 或 細 胞 核 的 結 合

20 Current Opinion in Pediatrics 2007, 19: 要 治 療 多 久 呢? 使 用 避 孕 藥 三 個 月 後 達 到 治 療 效 果, 但 是 停 藥 一 個 月 後 Total testosterone, DHEAS 就 回 復 原 狀, 停 藥 二 個 月 後 Free testosterone, SHBG 就 回 復 原 狀 不 孕 症 ( 慢 性 不 排 卵 ) 的 治 療 使 用 Metformin 六 個 月 後 達 到 治 療 效 果, 但 是 停 藥 六 個 月 後 Total testosterone, IL-6, Adiponectin 就 回 復 原 狀 口 服 排 卵 藥 Clomid 降 血 糖 藥 物 Metformin 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 Laparoscopic ovarian diathermy (LOD, laparoscopic ovarian drilling) 注 射 型 排 卵 藥 合 併 多 種 治 療 Combined (JCEM, 2004)

21 口 服 排 卵 藥 Clomiphene Citrate 口 服 排 卵 藥 Clomiphene Citrate 機 轉 對 未 排 卵 狀 態 病 患 之 誘 導 排 卵 的 第 一 線 藥 物 作 用 機 制 增 加 下 視 丘 釋 放 GnRH 脈 衝 的 頻 率 增 加 腦 下 垂 體 對 GnRH 的 敏 感 程 度 增 加 卵 巢 對 FSH 的 敏 感 程 度 總 合 作 用 增 加 腦 下 垂 體 對 性 腺 激 素 的 分 泌 Estrogen Clomiphene Citrat

22 用 藥 方 式 月 經 第 3-5 天 開 始 給 Clomid, 連 續 5 天. 通 常 在 給 完 藥 後 第 5 至 10 天 會 排 卵, 最 常 在 給 完 藥 後 第 7 天 排 卵. 建 議 劑 量 : 每 天 50 mg( 一 顆 ) ~ 100 mg ( 二 顆 ). 最 高 劑 量 為 250 mg. Clomid 可 使 80% ~90% 的 病 人 達 到 排 卵 的 目 的, 持 續 治 療 6 個 月 後,40%~45% 的 病 人 懷 孕. Clomiphene Citrate 副 作 用 子 宮 頸 黏 液 黏 稠 子 宮 內 膜 厚 度 變 薄 潮 紅 視 覺 不 適 產 生 卵 巢 囊 腫 (ovarian cyst) 在 動 物 試 驗 中 有 導 致 胎 兒 異 常 的 報 告 降 血 糖 藥 物 Metformin 可 以 增 加 排 卵 率, 如 果 合 併 口 服 排 卵 藥 Clomid 更 可 以 增 加 懷 孕 率 LH ceiling LH threshold Hum Reprod 2004 metformin metformin 增 加 排 卵 率 1.5 倍 Ovulation: RR 1.5 Metformin 合 併 口 服 排 卵 藥 Clomid 增 加 排 卵 率 3.04 倍 Ovulation: RR 3.04 懷 孕 率 沒 有 增 加 Pregnancy RR 1.07 Metformin 合 併 口 服 排 卵 藥 Clomid 增 加 懷 孕 率 3.65 倍 Pregnancy RR 3.65 Hum Reprod 2004 Hum Reprod 2004

23 Metformin 合 併 口 服 排 卵 藥 Clomid 效 果 好 Hum Reprod 2004 (JCEM, 2004) 口 服 排 卵 藥 Clomid 效 果 比 Metformin 好 瘦 的 人 治 療 的 效 果 上 比 較 好 2007 最 新 結 論 : 口 服 排 卵 藥 Clomid 效 果 還 是 比 Metformin 好 NEJM, 2007 NEJM, 2007 Fertil Steril 2009;91: Fertil Steril 2009;91:514 21

24 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 Laparoscopic ovarian diathermy (LOD) 根 據 英 國 雪 菲 爾 大 學 Amer et al 的 研 究 認 為 兩 側 卵 巢 各 鑽 4 個 洞, 每 個 洞 使 用 的 電 燒 能 量 為 30 瓦 特 持 續 5 秒 為 150 焦 耳, 4 個 洞 之 總 能 量 為 600 焦 耳, 可 達 到 67 % 的 排 卵 率 67% 44% 33% 33% 67% 56% 33% 0% 4 puncture holes, 30W X 5sec X 4=600J Amer et al 40 W X 2 sec X holes = J Tulandi et al Hum Reprod 2003 Hum Reprod 2003 加 拿 大 多 倫 多 大 學 的 Tulandi et al 的 建 議 為 兩 側 卵 巢 各 鑽 個 洞, 每 個 洞 使 用 的 電 燒 能 量 為 40 瓦 特 持 續 2 秒 為 80 焦 耳, 個 洞 之 總 能 量 為 焦 耳 亦 可 達 到 67 % 的 排 卵 率 Fertil Steril 2003 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 的 治 療 效 果 維 持 比 較 久 Fertil Steril 2003

25 對 於 PCOS 患 者 的 誘 導 排 卵 建 議 針 對 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 婦 女, Metformin 雖 不 能 增 加 整 體 懷 孕 率, 但 卻 能 減 少 卵 巢 過 度 刺 激 症 候 群 發 生 率 (OR:0.21 P<0.0009) 哈 佛 大 學 Barbieri 等 學 者 建 議 的 流 程 循 序 使 用 : 1. 如 果 BMI 過 高, 儘 可 能 減 重, 即 使 減 少 5% 的 體 重, 也 可 以 增 加 許 多 自 然 排 卵 的 機 會 2. 使 用 clomiphene( 如 果 DHEAS 比 較 高 可 以 再 加 上 glucocorticoid) 3. 單 獨 使 用 胰 島 素 活 化 物 如 Metformin 4. 胰 島 素 活 化 物 加 上 clomiphene 5. 性 腺 激 素 6. 胰 島 素 活 化 物 加 上 性 腺 激 素 7. 卵 巢 手 術 8. 試 管 嬰 兒 Vol 13. No Reproductive BioMedicine Online Gonadotrophins in East Asia CC-resistant PCOS patients Yong EL, 1997 (Singapore), n=51, Chronic low dose step-up (PR=21.6%) Kazumichi A, 1998 (Japan), n=61, Fixed dose (PR=21%) Step down (PR=21%) Low dose step-up (PR=20%) Lan VTN 2009 (Vietnam), n=183 Chronic low dose step-up (PR=35.5%) Very low-dose step-up protocol The low-dose step-up protocol 25 IU x 14 days 50 IU x 5 days 75 IU x 5 days 100 IU x 5 days 125 IU x 5 days 150 IU x 5 days D2 D7 D15 D20 D30 D35 D40 對 懷 孕 的 影 響 Ultrasound scanning D7 follicle </=12mm, dose continued up to day 14 D15, 20,25,30,35 follicle </=12mm, increased FSH dose by 25 IU At any ultrasound control follicle>12mm, dose continued.

26 GDM( 妊 娠 糖 尿 病 ) Using 75g OGTT and WHO criteria 3% (Anglo-Celtic) 7.3% (Arabic) 9.6% (Vietnamese) 10.1% (Australia) 16.7% (India) HKU: 5.9% in 1988, 10.2% in 2002, 11.2% in 2006 Metformin with a 10-fold reduction in GDM (31% to 3%) (Glueck, et al, 2002, Fertil steril) 使 用 Metformin 可 以 減 低 10 倍 妊 娠 糖 尿 病 的 發 生 率 使 用 Metformin 可 以 減 少 流 產 的 發 生 率 (JCEM, 2002) 使 用 Metformin 可 以 減 少 流 產 的 發 生 率 尤 其 是 之 前 有 流 產 過 的 (JCEM, 2002) Insulin resistance and spontaneous abortion Tian et al., JCEM 92:1430-3, 2007 結 論 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 臨 床 症 狀 變 化 多 端 表 現 也 是 相 當 的 異 質 性, 沒 有 一 致 的 診 斷 標 準, 原 因 還 不 是 很 清 楚 基 因 問 題 : 與 類 固 醇 之 合 成 與 作 用 的 基 因 有 關 : P450c17; CYP11α 與 醣 類 之 代 謝 與 利 用 之 基 因 有 關 與 男 性 素 接 受 器 異 常 突 變 目 前 無 法 治 本, 只 能 根 據 病 人 的 症 狀 與 需 要 來 治 療 適 當 的 減 重 5-10% 是 治 療 的 第 一 選 擇 如 果 沒 有 懷 孕 考 量 但 是 合 併 有 多 毛 與 青 春 痘 症 狀 的 病 人, 使 用 口 服 避 孕 藥 是 一 個 理 想 治 療 方 式

27 胰 島 素 抗 性 IR 可 以 使 用 metformin 如 果 治 療 多 毛 與 青 春 痘 等 症 狀 效 果 不 好 時, 可 以 合 併 使 用 抗 男 性 素 藥 物 Spironolactone 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 適 用 於 對 排 卵 藥 物 反 應 不 好 的 病 患 (Ovulation Refractory) 要 治 療 多 久?How long? 心 血 管 疾 病 CAD? 糖 尿 病 DM? 糖 尿 病 可 否 預 防?Metformin Long term use for prevention of type 2 DM? 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 合 併 有 不 孕 問 題 : 最 適 當 的 誘 導 排 卵 方 式? Thanks for your attention