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1 克 - 雅 病 Creutzfeldt-Jakob disease 关 鸿 志 北 京 协 和 医 院 神 经 科

2 克 - 雅 病 (CJD) 人 类 中 由 朊 蛋 白 (Prion) 引 起 的 以 脑 的 海 绵 样 变 性 为 病 理 特 征 的 亚 急 性 或 慢 性 海 绵 样 脑 病 曾 经 被 称 为 慢 病 毒 病 (slow virus diseases) 朊 蛋 白 ( 朊 粒 ): 一 种 感 染 的 蛋 白, 并 不 含 核 酸

3 prion, comes from the words "protein" and "infectious " Stanley Ben Prusiner Nobel Prize Winner in Physiology or Medicine in 1997

4 病 因 朊 蛋 白 是 一 种 糖 蛋 白,209 个 氨 基 酸, 分 子 量 约 为 27~ 35kDa 正 常 脑 组 织 中 含 有 朊 蛋 白, 朊 蛋 白 基 因 位 于 20 号 染 色 体 短 臂 上 正 常 组 织 朊 蛋 白 (PrPc) 没 有 致 病 性, 功 能 尚 不 清 楚 感 染 性 朊 蛋 白 为 朊 蛋 白 的 一 种 变 异 型 (PrPsc), 可 导 致 脑 组 织 的 海 绵 样 变 性 PrPc 为 α 螺 旋 结 构, 为 水 溶 性 蛋 白, 可 以 被 蛋 白 酶 水 解 而 PrPsc 则 不 同, 呈 β 片 状 结 构, 不 溶 于 水, 不 能 被 蛋 白 酶 水 解 PrPsc 可 由 基 因 突 变 产 生, PrPsc 可 以 传 播, 与 PrPc 结 合 以 后, 可 以 促 进 PrPc 发 生 结 构 改 变 而 转 化 为 PrPsc PrPsc 沉 积 在 脑 组 织 中, 会 引 起 神 经 细 胞 退 行 性 改 变, 导 致 海 绵 样 脑 病

5 PrP c PrP sc

6 羊 瘙 痒 症 -Scrapie-PrP sc

7 疾 病 种 类 克 - 雅 病 (CJD) 库 鲁 病 (Kuru) 家 族 性 致 死 性 失 眠 症 (FFI) Gerstmanns-Straussler-Scheinker 病 (GSS) 牛 的 海 绵 状 脑 病 (Bovine spongiform encephalopathy, BSE 疯 牛 病 ) 羊 瘙 痒 症 (Scrapie) 鹿 的 慢 性 消 耗 性 疾 病 (Chronic wasting disease, CWD) 可 传 播 性 貂 脑 病 (Transmissible Mink encephalopathies, TME) 猫 科 动 物 海 绵 状 脑 病 (Feline Spongiform encephalopathies, FSE)

8 Kuru-"kuria/guria" (to shake) " Daniel Carleton Gajdusek Nobel Prize Winner in Physiology or Medicine in 1997

9 CJD 病 因 分 类 四 类 散 发 性 CJD: 最 为 常 见, 约 占 85%, 发 病 率 约 为 0.5 / 百 万 ~1/ 百 万 家 族 性 CJD: 占 10%~12%. 此 类 患 者 有 家 族 史, 通 过 遗 传 获 得 突 变 的 PrP 基 因, 包 括 点 突 变 基 因 及 插 入 性 突 变 基 因, 已 知 5 个 突 变 的 PrP 编 码 基 因 位 点, 这 些 突 变 位 点 与 FFI 及 GSS 的 发 病 也 有 关 家 族 性 CJD 常 见 于 55~65 岁 的 病 人, 平 均 病 程 不 超 过 1 年 医 源 性 CJD : 途 径 主 要 有 角 膜 移 植 硬 脑 膜 移 植 注 射 人 生 长 因 子 及 促 性 腺 激 素 以 及 使 用 被 污 染 的 深 部 电 极 新 变 异 型 CJD(v- CJD): 进 食 感 染 疯 牛 病 的 牛 组 织 及 其 制 品 可 以 致 病

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11 变 异 型 CJD 及 疯 牛 病 的 分 布

12 病 理 特 点 脑 组 织 的 海 绵 样 变, 脑 及 脊 髓 内 的 灰 质 结 构 粉 样 斑 块 形 成, 神 经 元 丢 失 及 反 应 性 星 形 胶 质 细 胞 增 生 免 疫 组 化 : 灰 质 内 广 泛 的 PrP 沉 积, 主 要 分 布 在 大 脑 皮 层 基 底 节 丘 脑 及 小 脑 v-cjd 的 病 理 学 特 点 与 CJD 有 明 显 不 同, 最 重 要 的 区 别 是 kuru 型 PrP 淀 粉 样 斑 块, 其 周 围 围 绕 一 圈 海 绵 样 空 晕 其 海 绵 样 变 及 星 形 胶 质 细 胞 增 生 主 要 发 生 在 基 底 节 丘 脑 及 小 脑

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16 病 理 : 皮 层 海 绵 状 改 变, 神 经 细 胞 变 性 和 脱 失 伴 有 星 形 细 胞 增 生 电 镜 : 膜 状 空 泡 样 变 病 变 分 布 : 中 小 锥 体 细 胞 受 累 明 显 以 额 颞 枕 叶 为 主, 而 大 锥 体 细 胞 以 中 央 回 和 海 马 锥 体 细 胞 受 累 较 轻 郭 玉 璞,C.L.Mast 亚 急 性 海 绵 状 脑 病 ( 附 10 例 临 床 病 理 研 究 ), 中 华 神 经 精 神 科 杂 志, 1989,22(5)

17 临 床 特 点 发 病 年 龄 多 为 40~80 岁, 病 程 3~12 个 月 记 忆 力 障 碍 痴 呆 精 神 行 为 异 常 肌 阵 挛 小 脑 性 共 济 失 调 失 语 晚 期 无 动 性 缄 默 瘫 痪 锥 体 外 系 体 征 及 尿 便 失 禁 可 有 感 觉 障 碍 视 力 减 退 等 v-cjd: 发 病 年 龄 较 年 轻, 平 均 年 龄 27 岁, 病 程 较 长, 平 均 14 个 月, 小 脑 性 共 济 失 调 出 现 较 早

18 脑 脊 液 (CSF) 检 查 : 多 数 患 者 CSF 常 规 及 生 化 检 查 正 常 部 分 患 者 蛋 白 轻 度 升 高, 一 般 不 超 过 1g/L 白 细 胞 数 均 正 常 蛋 白 : 敏 感 性 为 96%, 特 异 性 为 88%

19 脑 脊 液 蛋 白 检 测 的 意 义 郭 燕 军 董 小 平 等 (2004 年, 北 京 地 区 神 经 科 年 会 )140 例 脑 脊 液 蛋 白 检 测 病 例 阳 性 可 疑 阳 性 疑 似 CJD 8/24 单 纯 疱 疹 病 毒 脑 炎 3/5 1/5 结 核 性 脑 膜 炎 1/2 脑 梗 塞 1/5 狼 疮 脑 病 1/2 隐 球 菌 脑 膜 炎 1/1( 阴 转 阳 ) 徐 全 刚 等 (2005 年 ) 报 告 3 例 CJD( 临 床 表 现 脑 电 图 和 MR-DWI 典 型 ) 病 理 确 诊 的 2 例 脑 脊 液 蛋 白 阴 性, 临 床 诊 断 的 1 例 阳 性

20 脑 电 图 周 期 性 高 幅 棘 - 慢 综 合 波 ( periodic sharp wave complexes,pswc) :60% 的 患 者 具 有 典 型 的 PSWC 敏 感 性 67%, 特 异 性 86%; 除 病 理 学 以 外 的 诊 断 CJD 最 重 要 的 指 标 部 分 患 者 在 病 情 晚 期 PSWC 会 消 失, 代 之 以 θ δ 活 动 发 病 早 期 往 往 不 出 现 PSWC, 表 现 为 额 叶 间 歇 性 无 尖 波 的 节 律 性 δ 活 动 (FIRDA), 几 乎 所 有 CJD 患 者 发 病 早 期 都 有 这 种 改 变, 特 异 性 不 高, 但 具 有 提 示 作 用 v-cjd: 无 典 型 的 PSWC

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22 Creutzfeldt-Jakob 病 患 者 的 脑 电 图 特 点 孙 鹤 阳 刘 秀 琴 黄 颜 王 平 丛 波 北 京 协 和 医 院 神 经 内 科 目 的 探 讨 Creutzfeldt-Jakob 病 (CJD) 脑 电 图 与 临 床 的 关 系 方 法 对 13 例 CJD 病 人 在 病 程 的 不 同 阶 段 进 行 动 态 的 脑 电 图 ( 脑 电 图 ) 观 察 并 将 脑 电 图 改 变 与 临 床 症 状 和 体 征 进 行 分 析 总 结 结 果 13 例 病 人 中,12 例 均 出 现 典 型 的 周 期 性 尖 慢 复 合 波 (PSWC) PSWC 出 现 时 间 : 其 中 8 例 出 现 于 临 床 发 生 肌 阵 挛 及 无 动 性 缄 默 后, 2 例 出 现 于 肌 阵 挛 发 生 后 无 动 性 缄 默 前, 其 余 2 例 分 别 出 现 于 肌 阵 挛 前 无 动 性 缄 默 发 生 时 和 肌 阵 挛 后 无 动 性 缄 默 发 生 时 疾 病 不 同 阶 段 有 不 同 的 特 征 性 脑 电 图 PSWC 的 先 兆 : 在 PSWC 出 现 前 脑 电 图 改 变 中, 额 前 间 歇 性 节 律 性 三 相 波 或 delta 波 可 能 是 PSWC 出 现 的 先 兆 结 论 PSWC 与 肌 阵 挛 及 无 动 性 缄 默 密 切 相 关, 临 床 出 现 无 动 性 缄 默 和 / 或 肌 阵 挛 是 检 测 PSWC 的 最 佳 时 机 额 部 间 歇 性 节 律 性 三 相 慢 波 或 间 歇 性 delta 波 可 能 预 示 着 PSWC 即 将 发 生 中 华 医 学 杂 志 2003 年 第 17 期

23 特 征 性 影 像 学 改 变 双 侧 尾 状 核 和 壳 核 区 对 称 性 稍 高 信 号 影 皮 质 带 状 异 常 信 号 影 的 影 像 学 改 变 丘 脑 异 常 信 号 提 示 V-CJD

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25 变 异 型 CJD:MRI 丘 脑 异 常 信 号

26 Positron emission tomography with [(18)F]FDG in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). [(18)F]FDG-PET shows widespread hypometabolism in CJD. All patients had a reduction of cerebral glucose metabolism in at least one temporal or parietal region. Additionally in 7 of our own 8 cases and 3 of 4 cases from the literature the occipital lobe, the cerebellum or the basal ganglia were involved. These findings differ from typical patterns of hypometabolism in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders. In two thirds of the cases the distribution was markedly asymmetric. Typical hyperintensities on MRI were only found in two of the eight cases at the time of PET-studies. [(18)F]FDG-PET appears to be a sensitive investigation in CJD and could be useful to differentiate CJD from other neurodegenerative disorders Henkel K, Zerr I, Hertel A, J Neurol Jun;249(6):

27 WHO 诊 断 标 准 (1998 年 ) Report of WHO consultation, February 9-11, 1998, Geneva, Switzerland

28 诊 断 标 准 确 诊 的 CJD 通 过 尸 检 或 脑 活 检 采 用 神 经 病 理 学 免 疫 组 织 化 学 检 查 方 法

29 很 可 能 的 CJD 临 床 具 有 进 行 性 痴 呆, 同 时 伴 有 以 下 4 项 中 的 2 项 : 1) 肌 阵 挛 2) 视 觉 或 者 小 脑 征 3) 锥 体 外 系 / 锥 体 束 征 4) 不 动 缄 默 并 且 1) 脑 电 图 典 型 改 变 (PSWC) 或 脑 脊 液 阳 性 ; 并 且 病 程 不 超 过 2 年 2) 常 规 检 查 排 除 其 他 可 能 的 诊 断 可 能 的 CJD 临 床 具 有 进 行 性 痴 呆, 同 时 伴 有 以 下 4 项 中 的 2 项 : 1) 肌 阵 挛 2) 视 觉 或 者 小 脑 征 3 3) 锥 体 外 系 / 锥 体 束 征 4) 不 动 缄 默 并 且 : 无 脑 电 图 或 脑 电 图 不 典 型 ; 并 且 病 程 不 超 过 2 年

30 scjd 新 临 床 诊 断 标 准

31 新 临 床 诊 断 标 准 : 补 充 MRI 标 准

32 新 临 床 诊 断 标 准 : 提 高 了 灵 敏 度

33 美 国 CDC 诊 断 标 准,2010 年

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35 治 疗 CJD 不 可 治 愈 的 对 症 及 支 持 治 疗

36 预 防 食 品 卫 生 管 理 杜 绝 患 疯 牛 病 的 牛 及 患 羊 瘙 痒 病 的 羊 及 其 制 品 流 入 市 场 农 业 部 (1990 年 ) 关 于 严 防 牛 海 绵 状 脑 病 传 入 我 国 的 通 知 对 患 病 牛 羊 必 须 妥 善 销 毁, 如 焚 化 或 深 埋 规 范 动 物 性 饲 料 的 加 工, 严 禁 用 患 病 动 物 组 织 加 工 饲 料 防 止 医 源 性 感 染 加 强 生 物 制 品 的 管 理, 防 止 CJD 患 者 成 为 血 液 或 移 植 器 官 的 提 供 者 加 强 医 疗 器 械 的 消 毒, 尽 量 使 用 一 次 性 器 械, 用 后 焚 毁 实 验 用 具 要 用 1mol/L 的 氢 氧 化 钠 浸 泡 1h, 清 洗 后 高 温 高 压 消 毒 1h 带 有 致 病 因 子 的 溶 液 及 血 液 要 用 10% 漂 白 粉 溶 液 处 理 2h 以 上 接 触 CJD 患 者 的 医 护 人 员 应 注 意 安 全 防 护

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39 脑 电 图 各 导 联 可 见 周 期 复 合 放 电 1.5Hz 秒 的 尖 慢 复 合 波

40 谢 谢! NEUROLOGY DEPARMENT IN PUMCH, SINCE 1921

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