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1 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 中 山 大 学 附 属 第 一 医 院 儿 科

2 中 山 一 院 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 免 疫 (immunity) 人 体 病 原 体 免 疫 应 答 (immune response)

3 中 山 一 院 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 1 总 论 2 各 论

4 总 论 免 疫 先 天 性 免 疫 (innate immunity) 非 特 异 性 免 疫 (nonspecific immunity) 物 理 屏 障, 血 液 和 体 液 的 化 学 杀 菌, 淋 巴 组 织 的 过 滤 清 除, 补 体, 吞 噬 细 胞,NK,NKT, γδt 等 获 得 性 免 疫 (acquired immunity) 适 应 性 免 疫 (adaptive immunity) 中 山 一 院

5 总 论 免 疫 系 统 主 要 包 括 免 疫 器 官 中 枢 免 疫 器 官 : 骨 髓, 胸 腺 周 围 免 疫 器 官 : 脾 脏, 淋 巴 结, 粘 膜 淋 巴 组 织 免 疫 细 胞 树 突 状 细 胞, 单 核 巨 噬 细 胞, 粒 细 胞, 肥 大 细 胞,NK 细 胞, 红 细 胞, 血 小 板 淋 巴 细 胞 (T/B) 免 疫 分 子 免 疫 球 蛋 白, 补 体, 细 胞 因 子, 细 胞 膜 分 子 (BCR,TCR) 等 中 山 一 院

6 中 山 一 院 总 论 免 疫 细 胞 的 发 育 分 化 NK 细 胞 TH1 IFN-γ IL-2 胸 腺 CD4 TH2 IL T/NK 祖 细 胞 祖 T 细 胞 CD8( 包 括 CTL) 骨 髓 造 血 干 细 胞 淋 巴 干 细 胞 祖 B 细 胞 B 细 胞 浆 细 胞 IgM IgG IgA IgE 髓 系 干 细 胞 红 细 胞 粒 细 胞 单 核 巨 噬 细 胞 血 小 板 树 突 状 细 胞 (DC)

7 总 论 免 疫 反 应 抗 原 识 别 和 呈 递 抗 原 呈 递 细 胞 : 树 突 状 细 胞 单 核 巨 噬 细 胞 B 淋 巴 细 胞 吞 噬 胞 饮 处 理 抗 原 细 胞 表 面 表 达 抗 原 肽 -MHCⅠ 抗 原 肽 -MHCⅡ T-CD8 T-CD4 中 山 一 院

8 中 山 一 院 总 论 免 疫 反 应 淋 巴 细 胞 活 化 增 殖 在 抗 原 肽 -MHC 微 生 物 产 物 或 固 有 免 疫 细 胞 成 份 等 的 刺 激 下 T-CD8 T-CD4 抗 原 特 异 性 克 隆 活 化 增 殖 分 化 CTL Th1 巨 噬 NK 和 CTL 细 胞 活 化 Th2 B 细 胞 活 化 增 殖 分 化 Th3 抗 原

9 总 论 免 疫 反 应 免 疫 效 应 非 特 异 性 免 疫 细 胞 因 子 抗 体 补 体 活 化 增 强 非 特 异 免 疫 细 胞 的 功 能 特 异 性 免 疫 CTL 杀 伤 被 病 毒 感 染 细 胞 和 癌 细 胞 Th1 巨 噬 NK 和 CTL 细 胞 活 化 Th2 B 细 胞 活 化 克 隆 增 殖 分 化 为 浆 细 胞 抗 体 特 异 性 和 非 特 异 性 免 疫 互 相 联 系, 互 相 影 响 中 山 一 院

10 总 论 免 疫 缺 陷 病 (immunodeficiency) 临 床 常 用 的 反 映 免 疫 功 能 的 实 验 室 检 查 : 免 疫 球 蛋 白 : 血 清 IgG, IgA, IgM 水 平, 随 年 龄 变 化, 小 于 同 龄 正 常 值 2SD 考 虑 体 液 免 疫 缺 陷 血 CD3, CD4, CD8 阳 性 细 胞 : 也 随 年 龄 变 化,CD4 细 胞 <500u/L, 或 CD4/CD8<1 考 虑 细 胞 免 疫 缺 陷 中 山 一 院

11 总 论 免 疫 缺 陷 病 一 般 而 言 : 抗 体 缺 陷 易 患 化 脓 性 感 染 T 细 胞 缺 陷 易 发 生 病 毒 结 核 菌 沙 门 氏 菌 等 细 胞 内 感 染, 也 易 患 真 菌 原 虫 等 感 染 补 体 缺 陷 好 发 化 脓 性 感 染 和 奈 瑟 菌 属 感 染 中 性 粒 细 胞 缺 陷 时 常 见 金 葡 菌 感 染 中 山 一 院

12 总 论 小 儿 免 疫 系 统 的 发 育 儿 童 处 于 生 长 发 育 时 期, 免 疫 生 理 状 况 与 成 人 不 同, 各 年 龄 阶 段 也 有 差 异 新 生 儿 免 疫 器 官 和 免 疫 细 胞 的 发 育 基 本 成 熟, 免 疫 反 应 能 力 低 下 主 要 是 以 往 未 接 触 抗 原, 未 能 建 立 免 疫 记 忆, 即 免 疫 系 统 无 经 验 中 山 一 院

13 中 山 一 院 总 论

14 中 山 一 院 总 论

15 中 山 一 院 总 论

16 中 山 一 院 总 论

17 总 论 免 疫 缺 陷 病 (immunodeficiency) 定 义 : 免 疫 细 胞 ( 淋 巴 细 胞, 吞 噬 细 胞 ) 和 免 疫 分 子 ( 抗 体 补 体 白 介 素 和 细 胞 膜 表 面 分 子 ) 缺 陷, 引 起 机 体 免 疫 功 能 低 下 的 一 组 临 床 综 合 症 分 类 : 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 遗 传 基 因 突 变 继 发 性 免 疫 缺 陷 病 获 得 性 免 疫 缺 陷 病 疾 病 或 药 物 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 中 山 一 院

18 中 山 一 院 总 论 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 (primary immunodeficiency) 吞 噬 细 胞 缺 陷 18% 补 体 缺 陷 2% B 细 胞 缺 陷 50% T 细 胞 缺 陷 10% T/B 细 胞 联 合 缺 陷 20%

19 总 论 按 照 国 际 免 疫 协 会 1999 年 的 分 类 : 特 异 性 免 疫 缺 陷 联 合 免 疫 缺 陷 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 伴 有 其 它 特 征 的 免 疫 缺 陷 病 T 细 胞 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 免 疫 缺 陷 合 并 其 它 先 天 性 疾 病 补 体 缺 陷 吞 噬 细 胞 缺 陷 中 山 一 院

20 中 山 一 院 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 1 总 论 2 各 论

21 各 论 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (sever combined immunodeficiency, SCID) T 细 胞 缺 陷,B 细 胞 正 常 (T - B + SCID) 1 X- 连 锁 遗 传 : 最 常 见, 突 变 基 因 位 于 Xq12-13, 已 发 现 有 135 个 突 变 点 γ 链 位 于 T NK B 细 胞 表 面, 是 IL 的 受 体 该 基 因 突 变 导 致 γ 链 异 常 基 因 突 变 T NK B 细 胞 表 面 的 IL 受 体 γ 链 异 常 T NK 细 胞 发 育 分 化 受 阻 中 山 一 院

22 各 论 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (sever combined immunodeficiency, SCID) T 细 胞 缺 陷,B 细 胞 正 常 (T - B + SCID) 2 常 染 色 体 遗 传 异 常 : 突 变 基 因 19p13, 隐 性 遗 传 基 因 突 变 酪 氨 酸 激 酶 jak3 异 常 γ 链 受 体 信 号 传 导 受 阻 T NK 细 胞 发 育 分 化 受 阻 中 山 一 院

23 各 论 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (sever combined immunodeficiency, SCID) T 细 胞 缺 陷,B 细 胞 正 常 (T - B + SCID) 的 共 性 T NK 细 胞 发 育 分 化 受 阻, 影 响 B 细 胞, 同 时 有 体 液 免 疫 缺 陷 主 要 表 现 : 严 重 的 细 菌 和 病 毒 感 染, 包 括 接 种 活 疫 苗 后, 多 死 于 婴 儿 期 T 细 胞 (CD3+) 和 NK 细 胞 (CD16+CD56+) 减 少 B 细 胞 数 量 正 常 但 功 能 异 常 治 疗 : 不 接 种 活 疫 苗 防 治 感 染 : 静 脉 丙 球 (IVIG), 抗 生 素 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 : 骨 髓 外 周 血 脐 血 中 山 一 院

24 各 论 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (sever combined immunodeficiency, SCID) T B 细 胞 均 缺 如 (T - B - SCID) 1 RAG1/2 缺 陷 ( 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ) 特 异 性 免 疫 在 于 Ig 和 TCR 的 多 样 性 B/T 细 胞 的 发 育 必 需 有 Ig/TCR 基 因 的 重 排 Ig/TCR 基 因 簇 包 含 V(varible) D(diversity) J(joining) 和 C(constant) 基 因 片 段 Ig 和 TCR 的 多 样 性 是 VDJ 基 因 片 段 重 组 的 结 果 位 于 11p13 RAG1/2 突 变 VDJ 片 段 重 组 受 阻 B/T 细 胞 发 育 障 碍 中 山 一 院

25 各 论 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (sever combined immunodeficiency, SCID) T B 细 胞 均 缺 如 (T - B - SCID) 2 腺 苷 脱 氨 酶 (ADA) 缺 陷 ( 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ) 位 于 20p13 的 ADA 突 变 ADA 缺 陷 脱 氧 腺 苷 和 脱 氧 三 磷 酸 腺 苷 堆 积 损 伤 淋 巴 细 胞 3 网 状 发 育 不 全 ( 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ) 常 染 色 体 基 因 突 变 淋 巴 系 和 髓 系 干 细 胞 成 熟 障 碍 中 山 一 院

26 各 论 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (sever combined immunodeficiency, SCID) T B 细 胞 均 缺 如 (T - B - SCID) 的 共 性 主 要 表 现 : 严 重 的 细 菌 和 病 毒 感 染, 包 括 接 种 活 疫 苗 后, 多 死 于 婴 儿 期 血 T/B 淋 巴 细 胞 明 显 减 少, 网 状 发 育 不 全 还 有 粒 细 胞 和 血 小 板 减 少 治 疗 : 不 接 种 活 疫 苗 防 治 感 染 : 静 脉 丙 球 (IVIG), 抗 生 素 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 : 骨 髓 外 周 血 脐 血 中 山 一 院

27 各 论 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 X 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 (X-linked agammaglobulinemia, XLA) Xq21 基 因 突 变,B 细 胞 成 熟 障 碍,B 细 胞 和 抗 体 明 显 减 少 T 细 胞 正 常 主 要 表 现 : 反 复 严 重 的 细 菌 感 染, 对 部 分 病 毒 ( 肠 道 病 毒 如 埃 可 柯 萨 奇 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 ) 易 感 扁 桃 体 和 淋 巴 结 很 小 或 缺 如 血 淋 巴 细 胞 总 数 减 少 不 明 显, 但 B 细 胞 (CD19+ CD20+) 细 胞 缺 如, 骨 髓 B 细 胞 和 浆 细 胞 缺 如 血 中 各 类 Ig 明 显 减 少 治 疗 : 防 治 感 染 IVIG 替 代 疗 法 :400mg/kg, 每 3-4 周 一 次, 预 后 改 观 中 山 一 院

28 各 论 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 选 择 性 IgG 亚 类 缺 陷 : T 细 胞 对 B 细 胞 调 节 障 碍 ; 或 编 码 IgG 恒 定 区 基 因 缺 陷 IgG 亚 类 有 :IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 选 择 性 IgG 亚 类 缺 陷 :1-2 种 亚 类 的 血 清 浓 度 低 于 同 龄 正 常 值 的 2SD 常 见 的 有 : IgG3 缺 陷, 对 产 生 蛋 白 抗 原 的 病 原 : 白 喉 百 日 咳 破 伤 风 杆 菌, 麻 疹 病 毒 ( 有 蛋 白 外 壳 ) 易 感 IgG2 缺 陷 ( 常 伴 IgG4 缺 乏 ), 对 有 多 糖 抗 原 的 病 原 体 易 感 : 链 球 菌, 肺 炎 球 菌, 脑 膜 炎 球 菌, 流 感 嗜 血 杆 菌 治 疗 : 防 治 感 染 针 对 性 疫 苗 IVIG mg/kg, 每 月 1 次 抗 生 素 中 山 一 院

29 中 山 一 院 各 论 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 IgA 缺 陷 常 染 色 体 显 性 或 隐 性 遗 传,B 细 胞 向 分 泌 IgA 的 浆 细 胞 分 化 有 障 碍, 或 与 Th 细 胞 功 能 有 关 IgA siga 低 下, 其 它 类 型 Ig 的 产 生 不 受 影 响 呼 吸 道 消 化 道 泌 尿 道 反 复 感 染, 多 不 严 重. 治 疗 : 防 治 感 染 忌 输 含 IgA 的 血 制 品 部 分 可 自 愈

30 中 山 一 院 各 论 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 婴 儿 暂 时 性 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 机 理 未 明, 可 能 与 产 生 Ig 的 个 体 差 异 有 关 1 种 或 多 种 Ig(G A M) 低 于 同 龄 的 2SD 中 耳 炎, 咽 炎, 气 管 炎 等 不 威 胁 生 命 的 感 染 2 岁 后 自 愈

31 各 论 伴 有 其 它 特 征 的 免 疫 缺 陷 病 湿 疹 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 病 (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) 发 病 机 制 :Xp11 上 WAS 蛋 白 基 因 突 变, 淋 巴 细 胞 和 血 小 板 胞 浆 内 WAS 蛋 白 减 少, 发 育 障 碍, 免 疫 细 胞 间 的 相 互 作 用 受 阻 临 床 表 现 : 典 型 表 现 为 三 联 征 感 染 :T 和 B 细 胞 缺 陷, 血 IgM 和 T 细 胞 减 少, 对 多 糖 抗 原 的 抗 体 应 答 能 力 差 随 年 龄 增 长 免 疫 缺 陷 加 剧, 对 病 毒 等 多 种 抗 原 也 易 感 出 血 : 某 些 病 人 可 能 是 唯 一 表 现 湿 疹 治 疗 : 防 治 感 染 :IVIG, 抗 生 素 脾 切 除 : 治 疗 血 小 板 减 少 造 血 干 细 胞 移 植 中 山 一 院

32 中 山 一 院 湿 疹 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 病

33 各 论 伴 有 其 它 特 征 的 免 疫 缺 陷 病 共 济 失 调 毛 细 血 管 扩 张 综 合 症 (11q22 突 变, 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 ) 发 病 机 制 : 该 基 因 的 突 变 不 能 编 码 调 控 DNA 修 复 的 蛋 白, 淋 巴 细 胞 的 TCR 基 因 和 Ig 基 因 断 裂, 影 响 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 临 床 表 现 : 感 染, 血 淋 巴 细 胞 减 少, 多 种 Ig 及 亚 类 减 少 小 脑 共 济 失 调 : 步 态 异 常, 手 足 徐 动, 舞 蹈 样 动 作 等 毛 细 血 管 扩 张 : 最 早 出 现 在 球 结 膜 其 它 : 肿 瘤, 内 分 泌 异 常 ( 无 第 二 性 征 ) 治 疗 : 防 治 感 染 无 移 植 的 报 道 中 山 一 院

34 中 山 一 院 共 济 失 调 毛 细 血 管 扩 张 综 合 症

35 各 论 伴 有 其 它 特 征 的 免 疫 缺 陷 病 胸 腺 发 育 不 全 (22q11 突 变, 常 染 色 体 显 性 遗 传 或 散 发 ) 发 病 机 制 : 基 因 突 变 使 Ⅲ Ⅳ 对 咽 囊 向 胸 腺 和 甲 状 腺 发 育 不 良, 并 累 及 Ⅰ Ⅱ 对 咽 囊, 影 响 唇 耳 和 心 血 管 的 发 育 临 床 表 现 : 感 染 T 细 胞 减 少,B 细 胞 增 多 但 产 生 特 异 性 抗 体 受 影 响 先 天 性 心 脏 病 面 部 异 常 : 鱼 状 唇, 眼 距 宽, 低 耳 位 低 血 钙 治 疗 : 先 天 心 手 术 矫 治 补 钙 免 疫 重 建 : 重 型 者 胸 腺 移 植, 或 造 血 干 细 胞 移 植 中 山 一 院

36 中 山 一 院 胸 腺 发 育 不 全

37 中 山 一 院 各 论 小 结 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 T 细 胞 缺 陷, B 细 胞 正 常 (T - B + SCID) X- 连 锁 遗 传, 常 染 色 体 遗 传 T B 细 胞 均 缺 如 (T - B - SCID) RAG1/2 缺 陷, 腺 苷 脱 氨 酶 (ADA) 缺 陷, 网 状 发 育 不 全 均 是 常 染 色 体 隐 性 遗 传

38 中 山 一 院 各 论 小 结 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 X 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 选 择 性 IgG 亚 类 缺 陷 IgA 缺 陷 婴 儿 暂 时 性 低 丙 种 球 蛋 白 血 症

39 中 山 一 院 各 论 小 结 伴 有 其 它 特 征 的 免 疫 缺 陷 病 湿 疹 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 病 (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) 共 济 失 调 毛 细 血 管 扩 张 综 合 症 胸 腺 发 育 不 全

40 中 山 一 院 各 论 小 结 共 同 的 临 床 特 点 感 染 肿 瘤 自 身 免 疫 性 疾 病 : 溶 血 性 贫 血, 血 小 板 减 少 性 紫 癜,SLE 等

41 中 山 一 院

42 各 论 小 结 共 同 的 临 床 特 点 感 染 肿 瘤 自 身 免 疫 性 疾 病 : 溶 血 性 贫 血, 血 小 板 减 少 性 紫 癜,SLE 等 其 它 : 输 血 制 品 :T 细 胞 缺 陷 者 慎 用 血 制 品, 如 必 需 输 应 先 照 射, 杀 死 血 制 品 中 的 淋 巴 细 胞, 以 防 移 植 物 抗 宿 主 反 应 (graft versus host reaction, GVHR) IgA 缺 陷 者 忌 输 含 IgA 的 血 制 品 疫 苗 : 严 重 免 疫 缺 陷 禁 种 活 疫 苗, 有 一 定 免 疫 反 应 者 可 种 死 疫 苗 中 山 一 院

43 中 山 一 院 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 谢 谢

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