第十八章 抗生素
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- 丑 强
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1 第 十 一 章 抗 生 素 11.1 学 习 要 求 掌 握 抗 生 素 的 分 类 ; 掌 握 青 霉 素 及 半 合 成 青 霉 素 的 类 别 以 及 代 表 药 物 ; 掌 握 非 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 : 碳 青 霉 烯 类 青 霉 烷 砜 类 单 环 类 等 以 及 代 表 药 物 ; 掌 握 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 原 理 和 耐 药 机 制 ; 掌 握 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 的 结 构 特 征 理 化 性 质 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 掌 握 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 结 构 特 征 理 化 性 质 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 副 作 用 以 及 衍 生 物 ; 掌 握 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 特 征 理 化 性 质 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 掌 握 其 它 类 别 抗 生 素 氯 霉 素 磷 霉 素 及 创 新 霉 素 ; 掌 握 氯 霉 素 的 化 学 合 成 ; 掌 握 典 型 药 物 阿 莫 西 林 头 孢 噻 肟 氯 霉 素 以 及 磷 霉 素 的 化 学 结 构 化 学 名 称 以 及 主 要 临 床 用 途 ; 了 解 抗 生 素 定 义 发 展 及 用 药 原 则 ; 熟 悉 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 和 非 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 结 构 区 别 ; 熟 悉 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 的 类 别 及 开 发 意 义 11.2 内 容 简 述 20 世 纪 40 年 代 初 青 霉 素 用 于 临 床 解 开 了 抗 生 素 (antibiotics) 治 疗 疾 病 的 序 幕, 最 初 抗 生 素 是 用 发 酵 方 法 得 到 的 微 生 物 次 级 代 谢 产 物, 从 1949 年 首 次 完 成 对 氯 霉 素 的 全 合 成 开 始, 抗 生 素 并 不 局 限 于 微 生 物 的 次 级 代 谢 产 物, 新 的 全 合 成 半 合 成 的 抗 生 素 陆 续 推 上 临 床 20 世 纪 50 年 代 半 合 成 抗 生 素 只 占 上 市 抗 生 素 的 10%, 到 20 世 纪 90 年 代 新 上 市 的 半 合 成 全 合 成 产 品 率 已 几 乎 达 到 100% 抗 生 素 的 定 义 : 抗 生 素 是 某 些 细 菌 放 线 菌 和 真 菌 等 微 生 物 的 次 级 代 谢 产 物, 或 用 化 学 方 法 合 成 的 相 同 化 合 物 或 结 构 类 似 物, 在 低 浓 度 下 对 各 种 病 原 性 微 生 物 或 肿 瘤 细 胞 有 强 力 杀 灭 抑 制 或 其 他 药 理 作 用 的 药 物 目 前 抗 生 素 除 了 可 用 于 细 菌 感 染, 还 可 以 抗 肿 瘤 抗 病 毒 抗 立 克 次 体 抑 酶 等, 因 此 这 些 药 物 统 称 为 微 生 物 药 物 (microbial medicine) 本 章 仅 介 绍 抗 细 菌 性 感 染 的 抗 生 素 抗 生 素 的 分 类 : 抗 生 素 的 分 类 原 则 众 多, 有 根 据 抗 生 素 的 来 源 进 行 分 类 的, 即 以 抗 生 素 的 产 生 菌 进 行 分 类, 这 样 便 于 了 解 产 生 抗 生 素 的 菌 种 和 生 物 学 性 质, 为 发 现 新 的 菌 种 提 供 资 料 ; 有 根 据 抗 生 素 的 临 床 用 途 进 行 分 类 的, 则 便 于 应 用 ; 有 根 据 抗 生 素 的 化 学 性 质 和 化 学 结 构 特 征 进 行 分 类 的, 以 便 于 了 解 各 类 抗 生 素 的 结 构 及 其 理 化 性 质, 有 助 于 抗 生 素 的 生 产 和 化 学 研 究 ; 也 有 根 据 抗 生 素 的 作 用 机 制 进 行 分 类 的, 可 便 于 了 解 抗 生 素 是 干 扰 细 菌 细 胞 壁 合 成 损 伤 细 菌 细 胞 膜 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 抑 或 是 抑 制 细 菌 核 酸 合 成 本 章 所 讨 论 的 主 要 抗 生 素 则 是 按 化 学 结 构 进 行 分 类 的, 具 体 见 下 图
2 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 : 一 基 本 结 构 和 特 点 : β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 (β-lactam antibiotics) 是 指 分 子 中 含 有 β- 内 酰 胺 环 的 抗 生 素, 也 是 品 种 最 多 的 一 类 抗 生 素 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 发 展 :1929 年, 英 国 医 生 Fleming 首 先 发 现 青 霉 素, 他 再 查 看 实 验 室 工 作 台 上 已 经 接 种 葡 萄 球 菌 的 平 皿 时, 发 现 一 只 平 皿 被 霉 菌 所 污 染, 污 染 物 邻 近 细 菌 明 显 遭 到 溶 菌 他 把 这 种 霉 菌 放 在 培 养 液 中 培 养, 结 果 培 养 液 有 明 显 的 抑 制 革 兰 氏 阳 性 菌 的 作 用 从 1941 年 开 始, 青 霉 素 G 广 泛 用 于 临 床 1945 年 Brotzu 发 现 头 孢 菌 素,1962 年 头 孢 菌 素 Ⅰ 成 功 应 用 于 临 床, 出 现 了 第 一 代 头 孢 菌 素 由 于 青 霉 素 在 使 用 中 陆 续 发 现 有 过 敏 反 应 耐 药 性 抗 菌 谱 窄 以 及 性 质 不 稳 定 等 缺 点, 世 界 各 国 花 费 巨 大 财 力 对 青 霉 素 的 结 构 进 行 改 造 从 20 世 纪 60 年 代 起, 一 系 列 广 谱 耐 酸 耐 酶 的 半 合 成 青 霉 素 类 不 断 被 推 上 临 床 同 时 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 也 飞 速 发 展, 到 20 世 纪 90 年 代 已 有 第 二 代 第 三 代 和 第 四 代 头 孢 菌 素 上 市 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 基 本 结 构 有 青 霉 素 类 (penicillin) 头 孢 菌 素 类 (cephalosporins) 碳 青 霉 烯 类 (carbapenems) 和 单 环 β- 内 酰 胺 类 (monobactams); 基 本 母 核 可 分 为 九 类, 即 青 霉 烷 (penam) 氧 青 霉 烷 (oxapenam) 碳 青 霉 烷 (carbapenam) 青 霉 烯 (penem) 碳 青 霉 烯 (carbapenem) 头 孢 烯 (cefem) 氧 头 孢 烯 (oxacephem) 碳 头 孢 烯 (carbacephem) 和 单 环 β- 内 酰 胺 (monobactam), 主 要 结 构 分 别 如 下 :
3 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 基 本 结 构 特 点 : (1) 分 子 内 有 一 四 元 β- 内 酰 胺 环, 除 单 环 β- 内 酰 胺 外, 该 四 元 环 通 过 N 原 子 和 邻 近 的 第 三 个 C 原 子 与 另 一 五 元 环 或 六 元 环 相 稠 和 ( 氢 化 噻 唑 环 和 氢 化 噻 嗪 环 ); (2) 除 单 环 β- 内 酰 胺 外, 与 β- 内 酰 胺 环 稠 和 的 环 上 都 有 一 个 羧 基, 且 处 于 N 的 邻 位 ; (3) β- 内 酰 胺 环 上 取 代 基 的 构 型 : 在 环 平 面 之 下 称 为 α 键, 用 虚 线 表 示 ; 在 环 平 面 之 上 称 为 β 键, 用 实 线 表 示 ; (4) 除 氧 青 霉 烷, 青 霉 烯 和 碳 青 霉 烯 外, 其 余 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 β- 内 酰 胺 环 羰 基 α- 碳 都 有 一 酰 胺 基 侧 链 ; (5) β- 内 酰 胺 环 为 平 面 结 构, 但 稠 和 环 优 势 构 象 不 共 平 面, 青 霉 素 沿 N 1 -C 5 轴 折 叠, 头 孢 菌 素 沿 N 1 -C 5 轴 折 叠 ; (6) 青 霉 素 类 抗 生 素 的 母 核 上 有 3 个 C*, 理 论 上 有 8 个 旋 光 异 构 体, 其 中 只 有 绝 对 构 型 为 2S,5R,6R 的 具 有 抗 菌 活 性 ; 头 孢 菌 素 抗 生 素 母 核 上 有 2 个 C*, 理 论 上 有 4 个 旋 光 异 构 体, 其 中 6R,7R 有 抗 菌 活 性 ; (7) 此 类 抗 生 素 的 抗 菌 活 性 不 仅 与 母 核 的 构 型 有 关 且 与 取 代 基 上 C* 的 构 型 有 关, 且 不 同 异 构 体 之 间 的 活 性 差 异 很 大 ; 青 霉 素 母 核 6- 氨 基 青 霉 烷 酸 (6-APA) 和 头 孢 菌 素 母 核 7- 氨 基 头 孢 烷 酸 (7-ACA) 的 化 学 结 构 如 下 : 二 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 机 理 : 青 霉 素 结 合 蛋 白 (penicillin-binding proteins, PBPs) 是 许 多 细 菌 细 胞 壁 上 存 在 的 能 与 青 霉 素 或 头 孢 菌 素 类 相 结 合 的 特 殊 蛋 白 质 分 子, 它 们 在 细 菌 生 长 繁 殖 中 发 挥 着 重 要 作 用, 是 参 与 细 胞 代 谢 的 各 种 酶 系, 包 括 与 细 胞 壁 合 成 有 关 的 酶, 如 转 肽 酶 羧 肽 酶 和 内 肽 酶 等 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 机 理 : 通 过 与 PBPs 作 用 而 抑 制 细 菌 细 胞 壁 ( 细 胞 壁 的 主 要 成 分 为 肽 聚 糖 ) 的 生 物 合 成, 使 得 细 菌 细 胞 无 细 胞 壁, 细 胞 不 能 定 型 和 承 受 细 胞 内 的 高 渗 透 压, 引 起 溶 菌 而 死 亡 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 这 种 作 用 特 点 有 很 大 优 势, 因 为 细 胞 壁 是 细 菌 细 胞 所 特 有 的, 哺 乳 动 物 细 胞 无 细 胞 壁, 药 物 对 人 体 细 胞 不 起 作 用, 对 细 菌 具 有 很 高 的 选 择 性, 所 以 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 是 毒 性 较 小 的 抗 生 素 不 同 细 菌 细 胞 膜 上 的 PBPs 数 量 和 组 成 不 同, 不 同 的 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 有 不 同 的 PBPs 结 合 部 位, 导 致 各 种 药 物 的 细 菌 敏 感 性 不 同, 产 生 不 同 的 抗 菌 作 用
4 三 青 霉 素 类 : 青 霉 素 类 抗 生 素 包 括 微 生 物 来 源 的 天 然 抗 生 素 和 半 合 成 两 大 类 从 青 霉 菌 培 养 液 中 可 提 取 得 到 7 种 天 然 青 霉 素 类, 只 有 青 霉 素 G 的 含 量 最 高, 抗 菌 作 用 最 强, 具 有 临 床 应 用 价 值, 供 药 用 的 为 其 钾 盐 和 钠 盐 目 前 青 霉 素 G 虽 然 可 以 全 合 成, 但 是 成 本 高, 所 以 还 是 以 发 酵 生 产 为 主 青 霉 素 G 虽 然 抗 菌 作 用 强, 用 于 各 种 球 菌 和 革 兰 阳 性 菌, 但 其 缺 点 之 一 是 化 学 性 质 不 稳 定, 在 酸 碱 条 件 下 和 β- 内 酰 胺 酶 存 在 下, 均 易 发 生 水 解 和 分 子 重 排, 使 β- 内 酰 胺 环 破 坏 而 失 去 抗 菌 活 性 重 金 属 离 子 温 度 和 氧 化 剂 可 催 化 上 述 分 解 反 应 其 用 于 临 床 后, 发 现 有 不 耐 酸 ( 不 能 口 服 ) 不 耐 酶 ( 易 产 生 耐 药 性 和 抗 菌 谱 窄 ) 和 易 发 生 过 敏 反 应 等 问 题, 于 是 发 展 了 许 多 半 合 成 青 霉 素 1 半 合 成 青 霉 素 的 一 般 制 备 方 法 : 利 用 从 青 霉 素 发 酵 液 中 得 到 的 6-APA( 是 半 合 成 青 霉 素 的 原 料 ) 为 基 本 母 核, 接 上 各 种 酰 胺 侧 链 而 得 而 最 常 用 的 接 侧 链 的 方 法 有 四 种, 即 : 酰 氯 法 : 把 侧 链 羧 酸 制 成 酰 氯, 与 6-APA 缩 合 ; 酸 酐 法 : 把 侧 链 羧 酸 制 成 酸 酐 或 混 合 酸 酐, 再 与 6-APA 缩 合 ; DCC 法 : 以 N,N- 二 环 己 基 碳 二 亚 胺 (DCC) 为 缩 合 剂, 与 6-APA 缩 合 ; 固 相 酶 法 : 将 具 有 催 化 活 性 的 酶 固 定 在 一 定 空 间 内, 催 化 侧 链 与 6-APA 直 接 缩 合 2 半 合 成 青 霉 素 的 分 类 和 特 点 : 耐 酸 青 霉 素 :6 位 侧 链 酰 胺 基 α 位 有 吸 电 子 基 团, 如 苯 氧 甲 基 O N 和 卤 素 等 电 负 性 原 子, 可 降 低 羰 基 氧 原 子 的 电 子 云 密 度, 阻 止 羰 基 电 子 向 β- 内 酰 胺 环 的 转 移 如 PV 非 奈 西 林 丙 匹 西 林 和 阿 度 西 林 等 ; 耐 酶 青 霉 素 : 在 青 霉 素 分 子 中 易 受 β- 内 酰 胺 酶 攻 击 部 位 的 附 近 引 入 立 体 障 碍 性 基 团, 使 酶 难 与 之 结 合 ( 阻 止 了 药 物 与 酶 的 活 性 中 心 相 互 作 用, 保 护 了 药 物 分 子 中 的 β- 内 酰 胺 环 ) 如 三 苯 甲 基 青 霉 素 甲 氧 西 林 耐 夫 西 邻 苯 唑 西 林 以 及 氯 唑 西 林 等 ; 广 谱 青 霉 素 : 含 有 D-α- 氨 基 己 二 酸 单 酰 胺 侧 链 的 PN( 亦 称 阿 地 西 林 ) 对 G + 的 作 用 低 于 PG, 但 对 阴 性 菌 有 较 强 的 抑 制 作 用 ( 氨 基 的 引 入 改 变 了 分 子 的 极 性 ), 因 此 研 究 而 得 的 一 系 列 带 有 氨 基 羧 基 以 及 磺 酸 基 等 急 性 亲 水 性 基 团 的 侧 链 之 半 合 成 青 霉 素 类 都 具 有 抗 G + G - 以 及 绿 脓 杆 菌 等 作 用 ; 另 如 在 侧 链 α 位 引 入 杂 环 时 会 增 强 其 抗 绿 脓 杆 菌 活 性 如 氨 苄 西 林 阿 莫 西 林 海 他 西 林 等 四 头 孢 菌 素 类 : 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 包 括 天 然 头 孢 菌 素 C(Cephalosporin C) 和 半 合 成 头 孢 菌 素 1 头 孢 菌 素 的 一 般 特 征 : 头 孢 菌 素 C 是 从 与 青 霉 菌 近 缘 的 顶 头 孢 菌 中 衍 生 出 来, 可 看 作 D-α- 氨 基 己 二 酸 和 7-ACA 缩 合 而 成 的 产 物, 结 构 如 下 图 所 示 其 中 7- 氨 基 头 孢 烷 酸 是 抗 菌 活 性 的 基 本 母 核, 是 由 β- 内 酰 胺 环 与 氢 化 噻 嗪 环 并 和 而 成 的 由 于 氢 化 噻 嗪 环 中 的 双 键 与 β- 内 酰 胺 环 中 的 氮 原 子 孤 电 子 对 形 成 共 轭 体 系 使 β- 内 酰 胺 环 趋 于 稳 定 ; 而 且 头 孢 菌 素 母 核 是 四 元 - 六 元 环 稠 合 系 统,β- 内 酰 胺 环 分 子 内 张 力 较 小, 比 青 霉 素 母
5 核 稳 定 2 头 孢 菌 素 的 发 展 概 况 : 从 20 世 纪 60 年 代 初 首 次 用 于 临 床 以 来, 在 90 年 代 前 已 经 由 第 一 代 发 展 到 第 四 代, 是 目 前 发 展 最 快 的 一 类 抗 生 素, 在 临 床 抗 微 生 物 感 染 药 物 中, 头 孢 菌 素 类 几 乎 占 了 一 半 第 一 代 头 孢 菌 素 : 只 能 抑 制 革 兰 阳 性 菌 和 葡 萄 球 菌 ( 抗 菌 谱 窄 ), 不 耐 β- 内 酰 胺 酶, 易 产 生 耐 药 性, 对 肾 脏 有 一 定 毒 性 ;7 位 氨 基 上 通 常 为 苯 甘 氨 酰 噻 吩 乙 酰 以 及 四 氮 唑 乙 酰 ; 第 二 代 头 孢 菌 素 : 扩 大 了 抗 菌 谱, 保 持 对 革 兰 阳 性 菌 的 活 性 同 时 大 大 增 强 了 对 多 数 革 兰 阴 性 菌 的 活 性 ; 对 肾 脏 毒 性 降 低 ; 主 要 产 品 有 头 孢 孟 多 头 孢 西 丁 等 ; 第 三 代 头 孢 菌 素 : 广 谱 抗 生 素 ( 对 绿 脓 杆 菌 沙 雷 杆 菌 等 有 效 ), 对 革 兰 阳 性 菌 的 活 性 低 于 第 一 代, 对 革 兰 阴 性 菌 的 活 性 增 强 ; 主 要 品 种 有 头 孢 曲 松 头 孢 哌 酮 等 ; 头 孢 菌 素 母 核 7 位 含 有 安 噻 肟 侧 链 ; 第 四 代 头 孢 菌 素 : 抗 菌 谱 和 抗 菌 作 用 极 大 增 强, 对 细 菌 过 量 产 生 的 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 与 PBPs 亲 和 力 强, 穿 透 力 高, 对 绿 脓 杆 菌 的 作 用 比 第 三 代 强, 主 要 品 种 有 投 保 吡 肟 和 头 孢 匹 罗 等, 在 头 孢 菌 素 母 核 3 位 上 含 有 四 价 氮 3 半 合 成 头 孢 菌 素 的 构 效 关 系 : 为 了 改 进 天 然 头 孢 菌 素 的 性 能 ( 抗 菌 谱 抗 菌 活 性 耐 药 性 药 代 动 力 学 性 质 和 稳 定 性 等 ), 借 鉴 半 合 成 亲 霉 素 的 开 发 经 验, 对 头 孢 菌 素 C 五 个 可 改 造 的 部 位 进 行 结 构 修 饰, 发 展 了 各 类 半 合 成 头 孢 菌 素, 总 结 构 效 关 系 如 下 : a 7 位 取 代 的 酰 胺 侧 链 是 抗 菌 谱 的 决 定 基 ; b 3 位 取 代 基 既 能 提 高 抗 菌 活 性 又 能 影 响 药 物 代 谢 动 力 学 性 质 ; c 7α 位 以 甲 氧 基 取 代 氢 后 由 于 空 间 位 阻 的 作 用 可 以 阻 止 酶 分 子 与 内 酰 胺 环 接 近, 增 加 了 药 物 对 β- 内 酰 胺 酶 的 稳 定 性, 并 提 高 对 厌 氧 菌 的 活 性 ( 大 肠 杆 菌 等 ); d 2 位 羧 基 位 抗 菌 活 性 基 团, 一 般 不 能 改 变 ; 为 了 改 善 药 物 的 药 代 动 力 学 性 质, 可 以 将 羧 基 酯 化 形 成 酯 型 前 药 ( 广 谱 ), 改 善 了 口 服 吸 收 延 长 了 作 用 时 间 ; e 用 生 物 电 子 等 排 体 -O- -CH 2 - 替 代 头 孢 菌 素 母 核 结 构 中 5 位 的 S 原 子 时, 会 影 响 抗 菌 效 力 五 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 过 敏 反 应 ( 青 霉 素 / 头 孢 菌 素 ): 青 霉 素 类 极 易 发 生 过 敏 反 应, 并 且 会 发 生 交 叉 过 敏 反 应 ; 而 头 孢 菌 素 类 的 过 敏 反 应 发 生 率 较 低, 且 极 少 发 生 交 叉 过 敏 反 应 因 为 : 如 下 图 所 示, 两 者 的 抗 原 决 定 簇 不 同 ( 虚 线 框 里 为 各 自 的 抗 原 决 定 簇 ) 目 前 公 认, 青 霉 素 过 敏 反 应 中 主 要 抗 原 决 定 簇 是 青 霉 素 分 子 中 β- 内 酰 胺 环 打 开 后 形 成 的 青 霉 噻 唑 基, 由 于 各 种 不 同 的 青 霉 素 都 能 形 成 相 同 的 抗 原 决 定 簇, 所 以 极 易 发 生 交 叉 过 敏 ; 头 孢 菌 素 则 不 同, 以 酰 基 侧 链 基 团 为 主 要 抗 原 决 定 簇, 所 以 当 水 解 或 氨 解 时, 分 子 结 构 会 发 生 较 大 变 化, 不 能 形 成 一 个 稳 定 的 以 7-ACA 为 核 心 的 头 孢 噻 嗪, 缺 乏 共 同 的 抗 原 决 定 簇 ; 头 孢 菌 素 之 间 头 孢 菌 素 和 青 霉 素 之 间 是 否 发 生 交 叉 过 敏 取 决 于 是 否 有 相 同 的 或 相 似 的 7 位 (6 位 ) 侧 链
6 六 其 他 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 : 1 碳 青 霉 烯 类 碳 青 霉 烯 类 是 一 类 新 型 的 β- 内 酰 胺 化 合 物, 目 前 发 展 很 快 1976 年, 从 链 霉 菌 发 酵 液 中 分 离 得 到 硫 霉 素, 结 构 见 下 图, 它 与 青 霉 素 结 构 的 差 别 是 噻 唑 环 上 以 碳 原 子 取 代 了 硫 原 子, 并 在 2 位 和 3 位 之 间 有 一 不 饱 和 键 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 不 仅 抗 菌 活 性 强, 而 且 具 有 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 活 性 ; 是 抗 菌 谱 最 广 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 ; 最 低 抑 菌 浓 度 和 最 低 杀 菌 浓 度 非 常 接 近, 对 革 兰 阴 性 菌 有 抗 生 素 后 效 应 缺 点 : 在 体 内 易 受 肾 细 胞 膜 产 生 的 脱 氢 肽 酶 -1(DHP-1) 降 解 需 与 该 酶 抑 制 剂 西 司 他 丁 合 用 ; 不 能 口 服 ; 因 此 对 该 类 抗 生 素 研 究 的 重 点 是 寻 找 对 肾 脱 氢 肽 酶 稳 定 的 衍 生 物 为 了 克 服 上 述 缺 点, 对 硫 霉 素 进 行 结 构 修 饰, 并 研 究 其 构 效 关 系, 发 现 如 果 在 4 位 引 入 取 代 基, 空 间 位 阻 增 加, 对 DHP-1 的 稳 定 性 增 加, 但 是 抗 菌 活 性 明 显 下 降 ; 而 在 3 位 引 入 亚 氨 基, 不 仅 提 高 结 构 的 稳 定 性, 同 时 也 提 高 对 DHP-1 的 稳 定 性, 如 20 世 纪 80 年 代 由 美 国 默 克 公 司 开 发 的 亚 胺 培 南 ( 结 构 如 下 式 所 示 左 ), 临 床 疗 效 很 好, 但 对 DHP-1 仍 不 稳 定, 需 与 西 司 他 丁 合 用 ;20 世 纪 90 年 代 发 展 的 该 类 抗 生 素 有 美 罗 培 南 ( 结 构 如 下 式 所 示 右 ), 是 3 位 杂 环 取 代,4 位 带 有 甲 基 的 广 谱 碳 青 霉 烯, 对 肾 脱 氢 肽 酶 稳 定, 可 单 独 使 用, 其 作 用 达 到 甚 至 超 过 第 三 代 头 孢 菌 素, 而 且 有 良 好 药 代 动 力 学 性 质 2 青 霉 烯 类 Woodward 等 人 在 1975 年 把 青 霉 素 和 头 孢 菌 素 结 构 融 合, 认 为 在 青 霉 素 的 骨 架 中 引 入 双 键 得 到 青 霉 烯 的 结 构 可 以 提 高 抗 菌 活 性 硫 霉 素 的 发 现 证 实 了 这 种 思 路 的 正 确 性 后 来 1997 年 上 市 的 呋 罗 培 南 利 替 培 南 以 及 硫 培 南 都 各 具 特 色 ( 结 构 件 教 材 ) 青 霉 烯 是 唯 一 对 静 态 细 菌 有 杀 菌 作 用 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素, 并 且 对 β- 内 酰 胺 酶 具 有 抑 制 作 用, 但 是 化 学 性 质 不 如 碳 青 霉 烯 稳 定, 另 外 在 体 内 会 代 谢 生 成 硫 化 物 而 有 恶 臭 3 单 环 β- 内 酰 胺 类 单 环 β- 内 酰 胺 类 又 称 单 环 菌 素, 由 于 结 构 简 单, 易 全 合 成, 并 与 青 霉 素 和 头 孢 菌 素 都 不 发 生 交 叉 过 敏 反 应, 且 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 所 以 目 前 发 展 较 迅 速 1976 年 从 Nocardia uniformis 菌 的 发 酵 液 中 分 离 出 一 组 单 环 β- 内 酰 胺 抗 生 素, 主 要 成 分
7 为 诺 卡 霉 素 A, 结 构 如 下 图 所 示 诺 卡 霉 素 A 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 但 是 抗 菌 谱 窄, 且 只 有 微 弱 抗 菌 活 性 提 示 β- 内 酰 胺 抗 生 素 中 双 环 结 构 并 非 抗 菌 活 性 所 必 须 将 有 效 的 青 霉 素 和 头 孢 菌 素 侧 链 引 入 3 位, 得 到 大 量 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 1987 年 Squibb 公 司 上 市 了 第 一 个 全 合 成 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 安 曲 南, 被 认 为 是 抗 生 素 发 展 的 一 个 里 程 碑 安 曲 南 对 大 多 数 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 对 绿 脓 杆 菌 活 性 显 著, 并 与 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 无 交 叉 过 敏, 但 是 对 革 兰 阳 性 菌 无 效 后 来 上 市 的 卡 芦 莫 南 替 吉 莫 南 以 及 肟 莫 南 等 各 具 特 色 单 环 β- 内 酰 胺 类 3 位 是 手 性 碳, 同 经 典 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 一 样,3 位 必 须 是 S 构 型 才 具 有 抗 菌 活 性 4 具 有 双 重 作 用 的 β- 内 酰 胺 类 根 据 骈 合 原 理,Albrecht 把 作 用 机 理 不 同 的 两 类 抗 菌 药 物 通 过 酯 键 或 碳 氮 键 结 合 起 来, 得 到 具 有 双 重 作 用 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 如 将 作 用 于 细 胞 壁 生 物 合 成 的 β- 内 酰 胺 和 作 用 于 DNA 合 成 的 喹 诺 酮 互 相 以 合 适 的 键 结 合 起 来 形 成 新 化 合 物, 可 发 挥 互 补 与 协 同 作 用, 增 强 抗 菌 活 性 并 扩 大 抗 菌 谱 FCE 是 青 霉 烯 的 3 位 羟 甲 基 与 环 丙 沙 星 的 3 位 羧 基 以 酯 键 相 连, 结 合 物 在 体 内 可 被 相 应 的 酯 酶 水 解 成 β- 内 酰 胺 类 与 喹 诺 酮 类 而 发 挥 作 用 七 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 : β- 内 酰 胺 抗 生 素 产 生 耐 药 性 的 原 因 之 一 是 细 菌 产 生 β- 内 酰 胺 酶, 水 解 β- 内 酰 胺 环 使 抗 生 素 失 效 目 前 发 现 的 β- 内 酰 胺 酶 近 200 种, 还 有 新 的 抗 生 素 使 用 后 产 生 的 β- 内 酰 胺 酶 目 前 已 开 发 的 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 按 结 构 类 型 可 分 为 : 青 霉 烷 砜 头 孢 烯 砜 1β- 甲 基 碳 青 霉 烯 青 霉 烯 单 环 β- 内 酰 胺 以 及 非 β- 内 酰 胺 等 六 类, 临 床 上 常 用 的 有 氧 青 霉 素 类 ( 克 拉 维 酸 等 ) 和 青 霉 烷 砜 类 ( 舒 巴 坦 等 ) 克 拉 维 酸 为 第 一 个 报 道 的 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂, 属 于 氧 青 霉 素 类 本 品 单 独 使 用 无 效 ( 本 身 抗 菌 活 性 弱 ), 但 是 有 独 特 的 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 的 作 用 ( 是 一 种 自 杀 性 的 酶 抑 制 剂 ), 常 与 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 制 成 复 方 制 剂 起 协 同 作 用, 其 可 使 羟 氨 苄 青 霉 素 增 效 130 倍, 使 头 孢 菌 素 类 增 效 2~8 倍 舒 巴 坦 属 于 青 霉 烷 砜 类 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂, 是 一 种 广 谱 的 酶 抑 制 剂, 但 是 口 服 吸 收 差, 一 般 注 射 用 药 与 克 拉 维 酸 相 比, 其 抑 酶 活 性 差, 但 是 化 学 结 构 稳 定 得 多 舒 他 西 林 为 氨 苄 西 林 与 舒 巴 坦 形 成 的 酯 型 前 药, 口 服 吸 收 良 好, 具 有 抗 菌 和 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 双 重 作 用 四 环 素 类 抗 生 素 四 环 素 类 抗 生 素 是 由 放 线 菌 属 产 生 的 或 半 合 成 的 一 类 广 谱 抗 生 素, 对 革 兰 阴 性 菌 和 阳 性 菌 包 括 厌 氧 菌 有 效 一 四 环 素 类 抗 生 素 的 基 本 结 构 和 作 用 机 理 : 四 环 素 类 抗 生 素 为 氢 化 并 四 苯 衍 生 物, 具 有 十 二 氢 化 并 四 苯 基 本 结 构 该 类 药 物 有 共 同
8 的 A B C 和 D 四 个 环 的 母 核, 通 常 在 位 上 有 不 同 的 取 代 基 ( 结 构 通 式 如 下 ) 四 环 素 类 抗 生 素 的 作 用 机 理 是 通 过 抑 制 核 糖 体 蛋 白 质 的 合 成 来 抑 制 细 菌 生 长 二 四 环 素 类 抗 生 素 的 化 学 性 质 : 四 环 素 族 有 相 似 的 理 化 性 质 4 位 的 二 甲 氨 基 显 碱 性, 酚 羟 基 和 烯 醇 基 显 酸 性, 故 为 酸 碱 两 性 化 合 物 ; 四 环 素 族 在 干 燥 条 件 下 比 较 稳 定, 但 是 遇 光 易 变 色, 在 酸 碱 条 件 下 均 易 发 生 变 性 反 应 1 在 酸 性 条 件 下, 易 脱 水, 反 式 消 除 生 成 橙 黄 色 脱 水 物, 抗 菌 活 性 减 弱 或 完 全 消 失 ;4 位 上 的 二 甲 氨 基 易 发 生 差 向 异 构 化 (ph2~6 时 可 发 生, 有 阴 离 子 存 在 时 可 加 速 反 应 ) 2 在 碱 性 条 件 下 可 开 环 形 成 内 酯 的 异 构 体 在 碱 性 条 件 下,C-6 上 的 羟 基 形 成 氧 负 离 子, C-12 烯 醇 式 变 为 酮 式,C-11 羰 基 的 吸 电 子 作 用 使 C-11 带 正 电 荷,C-6 的 氧 负 离 子 进 行 分 子 内 亲 核 进 攻, 经 过 电 子 转 移,C 环 破 裂 生 成 内 酯 结 构 差 向 异 构 化 稳 定 性 : 土 霉 素 > 四 环 素 > 金 霉 素 差 向 异 构 化 产 物 不 仅 活 性 减 弱 而 且 毒 性 增 大, 且 成 倍 增 大, 因 此, 各 国 药 典 都 对 差 向 异 构 化 产 物 的 含 量 严 格 控 制 3 四 环 素 类 分 子 存 在 10 位 酚 羟 基 和 12- 烯 醇 羟 基, 可 与 金 属 离 子 螯 合, 形 成 有 色 络 合 物 ( 结 构 变 迁 如 下 式 所 示 ) 与 钙 离 子 铝 离 子 形 成 黄 色 络 合 物, 与 铁 离 子 形 成 红 色 络 合 物 四 环 素 牙 是 该 类 抗 生 素 的 常 见 副 作 用, 因 此 儿 童 不 宜 服 用 四 环 素 类 抗 生 素
9 三 四 环 素 类 抗 生 素 的 构 效 关 系 : 第 一 个 四 环 素 类 抗 生 素 是 1948 年 从 金 色 链 丝 菌 分 离 得 到 的 金 霉 素, 此 后 陆 续 得 到 了 一 系 列 天 然 四 环 素 类 和 半 合 成 四 环 素 类 抗 生 素, 由 于 天 然 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 不 稳 定, 抗 菌 活 性 不 够 强, 对 它 们 进 行 结 构 改 造 的 同 时 研 究 了 其 抗 菌 活 性 的 构 效 关 系, 主 要 内 容 如 下 : 1 天 然 四 环 素 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 通 式 如 下 所 示, 四 环 是 生 物 活 性 所 必 须 的,1~4 位 的 取 代 基 是 基 本 药 效 团, 改 变 其 结 构 活 性 消 失, 仅 可 在 酰 胺 基 的 氢 上 进 行 改 变 理 化 性 质 的 前 药 修 饰 ; 8 9 R 4 7 R 1 N(CH 3 ) a 4a 3 OH R 3 R 2 H D C B H A 12a 2 11a CONH OH OH O OH O 2 5~9 位 取 代 基 为 非 活 性 必 须 基 团, 依 其 可 改 变 抗 菌 活 性, 化 学 稳 定 性 和 药 代 动 力 学 性 质 ; 通 常 7 位 衍 生 物 的 活 性 高 于 9 位 衍 生 物 的 活 性 ; 一 般 7 位 硝 基 或 卤 素 等 吸 电 子 基 团 能 增 强 对 革 兰 阳 性 菌 和 阴 性 菌 的 抗 菌 活 性, 而 推 电 子 基 则 使 活 性 减 弱 ; 3 6 位 的 羟 基 易 引 起 脱 水 和 开 环, 另 外 还 降 低 脂 溶 性, 影 响 体 内 吸 收 ; 因 此 除 去 6 位 羟 基 可 消 除 结 构 中 的 不 稳 定 因 素 如 衍 生 物 多 西 环 素 和 米 诺 环 素 ( 抗 菌 活 性 最 强 );6 位 甲 基 对 抗 菌 活 性 无 影 响, 如 去 甲 基 衍 生 物 地 美 环 素 ;6 位 以 硫 原 子 替 代 碳 原 子 而 得 的 硫 代 四 环 素 是 一 种 全 合 成 的 抗 生 素, 强 效 广 谱 长 效 可 口 服, 但 是 其 作 用 机 理 是 干 扰 细 胞 质 膜 功 能, 毒 副 作 用 较 大 难 以 用 于 临 床 4 C-11~C-12 α 之 间 的 双 酮 系 统 结 构 对 该 类 抗 生 素 的 抗 菌 活 性 很 重 要, 如 改 变 则 会 降 低 抗 菌 活 性 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 是 由 氨 基 糖 ( 单 糖 或 双 糖 ) 与 下 列 氨 基 环 醇 形 成 的 苷 由 于 含 有 氨 基 和 其 他 碱 性 基 团, 因 此 化 合 物 显 碱 性 多 为 极 性 化 合 物, 可 形 成 结 晶 性 硫 酸 盐 或 盐 酸 盐, 在 胃 肠 道 不 易 吸 收, 一 般 需 注 射 给 药 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 抗 菌 谱 广 抗 菌 活 性 强, 在 临 床 上 比 较 常 用, 对 细 菌 静 止 期 细 胞 的 杀 灭 作 用 也 较 强
10 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 抗 菌 作 用 机 理 主 要 是 作 用 在 细 菌 的 核 糖 体 上, 抑 制 了 细 菌 蛋 白 质 的 生 物 合 成 而 成 线 杀 菌 作 用 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 主 要 缺 点 为 :1 易 产 生 耐 药 性, 需 联 合 用 药 ;2 对 第 八 对 脑 神 经 产 生 特 有 损 害 引 起 永 久 性 耳 聋 ( 大 部 分 该 类 抗 生 素 还 有 严 重 的 肾 毒 性 ) 大 环 内 酯 类 抗 生 素 大 环 内 酯 类 的 基 本 结 构 特 点 是 以 一 个 多 羟 基 的 14~16 元 环 大 环 内 酯 为 母 体, 通 过 羟 基, 与 1~3 个 去 氧 氨 基 糖 缩 合 成 碱 性 苷 第 一 个 大 环 内 酯 类 抗 生 素 是 1952 年 发 现 的 红 霉 素 (EM), 结 构 如 下 (R=H), 由 红 霉 内 酯 与 克 拉 定 糖 和 脱 氧 氨 基 糖 形 成 的 碱 性 苷, 主 要 用 于 耐 药 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 球 菌 溶 血 链 球 菌 等, 但 是 化 学 性 质 不 稳 定, 遇 酸 易 发 生 苷 碱 水 解, 遇 碱 易 发 生 内 酯 环 破 裂 红 霉 素 的 两 个 主 要 衍 生 物 为 罗 红 霉 素 和 阿 奇 霉 素, 它 们 分 别 为 红 霉 素 的 为 C-9 肟 衍 生 物 和 Beckman 重 排 产 物 (15 元 环 ), 结 构 如 下 其 他 类 别 抗 生 素 氯 霉 素 及 其 衍 生 物 1 化 学 结 构 式 如 下 图, 其 中 有 两 个 手 性 C 原 子 ; H NHCOCHCl 2 O 2 N OH H CH 2 OH
11 2 化 学 名 称 : N-[(1R,2R)-2- 羟 基 -1-( 羟 甲 基 )-2-(4- 硝 基 苯 基 ) 乙 基 ]-2,2- 二 氯 乙 酰 胺 ; 主 要 临 床 用 途 : 广 谱 抗 生 素, 主 要 用 以 治 疗 伤 寒 副 伤 寒 斑 疹 伤 寒 等 ; 主 要 副 作 用 : 损 害 骨 髓 的 造 血 功 能, 引 起 再 生 障 碍 性 贫 血 ; 抗 菌 作 用 机 制 : 阻 止 细 菌 蛋 白 质 的 合 成 ; 抑 制 转 肽 酶 使 肽 链 不 能 增 长 ; 构 效 关 系 : a 苯 环 上 对 位 硝 基 是 活 性 必 要 基 团, 邻 位, 间 位 取 代 时 均 无 效 ; 若 用 乙 酰 基 替 代 硝 基, 作 用 增 强, 若 以 -CN,-CONH 2,-NH 2,-NHR,-OH 等 取 代 时 活 性 消 失 ; b 苯 环 是 必 要 基 团, 若 以 其 它 杂 环, 脂 环 取 代 时 抗 菌 效 力 均 下 降 ; c 具 有 高 度 立 体 专 一 性, 只 有 1R,2R- 或 D(-) 异 构 体 才 显 示 抗 菌 活 性 ; d 二 氯 乙 酰 氨 基 为 侧 链 时 活 性 最 强 ; 典 型 药 物 一 青 霉 素 G 1 化 学 名 称 : (2S,5R,6R)-3,3- 二 甲 基 -6-(2- 苯 乙 酰 氨 基 )-7- 氧 代 -4- 硫 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲 酸 ; 2 主 要 临 床 用 途 : 抗 生 素, 用 于 各 种 球 菌 和 革 兰 阳 性 菌 等 引 起 的 全 身 或 严 重 的 局 部 感 染, 是 治 疗 梅 毒 淋 病 的 特 效 药 ; 3 主 要 作 用 机 制 : 抑 制 细 菌 细 胞 壁 的 合 成 ; 4 主 要 缺 点 : 化 学 性 质 不 稳 定 二 阿 莫 西 林 1 化 学 名 称 :(2S,5R,6R)-3,3- 二 甲 基 -6-[(D)-(-)-2- 氨 基 -2-(4- 羟 基 苯 基 ) 乙 酰 氨 基 ]-7- 氧 代 -4- 硫 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲 酸 ; 2 主 要 临 床 用 途 : 广 谱 青 霉 素, 用 于 上 呼 吸 道 感 染, 泌 尿 生 殖 道 感 染, 皮 肤 软 组 织 感 染, 下 呼 吸 道 感 染 以 及 伤 寒 及 钩 端 螺 旋 体 病 3 作 用 特 点 : 耐 酸, 口 服 吸 收 好 三 头 孢 噻 肟 1 化 学 名 称 :(6R,7R)-3-[( 乙 酰 氧 基 ) 甲 基 ]-7β-[2-(2- 氨 基 -4- 噻 唑 基 )-2-( 甲 氧 亚 氨 基 ) 乙 酰 氨 基 ]-8- 氧 代 -5- 硫 -1- 氮 杂 双 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲 酸 ;
12 2 主 要 临 床 用 途 : 适 用 于 敏 感 细 菌 所 致 的 各 种 感 染, 如 肺 炎 及 其 它 下 呼 吸 道 感 染, 尿 路 感 染, 脑 膜 炎, 败 血 症, 腹 腔 感 染, 盆 腔 感 染, 皮 肤 软 组 织 感 染, 生 殖 道 感 染, 骨 和 关 节 感 染 等 ; 可 以 作 为 小 儿 脑 膜 炎 的 选 用 药 物 ; 3 作 用 特 点 : 第 三 代 广 谱, 制 菌 效 力 高, 安 全 性 高, 副 作 用 小, 耐 酶 ; 四 氯 霉 素 ( 见 其 他 类 别 抗 生 素 ) 11.3 本 章 知 识 点 1 抗 生 素 的 分 类 ;β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 类 别 以 及 作 用 机 理 ; 2 青 霉 素 G 的 结 构 临 床 作 用 特 点 以 及 化 学 性 质 ; 3 半 合 成 青 霉 素 的 主 要 类 别 和 典 型 药 物 举 例 ; 4 6-APA 和 7-ACA 之 氨 基 酰 化 可 分 别 形 成 半 合 成 青 霉 素 和 半 合 成 头 孢 菌 素, 氨 基 酰 化 的 一 般 方 法 ; 5 半 合 成 头 孢 菌 素 的 构 效 关 系 ; 6 非 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 碳 青 霉 烯 类 青 霉 烯 类 以 及 单 环 类 ; 7 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 克 拉 维 酸 和 舒 巴 坦 ; 8 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 过 敏 反 应 ; 9 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 / 性 质 特 征 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 10 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 的 结 构 / 性 质 特 征 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 11 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 结 构 / 性 质 特 征 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 副 作 用 以 及 衍 生 物 ; 12 典 型 药 物 青 霉 素 G 阿 莫 西 林 头 孢 噻 肟 氯 霉 素 ; 11.4 习 题 一 选 择 题 : 1 化 学 结 构 如 下 的 药 物 是 O H N H NH 2 O H H N S CH 3. H2 O O OH A 头 孢 氨 苄 B 氨 苄 西 林 C 头 孢 哌 酮 D 头 孢 噻 肟 2 克 拉 维 酸 可 以 对 下 列 哪 些 抗 菌 药 物 起 增 效 作 用 A 土 霉 素 B 头 孢 羟 氨 苄 C 克 拉 霉 素 D 阿 莫 西 林 3 以 下 关 于 美 罗 培 南 与 亚 胺 培 南 的 说 法, 正 确 的 有 A 同 属 碳 青 霉 烯 类 非 经 典 β- 内 酰 胺 抗 生 素 B 亚 胺 培 南 没 有 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 活 性 C 美 罗 培 南 可 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 D 使 用 亚 胺 培 南 不 需 与 肾 脱 氢 肽 酶 配 伍 E 使 用 美 罗 培 南 需 与 肾 脱 氢 肽 酶 配 伍 4 下 列 说 法 满 足 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 的 为 : A 两 性 化 合 物 B 碱 性 化 合 物 C 广 谱 D 易 产 生 耐 药 性 5 产 生 四 环 素 牙 的 主 要 原 因 是 四 环 素 类 抗 生 素 可 以 进 行 如 下 过 程 :
13 A 与 牙 上 铁 离 子 形 成 黄 色 络 合 物 ; B 与 牙 上 钙 离 子 形 成 黄 色 络 合 物 ; C 与 牙 上 铝 离 子 形 成 黄 色 络 合 物 ; D 在 牙 齿 上 发 生 脱 水 形 成 黄 色 脱 水 物 沉 积 而 致 ; 二 写 出 下 列 药 物 的 化 学 结 构 式 化 学 名 称 以 及 主 要 临 床 用 途 : 1 青 霉 素 G 2 阿 莫 西 林 3 氯 霉 素 4 头 孢 氨 苄 三 简 答 题 : 1 抗 生 素 按 其 结 构 特 征 主 要 可 以 分 为 那 几 类, 举 例 说 明 之 ; 2 各 类 抗 生 素 抗 菌 作 用 的 机 制 ( 对 细 菌 作 用 部 位 ); 3 试 描 述 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 头 孢 菌 素 的 构 效 关 系 ; 4 举 例 说 明 半 合 成 青 霉 素 的 主 要 类 别 ; 5 试 说 明 青 霉 素 G 的 主 要 不 足 之 处 四 判 断 题 : 1 单 环 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 3 位 为 R 构 型 时 才 具 有 抗 菌 活 性 ( ) 2 克 拉 维 酸 既 具 有 抗 菌 活 性 又 具 有 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 的 活 性 ( ) 3 半 合 成 青 霉 素 的 主 要 类 别 有 耐 酸 耐 酶 以 及 广 谱 青 霉 素 ( ) 4 罗 红 霉 素 为 红 霉 素 Beckman 重 排 产 物, 具 有 15 元 环 内 酯 结 构 ( ) 5 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 与 四 环 素 类 抗 生 素 均 为 为 酸 碱 两 性 化 合 物 ( ) 11.5 习 题 解 答 ( 部 分 习 题 解 答 思 路 及 答 案 ) 一 选 择 题 : 题 序 答 案 A BD AC BCD B 二 和 三 作 答 时 参 见 前 章 提 示 四 判 断 题 : 题 序 答 案
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Microsoft Word - VITEK-CC5专家系统.doc
biomérieux VITEK-CC5 专 家 系 统 001 GNS 卡 一 级 专 家 系 统 如 果 革 兰 阴 性 药 敏 卡 并 且 如 果 任 何 三 代 头 孢 菌 素, 结 果 >S 或 任 何 四 代 头 孢 菌 素, 结 果 >S 并 且 任 何 一 代 头 孢 菌 素, 结 果 =S 或 任 何 二 代 头 孢 菌 素, 结 果 =S 或 头 孢 克 肟, 结 果 =S 或
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证 券 代 码 :002388 证 券 简 称 : 新 亚 制 程 公 告 编 号 :2016-053 深 圳 市 新 亚 电 子 制 程 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 特
龚 亚 夫 在 重 新 思 考 基 础 教 育 英 语 教 学 的 理 念 一 文 中 援 引 的 观 点 认 为 当 跳 出 本 族 语 主 义 的 思 维 定 式 后 需 要 重 新 思 考 许 多 相 连 带 的 问 题 比 如 许 多 发 音 的 细 微 区 别 并 不 影 响 理 解 和
语 音 语 篇 语 感 语 域 林 大 津 毛 浩 然 改 革 开 放 以 来 的 英 语 热 引 发 了 大 中 小 学 英 语 教 育 整 体 规 划 问 题 在 充 分 考 虑 地 区 学 校 和 个 体 差 异 以 及 各 家 观 点 的 基 础 上 遵 循 实 事 求 是 逐 级 定 位 逐 层 分 流 因 材 施 教 的 原 则 本 研 究 所 倡 导 的 语 音 语 篇 语 感 语 域
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国 内 各 期 货 交 易 所 关 于 合 约 限 仓 方 面 的 规 定 上 海 期 货 交 易 所 经 纪 会 员 非 经 纪 会 员 和 客 户 的 期 货 合 约 在 不 同 时 期 限 仓 的 具 体 比 例 和 数 额 如 下 : ( 单 位 : ) 合 约 挂 牌 至 交 割 月 前 第 二 月 的 最 后 一 个 交 易 日 交 割 月 前 第 一 月 交 割 月 份 某 一 期 货
一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起
县 乡 两 级 的 政 治 体 制 改 革 如 何 建 立 民 主 的 合 作 新 体 制 县 乡 人 大 运 行 机 制 研 究 课 题 组 引 言 一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起 二 密 县 在 周 初 是 两 个 小 国 密 国 和 郐 国 三 密 县 的 第 一 任 县 令 卓 茂 四 明 清 时 代 的 密 县 二 从 集 中 的 动 员 体
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
作 为 生 产 者 式 文 本 的 女 性 主 义 通 俗 小 说 梅 丽 本 文 借 鉴 文 化 研 究 理 论 家 约 翰 费 斯 克 的 生 产 者 式 文 本 这 一 概 念 考 察 女 性 主 义 通 俗 小 说 的 文 本 特 征 写 作 策 略 和 微 观 政 治 意 义 女 性 主 义 通 俗 小 说 通 过 对 传 统 通 俗 小 说 的 挪 用 和 戏 仿 传 播 女 性 主 义
第 期 李 伟 等 用 方 法 对 中 国 历 史 气 温 数 据 插 值 可 行 性 讨 论
李 伟 李 庆 祥 江 志 红 使 用 插 值 方 法 对 已 经 过 质 量 控 制 和 均 一 化 的 年 月 年 月 中 国 全 部 基 本 基 准 站 气 温 资 料 逐 月 进 行 空 间 插 值 通 过 站 点 的 实 际 序 列 与 插 值 后 格 点 序 列 进 行 比 较 针 对 相 关 系 数 和 线 性 趋 势 等 多 个 量 来 检 验 方 法 对 气 候 资 料 插 值 的
随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。
2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 教 务 处 二 零 一 三 年 三 月 1 目 录 1 前 言 3 2 2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 4 附 件 1:2012 年 中 医 类 别 医 师 资 格 综 合 笔 试 院 校 学 科 成 绩 分 析 报 告 附 件 2:2013
说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度, 对 2015 年 春 季 期 教 运 行 基
内 部 资 料 东 北 师 范 大 教 运 行 基 本 状 态 据 报 告 2015 年 春 季 期 教 务 处 2015 年 10 月 27 日 说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度,
网 球 / 排 球 1 教 师 硕 士 四 级 男 性 诊 断 教 研 室 1 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 本 科 阶 段 为 临 床 医 学 专 业, 男 士 温 病 教 研 室 2 教 师 博 士 或 硕 士 六 级 中 医 专 业 中 医 诊 断 教 研 室 诊 断 学 / 中 医 诊
校 本 部 工 程 项 目 管 理 或 土 木 工 程 医 学 类 / 计 算 机 / 图 书 馆 专 业 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 专 技 硕 士 以 上 六 级 1 年 以 上 工 程 造 价 管 理 或 现 场 施 工 管 理 经 验 的 ( 限 男 性 ) 中 医 药 类 专 业 1 编 辑 博 士 六 级 医 学 或 生 物 学 专 业 医 学 或 生 物 学 专 业 2 实
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
类 似 地, 又 可 定 义 变 下 限 的 定 积 分 : ( ). 与 ψ 统 称 为 变 限 积 分. f ( ) d f ( t) dt,, 注 在 变 限 积 分 (1) 与 () 中, 不 可 再 把 积 分 变 量 写 成 的 形 式 ( 例 如 ) 以 免 与 积 分 上 下 限 的
5 ( 一 ) 微 积 分 学 基 本 定 理 当 函 数 的 可 积 性 问 题 告 一 段 落, 并 对 定 积 分 的 性 质 有 了 足 够 的 认 识 之 后, 接 着 要 来 解 决 一 个 以 前 多 次 提 到 过 的 问 题 在 定 积 分 形 式 下 证 明 连 续 函 数 必 定 存 在 原 函 数. 一 变 限 积 分 与 原 函 数 的 存 在 性 设 f 在 [,] 上
第 期 王 兴 涛 等 猪 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 种 猪 精 液 分 离 株 的 鉴 定 及 进 化 分 析 病 料 毒 株 及 细 胞 试 剂 引 物 设 计 提 取 及 基 因 克 隆 及 测 序
河 南 农 业 科 学 王 兴 涛 罗 俊 滕 蔓 樊 剑 鸣 鄂 巍 禹 斌 刘 力 张 改 平 利 用 技 术 对 河 南 省 某 规 模 化 猪 场 乙 脑 疑 似 病 例 的 种 猪 精 液 进 行 分 析 从 部 分 样 本 中 扩 增 出 与 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 基 因 和 基 因 具 有 高 度 同 源 性 的 预 期 产 物 在 日 龄 乳 鼠 脑 内 接 种 种 猪
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则!! # #
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则 马 俊 峰 在 社 会 公 正 问 题 的 大 讨 论 中 罗 尔 斯 诺 齐 克 哈 耶 克 麦 金 泰 尔 等 当 代 西 方 思 想 家 的 论 述 被 反 复 引 用 和 申 说 而 将 马 克 思 恩 格 斯 等 经 典 作 家 的 观 点 置 于 一 种 被 忽 视 甚 至 被 忘 却 的 状 态 形 成 这 种
HSK( 一 级 ) 考 查 考 生 的 日 常 汉 语 应 用 能 力, 它 对 应 于 国 际 汉 语 能 力 标 准 一 级 欧 洲 语 言 共 同 参 考 框 架 (CEF) A1 级 通 过 HSK( 一 级 ) 的 考 生 可 以 理 解 并 使 用 一 些 非 常 简 单 的 汉 语
新 汉 语 水 平 考 试 HSK 为 使 汉 语 水 平 考 试 (HSK) 更 好 地 服 务 于 汉 语 学 习 者, 中 国 国 家 汉 办 组 织 中 外 汉 语 教 学 语 言 学 心 理 学 和 教 育 测 量 学 等 领 域 的 专 家, 在 充 分 调 查 了 解 海 外 实 际 汉 语 教 学 情 况 的 基 础 上, 吸 收 原 有 HSK 的 优 点, 借 鉴 近 年 来 国
导 数 和 微 分 的 概 念 导 数 的 几 何 意 义 和 物 理 意 义 函 数 的 可 导 性 与 连 续 性 之 间 的 关 系 平 面 曲 线 的 切 线 和 法 线 导 数 和 微 分 的 四 则 运 算 基 本 初 等 函 数 的 导 数 复 合 函 数 反 函 数 隐 函 数 以
2015 年 考 研 数 学 二 考 试 大 纲 考 试 科 目 : 高 等 数 学 线 性 代 数 考 试 形 式 和 试 卷 结 构 一 试 卷 满 分 及 考 试 时 间 试 卷 满 分 为 150 分, 考 试 时 间 为 180 分 钟. 二 答 题 方 式 答 题 方 式 为 闭 卷 笔 试. 三 试 卷 内 容 结 构 高 等 教 学 约 78% 线 性 代 数 约 22% 四 试 卷
黄 金 原 油 总 持 仓 增 长, 同 比 增 幅 分 别 为 4.2% 和 4.1% 而 铜 白 银 以 及 玉 米 则 出 现 减 持, 减 持 同 比 减 少 分 别 为 9.4%,9.4% 以 及 6.5% 大 豆, 豆 粕 结 束 连 续 4 周 总 持 仓 量 增 长, 出 现 小 幅
小 麦 净 多 持 仓 增 加, 豆 油 豆 粕 净 多 持 仓 减 少 美 国 CFTC 持 仓 报 告 部 门 : 市 场 研 究 与 开 发 部 类 型 : 量 化 策 略 周 报 日 期 :212 年 5 月 7 日 电 话 :592-5678753 网 址 :www.jinyouqh.com 主 要 内 容 : 根 据 美 国 CFTC 公 布 的 数 据, 本 报 告 中 的 11 个
论 吉 卜 林 勇 敢 的 船 长 们 中 的 教 育 理 念 陈 兵 勇 敢 的 船 长 们 是 英 国 首 位 诺 贝 尔 文 学 奖 得 主 鲁 德 亚 德 吉 卜 林 的 一 部 教 育 小 说 通 过 主 人 公 哈 维 的 成 长 历 程 表 达 了 作 者 的 教 育 理 念 本 文 认 为 像 维 多 利 亚 时 代 晚 期 的 许 多 英 国 人 一 样 吉 卜 林 比 较 注 重
所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 具 有 肉 品 科 学 与 技 术 食 品 科 学 专 业 背 景, 熟 悉 畜 禽 屠 宰 副 产 物 加 工 领 域 科 学 发 展 前 沿, 在 海 外 取 得 博 士 学 位 或 有 3 年 以 上 国 外 博 士 后 科 研 工
中 国 农 业 科 学 院 农 产 品 加 工 研 究 所 2016 年 青 年 英 才 计 划 人 才 招 聘 岗 位 和 应 聘 条 件 所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 熟 悉 粮 油 加 工 品 质 学 植 物 蛋 白 质 工 程 活 性 短 肽 与 多 糖 等 研 究 领 域, 在 海 外 获 得 博 士 学 位 或 获 得 博 油 料 加 工 与 品 粮 油 加
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 3 无 轻 伤 责 任 事 故 目 标 30 及 事 无 重 大 质 量 工 作 过 失 故 管 无 其 他 一 般 责 任 事 故 理 在 公 司 文 明 环 境 创 建 中, 无 工 作 过 失 及 被 追 究 的
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- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 做 四 个 全 面 的 宣 传 者 实 践 者 - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - 创 新 调 处 新 机 制 构 筑 稳 定 防 火 墙 - 21 - - 22 - - 23
(2015-2016-2)-0004186-04205-1 140242 信 号 与 系 统 Ⅰ 学 科 基 础 必 修 课 37 37 1 教 203 17 周 2016 年 06 月 13 日 (08:00-09:35) (2015-2016-2)-0004186-04205-1 141011
关 于 2015-2016 学 年 第 二 学 期 期 末 周 内 考 试 时 间 地 点 安 排 选 课 课 号 班 级 名 称 课 程 名 称 课 程 性 质 合 考 人 数 实 际 人 数 考 试 教 室 考 试 段 考 试 时 间 (2015-2016-2)-0006178-04247-1 130101 测 试 技 术 基 础 学 科 基 础 必 修 课 35 35 1 教 401 17 周
课程类 别
美 声 演 唱 方 向 培 养 方 案 一 培 养 目 标 本 方 向 要 求 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 培 养 能 在 文 艺 团 体 从 事 声 乐 演 唱 及 能 在 艺 术 院 校 从 事 本 方 向 教 学 的 高 级 门 人 才 二 培 养 规 格 本 方 向 学 生 应 系 统 掌 握 声 乐 演 唱 方 面 的 理 论 和 技 能, 具 备 较 高 的 声 乐 演 唱
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工 程 硕 士 数 学 考 试 大 纲 与 要 求 ( 包 括 高 等 数 学 和 线 性 代 数 ) 一 函 数 极 限 与 连 续 第 一 部 分 : 高 等 数 学 考 试 内 容 函 数 的 概 念 及 表 示 法 函 数 的 有 界 性 单 调 性 周 期 性 和 奇 偶 性 复 合 函 数 反 函 数 分 段 函 数 和 隐 函 数 基 本 初 等 函 数 的 性 质 及 其 图 形 初
何 秋 琳 张 立 春 视 觉 学 习 研 究 进 展 视 觉 注 意 视 觉 感 知
第 卷 第 期 年 月 开 放 教 育 研 究 何 秋 琳 张 立 春 华 南 师 范 大 学 未 来 教 育 研 究 中 心 广 东 广 州 随 着 图 像 化 技 术 和 电 子 媒 体 的 发 展 视 觉 学 习 也 逐 步 发 展 为 学 习 科 学 的 一 个 研 究 分 支 得 到 研 究 人 员 和 教 育 工 作 者 的 广 泛 关 注 基 于 此 作 者 试 图 对 视 觉 学 习
中 国 软 科 学 年 第 期!!!
山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 陶 厚 永 李 燕 萍 骆 振 心 武 汉 大 学 经 济 与 管 理 学 院 武 汉 大 学 中 国 产 学 研 合 作 问 题 研 究 中 心 湖 北 武 汉 北 京 大 学 经 济 研 究 所 光 华 天 成 博 士 后 工 作 站 北 京 本
金 不 少 于 800 万 元, 净 资 产 不 少 于 960 万 元 ; (3) 近 五 年 独 立 承 担 过 单 项 合 同 额 不 少 于 1000 万 元 的 智 能 化 工 程 ( 设 计 或 施 工 或 设 计 施 工 一 体 ) 不 少 于 2 项 ; (4) 近 三 年 每 年
工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 一 总 则 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 ( 一 ) 为 了 加 强 对 从 事 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 企 业 的 管 理, 维 护 建 筑 市 场 秩 序, 保 证 工 程 质 量 和 安 全, 促 进 行 业 健 康 发 展, 结 合 建 筑 智 能 化 工 程 的 特 点, 制 定 本 标
一 开 放 性 的 政 策 与 法 规 二 两 岸 共 同 的 文 化 传 承 三 两 岸 高 校 各 自 具 有 专 业 优 势 远 见 杂 志 年 月 日
河 北 师 范 大 学 学 报 新 时 期 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 问 题 探 讨 郑 若 玲 王 晓 勇 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 是 新 时 期 推 进 海 峡 两 岸 高 等 教 育 交 流 与 合 作 的 重 要 尝 试 系 统 梳 理 改 革 开 放 以 来 两 岸 招 生 政 策 与 就 学 人 数 发 展 变 化 的 历 史 进 程 可 发 现 促 进 两
抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 % # % % % ) % % # # + #, ) +, % % % % % % % %
抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 王 红 曼 抗 战 时 期 国 民 政 府 为 适 应 战 时 经 济 金 融 的 需 要 实 行 由 财 政 部 四 联 总 处 中 央 银 行 等 多 家 机 构 先 后 共 同 参 与 的 多 元 化 银 行 监 理 体 制 对 战 时 状 态 下 的 银 行 发 展 与 经 营 安 全 进 行 了 大 规 模 的 设 计 与
24 680 雷 贝 拉 唑 肠 溶 胶 囊 10mg*7 25 680 雷 贝 拉 唑 肠 溶 胶 囊 10mg*12 26 680 雷 贝 拉 唑 肠 溶 胶 囊 10mg*14 27 680 雷 贝 拉 唑 肠 溶 胶 囊 10mg*18 28 680 雷 贝 拉 唑 肠 溶 胶 囊 20mg
附 表 二 : 统 一 药 品 金 额 : 元 1 670 硫 糖 铝 混 悬 凝 胶 剂 1g:5ml 3.3 * 2 672 瑞 巴 派 特 片 剂 100mg*12 3 672 瑞 巴 派 特 片 剂 100mg*24 4 677 奥 美 拉 唑 注 射 剂 40mg( 冻 干 粉 ) 5 677 奥 美 拉 唑 注 射 剂 20mg( 冻 干 粉 ) 6 677 奥 美 拉 唑 注 射 剂
修改版-操作手册.doc
职 称 信 息 系 统 升 级 指 南 须 使 用 IE9 及 其 以 上 版 本 浏 览 器 或 谷 歌 浏 览 器 登 录 www.njrs.gov.cn 南 京 市 职 称 ( 职 业 资 格 ) 工 作 领 导 小 组 办 公 室 2016 年 5 月 目 录 一 申 报 人 员 操 作 指 南...1 1.1 职 称 初 定 申 报...1 1.1.1 职 称 初 定 基 础 信 息 填
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梁 运 文 霍 震 刘 凯 本 文 利 用 奥 尔 多 中 心 的 调 查 数 据 从 三 个 方 面 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 状 况 进 行 了 详 细 的 实 证 分 析 首 先 刻 画 了 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 的 总 体 统 计 特 征 然 后 从 财 产 构 成 出 发 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 进 行 了 结 构 分 解 最 后 通
人 工 抗 原 的 鉴 定
生 物 技 术 通 报 张 海 棠 王 自 良 刘 耀 东 传 统 的 理 化 分 析 方 法 在 食 品 污 染 检 测 方 面 发 挥 了 重 要 的 作 用 但 均 存 在 一 定 的 缺 陷 急 需 建 立 快 速 高 效 的 检 测 方 法 食 品 污 染 免 疫 检 测 是 一 种 新 型 的 分 析 方 法 与 理 化 分 析 方 法 相 比 具 有 省 时 省 力 费 用 低 廉 便
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机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
对 当 前 小 说 艺 术 倾 向 的 分 析 陈 晓 明 人 民 性 是 一 个 现 代 性 概 念 近 年 来 艺 术 上 趋 于 成 熟 的 一 批 作 家 倾 向 于 表 现 底 层 民 众 苦 难 的 生 活 这 使 他 们 的 作 品 具 有 现 实 主 义 的 显 著 特 征 在 对 苦 难 生 活 的 把 握 中 对 人 物 性 格 和 命 运 的 展 示 中 这 些 小 说 在 人
科 学 出 版 社 科 学 出 版 社 前 言 本 书 是 针 对 普 通 高 等 院 校 经 济 类 和 工 商 管 理 类 本 科 专 业 财 务 管 理 学 的 教 学 需 求, 结 合 教 育 部 经 济 管 理 类 本 科 财 务 管 理 学 课 程 教 学 大 纲 编 写 而 成 的 本 书 执 笔 者 都 是 长 期 工 作 在 财 务 管 理 教 学 一 线 的 专 业 教 师,
( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,
![( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,](/thumbs/39/20125331.jpg "( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,")
( ) ( )... 李 雪 岩, 龙 耀 (. 广 西 民 族 大 学 商 学 院, 广 西 南 宁 ;. 中 山 大 学 教 育 学 院, 广 东 广 州 ) : 高 等 教 育 是 专 业 教 育 高 考 是 为 高 等 教 育 服 务 的, 是 为 高 等 专 业 教 育 选 拔 有 专 业 培 养 潜 质 的 人 才 现 行 高 考 制 度 忽 略 专 业 潜 质 的 因 素, 过 份 强
2006年顺德区高中阶段学校招生录取分数线
2014 年 顺 德 区 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 录 取 根 据 佛 山 市 办 提 供 的 考 生 数 据, 现 将 我 区 2014 年 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 的 录 取 公 布 如 下 : 一 顺 德 一 中 录 取 分 第 1 志 愿, 总 分 585, 综 合 表 现 评 价 A, 考
新, 各 地 各 部 门 ( 单 位 ) 各 文 化 事 业 单 位 要 高 度 重 视, 切 实 加 强 领 导, 精 心 组 织 实 施 要 根 据 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 的 规 定 和 要 求, 在 深 入 调 查 研 究 广 泛 听 取 意 见 的 基 础 上, 研 究 提
广 西 壮 族 自 治 区 人 事 厅 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 厅 文 件 桂 人 发 2009 42 号 关 于 印 发 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 事 业 单 位 岗 位 设 置 结 构 比 例 指 导 标 准 的 通 知 各 市 人 事 局 文 化 局, 区 直 各 部 门 ( 单 位 ): 根 据 人 事 部 印 发 的 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 试 行 办
本 文 从 贫 困 概 念 及 演 化 提 出 新 贫 困 人 口 的 定 义 和 类 型 认 为 新 贫 困 人 口 是 我 国 计 划 经 济 向 市 场 经 济 制 度 转 轨 过 程 中 的 利 益 受 损 者 解 决 新 贫 困 人 口 的 生 存 权 和 发 展 权 问 题 是 政 府 的 基 本 责 任 由 此 从 社 会 保 障 的 内 涵 功 能 和 价 值 基 础 等 角 度 阐
Microsoft Word - 第7章 图表反转形态.doc
第 七 章 图 表 反 转 形 态 我 们 知 道 市 场 趋 势 共 有 三 种 : 上 升 趋 势 下 降 趋 势 和 横 向 整 理 市 场 的 价 格 波 动 都 是 运 行 在 这 三 种 趋 势 中, 所 有 的 走 势 都 是 这 三 种 趋 势 的 排 列 组 合 如 图 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 所 示 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 图 市 场 趋
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北 京 市 中 医 管 理 局 二 一 五 年 四 月 ... 1... 18 2015... 30 京 中 医 政 字 [2014]160 号 1 2 一 充 分 认 识 中 医 健 康 乡 村 建 设 工 作 的 重 要 意 义 二 建 立 健 全 工 作 保 障 机 制 2014 12 15 三 做 好 工 作 启 动 的 准 备 事 宜 1 2014 12 15 5-10 2014 12 15
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( 一 ) 系 统 整 体 操 作 流 程 简 述 3 ( 二 ) 系 统 中 各 角 色 操 作 功 能 说 明 5 1. 学 院 管 理 员 5 2. 教 学 院 长 8 3. 指 导 教 师 10 4. 答 辩 组 组 长 12 5. 学 生 12 6. 系 统 管 理 员 15 ( 一 ) 论 文 系 统 常 见 问 题 16 ( 二 ) 论 文 查 重 常 见 问 题 22 1 2 主
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行 测 高 分 冲 刺 练 习 题 资 料 分 析 ( 共 15 题, 参 考 时 限 10 分 钟 ) 材 料 题 - 1 2012 年 1 月 某 小 区 成 交 的 二 手 房 中, 面 积 为 60 平 方 米 左 右 的 住 宅 占 总 销 售 套 数 的 ( ) A.25% B.35% C.37.5% 长 沙 市 雨 花 区 侯 家 塘 佳 天 国 际 大 厦 北 栋 20 楼 第 1
测 谱 学 基 础 宽 波 段 遥 感
燕 守 勋 武 晓 波 周 朝 宪 刘 朝 晖 庄 永 成 曹 春 香 魏 欣 欣 于 彩 虹 肖 春 生 中 国 科 学 院 遥 感 应 用 研 究 所 北 京 有 色 金 属 矿 产 地 质 调 查 中 心 北 京 青 海 西 部 资 源 公 司 西 宁 青 海 青 海 省 地 质 调 查 院 西 宁 青 海 根 据 年 出 版 的 专 辑 近 年 来 发 表 的 相 关 文 献 以 及 研 究
第二讲 数列
Togisu XueD Persolized Eduio Developme Ceer 高 考 中 不 等 式 问 题 的 解 决 方 法 通 润 达 久 王 力 前 言 : 近 年 来 不 等 式 问 题 正 越 来 越 多 的 出 现 在 调 研 题 和 高 考 试 题 中 而 且 大 多 出 现 在 江 苏 高 考 的 填 空 压 轴 题 中 是 高 考 考 察 的 重 点 和 难 点 由 于
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
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有 限 理 性 动 物 精 神 及 市 场 崩 溃 对 情 绪 波 动 与 交 易 行 为 的 实 验 研 究 林 树 俞 乔 资 本 市 场 的 经 验 表 明 市 场 参 与 主 体 投 资 者 的 情 绪 波 动 对 资 产 交 易 与 价 格 决 定 产 生 了 不 可 忽 视 的 影 响 但 是 现 有 文 献 尚 缺 乏 对 这 一 重 要 因 素 的 研 究 因 此 本 文 的 目 的
一 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 的 概 述 学 位 论 文 是 对 研 究 生 进 行 科 学 研 究 或 承 担 专 门 技 术 工 作 的 全 面 训 练, 是 培 养 研 究 生 创 新 能 力, 综 合 运 用 所 学 知 识 发 现 问 题, 分 析 问 题 和 解 决
上 海 市 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 基 本 要 求 和 评 价 指 标 体 系 ( 试 行 ) 上 海 市 学 位 委 员 会 办 公 室 二 O 一 二 年 三 月 一 公 共 卫 生 硕 士 专 业 学 位 论 文 的 概 述 学 位 论 文 是 对 研 究 生 进 行 科 学 研 究 或 承 担 专 门 技 术 工 作 的 全 面 训 练, 是 培 养 研 究 生 创
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药学 实践 杂志 药理 年第 卷第 期 生 物 技 术 药 品 近年 来 的 发 展 杨玉 龙 任海 祥 南 京军 区 南京 总 医 院 南京 本 文 概 述 了 近 年 来 国 内 外 生 物 技 术 药 品 与 生 化 药 品 的 研 究 与 发 展 论 述 了生 物 技 术与 生 物 药 品 摘要 间 的 关 系 介 绍 了 近 代 生物 技 术 在某 些 生 物 药 品 生 产 中 的应 用
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中 国 应 对 气 候 变 化 的 政 策 与 行 动 2013 年 度 报 告 国 家 发 展 和 改 革 委 员 会 二 〇 一 三 年 十 一 月 100% 再 生 纸 资 源 目 录 前 言... 1 一 应 对 气 候 变 化 面 临 的 形 势... 3 二 完 善 顶 层 设 计 和 体 制 机 制... 4 三 减 缓 气 候 变 化... 8 四 适 应 气 候 变 化... 20
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美 国 旧 金 山 湾 区 田 野 调 查 札 记 !!!!! ! 个 案 一 男 士 年 龄 岁 籍 贯 沈 阳! !! 个 案 二 女 士 年 龄 岁 籍 贯 沈 阳!! !!! 一 新 古 典 经 济 学 移 民 理 论 的 解 释!! 二 制 度 层 面 的 原 因! 三 社 会 资 本 理 论 与 东 北 人 移 民 网 络 !!!!!! 四 社 会 关 系 网 络 资 源 配 置 理 论
¹ º ¹ º 农 业 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 农 业 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个 月 及 以 上 的 流 动 人 口 非 农 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 非 农 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个
¹ 改 革 开 放 年 来 人 口 流 动 规 模 持 续 增 加 对 我 国 社 会 经 济 的 持 续 发 展 起 到 了 重 要 作 用 为 全 面 了 解 我 国 流 动 人 口 生 存 状 况 准 确 把 握 流 动 人 口 发 展 规 律 和 趋 势 不 断 加 强 流 动 人 口 服 务 管 理 引 导 人 口 有 序 流 动 合 理 分 布 国 家 人 口 计 生 委 于 年 月 启
年 第 期 % %! & % % % % % % &
国 际 关 系 理 论 类 比 认 知 与 毛 泽 东 的 对 外 政 策 张 清 敏 潘 丽 君 人 的 认 识 过 程 经 常 受 到 认 知 能 力 有 限 决 策 环 境 不 确 定 以 及 信 息 过 量 等 问 题 的 制 约 在 这 个 过 程 中 人 们 经 常 借 用 类 比 从 历 史 中 寻 找 启 发 帮 助 认 知 环 境 和 制 定 政 策 作 者 依 据! 毛 泽 东
浙 江 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 16-17 世 纪 的 远 东 保 教 权 之 争 姓 名 : 许 璐 斌 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 世 界 史 指 导 教 师 : 许 序 雅 20090410 16-17
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
《应用数学Ⅰ》教学大纲
高 等 数 学 教 学 大 纲 学 时 数 :124 学 时. 适 用 专 业 : 计 算 机 系 电 子 系 建 工 系 机 电 系 各 专 业. 参 加 讨 论 人 员 : 数 学 研 究 室 全 体 成 员. 执 笔 人 : 朱 玉 清 审 定 人 : 许 洪 范 编 写 日 期 :2001 年 5 月 至 2001 年 11 月.2003 年 3 至 5 月 进 一 步 修 订. 高 等 数
名 称 生 命 科 学 学 院 083001 环 境 科 学 1 生 物 学 仅 接 收 院 内 调 剂, 初 试 分 数 满 足 我 院 生 物 学 复 试 最 低 分 数 线 生 命 科 学 学 院 071300 生 态 学 5 生 态 学 或 生 物 学 生 命 科 学 学 院 040102
华 中 师 范 大 学 2016 年 接 收 校 内 外 优 秀 硕 士 研 究 生 调 剂 信 息 表 名 称 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020101 政 治 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校 不 低 于 我 校 办 学 层 次 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020105 世 界 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校
上证指数
上 证 与 修 正 方 法 一 ( 一 ) 计 算 公 式 1. 上 证 指 数 系 列 均 采 用 派 许 加 权 综 合 价 格 指 数 公 式 计 算 2. 上 证 180 指 数 上 证 50 指 数 等 以 成 份 股 的 调 整 股 本 数 为 权 数 进 行 加 权 计 算, 计 算 公 式 为 : 报 告 期 指 数 =( 报 告 期 样 本 股 的 调 整 市 值 / 基 期 )
健美操技能指导书
技 能 名 称 : 健 美 操 的 运 动 及 价 值 索 引 号 :2R 健 美 操 技 能 指 导 书 健 美 操 是 一 项 融 体 操 舞 蹈 音 乐 为 一 体, 以 有 氧 练 习 为 基 础, 以 健 力 美 为 特 征 的 体 育 运 动 项 目 健 美 操 的 英 文 名 称 是 aerobics, 意 为 有 氧 体 操 或 有 氧 舞 蹈, 是 有 氧 运 动 的 一 种 美
抗 日 战 争 研 究 年 第 期 % & ( # #
张 生 汪 伪 投 敌 后 出 于 政 治 需 要 一 直 着 意 争 夺 国 民 党 政 治 符 号 并 加 以 运 用 为 此 它 与 重 庆 方 面 进 行 了 激 烈 的 交 锋 并 与 日 本 方 面 进 行 了 艰 苦 的 交 涉 应 该 说 汪 伪 的 努 力 是 多 方 面 的 但 由 于 重 庆 方 面 比 较 得 力 的 反 制 日 方 本 于 自 身 利 益 的 掣 肘 以 及
珠江钢琴股东大会
证 券 代 码 :002678 证 券 简 称 : 珠 江 钢 琴 公 告 编 号 :2015-038 广 州 珠 江 钢 琴 集 团 股 份 有 限 公 司 2015 年 年 度 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 的 内 容 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 特 别 提 示 :
ETF、分级基金规模、份额变化统计20130816
ETF 分 级 基 金 规 模 份 额 变 化 统 计 截 至 上 周 末, 全 市 场 股 票 型 ETF 规 模 约 1451 亿, 份 额 约 1215 亿,ETF 总 份 额 及 规 模 的 周 变 动 值 分 别 为 -23-44 亿, 份 额 与 规 模 均 下 降 ; 分 级 基 金 规 模 约 438 亿, 份 额 572 亿, 总 份 额 及 规 模 的 周 变 动 值 分 别 为
第三章 作业
- 在 题 图 - 中, 若 电 压 源 U V, 电 阻, 试 在 图 示 参 考 方 向 下 求 支 路 电 流 I Us I 题 图 - 以 电 压 源 为 参 考 方 向,I=-A - 求 图 - 各 支 路 中 未 知 量 的 值 4V V =? A U=? V A U=? A V a b c a =(-4)/=Ω b U=+ =4V c U=4V 题 图 - - 在 题 图 -a b 所
反 学 校 文 化 与 阶 级 再 生 产 小 子 与 子 弟 之 比 较 周 潇 作 者 通 过 对 北 京 某 打 工 子 弟 学 校 的 田 野 调 查 后 发 现 在 农 民 工 子 弟 中 间 盛 行 着 类 似 学 做 工 中 所 描 述 的 工 人 阶 级 小 子 的 反 学 校 文 化 但 是 由 于 制 度 安 排 与 社 会 条 件 的 差 异 子 弟 与 小 子 的 反 学 校
微 积 分 ( 二 ) 教 学 大 纲 2 (2010 版 ) 课 程 编 码 :110861 课 程 名 称 : 微 积 分 学 时 / 学 分 :36/2 先 修 课 程 : 初 等 数 学 立 体 几 何 平 面 解 析 几 何 微 积 分 ( 一 ) 适 用 专 业 : 人 力 资 源 管
微 积 分 ( 二 ) 教 学 大 纲 2 (2010 版 ) 课 程 编 码 :110861 课 程 名 称 : 微 积 分 学 时 / 学 分 :36/2 先 修 课 程 : 初 等 数 学 立 体 几 何 平 面 解 析 几 何 微 积 分 ( 一 ) 适 用 专 业 : 人 力 资 源 管 理 等 专 业 开 课 教 研 室 : 大 学 数 学 教 研 室 执 笔 : 庄 乐 森 审 定 :
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59 1 一 般 财 力 50.06 1 人 员 支 出 21.95 2 成 品
100.12 2016 年 龙 岩 市 部 门 预 算 表 报 送 日 期 : 年 月 日 单 位 负 责 人 签 章 : 财 务 负 责 人 签 章 : 制 表 人 签 章 : 收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59
工 程 勘 察 资 质 标 准 根 据 建 设 工 程 勘 察 设 计 管 理 条 例 和 建 设 工 程 勘 察 设 计 资 质 管 理 规 定, 制 定 本 标 准 一 总 则 ( 一 ) 本 标 准 包 括 工 程 勘 察 相 应 专 业 类 型 主 要 专 业 技 术 人 员 配 备 技 术
住 房 和 城 乡 建 设 部 关 于 印 发 工 程 勘 察 资 质 标 准 的 通 知 建 市 [2013]9 号 各 省 自 治 区 住 房 和 城 乡 建 设 厅, 北 京 市 规 划 委, 天 津 上 海 市 建 设 交 通 委, 重 庆 市 城 乡 建 设 委, 新 疆 生 产 建 设 兵 团 建 设 局, 总 后 基 建 营 房 部 工 程 局, 国 务 院 有 关 部 门 建 设 司,
Microsoft Word - 第3章.doc
52 5 天 通 过 职 称 计 算 机 考 试 ( 考 点 视 频 串 讲 + 全 真 模 拟 ) Word 2003 中 文 字 处 理 ( 第 2 版 ) 第 3 章 3 字 符 格 式 需 要 掌 握 的 考 点 字 体 字 形 和 字 号 的 设 置 ; 上 标 下 标 空 心 字 等 字 体 效 果 的 使 用 ; 字 符 间 距 的 调 整 ; 改 变 字 符 颜 色 底 纹 添 加
公 开 刊 物 须 有 国 内 统 一 刊 (CN), 发 表 文 章 的 刊 物 需 要 在 国 家 新 闻 出 版 广 电 总 局 (www.gapp.gov.cn 办 事 服 务 便 民 查 询 新 闻 出 版 机 构 查 询 ) 上 能 够 查 到 刊 凡 在 有 中 国 标 准 书 公 开
杭 教 人 2014 7 杭 州 市 教 育 局 关 于 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管 理 ) 晋 升 高 级 专 业 技 术 资 格 有 关 论 文 要 求 的 通 知 各 区 县 ( 市 ) 教 育 局 ( 社 发 局 ), 直 属 学 校 ( 单 位 ), 委 托 单 位 : 为 进 一 步 规 范 杭 州 市 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管
第 六 章 债 券 股 票 价 值 评 估 1 考 点 一 : 债 券 价 值 的 影 响 因 素 2
Professional Accounting Education Provided by Academy of Professional Accounting (APA) CPA 财 务 管 理 习 题 班 第 八 讲 债 券 股 票 价 值 评 估 IreneGao ACCAspace 中 国 ACCA 国 际 注 册 会 计 师 教 育 平 台 Copyright ACCAspace.com
编号：
编 号 : 企 业 内 高 技 能 人 才 培 养 评 价 实 施 方 案 ( 仅 适 用 于 企 业 特 有 行 业 特 有 工 种 ) 实 施 单 位 ( 公 章 ) 申 报 日 期 年 _ 月 日 1 企 业 内 高 技 能 人 才 培 养 评 价 项 目 实 施 方 案 申 报 表 项 目 名 称 等 级 项 目 性 质 课 时 申 报 单 位 联 系 人 通 讯 地 址 电 话 手 机 电
中 日 信 息 化 的 比 较 与 合 作 一 中 日 信 息 化 的 规 模 比 较
中 日 信 息 化 的 比 较 与 合 作 冯 昭 奎 信 息 化 或 信 息 技 术 革 命 正 进 入 一 个 新 阶 段 与 日 本 相 比 中 国 的 信 息 化 与 信 息 产 业 存 在 着 互 联 网 和 手 机 用 户 数 量 大 与 普 及 率 低 的 不 平 衡 硬 件 与 软 件 发 展 的 不 平 衡 信 息 产 业 的 生 产 规 模 与 出 口 规 模 的 不 平 衡 国
一、资质申请
二 工 程 监 理 企 业 资 质 有 关 问 答 111 什 么 样 的 企 业 可 以 在 本 省 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质? 答 : 在 鄂 取 得 法 人 营 业 执 照 或 合 伙 企 业 营 业 执 照 的 企 业, 都 可 依 法 向 工 商 注 册 所 在 省 或 市 建 设 行 政 主 管 部 门 行 政 审 批 部 门 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质 取 得
中 中 中 中 部 中 岗 位 条 件 历 其 它 历 史 师 地 理 师 生 物 师 体 与 健 康 师 04 05 06 07 从 事 中 历 史 工 从 事 中 地 理 工 从 事 中 生 物 工 从 事 中 体 与 健 康 工 2. 课 程 与 论 ( 历 史 ); 2. 科 ( 历 史 )
中 中 中 部 中 26 年 系 统 事 业 公 开 计 划 岗 位 条 件 历 其 它 数 师 英 语 师 物 理 师 02 0 从 事 中 数 工 从 事 中 英 语 工 从 事 中 物 理 工 2. 课 程 与 论 ( 数 ); 2. 科 ( 数 );. 数 ; 4. 基 础 数 ; 5. 计 算 数 ; 6. 概 率 论 与 数 理 统 计 ; 7. 应 用 数 ; 8. 数. 课 程 与
第 卷 第 辑 高 明 华 蔡 卫 星 曾 诚 股 权 结 构 与 信 息 披 露 质 量 来 自 证 券 分 析 师 盈 余 预 测 特 征 的 证 据!!
第 卷 第 辑 年 月 产 业 经 济 评 论 高 明 华 蔡 卫 星 曾 诚 本 文 利 用 年 中 国 股 上 市 公 司 的 相 关 数 据 使 用 证 券 分 析 师 盈 余 预 测 特 征 作 为 信 息 披 露 质 量 的 代 理 变 量 从 股 权 集 中 和 股 权 制 衡 的 角 度 探 讨 了 股 权 结 构 与 信 息 披 露 质 量 之 间 的 关 系 我 们 的 研 究 发
曹 学 丽 王 尉 裴 海 闰 北 京 工 商 大 学 化 学 与 环 境 工 程 学 院 北 京 市 植 物 资 源 研 究 开 发 重 点 实 验 室 北 京 逆 流 色 谱 是 一 种 新 型 高 效 的 液 液 分 配 色 谱 分 离 技 术 由 于 它 不 需 要 固 体 分 离 介 质 因 而 具 有 传 统 的 液 固 色 谱 所 不 具 备 的 独 特 优 势 本 文 在 简 介 分
# 抗 日 战 争 研 究 年 第 期, 胊 县 多, # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # #
抗 战 时 期 根 据 地 的 疫 病 流 行 与 群 众 医 疗 卫 生 工 作 的 展 开 王 元 周 抗 日 战 争 期 间 日 本 帝 国 主 义 的 侵 略 引 起 和 加 剧 了 各 种 传 染 病 在 中 国 各 地 的 流 行 造 成 大 量 人 员 死 亡 和 生 产 力 下 降 人 多 是 中 国 坚 持 长 期 抗 战 的 基 础 而 病 灾 成 为 这 个 基 础 的 严 重
GONGZUO JUJIAO 宝 山 区 领 军 人 才 名 单 宝 山 区 第 七 批 拔 尖 人 才 名 单 2
GONGZUO JUJIAO 宝 山 区 命 名 表 彰 领 军 人 才 第 七 批 拔 尖 人 才 和 青 年 尖 子 1 GONGZUO JUJIAO 宝 山 区 领 军 人 才 名 单 宝 山 区 第 七 批 拔 尖 人 才 名 单 2 GONGZUO JUJIAO 旻 3 GONGZUO JUJIAO 宝 山 区 第 七 批 青 年 尖 子 名 单 4 GONGZUO JUJIAO 宝 山
中 值 定 理 与 泰 勒 公 式 : 中 值 定 理 ; 不 定 式 的 定 值 法 ; 泰 勒 公 式 微 分 学 的 应 用 : 函 数 的 升 降 极 值 最 大 ( 小 ) 值 ; 凸 性 拐 点 渐 近 线 函 数 作 图 (1) 了 解 : 隐 函 数 和 参 数 方 程 表 示 的
数 学 分 析 教 学 大 纲 程 编 号 :SC1121011-013 程 名 称 : 数 学 分 析 英 文 名 称 :Mathematical Analysis 学 时 :260 学 分 :16 程 类 型 : 必 修 程 性 质 : 专 业 基 础 适 用 专 业 : 数 学 与 统 计 学 院 所 有 专 业 先 修 程 : 无 开 学 期 : 第 1 2 3 学 期 开 院 系 : 数
精 勤 求 学 自 强 不 息 Born to win! 解 析 : 由 极 限 的 保 号 性 知 存 在 U ( a) 当 a 时 f ( ) f ( a) 故 f ( ) 在 点 a 不 取 极 值 f ( ) f ( a) f ( ) f ( a) lim lim a a a a ( a)
年 考 研 数 学 二 模 拟 题 ( 二 ) 参 考 答 案 本 试 卷 满 分 5 考 试 时 间 8 分 钟 一 选 择 题 :~8 小 题 每 小 题 分 共 分 下 列 每 小 题 给 出 的 四 个 选 项 中 只 有 一 项 符 合 题 目 要 求 的 请 将 所 选 项 前 的 字 母 填 在 答 题 纸 指 定 位 置 上 () 在 点 处 不 存 在 极 限 的 函 数 是 (
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附 件 二 : 统 一 药 品 金 额 单 : 元 1 2 青 霉 素 V 片 剂 40 万 单 *12 盒 ( 瓶 ) 3.3 * 2 2 青 霉 素 V 片 剂 40 万 单 *20 盒 ( 瓶 ) 5.4 3 2 青 霉 素 V 片 剂 40 万 单 *24 盒 ( 瓶 ) 6.4 4 2 青 霉 素 V 片 剂 40 万 单 *30 盒 ( 瓶 ) 8.0 5 2 青 霉 素 V 片 剂 40
抗 日 战 争 研 究! 年 第 期 # # # # #!!!!!!!! #!!
洪 小 夏 中 美 合 作 所 是 抗 战 时 期 中 美 两 国 在 反 法 西 斯 统 一 战 线 背 景 下 建 立 的 一 个 抗 日 军 事 合 作 机 构 但 过 去 由 文 学 影 视 作 品 给 人 造 成 的 印 象 似 乎 是 一 个 美 蒋 反 动 派 勾 结 的 集 中 营 中 共 十 一 届 三 中 全 会 以 后 逐 渐 有 人 为 其 正 名 但 长 期 宣 传 形 成
立 场 反 思 教 育 学 与 哲 学 和 科 学 的 对 话 杨 小 微 从 某 种 意 义 上 说 教 育 学 是 在 与 哲 学 等 相 关 学 科 的 对 话 中 成 长 起 来 的 它 先 后 经 历 了 亲 哲 学 和 亲 科 学 阶 段 而 今 正 在 走 向 事 理 知 识 时 期 对 话 使 教 育 学 从 马 克 思 主 义 哲 学 自 然 科 学 及 系 统 方 法 论 人 本
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上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 关 于 昂 华 ( 上 海 ) 自 动 化 工 程 股 份 有 限 公 司 二 〇 一 二 年 年 度 股 东 大 会 法 律 意 见 书 上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 上 海 市 银 城 中 路 168 号 上 海 银 行 大 厦 1705 室 (200120) 电 话 :8621-5012 2258 传 真 :8621-5012 2257
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