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1 性 发 育 迟 缓? 性 发 育 异 常 (Disorder of Sexual Development, DSD) 定 义 : 实 际 年 龄 超 过 正 常 性 发 育 年 龄 平 均 值 的 2.5SD 以 上 尚 未 出 现 性 征 发 育 者, 女 孩 >13 岁, 男 孩 >14 岁 内 分 泌 科 吴 蔚 Schematic representation of the hypothalamicpituitarygonadal pathways 高 促 性 腺 性 发 育 不 良 (Hypergonadotropic hypogonadism) 染 色 体 异 常 : Klinefelter s 综 合 征, 混 合 型 性 腺 发 育 不 良, Turner 综 合 征 性 激 素 合 成 和 作 用 异 常 : 雄 激 素 抵 抗 综 合 征 Noonan 综 合 征 ( 先 天 性 侏 儒 痴 呆 综 合 征 ) 性 分 化 异 常 其 他 : 化 疗 放 疗 后, 自 身 免 疫 性 性 腺 病 变, 外 伤, 血 管 性 ( 扭 转 ) 低 促 性 腺 性 性 发 育 不 良 (hypogonadotropic hypogonadism) 高 促 性 腺 性 发 育 不 良 (Hypergonadotropic hypogonadism) 体 质 性 青 春 发 育 延 迟 (constitutional delay in growth and adolescence) 低 促 性 腺 性 性 发 育 不 良 (hypogonadotropic hypogonadism) 中 枢 神 经 系 统 病 变 肿 瘤 感 染 继 发 损 伤 孤 立 性 促 性 腺 激 素 缺 乏 :GnRH 和 促 性 腺 激 素 本 身 或 其 受 体 编 码 基 因 缺 陷 如 Kallmann Syndrome 多 种 垂 体 前 叶 激 素 缺 乏 的 HGSDD 其 他 异 常 :PradeWilli Syndrome;LaurenceMoonBield Syndrome; 慢 性 器 质 性 疾 病 ; 神 经 性 厌 食 ; 消 瘦 ; 过 度 运 动 ; 甲 低 Turner Syndrome 先 天 性 卵 巢 发 育 不 全 症,1938 年 首 先 报 道 体 细 胞 染 色 体 核 型 :45XO, 占 活 产 女 婴 1/2000 1/2500 常 见 核 型 : 45XO 45XO/46XX 45XO/XY 46X,i(Xq) 46X,i(Xp) 46X,Xp 46X,r(X) 1

2 临 床 特 征 治 疗 及 预 后 一 般 为 女 性 表 型, 卵 巢 条 索 状, 子 宫 幼 稚, 外 生 殖 器 发 育 不 良 矮 小, 后 发 际 低,50% 颈 蹼 ; 盾 形 胸, 乳 头 间 距 增 宽 ; 肘 外 翻 和 指 ( 趾 ) 甲 发 育 不 良, 第 4 5 掌 骨 较 短 和 多 痣 等 约 35% 患 儿 伴 心 脏 畸 形, 以 主 动 脉 缩 窄 多 见, 25% 肾 脏 畸 形, 自 身 免 疫 性 疾 病 发 病 率 高 ( 桥 本 甲 状 腺 炎 ) 大 部 分 智 能 正 常 血 清 FSH LH 在 婴 儿 期 即 增 高, 但 雌 二 醇 水 平 低 性 决 定 和 性 分 化 性 决 定 包 括 受 孕 时 的 性 染 色 体 的 核 型 形 成 确 定 直 至 性 腺 发 育 为 睾 丸 或 卵 巢 性 分 化 : 从 性 腺 性 别 决 定 直 至 性 征 完 全 表 达 以 及 达 到 具 备 生 殖 能 力, 对 人 类 而 言 性 别 包 括 4 个 成 分 : 1 遗 传 性 别 : 性 染 色 体 及 相 关 性 决 定 和 诱 导 性 发 育 的 系 列 基 因 及 表 达 产 物 2 性 腺 性 别 : 指 某 个 体 具 睾 丸 和 卵 巢 的 性 别 特 征 结 构 的 性 腺 3 表 型 性 别 : 某 个 体 具 男 性 或 女 性 结 构 的 内 外 生 殖 器 4 抚 养 和 社 会 性 别 Testisdeterming Genes Gonadal steroids & peptides (T,DHT,MIS) Chromosomal DSD XY XX Gonadal DSD? ovarydeterming genes Gonadal Steroids Phenotype DSD <912 岁 :rgh,0.15u/kg qd >912 岁 :rgh+ 蛋 白 同 化 激 素 ( 氧 甲 氢 龙 ) 13 岁 ( 骨 龄 达 12 岁 ): 口 服 小 剂 量 雌 激 素 替 代 治 疗, 诱 导 第 二 性 征 发 育 人 工 月 经 周 期 极 少 数 嵌 合 型 患 者 可 能 生 育 能 力, 但 死 胎 率 极 高, 且 30% 活 产 子 代 患 染 色 体 畸 变, 任 何 治 疗, 都 不 能 促 进 卵 巢 发 育, 都 不 能 使 患 者 恢 复 生 育 功 能 性 分 化 异 常 疾 病 的 病 因 按 性 发 育 的 过 程 的 主 要 环 节 分 类, 包 括 性 决 定 和 分 化 的 遗 传 学 异 常, 性 激 素 缺 陷 性 异 常 ( 合 成 代 谢 转 运 或 作 用 缺 陷 ), 环 境 致 畸 因 素 所 致 症 状 性 发 育 异 常 或 是 全 身 性 多 发 性 先 天 异 常 的 一 部 分 Main references: 1. Jurgen B, Angelika D. Disorders of pubertal development. Dtsch Arztebl Int, 2009;106: I A Hughes, C Houk, S F Ahmed, etal. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006;91: 参 与 性 别 决 定 分 化 和 发 育 的 基 因 Wilm 肿 瘤 基 因 (WT1): 11p13 缺 失 Wilm 肿 瘤 或 WAGR 综 合 征 (Wilms 瘤 虹 膜 缺 如 生 殖 泌 尿 道 畸 形 和 智 力 迟 钝 ) 外 显 子 突 变 DenysDrash 综 合 征 (Wilms 瘤 性 腺 发 育 不 全 进 行 性 肾 小 球 硬 化 ) 内 含 子 突 变 Frasier 综 合 症 ( 局 灶 性 节 段 性 肾 小 球 硬 化 男 女 性 别 倒 错 和 性 腺 发 育 不 良 ) 2

3 参 与 性 别 决 定 分 化 和 发 育 的 基 因 类 固 醇 生 成 因 子 1(SF1): 男 性 性 别 决 定, 分 化 及 发 育 所 需 SRY 相 关 基 因 9(SOX9): 缺 失 导 致 男 性 向 女 性 的 逆 转 DAX1 基 因 : 和 SRY 相 制 约, 过 度 表 达 导 致 xy 性 逆 转, 突 变 导 致 先 天 性 肾 上 腺 发 育 不 良 及 GnRH 不 足 的 性 腺 功 能 减 退 Wnt4: 突 变 导 致 女 性 向 男 性 的 逆 转 男 性 生 殖 细 胞 迁 移 生 殖 管 道 和 具 两 性 潜 能 性 腺 的 形 成 两 性 性 分 化 的 关 键 时 间 窗 华 氏 管 分 化 睾 酮 双 氢 睾 酮 外 生 殖 器 分 化 SRY AMH 苗 氏 管 退 化 睾 丸 组 织 形 成 女 性 卵 巢 组 织 形 成 过 去 阴 阳 人 苗 氏 管 分 化 华 氏 管 退 化 性 发 育 异 常 疾 病 的 治 疗 指 南 男 性 假 两 性 畸 形 XY 男 性 的 男 性 化 不 全 XY 男 性 的 雄 性 化 不 足 女 性 假 两 性 畸 形 XX 女 性 过 度 男 性 化 XX 女 性 雄 性 化 真 两 性 畸 形 XX 男 性 或 XX 性 反 转 XY 性 反 转 LWPES/ESPE CONSENSUS GROUP 目 前 性 发 育 异 常 疾 病 (DSDs) DSD 46,XX DSD 卵 睾 型 DSD 46,XX 睾 丸 型 DSD 完 全 性 性 腺 发 育 不 全 妊 周 男 性 内 外 生 殖 器 胚 胎 发 育 过 程 染 色 体 核 型 为 的 个 体 发 育 为 男 性 需 要 两 个 条 件 : 睾 丸 Leydig 细 胞 分 泌 睾 酮 促 使 华 氏 管 发 育 为 输 精 管, 精 囊 和 附 睾, 生 殖 结 节 和 泌 尿 生 殖 窦 分 化 为 男 性 外 生 殖 器 睾 丸 Sertoli 细 胞 分 泌 AMH 使 苗 勒 管 退 化 A. Gonad (Testis) development hcg/lh Leydig cells,8 wpc LH/hCG receptor B. Fetal Leydig cell Bsteroidogenesis Cholesterol POR=combined CYP17+CYP21 STAR CYP11A1 CYP17 CYP17 HSD17B3 Pregnenolone 17αOH Pregnenolone DHEA androstanediol HSD3B2 HSD3B2 HSD3B2 HSD3B2 CYP17 CYP17 Progesterone 17αhydroxy progesterone A4 testosterone 46,XX DSD 雄 激 素 过 量 其 他 性 分 化 异 常 疾 病 的 病 因 性 腺 ( 卵 巢 ) 发 育 异 常 DSD D C 46, XY C. Testosterone SRD5A2 性 腺 ( 睾 丸 ) 发 育 异 常 AR DHA D. Target tissue (genital tubercle) 雄 激 素 生 物 合 成 或 作 用 异 常 其 他 3

4 46,XX DSD 1 性 腺 发 育 异 常 性 别 相 关 性 Y 基 因 (SRY): 决 定 性 腺 原 基 向 睾 丸 组 织 分 化, 睾 丸 决 定 因 子 20% 的 46XY 性 腺 发 育 不 全 由 于 SRY 基 因 突 变 所 致. 50% 46XYDSD 难 以 确 诊 大 部 分 46XXDSD 是 CAH 46,XX DSD 2 雄 激 素 过 量 雄 激 素 过 量 胎 儿 21 羟 化 酶 缺 乏 症 11 羟 化 酶 缺 乏 症 3β 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 缺 乏 症 胎 儿 胎 盘 芳 香 酶 缺 乏 细 胞 P450 氧 化 还 原 酶 缺 乏 孕 母 ( 黄 体 瘤, 外 源 性 等 ) DSD: 1 性 腺 ( 睾 丸 ) 发 育 异 常 性 腺 ( 睾 丸 ) 发 育 异 常 完 全 性 腺 发 育 不 全 (Swyer syndrome) 部 分 性 腺 发 育 不 全 性 腺 退 化 卵 睾 型 DSD 如 SRY, SOX9, SF1, WT1, DHH 等 性 腺 ( 卵 巢 ) 发 育 异 常 卵 睾 型 DSD 睾 丸 型 DSD (e.g. SRY+, dup SOX9) 性 腺 发 育 不 全 46,XX DSD 3 其 他 泄 殖 腔 外 翻 阴 道 闭 锁 苗 勒 管 肾 脏 颈 胸 体 节 异 常 (MURCS) 其 他 综 合 征 46XY 完 全 性 腺 发 育 不 全 (Swyer syndrome) 呈 家 族 性 或 散 发 性, 为 X 连 锁 隐 性 或 常 染 色 体 显 性 遗 传 SRY 基 因 突 变 或 其 他 与 性 分 化 关 的 基 因 突 变 而 消 除 SRY 基 因 的 功 能 所 致 于 胚 胎 早 期 睾 丸 已 停 止 发 育, 故 不 能 分 泌 Muller 管 抑 制 物 及 睾 酮, 而 呈 女 性 表 型 4

5 Swyer syndrome 诊 断 出 生 及 幼 时 为 正 常 女 性, 不 易 发 现 异 常 青 春 期 后 多 因 原 发 闭 经, 第 二 性 征 不 发 育 而 就 诊 染 色 体 核 型 为 性 腺 为 条 索 状 结 缔 组 织, 青 春 期 后 易 发 生 性 腺 肿 瘤, 家 族 倾 向 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 睾 丸 女 性 化 综 合 征 ; 睾 女 性 化 综 合 征 ; 抗 雄 激 素 综 合 征 ; 雄 激 素 抵 抗 综 合 征 男 性 发 病 率 1:2 万 X 连 锁 隐 性 遗 传 病, 染 色 体 核 型 为 血 浆 雄 激 素 浓 度 正 常, 但 靶 组 织 对 雄 激 素 缺 乏 反 应 或 反 应 不 全, 导 致 者 男 性 征 的 完 全 或 部 分 丧 失 分 为 两 型 : 完 全 性 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 (CAIS) 和 部 分 性 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 (PAIS) 治 疗 异 位 的 睾 丸 易 于 发 生 恶 性 肿 瘤, 切 除 青 春 期 予 以 雌 激 素 替 代 治 疗 对 PAIS 患 者 预 计 青 春 期 发 育 后 能 达 到 正 常 男 性 化 时, 可 保 持 其 男 性 性 别 ( 生 殖 器 矫 形, 尝 试 睾 酮 替 代 ) DSD: 2 雄 激 素 合 成 或 作 用 异 常 雄 激 素 合 成 障 碍 LH 受 体 突 变 ( 如 Leydig 细 胞 发 育 不 全 或 不 发 育 ) Smith Lemli Opitz 综 合 征 类 固 醇 生 成 急 性 调 控 蛋 白 基 因 突 变 (StAR) 胆 固 醇 侧 链 裂 解 酶 (CYP11A1) 3β 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 (HSD3B2) 17α 羟 化 酶 /17,20 裂 解 酶 (CYP17) P450 氧 化 还 原 酶 (POR) 17β 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 (HSD17B3) 5 α 还 原 酶 (SRD5A2) 雄 激 素 作 用 异 常 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 ( 如 CAIS, PAIS) 药 物 或 环 境 的 调 节 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 临 床 特 征 完 全 女 性 表 型 完 全 型 乳 房 发 育 完 好 阴 毛 腋 毛 稀 或 盲 端 阴 道, 子 宫 睾 丸 位 于 腹 腔 腹 股 沟 或 大 阴 唇 内 生 育 力 仅 为 生 育 力 男 性 DSD: 3 其 他 不 完 全 型 表 现 多 样 外 生 殖 器 男 性 或 两 性 男 性 第 二 性 征 发 育 不 良 LH 和 T 升 高 与 男 性 生 殖 器 发 育 相 关 的 综 合 征 ( 如 泄 殖 腔 异 常, Robinow, Aarskog, 手 足 生 殖 器 综 合 征 ) 永 存 苗 勒 管 综 合 征 抗 苗 勒 激 素 和 抗 苗 勒 激 素 受 体 异 常 睾 丸 退 化 综 合 征 单 纯 性 尿 道 下 裂 (CXorf6) 先 天 性 促 性 腺 激 素 分 泌 不 足 性 腺 功 能 减 退 症 隐 睾 症 (INSL3, GREAT) 环 境 影 响 5

6 诊 断 依 据 : 17α 羟 化 酶 缺 乏 症 (17OHD,17 hydroxylase deficiency) 1. 男 性 假 两 性 畸 形 2. 低 肾 素 性 高 血 压 (DOC ) 3. 血 皮 质 醇 降 低 4. 皮 质 酮 DOC ACTH 孕 酮 升 高 5.17OHP 雄 烯 二 酮 DHEA 降 低 6. 血 Na 增 高, 血 K 降 低 ( 血 浆 PRA 及 Aldo 水 平 下 降 ), 碱 中 毒 7. 青 春 发 育 期 由 于 性 激 素 合 成 受 阻,FSH,LH 升 高 8.CYP17 基 因 缺 陷 肾 上 腺 皮 质 激 素 合 成 DOCA 增 加 导 致 水 钠 潴 留, 高 血 压, 低 血 钾, 抑 制 肾 素, 醛 固 酮 自 1966 年 由 Biglieri 报 道 第 1 例 17 羟 化 酶 缺 乏 症 患 者 至 今, 全 世 界 仅 报 道 约 200 例 国 内 资 料 统 计 从 2002 年 至 今 报 道 的 约 为 40 余 例 集 中 报 道 较 多 的 为 上 海 交 通 大 学 医 学 院 瑞 金 医 院 内 分 泌 科 室 10 例 ( ), 北 京 协 和 医 院 妇 产 科 20 余 例 ( 年 ), DSD: 2 雄 激 素 合 成 或 作 用 异 常 雄 激 素 合 成 障 碍 LH 受 体 突 变 ( 如 Leydig 细 胞 发 育 不 全 或 不 发 育 ) Smith Lemli Opitz 综 合 征 类 固 醇 生 成 急 性 调 控 蛋 白 基 因 突 变 (StAR) 胆 固 醇 侧 链 裂 解 酶 (CYP11A1) 3β 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 (HSD3B2) 17α 羟 化 酶 /17,20 裂 解 酶 (CYP17) P450 氧 化 还 原 酶 (POR) 17β 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 (HSD17B3) 5 α 还 原 酶 (SRD5A2) 雄 激 素 作 用 异 常 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 ( 如 CAIS, PAIS) 药 物 或 环 境 的 调 节 睾 酮 促 使 华 氏 管 发 育 为 输 精 管, 精 囊 和 附 睾, 生 殖 结 节 和 泌 尿 生 殖 窦 分 化 为 男 性 外 生 殖 器 睾 丸 Sertoli 细 胞 分 泌 AMH 使 苗 勒 管 退 化 虽 睾 丸 sertoli 细 胞 能 产 生 AMH, 苗 管 退 化 但 在 胚 胎 期 雄 激 素 已 缺 乏, 不 能 使 华 管 稳 定 发 育, 同 时 外 生 殖 器 发 育 不 全, 似 女 性 症 状 及 体 征 CAIS 原 发 闭 经 + 乳 房 发 育 + 腋 阴 毛 外 生 殖 器 女 性 阴 道 盲 端 宫 颈 子 宫 人 工 周 期 出 血 单 纯 性 腺 发 育 不 全 + 女 性 17α 羟 化 酶 缺 乏 + 女 性 盲 端 或 或 或 或 性 腺 睾 丸 ( 发 育 不 全 ) 睾 丸 ( 条 索 ) 睾 丸 /( 发 育 不 全 ) 染 色 体 雄 激 素 正 常 或 升 高 雌 激 素 正 常 或 升 高 高 血 压 低 血 钾 6

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